MX2012013753A

MX2012013753A - Recubrimiento de endoprotesis con un recubrimiento que consiste de una malla ajustada de fibras de polimero.

Info

Publication number: MX2012013753A
Application number: MX2012013753A
Authority: MX
Inventors: Erika Hoffmann; Michael Hoffman; Roland Horres; Lutz Freitag
Original assignee: Hemoteq Ag
Priority date: 2010-05-27
Filing date: 2011-05-27
Publication date: 2014-02-11
Also published as: CA2795453A1; RU2012157314A; CN103025362A; SG183555A1; AU2011257663A1; KR20130086518A; US20130103139A1; IL222893A0; WO2011147409A2; WO2011147409A3; BR112012030021A2; EP2575917A2; JP2013526946A

Abstract

La presente invención se refiere a una endoprótesis de tipo rejilla o red que tiene un recubrimiento continuo, respectivamente en curso e intersticios que cubren con un entramado de hilo, en donde este recubrimiento continuo, respectivamente en curso e intersticios que cubren, cubren los puntales, así como los intersticios entre los puntales individuales de la endoprótesis.

Description

RECUBRIMIENTO DE ENDOPROTESIS CON UN RECUBRIMIENTO QUE CONSISTE DE UNA MALLA AJUSTADA DE FIBRAS DE POLÍMERO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a endoprótesis recubiertas con un entramado de hilo de malla cerrada polimérica asi como la fabricación y uso de la endoprótesis recubierta.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los cambios patológicos y lesiones en las paredes vasculares en y en todos los conductos corporales y aberturas del cuerpo puede conducir a inflamaciones dolorosas, cons ricciones, oclusiones, saculaciones y sangrado de estos conductos de paso, de modo que el correcto funcionamiento del órgano hueco se ve afectada o incluso imposible. Las enfermedades degenerativas de las paredes vasculares representan más del 80% de los casos la causa más común para el infarto cardiaco o cerebral en general. La mala nutrición, la enfermedad generalizada diabetes mellitus o también fumar en exceso puede causar cambios patológicos y arterioscleróticos del pasaje vascular, que también puede manifestarse en las arterias de las piernas y si no se trata adecuadamente conducir a la necrosis y, finalmente, a la amputación de las extremidades afectadas.

Del mismo modo, la formación de aneurismas es una amenaza a la vida. Estas son saculaciones de la pared vascular que se remontan a una debilidad innata del tejido conectivo, arteriosclerosis, inflamaciones o traumatismos, o puede ser generada como resultado de una carga de volumen de la pared vascular. En este contexto, cabe mencionar que el pseudoaneurisma también se conoce como falso aneurisma. De tal modo que una ruptura pasa a través de la intima y el medio del vaso. Esto puede ser el resultado de un traumatismo cerrado o agudo, como ocurre después de la punción arterial, tales como después de la punción de la arteria de la ingle cuando se realiza una ACTP y/o la implantación del stent, asi como después de exámenes de cateterismo cardiaco. La probable razón por lo tanto se asume puede ser una presión insuficiente después de retirar el catéter, de manera que el vaso sanguíneo no está correctamente cerrado conduciendo a una exudación sangrienta en el tejido circundante.

Otro e igualmente peligro que comúnmente ocurre que afecta conductos corporales es el crecimiento de tumores malignos y benignos. La división celular rápida y descontrolada conduce a la propagación del tumor hacia y en órganos huecos y por lo tanto a las obstrucciones u oclusiones de pasajes corporales huecos. Ejemplos son el cáncer de esófago, cáncer de la hipofaringe, la nasofaringe y la orofaringe, cáncer intestinal, cáncer de pulmón, cáncer de riñon, las oclusiones del conducto biliar, el páncreas y la uretra, etc. Otras causas para el deterioro del funcionamiento de las cavidades puede ser un quiste y la formación de fístulas.

La estenosis en general se refiere a una obstrucción física o una interrupción de la función de cavidades vasculares. La restenosis es una estenosis recurrente, en donde la causa puede ser el tratamiento inicial de una estenosis.

