CN107670121A - 一种可吸收血管支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医疗器械技术领域，尤其涉及一种可吸收血管支架及其制备方法。该可吸收血管支架，包括：网状可降解金属支架架体、以及设置于所述网状结构可降解金属支架架体网丝表面的可降解高分子涂层，其中，所述可降解高分子涂层的组分为聚乳酸‑羟基乙酸共聚物。本发明的可吸收血管支架的降解时间可通过调节支架结构和可降解高分子涂层组分来进行相应调控，最短可在1‑2个月内实现降解排出体外，最长也可延长到12个月，可根据具体情况进行调节，不仅避免了支架完成任务后的存在产生的异物感，由此引起的血管损伤，同时还避免了因支架的非必要存在而激发免疫系统引起包被、移位等一系列问题的产生。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，尤其涉及一种可吸收血管支架及其制备方法。
背景技术
自1987年Sigwart首次将冠状动脉支架植入术应用于临床，血管支架的发展经历了金属裸支架、药物洗脱支架和完全生物可吸收支架三个阶段。第一代裸支架具有较高的再狭窄率；第二代携带药物的支架的疗效虽已得到证实，但非可降解的金属支架的长期存在和携带药物抑制内皮生长的问题可导致远期血管栓塞。
完全生物可吸收血管支架包括金属支架和高分子支架，后一种受到更多关注。高分子聚合物支架与血管壁的相容性好于金属支架，可避免后期的内膜增殖，特别是可降解的聚合物支架。生物可降解物质在生物体内通过水解反应逐渐降解，在完成机械性支撑作用后降解成无毒产物，通过呼吸系统和泌尿系统排出体外。此外，高分子支架能够携带药物或者与药物结合在E1标部位达到控制释放的E1，从而预防血栓的形成和新生内膜以及平滑肌细胞的增殖。据报道通过高分子支架携带药物，局部药物浓度是口服的10倍。
可降解金属支架有铁基金属支架、镁合金支架，铁、镁都属于人体内必须的微量元素，具有良好的生物相容性和生物可降解性，该类支架在体内产生慢性炎症的几率低、血管内皮增生率低。但是存在降解速率比预期快，无法满足血管重建过程中所需要的径向支撑力。
聚乙交酯、聚乳酸、聚ε-己内酯等是一类脂肪聚酯高分子材料，由于具有良好的生物降解性和生物相容性而被广泛用作生物医学材料。此类高分子材料制备的血管支架在血管损伤愈合期能够保持一定的力学强度、保持血管畅通，随着血管的愈合，该类血管支架能够自行降解并被人体吸收，更不会影响患者进行核磁共振或磁疗等检查；但是该类高分子材料制备的支架径向支撑力相对较差、支架内再次发生血栓的概率高、易产生慢性炎症、血管内皮增生率相对高，降解过程中容易产生块体，再次堵塞血管。
目前，介入支架法治疗心血管疾病已取得了很好的效果，支架的制备工艺也已很成熟，但是单纯的可降解高分子支架植入后会发生再狭窄，这可能是支架在体内发生了物理或化学变化所引起的，因此，急需提供一种血管重建过程中可以给予足够径向支撑力、降解时间可控且后期血栓再次发生率低的支架。
发明内容
针对上述缺陷，本发明的目的在于提供了一种可吸收血管支架及其制备方法。
在颅内血管，特别是脑静脉的治疗过程中，有些病例由于血栓、斑块增生或者血管畸形造成血管狭窄，或经过取栓、溶栓等治疗后，只在特定时间内需要支架对血管提供支撑。本发明的可吸收血管支架的降解时间可通过调节支架结构来进行相应调控，最短可在1-2个月内实现降解排出体外，最长也可延长到12个月，可根据具体情况进行调节，不仅避免了支架完成任务后的存在产生的异物感，由此引起的血管损伤，同时还避免了因支架的非必要存在而激发免疫系统引起包被、移位等一系列问题的产生。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种可吸收血管支架，包括：网状可降解金属支架架体、以及设置于所述网状可降解金属支架架体网丝表面的可降解高分子涂层，其中，所述可降解高分子涂层的组分为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
在上述可吸收血管支架中，作为一种优选实施方式，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的部分由壳聚糖，和选自聚羟基醋酸、聚羟基丁酸酯、聚乳酸、乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚羟基烷酯和聚羟基丁酸中一种或多种的人工可降解聚合物替代，其中，相对于所述可降解高分子涂层的组分总重量，所述壳聚糖的重量百分比为3-10％；相对于所述可降解高分子涂层的组分总重量，选自聚羟基醋酸、聚羟基丁酸酯、聚乳酸、乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚羟基烷酯和聚羟基丁酸中一种或多种的人工可降解聚合物的重量百分比为10-25％；
