CN116159190A - 一种用于动静脉瘘狭窄的载药覆膜支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于动静脉瘘狭窄的载药覆膜支架及其制备方法，包括将药物和可降解缓释载体溶于溶剂中，通过喷涂、刷涂、静电纺丝等方式在金属裸支架的不同段形成梯度药物含量的覆膜，得到所述载药覆膜支架。该覆膜由药物和可降解缓释载体组成，药物浓度从支架近端向远端呈线性递减，从而避免了近端病变处药物有效覆盖量不足的现象，本发明所提供的载药覆膜支架可以为支架处血管的修复提供了较好的微环境，有利于减小动静脉瘘再狭窄的风险，最终实现提高动静脉瘘的使用周期的目的。

Description

一种用于动静脉瘘狭窄的载药覆膜支架及其制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，本发明涉及一种用于动静脉瘘狭窄的载药覆膜支架的制备方法，本发明还涉及由此制得的载药覆膜支架。

背景技术

自体动静脉内瘘是血液透析患者最常用的造瘘方法，其具有可反复使用、经济、减少患者痛苦、疗效好、并发症少等优势。但在长期重复使用中，动静脉瘘血管壁会出现增生和狭窄，使血流量达不到透析所需的水平。为了解决狭窄的问题，临床主要的治疗方法分为两类：一是重新造瘘，即选择距吻合口稍远部位血管，将静脉端内膜增生程度不明显的血管重新进行吻合，这一方法对血管资源的损耗不可避免，开放手术对血管周围组织的破坏会导致炎性组织增生，容易引起瘢痕导致可穿刺部位减少，血管组织因为手术损伤同样容易生成新的狭窄。二是腔内介入治疗，即利用支架或球囊在狭窄处进行介入治疗。其中。金属裸支架和覆膜支架是常用的两种支架，然而金属裸支架作为人体的异物，置入之后会产生不同的刺激影响。由于金属材料本身的性质，在血液中无法避免出现金属腐蚀、金属离子留存体内、血管内凝血系统激活、平滑肌细胞再生并且细胞基质沉积等问题，也可能引发血管的炎症反应，机械积压导致血管内膜损伤。覆膜支架则在金属裸支架的基础上，通过缝制或其它特殊工艺固定高组织相容性的薄膜，能够将病变血管隔绝于血流之外，建立起人工的血流通道。既保留了金属裸支架的支撑功能，又能通过覆膜改变狭窄血管处的异常血流动力学。因此，采用覆膜支架扩张的方式延长动静脉瘘的使用周期逐渐成为主流的治疗方式。

雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物被临床证明对于治疗血管狭窄有良好的效果，因此药物覆膜支架逐渐在治疗动静脉瘘狭窄的领域中成为研究热点。目前药物覆膜支架需要解决的技术难点有两方面：一是如何实现药物的长期释放以提升支架的长期抗狭窄能力。例如专利CN201611024468提供了一种涂药覆膜支架，通过超声喷涂在覆膜支架外表面制备了药物涂层，但体外释放结果显示药物在24h内释放量达到90％，这种药物的短期释放行为不利于支架在病变处的长期抗狭窄。

二是如何解决支架置入后的边缘再狭窄问题。载药覆膜支架的表面通常利用浸渍、喷涂、刷涂等方式形成一层或多层携载药物的聚合物薄层，其中选用的聚合物具有良好的生物相容性，减小在支架置入后出现的异物反应。携载的药物包括但不局限于抗增生药物(抗有丝分裂)、抗炎药物、免疫抑制剂等药物。载药覆膜支架对血管内膜增生的抑制作用是通过药物在病变处的扩散与渗透来实现的，而这种实现受血管内血流的速度和血管内壁具体情况影响。由于血液流向的关系，扩散和渗透到支架近端边缘(即载药覆膜支架1流入端外侧5mm范围内的血管，参考图2中的载药覆膜支架置入后的近端血管4)血管壁的药物浓度要大大低于支架远端边缘(即载药覆膜支架1流出端外侧5mm范围内的血管，参考图2中的载药覆膜支架置入后的远端血管5)，使得药物不能有效覆盖近端血管壁(参考图2中的血管壁3)的损伤处，这种现象也被称为“边缘效应”，同样不利于载药覆膜支架的长期抗狭窄。为了解决这一问题，需要增加药物的整体加载量来加大近端的药物浓度。但是，整体药物含量的增加可能导致血液中药物浓度过高，对人体造成危害。