Para el tratamiento de la constricción de conductos corporales que llevan sangre y para el tratamiento de estenosis y restenosis, junto con la angioplastia transluminal percutanea (PTA) o la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) , en las dos últimas décadas, el stent ha demostrado su valor como endoprótesis que reside en el cuerpo permanentemente con posiblemente terapia de un agente activo que actúa localmente. Se implanta directamente con un catéter de balón y se fija durante la PTA o ACTP, es decir, durante la expansión de la zona afectada con un catéter de balón o después de la eliminación de la constricción en el sitio afectado con catéteres de aterectomía. El stent, en su forma expandida, prensa la pared vascular hacia el exterior de una manera que el diámetro del vaso nativo del vaso afectado es restituido y el vaso se mantiene abierto.

Sin embargo, el material exterior de la endoprótesis , asi como la propia operación da lugar a reacciones de protección del cuerpo. El sistema de defensa endógeno reacciona luego dentro de un corto periodo de tiempo a través de diferentes vías, tales como reacciones inmunes humorales y especificas, hiperproliferación de células, formación de trombos, etc. gue conducen a una operación y restenosis inducida por la terapia, si no se toman medidas mitigantes adicionales.

Los esfuerzos en el desarrollo continuo de la endoprótesis hacia una mejor biocompatibilidad del material utilizado, un aumento de la flexibilidad combinada con una reducción de la fatiga de material y una reducción de la superficie exterior deberán minimizar continuamente el riesgo de la tasa de restenosis inducida por superficie exterior por lo menos en el área cardiovascular y vascular periférica.

Además de dichos requisitos básicos para tal endoprótesis con superficie exterior minimizada, el recubrimiento de la superficie con materiales biocompatibles, biodegradables o bioestables mostró ser un avance prometedor que actúa mayoritariamente como una matriz para un agente activo que actúa como antirestenótico . Este agente activo deberá parar el proceso pro-restenótico por una liberación de agente activo ajustado al tiempo y concentración de acuerdo con los requisitos y, preferiblemente, promueve el proceso de curación tan buena como en el caso ideal de la curación no influenciada por factores externos. Aquí los requisitos a la propia endoprótesis , el material de recubrimiento y agentes activos, asi como sus interacciones son igualmente altas.

El mismo andamio se utiliza para aliviar, prevenir la estenosis en todos los conductos del cuerpo, o para impedir la obstrucción amenazante el mayor tiempo posible (por ejemplo, en la medicina paliativa o en la medicina para el dolor), por ejemplo en el esófago, el conducto biliar, el intestino, pulmón, riñon, uretra, el páncreas, los vasos cerebrales, la tráquea (tráquea bronquial), seno paranasal y de otras cavidades corporales.

Por lo tanto, la tarea de la endoprótesis es para detener el crecimiento de tejido excesivo, maligno, benigno y/o perturbador en general en el lumen, previniendo inflamaciones o reduciciendo, previniendo o remediando el riesgo de formación de saculaciones de recipientes huecos. Junto a la restenosis vascular causada por stents, aun más, por crecimiento de tumor, inflamaciones y el aneurisma, tales como la formación de quistes, fístulas, traumas y formación de la cicatriz, se nombrarán como razones para el uso de tales endoprótesis.

En contraste con los stents vasculares que combaten la aterosclerosis, estos stents están por lo tanto provistos de un recubrimiento polimérico preferiblemente que cubre todo el cuerpo cilindrico del stent incluyendo los intersticios entre los puntales que deben impedir o al menos retrasar, también como una barrera mecánica efectiva, el crecimiento interno renovado del tumor renovado a través de los intersticios en el lumen.

Es común a todos los materiales extraños usados en las cavidades corporales que aseguran la flexibilidad ilimitada más alta posible, es decir, la motilidad fisiológicamente necesaria sin perturbaciones, nativa del órgano diana, y al mismo tiempo eliminar o retrasar los trastornos locales ocurridos de la conductividad normal hasta ahora . Esta flexibilidad se determina por el material y el diseño del cuerpo hueco y ha dado lugar a una estructura de malla ancha, respectivamente en forma de red con una comparativamente baja área de contacto de la pared vascular.

De acuerdo con los síntomas y zona de aplicación, se deben tomar en cuenta diferentes requerimientos para las propiedades de los implantes. Así, para una endoprótesis destinada a ser implantada en una arteria existen, por ejemplo, diferentes requisitos que para una endoprótesis destinada a ser implantada en el esófago, el conducto biliar, la tráquea, arteria cerebral, el acceso de los senos paranasales, orofaringe, hipofaringe, etc.