更优选地，所述壳聚糖的部分由甲壳素和/或纤维替代；进一步优选地，相对于所述可降解高分子涂层的组分总重量，用于替代壳聚糖的甲壳素和/或纤维的重量百分比为1-3％。
在上述可吸收血管支架中，作为一种优选实施方式，所述可降解金属支架架体的材质为铁合金、镁合金或锌合金；优选地，所述可降解高分子涂层的厚度为100-500μm；更优选地，所述可降解高分子涂层是通过喷涂或浸涂的方式形成于所述网状可降解金属支架架体网丝的表面。
在上述可吸收血管支架中，作为一种优选实施方式，所述可降解高分子涂层表面涂覆有磷酸胆碱层；更优选地，所述磷酸胆碱层的厚度为5-100μm。
在上述可吸收血管支架中，作为一种优选实施方式，所述可降解金属支架架体是采用可降解金属材料的单根丝编织而成；或采用可降解金属的管材激光切割而成；或采用模压方法；或采用3D打印而成。
在上述可吸收血管支架中，作为一种优选实施方式，按重量百分比计，所述可降解高分子涂层由如下组分形成：聚乳酸-羟基乙酸共聚物70～80wt％，壳聚糖7-10％，聚羟基醋酸5-10％，聚乳酸5-10％；更优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物优选为PLGA 75：25、PLGA85：15、PLGA 50：50。
在上述可吸收血管支架中，作为一种优选实施方式，所述可吸收血管支架为网状直筒体，所述可吸收血管支架的直径为1-15mm，长度为10-100mm；
在上述可吸收血管支架中，作为一种优选实施方式，所述可吸收血管支架为哑铃状，包括：两个筒状支撑部，用于支撑血管壁并为血流提供中空的血流通道；和一个血流控制部，两端分别与两个所述筒状支撑部连接，用于减缓来自所述筒状支撑部的血流的速度并为血流提供中空的血流通道，所述血流控制部的横截面积小于所述筒状支撑部的横截面积；更优选地，所述筒体的边缘部为平滑结构。
进一步优选地，在可吸收血管支架的端部沿所述支架周向设置若干个显影标记；优选地，所述显影标记的材质为金、铂、钨或铱不透射线标志物。
一种上述可吸收血管支架的制备方法，依次包括如下步骤：
步骤一，可降解金属支架架体的制备；
步骤二，可降解高分子喷涂浆料的制备，按照上述可降解高分子涂层组分配比称取原料，将所述原料溶解于有机溶剂中，搅拌混合的同时加热至70～90℃，冷却后得到所述可降解高分子喷涂浆料；优选地，所述搅拌混合为超声搅拌混合处理；所述有机溶剂优选为四氢呋喃或丙酮；更优选地，所述超声处理的频率为50～130KHz，时间为10～60min；更优选地，在氮气或氩气条件下进行超声搅拌混合处理；
步骤三，可降解高分子涂层的制备，将所述可降解高分子喷涂浆料喷涂在所述可降解金属支架架体网丝的表面上，得到具有所需厚度的可降解高分子涂层的可吸收血管支架；或者将所述可降解金属支架架体浸入所述可降解高分子喷涂浆料中再取出、干燥，重复浸入、取出和干燥的操作数次得到具有所需厚度的可降解高分子涂层的可吸收血管支架。
在上述可吸收血管支架的制备方法中，作为一种优选实施方式，还包括磷酸胆碱层的制备步骤，将磷酸胆碱溶于水中，制得磷酸胆碱水溶液，然后采用喷涂方式将所述磷酸胆碱水溶液喷涂至所述可降解高分子涂层的表面上，得到具有磷酸胆碱层的可吸收血管支架；或者采用浸涂方式将所述具有所需厚度可降解高分子涂层的可吸收血管支架浸入所述磷酸胆碱水溶液中再取出、干燥，重复浸入、取出和干燥的操作数次得到具有所需厚度的磷酸胆碱层的可吸收血管支架。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
1、本发明的支架可用于血管支架、神经支架、腔静脉支架、胆道支架、尿道支架等。
2、本发明的可吸收血管支架，不仅抗腐蚀性好，且具有良好的生物相容性和柔韧性。
3、本发明可吸收血管支架中血流控制部的设计能够避免血流灌注综合征的发生，另外，本发明的可吸收血管支架具有抗凝血抗增生的作用。