发明内容

为了解决上述难点，本发明的目的在于提供一种具有可降解梯度药物涂层的覆膜支架，用于介入治疗透析患者动静脉瘘狭窄。该覆膜支架的梯度药物涂层由药物和可降解缓释载体组成，其中，可降解缓释载体在体内酶的催化作用下，发生化学键断裂、分子链段变短、分子链间作用力减小，使分布在分子链上及分子链间的药物被逐渐释放，实现药物的长期缓释；此外，药物在载体中梯度分布，即药物浓度从支架近端向远端呈线性递减，从而避免了近端病变处药物有效覆盖量不足的现象。基于上述优势，本发明所提供的载药覆膜支架可以为支架处血管的修复提供了较好的微环境，有利于减小动静脉瘘再狭窄的风险，最终实现提高动静脉瘘的使用周期的目的。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一方面，本发明提供了一种用于动静脉瘘狭窄的载药覆膜支架，包括具有药物梯度分布的覆膜和金属裸支架，所述覆膜附着于金属裸支架表面；金属裸支架按照载药覆膜支架置入血管后的血流方向依次分为近端、中间段和远端；所述覆膜的药物浓度由近端向远端呈梯度减少，覆膜包括用于治疗血管再狭窄的抗内膜增生药物和可降解缓释载体。

上述载药覆膜支架中，药物为雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、紫杉醇、紫杉醇衍生物、普罗布考中的一种或由其中的多种组成。

上述载药覆膜支架中，可降解缓释载体为聚乳酸及其共聚物、聚己内酯及其共聚物、聚丙交酯及其共聚物、医用聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸脂、聚二恶烷酮、聚乙醇酸、丝素蛋白、胶原蛋白、明胶中的一种或由其中的多种组成。

上述载药覆膜支架中，金属支架的材料为316L不锈钢、钴铬合金或镍钛合金中的一种。

另一方面，本发明提供了一种用于动静脉瘘狭窄的载药覆膜支架的制备方法，即上述载药覆膜支架的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将用于治疗血管再狭窄的抗内膜增生药物和可降解缓释载体溶于溶剂中，得到药物涂层溶液；

步骤二：将溶液通过喷涂、刷涂或静电纺丝的方式在金属裸支架的不同段形成梯度药物含量的覆膜；

步骤三：干燥处理，待药物覆膜固化成型后，得到所述载药覆膜支架。

上述制备方法中，所述溶剂选自四氢呋喃、六氟异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙腈、二氯甲烷中的任意一种或至少两种的组合。

上述制备方法中，溶液中药物浓度为1-10mg/mL。

上述制备方法中，溶液中可降解缓释载体浓度为1-20％。

上述制备方法中，步骤二中采用精确进样器和超声雾化喷涂机在金属裸支架的不同段喷涂形成梯度药物含量的覆膜。

本发明的有益效果是：

通过本发明的制备方法可获得具有可降解梯度药物涂层的覆膜支架，用于介入治疗透析患者动静脉瘘狭窄。该覆膜支架的梯度药物涂层由药物和可降解缓释载体组成，其中，可降解缓释载体在体内酶的催化作用下，发生化学键断裂、分子链段变短、分子链间作用力减小，使分布在分子链上及分子链间的药物被逐渐释放，实现药物的长期缓释；此外，药物在载体中梯度分布，即药物浓度从支架近端向远端呈线性递减，从而避免了近端病变处药物有效覆盖量不足的现象。基于上述优势，本发明所提供的载药覆膜支架可以为支架处血管的修复提供了较好的微环境，有利于减小动静脉瘘再狭窄的风险，最终实现提高动静脉瘘的使用周期的目的。

附图说明

图1为本发明所述载药覆膜支架的结构示意图。

图2为本发明置入血管中的示意图。

其中图中符号定义如下：1-覆膜；2-金属裸支架；3-血管壁；4-近端血管；5-远端血管；6-近端；7-中间段；8-远端。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应属于本发明保护的范围。

除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语与属于本发明技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明所用术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本发明。

参考图1和图2，用于动静脉瘘狭窄的载药覆膜支架包括具有药物梯度分布的覆膜1和金属裸支架2，所述覆膜1附着于金属裸支架2表面；金属裸支架2按照载药覆膜支架置入血管后的血流方向依次分为近端6、中间段7和远端8；所述覆膜1的药物浓度由近端6向远端8呈梯度减少。覆膜1包括用于治疗血管再狭窄的抗内膜增生药物和可降解缓释载体。药物为雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、紫杉醇、紫杉醇衍生物、普罗布考中的一种或由其中的多种组成。可降解缓释载体为聚乳酸及其共聚物、聚己内酯及其共聚物、聚丙交酯及其共聚物、医用聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸脂、聚二恶烷酮、聚乙醇酸、丝素蛋白、胶原蛋白、明胶中的一种或由其中的多种组成。金属支架的材料为316L不锈钢、钴铬合金或镍钛合金中的一种。

用于动静脉瘘狭窄的载药覆膜支架的制备方法:

实施例一

在本实施例中，通过以下方法制备载药覆膜支架：

(1)称取10mg雷帕霉素和100mg聚乳酸溶解于10mL的四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中(体积比为7：3)，在室温条件下充分混合分散均匀，得到药物涂层溶液。

(2)为了准确控制喷涂在金属裸支架上的药物溶液量，使用精确进样器和超声雾化喷涂机进行喷涂。对于如图2所示的金属裸支架的不同段，需采用不同的过程参数，以达到预期的药物含量。