El recubrimiento vascular, asi como el stent no recubierto para el tratamiento de la arteriosclerosis o la estenosis y la prevención de la restenosis inducida por el stent tiene la menor superficie exterior posible, tal como demuestran los productos actualmente disponibles en el comercio.

Hay un gran número de solicitudes de patente y patentes en este campo. Al ser eficaces, todos los tres stents competidores anteriores prevalecen como líderes del mercado. En primer lugar, este es un "stent "recubierto de polímero que libera el agente activo paclitaxel (Taxus de Boston Scientific Corp.), por otro lado un stent recubierto con polímero que libera el agente activo rapamicina (Cypher stent de Cordis Corp.), así como el stent XIENCE V (Abbott Vascular) que libera el derivado de sirolumus, everolimus .

A pesar de que los resultados y experiencias con estos y otros stents liberadores de fármacos coronarios (DES por sus siglas en inglés) son muy prometedores y representan una contribución positiva a la profilaxis de la restenosis en el campo cardiovascular no todos los problemas están resueltos. Por ejemplo, existe el fenómeno de la restenosis intra-stent, tales como trombosis tardía de stent (LST por sus siglas en inglés) , así como el hallazgo del polímero óptimo. A pesar de los buenos resultados la búsqueda de agentes activos incluso más óptimos que está realizándose con el fin de reducir aún más la tasa de restenosis, asi como complicaciones tardías.

Una endoprótesis utilizada en el tratamiento del tumor sólo puede constituir una barrera si es capaz de cubrir completamente el área afectada, es decir, de tamaño completo de cobertura. Esto sólo es posible si los intersticios de la endoprótesis con superficie minimizada no se mantiene transitable, ya que sólo entonces la barrera es capaz de impedir o retener el crecimiento del tumor en el lumen.

A medida que el stent envuelto con polímero cumple su función adaptada para el sitio de acción de una forma segura y en el caso ideal asegurará o al menos apoyará, pero no parcialmente de una manera negativa o incluso perturbar la función sin trabas del órgano diana, diferentes conceptos se han elaborado en el pasado a través del cual un stent estará provisto de un manguito polimérico .

Así, el documento WO 93/22986 describe un stent de esófago autoexpandible que se cubre con un tubo de silicona en su parte central y que comprime esta sección de tal manera que el stent tiene un diámetro menor que las secciones extremas proximal y distal libres de tubo. Los extremos proximal y distal no están cubiertas para permitir una mejor fijación de la endoprótesis a las paredes de la cavidad por medio de los puntales del stent libres. Pero este stent no resulta ser exitoso porque los problemas surgen por la constricción del cuerpo de stent, por ejemplo durante el vómito las fuerzas que actúan sobre la stent se incrementan tanto que el stent se mueve y daña la pared del esófago con su extremo lilbre del stent.

Además, el tubo de silicona se puede romper o se puede separar bajo estas circunstancias y la mucosidad o partículas de alimentos pueden establecerse entre la pared vascular y el recubrimiento de silicona de manera que aparte de la amenaza de escenarios de inflamación varios escenarios completamente negativos para el paciente puede llegar a realizarse.

La publicación WO 2005/030086 describe un método para el recubrimiento de tamaño completo de un cuerpo de stent tipo autoexpandible con una manguita de poliuretano en el que después de un primer recubrimiento de aerosol con un polímero, el polímero se impone a los puntales desde el interior como una lámina por medio de un globo u otra plantilla cavernosa adecuada. Aquí, el recubrimiento que cubre todo el stent se produce desde el lado luminal de modo que en el lado exterior los puntales del stent mantienen estabilizado el stent en la pared de la cavidad. El calentamiento subsiguiente del sistema más allá de la temperatura de reblandecimiento unirá el poliuretano al stent. Los problemas surgen dado que el manguito polimérico no está cuantitativamente o completamente unido al stent recubierto y por lo tanto no se queda permanentemente en el stent en las circunstancias dadas. Asimismo, agujeros pequeños se pueden formar a través del calentamiento que en el caso de la implantación, posiblemente, puede ampliar y finalmente puede conducir a un desprendimiento del material de recubrimiento e incluso a una deslocalización de todo el stent.