4、本发明的可吸收血管支架的降解时间可通过调节支架结构和涂层组分配比来进行相应调控，最短可在1-2个月内实现降解排出体外，最长也可延长到12个月，可根据具体情况进行调节，不仅及时避免了支架完成任务后仍然存在产生的异物感，由此引起的血管损伤，同时还避免了因支架的非必要存在而激发免疫系统引起包被、移位等一系列问题的产生。另外，本发明的支架结构可以在血管重建过程中给予足够径向支撑力；且由于架体为可降解金属材料，以及可降解高分子涂层组分的优化设计，本发明的支架降解后对人体无害且不形成块体，所以大大减少了血栓的再次发生率。
5、本发明制备可吸收血管支架的方法简单易操作，且环境友好；制备得到的可吸收血管支架上的涂层均匀性好，由于可降解高分子涂层的降解速度比可降解金属支架架体的降解速度低，所以在可降解金属支架架体降解完后，包裹在可降解金属支架架体外部的可降解高分子涂层还没有完全降解，因此，均匀性好的可降解涂层形成了一个空心稳定的支架，该支架仍然可以提供血管重建后期所需的径向支撑力，并且由于是空心结构，其降解后产生的降解产物也大大减少。进一步地，本发明可降解高分子涂层组分配比的优选设计，实现了支架的逐步降解，涂层降解后无大块体的产生，大大减少了血栓的再次发生率。
附图说明
图1为本发明一实施例的可吸收血管支架的示意图；
图2为图1中形成可吸收血管支架的网丝A的径向剖面示意图；
图3为本发明另一实施例的可吸收血管支架的主视图。
其中，1-可吸收血管支架；11-可降解金属支架架体网丝；12-可降解高分子涂层；13-磷酸胆碱层；21-第一薄膜单元；22-第二薄膜单元；23-第三薄膜单元；3-筒状支撑部。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的一种可吸收血管支架进行说明。应理解，这些实施例仅用于解释本发明而不用于限制本发明的范围。对外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
本发明中，除非特别说明，术语“近端”是指术中靠近操作者的一端；术语“远端”是指术中远离操作者的一端。或者，基于附图的方位定义，具体地，当观察者面对附图时，视线的左边定义为“远端”，视线的右端定义为“近端”。
本发明提供了一种可吸收血管支架，参见图1和2，包括：网状可降解金属支架架体、以及设置于所述网状可降解金属支架架体网丝表面的可降解高分子涂层，其中，所述可降解高分子涂层的组分为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。本发明使用的聚乳酸-羟基乙酸共聚物优选为PLGA 75：25、PLGA85：15、PLGA50：50。
为了更好地控制支架的总体降解时间以及控制支架在整个血管重建过程中所提供的径向支撑力，同时使其具有一定的弹性，优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的部分由壳聚糖，和选自聚羟基醋酸、聚羟基丁酸酯、聚乳酸、乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚羟基烷酯(PHA)和聚羟基丁酸(PHB)中一种或多种的人工可降解聚合物替代，其中，相对于所述可降解高分子涂层的组分总重量，所述壳聚糖的重量百分比为3-10％(比如3％、4％、5％、7％、8％、9％)；相对于所述可降解高分子涂层的组分总重量，选自聚乙丙交酯、聚羟基醋酸、聚羟基丁酸酯、聚乳酸、乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚羟基烷酯和聚羟基丁酸中一种或多种的人工可降解聚合物的重量百分比为10-25％(比如11％、14％、15％、17％、18％、19％、22％、24％)；
更优选地，所述壳聚糖的部分由甲壳素和/或纤维替代；进一步优选地，相对于所述可降解高分子涂层的组分总重量，用于替代壳聚糖的甲壳素和/或纤维的重量百分比为1-3％。进一步优选地，按重量百分比计，所述可降解高分子涂层由如下组分形成：聚乳酸-羟基乙酸共聚物70～80wt％，壳聚糖7-10％，聚羟基醋酸5-10％，聚乳酸5-10％。聚羟基醋酸(PGA)的分子量为2-20万，聚乳酸(PLA)的分子量为5-20万。
所述可降解金属支架架体的材质优选为铁合金、镁合金或锌合金；进一步地，为了控制支架的总体降解时间以及控制支架在整个血管重建过程中所提供的径向支撑力，优选地，所述可降解高分子涂层的厚度为100-500μm(比如120μm、150μm、200μm、220μm、250μm、270μm、290μm、350μm、400μm、450μm)；更优选地，所述可降解高分子涂层是通过喷涂或浸涂的方式形成于所述网状可降解金属支架架体网丝的表面。