(3)将步骤(2)中喷涂后的支架放置在真空干燥箱中处理，待药物覆膜固化成型后，得到所述载药覆膜支架。

(4)步骤(2)中所述覆膜支架的支架本体材料为钴铬合金。

实施例二

在本实施例中，通过以下方法制备载药覆膜支架：

(1)称取30mg雷帕霉素和100mg聚己内酯溶解于10ml的四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中(体积比为7：3)，在室温条件下充分混合分散均匀，得到药物涂层溶液。

(2)通过刷涂的方式对金属裸支架的不同部位进行刷涂，为使不同部位形成浓度梯度，可进行多次涂覆。

(3)将步骤(2)中涂覆后的支架放置在真空干燥箱中处理，待药物覆膜固化成型后，得到所述载药覆膜支架。

(4)步骤(2)中所述覆膜支架的支架本体材料为镍钛合金。

实施例三

在本实施例中，通过以下方法制备载药覆膜支架：

(1)称取30mg紫杉醇和100mg聚乳酸溶解于10ml二氯甲烷中，在室温条件下充分混合分散均匀，得到药物涂层溶液。

(2)为了准确控制喷涂在金属裸支架上的药物溶液量，使用精确进样器和超声雾化喷涂机进行喷涂。对于如图2所示的金属裸支架的不同段，需采用不同的过程参数，以达到预期的药物含量。

(3)将步骤(2)中喷涂后的支架放置在真空干燥箱中处理，待药物覆膜固化成型后，得到所述载药覆膜支架。

(4)步骤(2)中所述覆膜支架的支架本体材料为316L不锈钢。

实施例四

在本实施例中，通过以下方法制备载药覆膜支架：

(1)称取50mg紫杉醇和100mg聚乳酸溶解于10ml的二氯甲烷中，在室温条件下充分混合分散均匀，得到药物涂层溶液。

(2)通过刷涂的方式对金属裸支架的不同部位进行刷涂，为使不同部位形成浓度梯度，可进行多次涂覆。

(3)将步骤(2)中涂覆后的支架放置在真空干燥箱中处理，待药物覆膜固化成型后，得到所述载药覆膜支架。

(4)步骤(2)中所述覆膜支架的支架本体材料为316L不锈钢。

此外，溶剂还可选自四氢呋喃、六氟异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙腈、二氯甲烷中的任意一种或至少两种的组合。通过上述实施例可知溶液中药物浓度为1-10mg/mL，溶液中可降解缓释载体浓度为1-20％。

参考图2，采用本发明技术方案后，载药覆膜支架1流入端外侧5mm范围内的近端血管4血管壁的药物浓度同载药覆膜支架1流出端外侧5mm范围内的远端血管5相当，药物能有效覆盖近端血管壁3的损伤处，药物中的可降解缓释载体在体内酶的催化作用下，发生化学键断裂、分子链段变短、分子链间作用力减小，使分布在分子链上及分子链间的药物被逐渐释放，实现药物的长期缓释。

以上所述的，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种用于动静脉瘘狭窄的载药覆膜支架，其特征在于，包括具有药物梯度分布的覆膜(1)和金属裸支架(2)，所述覆膜(1)覆于金属裸支架(2)表面；金属裸支架(2)按照载药覆膜支架置入血管后的血流方向依次分为近端(6)、中间段(7)和远端(8)；所述覆膜(1)的药物浓度由近端(6)向远端(8)呈梯度减少，所述覆膜(1)包括用于治疗血管再狭窄的抗内膜增生药物和可降解缓释载体。

2.根据权利要求1所述的载药覆膜支架，其特征在于，所述药物为雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、紫杉醇、紫杉醇衍生物、普罗布考中的一种或由其中的多种组成。

3.根据权利要求1所述的载药覆膜支架，其特征在于，所述可降解缓释载体为聚乳酸及其共聚物、聚己内酯及其共聚物、聚丙交酯及其共聚物、医用聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸脂、聚二恶烷酮、聚乙醇酸、丝素蛋白、胶原蛋白、明胶中的一种或由其中的多种组成。

4.根据权利要求1所述的载药覆膜支架，其特征在于，所述金属支架的材料为316L不锈钢、钴铬合金或镍钛合金中的一种。

5.一种用于动静脉瘘狭窄的载药覆膜支架的制备方法，其特征在于，根据权利要求1-4任一项所述的载药覆膜支架的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将用于治疗血管再狭窄的抗内膜增生药物和可降解缓释载体溶于溶剂中，得到药物涂层溶液；

步骤二：将溶液通过喷涂、刷涂或静电纺丝的方式在金属裸支架(2)的不同段形成梯度药物含量的覆膜(1)；

步骤三：干燥处理，待药物覆膜固化成型后，得到所述载药覆膜支架。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃、六氟异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙腈、二氯甲烷中的任意一种或至少两种的组合。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶液中药物浓度为1-10mg/mL。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶液中可降解缓释载体浓度为1-20％。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤二中采用精确进样器和超声雾化喷涂机在金属裸支架(2)的不同段喷涂形成梯度药物含量的覆膜(1)。

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