Además, el calentamiento más allá de la temperatura de reblandecimiento del polímero puede conducir a una situación en la que, por una parte el recubrimiento en la superficie abluminal de los puntales del stent se ablanda e invade los intersticios entre los puntales y de ese modo el recubrimiento de polímero no sólo se adhieren al stent, sino también al globo igualmente constituido por un polímero, de modo que durante la dilatación el recubrimiento puede romperse o el stent no se puede separar del globo. Así, en la retracción del globo, el recubrimiento interior tiene problemas de adherencia y se separa al menos parcialmente cuando el globo se retira del stent. Como resultado, los alimentos o moco puede establecerse entre el recubrimiento desprendido y la pared interior que paso a paso corta el recubrimiento del stent, pero sobre todo obstaculiza el paso sin perturbaciones. El material de desprendimiento se mantiene en la cavidad y conduce a irritaciones adicionales, náuseas o tos, que apoya o más bien es la causa que el stent completo se desencaje. Actualmente, un stent de esófago comercialmente disponible es el ALIMAXX-ES™, que es un soporte vascular completamente encapsulado con un manguito de poliméro PU suave (como hoja de aluminio) .

Otro campo de aplicación de los stents recubiertos con puntales de stent superpuestos a los intersticios ( stent-st rut-interstices-overlapping coated stents) está en el campo de las estenosis traqueales, causada comúnmente por carcinomas bronquiales, que ocupa actualmente el segundo lugar en los países industrializados en el ranking de la tasa de incidencia de tumores malignos. Estos tumores difícilmente pueden ser curados por la cirugía o por medio de una terapia multimodal de manera que aproximadamente 30% de los pacientes enfermos de una estenosis de la vía aérea central también mueren en ella.

Un problema especial en este campo surge de la forma de la tráquea que no es redonda, en contraste con otros conductos huecos, de modo que el riesgo de que un stent se separe y del mismo modo que la mucosa se junte entre el stent recubierto y la pared traqueal, es particularmente alto para estos stents. Una situación no favorable similar resulta cuando el recubrimiento se separa del stent en las circunstancias dadas y la secreción puede establecerse entre stent y el recubrimiento. El riesgo de desprendimiento del recubrimiento tiene que ser tomado en cuenta para todos los soportes vasculares recubiertos en el mismo grado y en todos los campos de aplicación, también cardiovasculares. Más comúnmente, el llamado stent de Dumont todavía se utiliza, un tubo de silicona tubular con superficies vellosas, para una mejor fijación en el lado abluminal, específicamente desarrollado para el área de la tráquea, ya que puede ser retirado más fácilmente, en contraste, que con la mayoría de los stents metálicos, debido a que ocurren comúnmente complicaciones posteriores a menudo e necesario la re-implantación.

Los diferentes stents metálicos disponibles en el mercado (por ejemplo, el stent de nitinol, Gianturco y el stent de pared) se utilizan a menudo hoy en día en una forma recubierta de tamaño completo, pero igualmente siguen sin mostrar el éxito deseado. Debido a las condiciones en la tráquea, la migración de un cuerpo extraño es todavía un problema que se puede mejorar. Además de la mala fijación, viene el desventajosamente alto espesor de una pared, como por ejemplo, presente en el stent Dumont, impidiendo el flujo de secreción a lo largo de la superficie de la pared interior, es decir, luminal. Esto provoca una acumulación de la secreción por el cual se impide de nueva cuenta la corriente de aire, lo que conduce a inflamaciones y la colonización por gérmenes .

Estas "restenosis" son una complicación que ocurre comúnmente. Por lo tanto existe un riesgo de restenosis inducida por stent no sólo con el stent liberardor de fármaco convencional (DES) en el campo coronaria, sino también para productos completamente recubiertos, por ejemplo productos consistentemente recubiertos tales como un tubo, este riesgo sustancial de una nueva oclusión o constricción del stent recubierto con, por ejemplo secreción bronquial tiene que ser tomado en cuenta lo que al final sólo puede ser eliminado quirúrgicamente como una masa viscosa tipo goma.