为了增强抗凝血抗增生的作用，优选地，所述可降解高分子涂层表面涂覆有磷酸胆碱层；更优选地，所述磷酸胆碱层的厚度为5-100μm(比如10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm)。引入磷酸胆碱层涂层，可以改善其与血液相容性。
参见图1和2，本发明的可吸收血管支架1，包括：网状可降解金属支架架体、以及设置于所述网状可降解金属支架架体网丝表面的可降解高分子涂层，即可降解高分子涂层包裹了全部的可降解金属支架架体，也可以说可降解金属支架架体为可吸收血管支架1的金属内芯，而包裹在金属内芯外表面的可降解高分子涂层为可吸收血管支架1的外皮，在金属内芯降解完毕后可降解高分子涂层还仍然存在，此时会形成中空的可降解高分子支架，以为后期血管重建提供必要的径向支撑力，图2示出了图1中A处网丝11的径向剖面结构示意图，涂覆于可降解金属支架架体的网丝11外周面的是可降解高分子涂层12，涂覆于可降解高分子涂层12外周面的是磷酸胆碱层13。
本发明中所述可降解金属支架架体是采用可降解金属材料的单根丝编织而成；或采用可降解金属的管材激光切割而成；或采用模压方法；或采用3D打印而成。可降解金属支架架体的制备均为本领域常规方法。
上述涂层所用原料均为本领域常规产品，是市售原料。
参见图1和3，本发明可吸收血管支架1为具有网状结构的直筒体，可吸收血管支架1的直径优选为0.5-15mm，长度优选为1-100mm；直径更优选为1-15mm，长度更优选为10-100mm。
为了防止术后血流灌注综合征的发生，可吸收血管支架1为哑铃状，包括：两个筒状支撑部，用于支撑血管壁并为血流提供中空的血流通道；和一个血流控制部，两端分别与两个所述筒状支撑部连接，用于减缓来自所述筒状支撑部的血流的速度并为血流提供中空的血流通道，所述血流控制部的横截面积小于所述筒状支撑部的横截面积；更优选地，所述血流控制部的网状结构被可降解薄膜层覆盖；优选地，所述筒体的边缘部为平滑结构，可以进一步减小对血管壁的刺激作用。
进一步地，按照所述可降解薄膜层所覆盖的所述血流控制部的横截面积大小，所述可降解薄膜层被划分为多个薄膜单元，如图3所示，筒状支撑部3为2个，位于相邻两个所述筒状支撑部之间的血流控制部周壁上(即网状结构上，即薄膜层覆盖了网孔)的可降解薄膜层被划分为：第一薄膜单元21，位于所述血流控制部的中部位置；两个第二薄膜单元22，各自的内侧边缘分别与第一薄膜单元21的两外侧边缘连接；以及两个第三薄膜单元23，各自的内侧边缘分别与两个第二薄膜单元22外侧边缘连接，且两个第三薄膜单元23的外侧边缘分别与两个筒状支撑部3连接；更优选地，第一薄膜单元21的降解时间为1～15天；第三薄膜单元23的降解时间为1-2个月；第二薄膜单元22的降解时间为7～30天。各个薄膜单元的原料选自聚乳酸、聚羟基乙酸、壳聚糖、甲壳素、聚羟基丁酸酯、乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，聚羟基烷酸酯、聚羟基丁酸中的一种或多种，可根据各个薄膜单元的降解时间进行选择。
所述可降解薄膜层可以通过浸涂的方式覆盖在所述血流控制部。
本发明的上述支架结构不仅可增加支架与患者病变部位血管的贴壁性，减少对血管壁的刺激和压迫感，提高患者对于外加血管支架的适应性，还能更好地防止脑过度灌注综合征的发生。
在使用过程中，为了提高定位的准确性，在可吸收血管支架的端部沿所述支架周向设置若干个显影标记，设置显影标记可增加在放射设备条件下的显影性；优选地，所述显影标记的材质为金、铂、钨或铱不透射线标志物。
一种上述可吸收血管支架的制备方法，依次包括如下步骤：
步骤一，可降解金属支架架体的制备；
可降解金属支架架体可以采用以下方法来制备：采用可降解金属材料的单根丝编织而成，比如采用镁合金；或采用可降解金属的管材激光切割而成；或采用模压方法；或采用3D打印而成。
步骤二，可降解高分子喷涂浆料的制备，按照上述可降解高分子涂层组分配比称取原料，将所述原料溶解于有机溶剂中，搅拌混合的同时加热至70～90℃，保温5-10min，冷却后得到所述可降解高分子喷涂浆料；优选地，所述搅拌混合为超声搅拌混合处理；所述有机溶剂优选为四氢呋喃或丙酮；更优选地，所述超声处理的频率为50～130KHz(比如55KHz、60KHz、70KHz、80KHz、90KHz、100KHz、110KHz、120KHz、125KHz)，时间为10～60min(比如6min、10min、15min、20min、25min、27min、40min、50min)；更优选地，在氮气或氩气条件下进行超声搅拌混合处理；超声处理一方面可以使各个成份更加均匀地分布且增加组分之间的结合力，另一方面还可以赶走可降解高分子喷涂浆料中的气体；搅拌的同时加热到70～90℃保温，可以使原料组分之间更好地融合，采用该喷涂浆料可以制备成份均匀、各点支撑力稳定且具有一定弹性的可吸收血管支架。