Otra causa común de la oclusión o el aumento de la adhesión de la mucosa está en la desecación de la superficie del stent luminal dado que no se da más la humedad corporalmente regulada de una pared interior nativa, pero es necesario para permitir fluir fuera la secreción bronquial. Se adhiere en esta área seca y por lo tanto se está acumulando cada vez más, dado que el aire respirado por si solo no puede mantener la humedad necesaria en este segmento para asegurar un equilibrio natural, tal como está garantizado por las membranas de mucosa. Asi, los pacientes afectados dependen de la inhalación regular de nebulizadores líquidos con el fin de retrasar la obstrucción que infaliblemente ocurre con secreción tanto tiempo como sea posible.

Otra y para el problema social completamente indeseable para los pacientes es el aliento muy fétido causado por la colonización in situ de los gérmenes bacterianos sobre la superficie del implante, ya que la colonización por gérmenes en estos sitios no se puede evitar ya más en las circunstancias dadas. Inflamaciones que se producen localmente de la más diversa procedencia, asi también como resultado de la implantación del stent son igualmente causal de una nueva oclusión.

El stent AERO ® de Alveolus trata de contener este problema, pero aun no está plenamente desarrollado. El stent también tiene un material de recubrimiento tipo hoja de aluminio muy suave tal como el stent de esófago ALIMAXX-ES™ descrito anteriormente.

El mismo andamio de un stent recubierto con algún tipo de hoja de aluminio se puede utilizar para el tratamiento de aneurismas. La causa de los aneurismas es la saculación patológica de la pared vascular en la que la sangre es recogida y coagulada. Debido a la carga del peso la pared vascular se estira cada vez más en este lugar, lo que resulta en el flujo adicional de sangre, el estancamiento y la coagulación. Además de la amenaza cada vez mayor de trombosis esto finalmente lleva a una ruptura vascular. La patente US 5,951,599 prevé resolver este problema llenando los intersticios libres de un stent vascular con una red de malla fina de polímero aplicado parcialmente que se coloca sobre la saculación en el vaso sanguíneo y cubrirá el aneurisma de tal manera que el flujo sanguíneo llega a un punto muerto en la saculación. Como consecuencia, un trombo estable está formado en la misma, deteniendo de este modo la ampliación del aneurisma. Además, la cobertura polimérica impedirá que el trombo o partes del coágulo se derramen en la circulación sanguínea y puede causar un infarto en otra parte. Aquí, los mismos problemas surgen, también, debido a la mala adhesión de la red polimérica que priva al stent de su función y por lo tanto conduce a un mayor riesgo para el paciente. En la actualidad, los aneurismas se siguen tratando de llenar con alambre de metal ("serpentines"), que deberán detener el flujo sanguíneo dentro de la saculación. Pero también las entradas y salidas artificiales comúnmente y necesariamente utilizadas a los órganos huecos del cuerpo son insuficientes, cuando se utilizan por períodos más largos de tiempo. Inflamaciones dolorosas e infecciones bacterianas resultan en cambios frecuentes de las entradas y de ese modo a complicaciones y estrés adicional intolerable y arriesgado para el paciente. Por lo tanto, es importante encontrar una solución que garantiza la seguridad del paciente.

SUMARIO DE LA INVENCION Es el objetivo de la presente invención proporcionar una endoprótesis recubierta y en el caso de endoprótesis con intersticios tales como stents para proporcionar endoprótesis recubiertas que cubren los intersticios o se superponen a los intersticios, que evite las desventajas descritas para todos los conductos del cuerpo incluyendo la aplicación en los campos de coronarios y que bajo consideración de las condiciones existentes en el lugar de aplicación proporcionan un método de producción óptimo uniforme de tales implantes.

Esta tarea se resuelve por la enseñanza técnica de las reivindicaciones independientes de la presente invención. Otras modalidades ventajosas de la invención resultan de las reivindicaciones dependientes, de la descripción y los ejemplos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra un entramado de hilo de PLGA alrededor de un stent parcialmente pre-expandido, después de haber sido engarzado y expandido después del recubrimiento con el entramado de hilo. Se puede reconocer fácilmente que el manguito de PLGA se ha mantenido intacto.

La figura 2 muestra un stent recubierto de entramado de hilo con microporos (d = 200 pm; d indica el diámetro medio de los poros) .

La figura 3 muestra, en comparación con la figura. 1 y 2, una endoprótesis no pre-expandida con una ráfaga abierta de recubrimiento de entramado de hilo de PLGA después del engarzado y los intentos de expansión. El stent fue sobreextendido de manera que el recubrimiento de entramado de hilo se rompió, lo que permite un buen vistazo a la estructura del recubrimiento del entramado de hilo. En condiciones fisiológicas tal sobreextensión del stent no se produce por lo que no hay peligro de rotura del recubrimiento del entramado de hilo.

La figura 4 muestra una célula de tumor que debido a su tamaño no es capaz de penetrar al otro lado del recubrimiento de entramado de de hilo.

La figura 5 muestra una imagen RE de una red de fibra PU o bien una fibra de entramado fabricado por método de aspersión sobre gasa de acero inoxidable (magnificación al lOOOx) . Los círculos blancos corresponden a aproximadamente 5 µp? y dará una impresión del diámetro de la fibra. Las áreas planas están formadas por aglutinación de las fibras superpuestas durante el proceso de aspersión. El tamaño de poro estimado de los poros más pequeños es de entre 2 y 5 pm para ambos materiales (Estimación de 10K-fotografías de acuerdo con los pequeños círculos que corresponden a aproximadamente 5 pm) . La estructura de la superficie interior y exterior del material no difiere sustancialmente .

La figura 6 muestra una foto REM de una red de fibra de PU o en su lugar entramado de fibra fabricado por el método de aspersión sobre gasa de acero inoxidable (800 aumentos). Las áreas planas están formadas por aglutinación de las fibras superpuestas durante el proceso de aspersión. El tamaño de poro estimado de los poros más pequeños es de entre 2 y 5 pm para ambos materiales (Estimación de ???-fotograflas de acuerdo con los pequeños circuios que corresponden a aproximadamente 5 pm) . La estructura de la superficie interior y exterior del material no difiere sustancialmente .

La figura 7 muestra la endoprótesis en las diferentes fases de recubrimiento. 7A) Endoprótesis antes del recubrimiento, montado en una varilla horizontal del dispositivo de recubrimiento; 7B) películas de endoprótesis, montado en una varilla horizontal del dispositivo de recubrimiento; C) endoprótesis recubierta.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se encontró que los problemas del estado de la técnica se pueden resolver por medio de una endoprótesis de la superficie que tiene un recubrimiento de un entramado de hilo. El recubrimiento es preferiblemente un entramado de hilo por aspersión. Por lo tanto, una endoprótesis de la invención tiene una superficie recubierta, al menos parcialmente o completamente con un entramado de hilo de malla cerrada o malla ajustada polimérica. Además, se prefiere, si el recubrimiento de la maraña de hilo, por ejemplo, el recubrimiento de la maraña de hilo, llega sobre los extremos de la endoprótesis y, por tanto cubre los bordes afilados o impide regiones de puntales expuestas.

El recubrimiento de entramado de hilo es flexible, estable mecánicamente y consiste de un material polimérico que consiste de hilos, que están orientados estadísticamente y aleatoriamente y se enredan y conectan entre sí y tienen mallas que están formadas por los hilos circundantes. Los hilos individuales del entramado hilo consiste en el material polimérico y, en particular, de los polímeros aquí mencionados. Estos polímeros tienen preferiblemente un alto grado de polimerización promedio. Este entramado de hilo puede aplicarse como recubrimiento a endoprótesis tubulares de tamaño completo, tal como catéteres en la vejiga, derivaciones y salidas de colostomía artificiales así como en los llamados stents. Un stent se debe entender como una endoprótesis de tipo malla o red. Un stent no forma un tubo macizo sino una red de malla. Un stent por ejemplo se corta de un tubo masivo por ejemplo por medio de un láser, dejando solo puntales preferiblemente delgados individuales conectados entre sí. El término "puntales" como se utiliza aquí se entenderá como segmentos individuales sólidos (puntales del stent) del andamio de la endoprótesis o stent que están interconectados en los nodos y de esta manera forman la estructura expandible y flexible de la endoprótesis .