步骤三，可降解高分子涂层的制备，将所述可降解高分子喷涂浆料喷涂在所述可降解金属支架架体网丝的表面上，得到具有所需厚度的可降解高分子涂层的可吸收血管支架；或者将所述可降解金属支架架体浸入所述可降解高分子喷涂浆料中再取出、干燥，重复浸入、取出和干燥的操作数次(比如5-10次)得到网丝上具有所需厚度的可降解高分子涂层的可吸收血管支架。
步骤四，磷酸胆碱层的制备步骤，将磷酸胆碱溶于水中，制得磷酸胆碱水溶液(在该溶液中磷酸胆碱的浓度为30-50wt％)，然后采用喷涂方式将所述磷酸胆碱水溶液喷涂至所述可降解高分子涂层的表面上，得到具有磷酸胆碱层的可吸收血管支架；或者采用浸涂方式将所述具有所需厚度可降解高分子涂层的可吸收血管支架浸入所述磷酸胆碱水溶液中再取出、干燥，重复浸入、取出和干燥的操作数次(比如5-10次)得到网丝上覆盖所需厚度的磷酸胆碱层的可吸收血管支架。
所述可吸收血管支架的降解时间可通过调整可降解高分子涂层成分以及可降解高分子涂层厚度来控制，本发明的可吸收血管支架的降解时间为1～12个月；所述可吸收血管支架的降解时间最短为1～2个月；通过调节可吸收血管支架的降解时间，可满足不同类型的血管疾病患者的需求，在血管在重建期间，可以起到必要的支撑作用，在血管重建完成后，支架也基本完全降解，可以避免由于支架的长期存在产生的异物感，引起的血管损伤，同时还避免了因支架长期存在而激发免疫系统引起包被、移位等一系列问题的产生。
由于产生血栓病变部位的血管难免会出现凸凹不平的现象，因此，可吸收血管支架必须具有一定的弹性，由此实现较好的贴壁性，减少支架对血管壁的刺激和压迫感，提高患者对支架的适应性。
为了进一步说明本发明可吸收血管支架的制备方法，发明人设计了实施例1～4。在实施例1～4中，所使用的原料、化学试剂与药品等均为市售商品，所使用的实验仪器为常规仪器。
实施例1
本实施例制备的可吸收血管支架包括：圆筒网状可降解金属支架架体、以及设置于所述圆筒网状可降解金属支架架体网丝表面的可降解高分子涂层，即形成圆筒网状可降解金属支架架体的网丝表面全部覆盖了一层可降解高分子涂层，其中，可降解金属为镁合金WE43，所述可降解高分子涂层的组分为PLGA75：25。制备方法如下：
(1)采用镁合金WE43单根丝编织圆筒网状可降解金属支架架体，直径为1mm，长度优选为10mm。
(2)称取1g PLGA 75：25，将其溶于10mL四氢呋喃中，在氮气条件下超声搅拌混合同时加热至80℃，保温8min，保温过程中仍然进行所述超声搅拌混合,超声搅拌处理的频率为100KHz，时间为30min，冷却后得到可降解高分子喷涂浆料；
(3)将步骤(2)得到的可降解高分子喷涂浆料喷涂在预先制成的圆筒网状可降解金属支架架体的网丝的表面上，分别得到具有50μm、100μm和200μm可降解高分子涂层的三个可吸收血管支架。
将本实施例的三个支架分别植入到9头小型猪冠状动脉中，同时设置对照组，其中对照组使用的支架为步骤(1)制备的可降解金属支架架体，分别在植入不同时间后冠状动脉造影观察最小管径，另外，观察支架的降解情况以及支架内栓塞、血栓、严重炎症反应和纤维素沉积等并发症，结果表明，对照组在植入大概1个月左右开始降解，在第2.5个月时已经基本不能提供足够支撑力，从而导致血管管径不能继续变大，血管重建修复没有完全完成，即支架降解速度比所要求的速度快，无法使血管完成重建；而本发明的高分子涂层厚度为100μm和200μm的两个支架则在整个血管重建过程中提供了足够的径向支撑力，且术后未发现支架内栓塞、严重炎症反应和纤维素沉积等并发症，高分子涂层厚度为200μm的支架中的高分子降解后会观察到很少量的小块体，高分子涂层厚度为100μm的支架中的高分子降解后会观察到基本观察不到块体，但1.5年后监测结果表明，采用高分子涂层厚度为100μm和200μm的两个支架均未发生再次栓塞。高分子涂层厚度为50μm的支架则在整个血管重建后期不能提供了足够的径向支撑力。