Al cortar un stent, segmentos entre los puntales individuales son cortados los cuales se denominarán en la presente "intersticios". Asi, una endoprótesis tiene una pluralidad de componentes sólidos del andamio (por ejemplo, puntales, en forma de anillos, espirales, ondas y cables) que construyen la endoprótesis, asi como una pluralidad de intersticios entre los componentes sólidos. En modalidades comunes de endoprótesis los puntales convergen en los nodos para que los intersticios estén definidos por los puntales y los nodos circundantes. Hay, sin embargo, modalidades de endoprótesis que no tienen o casi no tienen nodos y los puntales que tienen por ejemplo la forma de anillos o espirales. En tales endoprótesis hay por ejemplo no hay más pluralidad de intersticios parcialmente, pero sólo unos pocos o sólo un intersticio definido por ejemplo por dos espirales entrelazadas. Entonces tales intersticios no están completamente delimitados mas, pero puede tener uno o dos o también más extremos abiertos o lados abiertos. De todos modos, "intersticios" se refieren a la zona abierta o delimitada entre los componentes sólidos de la endoprótesis.

Un recubrimiento de entramado de hilo de acuerdo con la invención se aplica a instersticios superpuestos sobre un stent, es decir, los intersticios formados por los intersticios que encierran los puntales están también recubiertos. Por lo tanto, este recubrimiento se extiende por los intersticios de los puntales individuales, como un puente, que sólo está amarrado en el andamio, los puntales, y los intersticios no descansan en una base firme. Un recubrimiento asi generado puede referirse a la totalidad del cuerpo del stent cilindrico o sólo como a las áreas seleccionadas de los mismos. Por ejemplo, los segmentos opcionalmente proximal o distal, la sección central, segmentos individuales o stents recubiertos medio lado en dirección longitudinal y, por supuesto, también las combinaciones de estas zonas se pueden recubrir, de acuerdo con la indicación. El recubrimiento se aplica preferiblemente en el lado exterior, es decir, el lado alejado del lumen (abluminal) . Pero dependiendo de la indicación el lumen frente al lado también se puede recubrir con un recubrimiento de un entramado de hilode malla cerrada o ajustada polímerica. También es posible recubrir ambos lados.

El término "intersticios superpuestos" como se utiliza aquí se refiere también a intersticios que abarcan o intersticios que cubren y por lo tanto, aclara que en comparación con otros stents recubiertos el recubrimiento no es sólo alrededor de los puntales del stent, sino que está alrededor del stent completo. Esto se puede ver especialmente bien en la figura 3 y la figura 7C. La figura 3 muestra un recubrimiento de entramado de hilo alrededor de un stent y la superficie luminal metálica de los puntales del stent pueden ser vistos a través de las partes abiertas rotas. Además, se puede observar que el recubrimiento del entramado de hilo no se encuentra alrededor de los puntales individuales del stent, sino sólo adyacente a la superficie abluminal de los puntales del stent envueltos alrededor del stent entero. La Figura 7C muestra como el recubrimiento del entramado de hilo cubre el stent entero como una capa de textil y se reconoce bien el patrón del stent presionando ligeramente desde el interior del recubrimiento del entramado de hilo.

Para el recubrimiento se utilizan soportes para todos los conductos corporales o cavidades del cuerpo, comúnmente llamado también "vasos", tales como las arterias, las venas, el esófago, los conductos biliares, conductos renales, pasajes huecos en la región de la nariz y la boca, la tráquea, los canales bronquiales, segmentos del duodeno, colon u aproximadamente otros conductos corporales tubulares, en donde este grupo preferible de endoprótesis tiene una estructura de tipo malla o red, como por ejemplo un stent. El término "conductos corporales " o "vasos" en este documento comprenden no sólo conductos naturales del cuerpo o canales del cuerpo, sino también aberturas artificiales del cuerpo y canales del cuerpo como, por ejemplo, derivaciones y colostomia artificial. Otras aplicaciones para endoprótesis recubiertas según la invención son por lo tanto los implantes de la laringe, derivaciones, catéteres o colostomias artificiales y, en general, todas las áreas en o en el organismo vivo, donde el conducto del cuerpo tiene que mantenerse libre, así como móviles, en donde las paredes vasculares no se encuentran completamente aisladas del lado del lumen, de modo que se asegure el contacto necesario entre la pared interna del vaso y el lumen. De esta forma se previene un aislamiento de la pared de la cavidad desde el lumen con relación a las sustancias importantes en el lumen que son necesarias para el mantenimiento de la salud de la superficie de la cavidad interior. El recubrimiento permeable permite el intercambio, el transporte y la entrega de sustancias que son importantes para la preservación de la función entre el lumen y la superficie de la cavidad, tales como líquidos, humedad, nutrientes o sustancias moleculares necesarias para la preservación de la función. De ese modo el impacto del cuerpo extraño implantado en el entorno se reduce a un mínimo.