另外，通过血管环境模拟实验发现，在4个月后，高分子涂层厚度为100μm支架仍可以提供0.009Pa的径向支撑力，高分子涂层厚度为200μm支架仍可以提供0.011Pa的径向支撑力，而高分子涂层厚度为50μm支架则不能提供完整的径向支撑力。
实施例2
本实施例制备的可吸收血管支架包括：圆筒网状可降解金属支架架体、以及设置于所述圆筒网状可降解金属支架架体网丝表面的可降解高分子涂层，即形成圆筒网状可降解金属支架架体的网丝表面全部覆盖了一层可降解高分子涂层，在可降解高分子涂层表面涂覆有磷酸胆碱层；其中，可降解金属为镁合金WE43，所述可降解高分子涂层的组分为80wt％PLGA 75：25，8wt％壳聚糖，6wt％聚羟基醋酸，6wt％聚乳酸，聚羟基醋酸(PGA)的分子量为10万，聚乳酸(PLA)的分子量为10万。制备方法如下：
(1)采用镁合金WE43单根丝编织圆筒网状可降解金属支架架体，直径为1mm，长度优选为10mm。
(2)称取0.8g PLGA 75：25、0.08g壳聚糖、0.06g聚羟基醋酸、0.06wt％聚乳酸，将其溶于10mL四氢呋喃中，在氮气条件下超声搅拌混合同时加热至80℃，保温10min，保温过程中仍然进行所述超声搅拌混合，超声搅拌处理的频率为120KHz，时间为50min，冷却后得到可降解高分子喷涂浆料；
(3)将步骤(2)得到的可降解高分子喷涂浆料喷涂在预先制成的圆筒网状可降解金属支架架体的网丝的表面上，得到具有100μm可降解高分子涂层的可吸收血管支架。
(4)将磷酸胆碱溶于水中，制得磷酸胆碱水溶液(浓度为40wt％)，然后采用喷涂方式将所述磷酸胆碱水溶液喷涂至所述可降解高分子涂层的表面上，得到具有磷酸胆碱层的可吸收血管支架。
将该支架植入到5头小型猪冠状动脉中，同时设置对照组，其中对照组使用的支架为步骤(1)制备的可降解金属支架架体，分别在植入不同时间后冠状动脉造影观察最小管径，另外，观察支架的降解情况以及支架内栓塞、血栓、严重炎症反应和纤维素沉积等并发症，结果表明，对照组在植入大概1个月左右开始降解，在第2.5个月时已经基本不能提供足够支撑力，从而导致血管管径不能继续变大，血管重建修复没有完全完成，即支架降解速度比所要求的速度快，无法使血管完成重建；而本发明的支架则在整个血管重建过程中提供了足够的径向支撑力，可降解高分子涂层薄，支撑力强，高分子降解后产生的块体几乎观察不到。且术后未发现支架内栓塞、炎症反应和纤维素沉积等并发症，相容性良好，1.5年后监测结果表明，未发生再次栓塞。
另外，通过血管环境模拟实验发现，在4个月后，高分子涂层厚度为100μm支架可以提供均匀的径向支撑力，径向支撑力为0.014Pa。
实施例3
本实施例制备的可吸收血管支架包括：圆筒网状可降解金属支架架体、以及设置于所述圆筒网状可降解金属支架架体网丝表面的可降解高分子涂层，即形成圆筒网状可降解金属支架架体的网丝表面全部覆盖了一层可降解高分子涂层，在可降解高分子涂层表面涂覆有磷酸胆碱层；其中，可降解金属为镁合金WE43，所述可降解高分子涂层的组分为80wt％PLGA 75：25，8wt％壳聚糖，6wt％聚羟基醋酸，6wt％聚乳酸，聚羟基醋酸(PGA)的分子量为10万，聚乳酸(PLA)的分子量为10万。制备方法如下：
(1)采用镁合金WE43单根丝编织圆筒网状可降解金属支架架体，直径为1mm，长度优选为10mm。
(2)称取0.8g PLGA 75：25、0.08g壳聚糖、0.06g聚羟基醋酸、0.06wt％聚乳酸，将其溶于10mL四氢呋喃中，在氮气条件下普通机械搅拌混合同时加热至60℃，保温10min，保温过程中仍然进行所述机械搅拌混合，冷却后得到可降解高分子喷涂浆料；
(3)将步骤(2)得到的可降解高分子喷涂浆料喷涂在预先制成的圆筒网状可降解金属支架架体的网丝的表面上，得到具有100μm可降解高分子涂层的可吸收血管支架。
(4)将磷酸胆碱溶于水中，制得磷酸胆碱水溶液(浓度为40wt％)，然后采用喷涂方式将所述磷酸胆碱水溶液喷涂至所述可降解高分子涂层的表面上，得到具有磷酸胆碱层的可吸收血管支架。
将该支架植入到5头小型猪冠状动脉中，同时设置对照组，其中对照组使用的支架为步骤(1)制备的可降解金属支架架体，分别在植入不同时间后冠状动脉造影观察最小管径，另外，观察支架的降解情况以及支架内栓塞、血栓、严重炎症反应和纤维素沉积等并发症，结果表明，对照组在植入大概1个月左右开始降解，在第2.5个月时已经基本不能提供足够支撑力，从而导致血管管径不能继续变大，血管重建修复没有完全完成，即支架降解速度比所要求的速度快，无法使血管完成重建；而本发明的支架则在整个血管重建过程中提供了足够的径向支撑力，可降解高分子涂层薄，支撑力强，高分子降解后产生的块体几乎观察不到。且术后未发现支架内栓塞、严重炎症反应和纤维素沉积等并发症，1.5年后监测结果表明，未发生再次栓塞。
另外，通过血管环境模拟实验发现，在4个月后，高分子涂层厚度为100μm支架不能提供均匀的径向支撑力，总体径向支撑力为0.011Pa。
实施例4
本实施例制备的可吸收血管支架包括：可降解金属支架架体、以及设置于所述圆筒网状可降解金属支架架体网丝表面的可降解高分子涂层，即形成圆筒网状可降解金属支架架体的网丝表面全部覆盖了一层可降解高分子涂层，在可降解高分子涂层表面涂覆有磷酸胆碱层；其中，可降解金属为镁合金WE43，所述可降解高分子涂层的组分为70wt％PLGA75：25，10wt％壳聚糖，10wt％聚羟基醋酸，10wt％聚乳酸，聚羟基醋酸(PGA)的分子量为10万，聚乳酸(PLA)的分子量为10万。可降解金属支架为哑铃状，如图3所示，包括：筒状支撑部3为2个，用于支撑血管壁并为血流提供中空的血流通道，为网状结构即包含网孔(图3中未示出)；和一个网状血流控制部，两端分别与两个所述筒状支撑部连接，用于减缓来自所述筒状支撑部的血流的速度并为血流提供中空的血流通道，血流控制部的横截面积小于筒状支撑部的横截面积；网状结构的血流控制部(包括网孔)均被可降解薄膜层覆盖，可降解薄膜层被划分为：第一薄膜单元21，位于所述血流控制部的中部位置；两个第二薄膜单元22，各自的内侧边缘分别与第一薄膜单元21的两外侧边缘连接；以及两个第三薄膜单元23，各自的内侧边缘分别与两个第二薄膜单元22外侧边缘连接，且两个第三薄膜单元23的外侧边缘分别与两个筒状支撑部3连接；第一薄膜单元21的降解时间为10天左右；第三薄膜单元23的降解时间为40天左右；第二薄膜单元22的降解时间为25天左右。制备方法如下：
(1)采用镁合金WE43单根丝编织哑铃状可降解金属支架架体，直径为1mm，长度优选为10mm。
(2)称取0.7g PLGA 75：25、0.1g壳聚糖、0.1g聚羟基醋酸、0.1wt％聚乳酸，将其溶于10mL四氢呋喃中，在氮气条件下超声搅拌混合同时加热至80℃，保温10min，保温过程中仍然进行所述超声搅拌混合，超声搅拌处理的频率为80KHz，时间为50min，冷却后得到可降解高分子喷涂浆料。
(3)将步骤(2)得到的可降解高分子喷涂浆料喷涂在预先制成的圆筒网状可降解金属支架架体的网丝的表面上，得到具有150μm可降解高分子涂层的可吸收血管支架。
(4)将磷酸胆碱溶于水中，制得磷酸胆碱水溶液(浓度为40wt％)，然后采用喷涂方式将所述磷酸胆碱水溶液喷涂至所述可降解高分子涂层的表面上，得到具有磷酸胆碱层的可吸收血管支架。
(5)在步骤(4)制备的哑铃状的具有磷酸胆碱层的可吸收血管支架的血流控制部喷涂可降解薄膜层，得到最终的可吸收血管支架。
将该支架植入到5头小型猪冠状动脉中，同时设置对照组，其中对照组使用的支架为步骤(1)制备的可降解金属支架架体，分别在植入不同时间后冠状动脉造影观察最小管径，另外，观察支架的降解情况以及支架内栓塞、血栓、严重炎症反应和纤维素沉积等并发症，结果表明，对照组在植入大概1个月左右开始降解，在第2.5个月时已经基本不能提供足够支撑力，从而导致血管管径不能继续变大，血管重建修复没有完全完成，即支架降解速度比所要求的速度快，无法使血管完成重建；而本发明的支架则在整个血管重建过程中提供了足够的径向支撑力，可降解高分子涂层薄，支撑力强，高分子降解后产生的块体几乎观察不到。且术后未发现支架内栓塞、严重炎症反应和纤维素沉积等并发症，1.5年后监测结果表明，未发生再次栓塞。由于本发明的支架存在血流控制部，所以模拟实验时，无血流灌注综合征的发生。
另外，通过血管环境模拟实验发现，在4个月后，高分子涂层厚度为150μm支架不能提供均匀的径向支撑力，总体径向支撑力为0.013Pa。
Claims (10)
1.一种可吸收血管支架，其特征在于，包括：网状可降解金属支架架体、以及设置于所述网状结构可降解金属支架架体网丝表面的可降解高分子涂层，其中，所述可降解高分子涂层的组分为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
2.根据权利要求1所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的部分由壳聚糖，和选自聚羟基醋酸、聚羟基丁酸酯、聚乳酸、乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚羟基烷酯和聚羟基丁酸中一种或多种的人工可降解聚合物替代，其中，相对于所述可降解高分子涂层的组分总重量，所述壳聚糖的重量百分比为3-10％；相对于所述可降解高分子涂层的组分总重量，选自聚羟基醋酸、聚羟基丁酸酯、聚乳酸、乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚羟基烷酯和聚羟基丁酸中一种或多种的人工可降解聚合物的重量百分比为10-25％；
优选地，所述壳聚糖的部分由甲壳素和/或纤维替代；更优选地，相对于所述可降解高分子涂层的组分总重量，用于替代壳聚糖的甲壳素和/或纤维的重量百分比为1-3％。
3.根据权利要求1或2所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述可降解金属支架架体的材质为铁合金、镁合金或锌合金；优选地，所述可降解高分子涂层的厚度为100-500μm；更优选地，所述可降解高分子涂层是通过喷涂或浸涂的方式形成于所述可降解金属支架架体网丝的表面。
4.根据权利要求1-3任一所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述可降解高分子涂层表面涂覆有磷酸胆碱层；优选地，所述磷酸胆碱层的厚度为5-100μm。
5.根据权利要求1-4任一所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述可降解金属支架架体是采用可降解金属材料的单根丝编织而成；或采用可降解金属的管材激光切割而成；或采用模压方法；或采用3D打印而成。
6.根据权利要求1-5任一所述的可吸收血管支架，其特征在于，按重量百分比计，所述可降解高分子涂层由如下组分形成：聚乳酸-羟基乙酸共聚物70～80wt％，壳聚糖7-10％，聚羟基醋酸5-10％，聚乳酸5-10％。
7.根据权利要求1～6任一项所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述可降解金属支架为网状直筒体，所述可降解金属支架的直径为1-15mm，长度为10-100mm；优选地，在所述可吸收血管支架的端部沿所述支架周向设置若干个显影标记；优选地，所述显影标记的材质为金、铂、钨或铱不透射线标志物。
8.根据权利要求1～6任一项所述的可吸收血管支架，其特征在于，所述可吸收血管支架为哑铃状，包括：两个筒状支撑部，用于支撑血管壁并为血流提供中空的血流通道；和一个血流控制部，两端分别与两个所述筒状支撑部连接，用于减缓来自所述筒状支撑部的血流的速度并为血流提供中空的血流通道，所述血流控制部的横截面积小于所述筒状支撑部的横截面积；更优选地，所述筒体的边缘部为平滑结构；优选地，在可吸收血管支架的端部沿所述支架周向设置若干个显影标记；优选地，所述显影标记的材质为金、铂、钨或铱不透射线标志物。
9.权利要求1-8任一所述的可吸收血管支架的制备方法，其特征在于，依次包括如下步骤：
步骤一，可降解金属支架架体的制备；
步骤二，可降解高分子喷涂浆料的制备，按照权利要求1-8任一所述的可降解高分子涂层组分配比称取原料，将所述原料溶解于有机溶剂中，搅拌混合的同时加热至70～90℃，冷却后得到所述可降解高分子喷涂浆料；优选地，所述搅拌混合为超声搅拌混合处理；所述有机溶剂优选为四氢呋喃或丙酮；
更优选地，所述超声处理的频率为50～130KHz，时间为10～60min；更优选地，在氮气或氩气条件下进行超声搅拌混合处理；
步骤三，可降解高分子涂层的制备，将所述可降解高分子喷涂浆料喷涂在所述网状可降解金属支架架体网丝的表面上，得到具有所需厚度的可降解高分子涂层的可吸收血管支架；或者将所述可降解金属支架架体浸入所述可降解高分子喷涂浆料中再取出、干燥，重复浸入、取出和干燥的操作数次得到具有所需厚度的可降解高分子涂层的可吸收血管支架。
10.根据权利要求9所述的可吸收血管支架的制备方法，其特征在于，还包括磷酸胆碱层的制备步骤，将磷酸胆碱溶于水中，制得磷酸胆碱水溶液，然后采用喷涂方式将所述磷酸胆碱水溶液喷涂至所述可降解高分子涂层的表面上，得到具有磷酸胆碱层的可吸收血管支架；或者采用浸涂方式将所述具有所需厚度可降解高分子涂层的可吸收血管支架浸入所述磷酸胆碱水溶液中再取出、干燥，重复浸入、取出和干燥的操作数次得到具有所需厚度的磷酸胆碱层的可吸收血管支架。
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