Tal endoprótesis recubierta puede adaptarse para aplicaciones individuales por diámetro de hilo, longitud del hilo, el número y tamaño de malla, tamaño de poro y la formación de poros, el grado de reticulación y la permeabilidad inter y eventualmente intrafilamentaria del entramado de acuerdo a las necesidades correspondientes en los vasos diana.

Un entramado de hilo, asi como un recubrimiento de entramado de hilo consiste en fibras o hilos flojamente y aleatoriamente dispuestos que debido a su estructura confusa y desorganizada aleatoria son difíciles de ser separados en fibras o hilos. La consistencia de un entramado de hilo y del recubrimiento de entramado de hilo depende por tanto de la adherencia intrínseca a las fibras y en la estructura confusa, desorganizada y aleatoria. El entramado de hilo puede ser adicionalmente solidificado para lo cual finalmente diferentes métodos pueden utilizarse, tales como temperatura, luz, humedad y/o presión. Se prefiere como recubrimiento un entramado de hilo solidificado en el organismo debido a que se previene el desprendimiento de los hilos que podrían causar complicaciones. La adhesión mutua de los hilos y por lo tanto la solidificación resulta aquí en el caso ideal, ya durante el procedimiento de secado a través de la evaporación del disolvente. También después del procedimiento de secado el recubrimiento de entramado de hilo es resistente a la rotura, expandible y compresible, respectivamente ajustable (por ejemplo, capaz de ser montado en un globo de catéter) . La esterilización de la endoprótesis (esterilización por calor con aire caliente y vapor, esterilización fraccionada o esterilización química con ETO, ozono, formaldehido, peróxido de hidrógeno o ácido peracético) también debe ser posible sin tener ninguna influencia sobre la estructura o la permeabilidad del entramado de hilo sin embargo el método debe adaptarse a las propiedades del material utilizado de la endoprótesis .

Un entramado de hilo de acuerdo con la invención es un producto textil plano de fibras o hilos individuales que no se entrelazan, tejen o trenzan o de otro modo conectan o unen en un patrón específico entre sí. En contraste, los tejidos, telas tejidas, se producen de hilados y membranas de láminas, que subyacen a ciertos principios de orden y de mecanismos de tejido.

En contraste, los recubrimientos fibrosos del entramado de hilo consisten de fibras o hilos, cuya posición sólo se puede describir con métodos estadísticos. Los hilos también se refieren a fibras que están dispuestas de una manera confusa, desordenada y aleatoria entre sí. Las aberturas que se susciten entre los hilos se denominan mallas.

El término "malla" como se usa en la presente describe una abertura entre los hilos circundantes del recubrimiento de entramado de hilo. Las aberturas no son necesariamente redondas, sino que pueden asumir cualquier forma porque los hilos del recubrimiento del entramado de hilo se orientan y se extienden en una manera aleatoria. Así que una apertura, por ejemplo, una malla, suele estar rodeada por varios hilos. Más aun, las mallas muestran una distribución de tamaño determinado. El diámetro longitudinal de una malla se debe entender como la máxima extensión de esta abertura y el diámetro transversal es la extensión mínima de esta abertura. El área en sección transversal de una malla se debe entender como el área de esta abertura, por ejemplo, de esta malla dentro de los hilos circundantes. Además, las totalidades de las mallas también tienen un diámetro longitudinal medio, así como un diámetro medio transversal, así como un área de la sección transversal media. Estos son los valores promediados de los factores definidos anteriormente SObre la totalidad de las mallas. La determinación del número, área y el diámetro de las mallas individuales se puede realizar por métodos espectroscópicos .

En la figura 4, una malla en forma de cuña se puede ver dispuesta centralmente (área oscura en el medio de la figura 4, la punta de la cuña que apunta a la derecha) , que es más pequeña que la célula tumoral que se extiende por debajo (el área más brillante empezando directamente debajo la malla, que se extiende hacia abajo ovalada y estirada a lo largo) de modo que la célula tumoral no puede pasar el recubrimiento de entramado de hilo.

Los hilos del recubrimiento de entramado de hilo tienen un diámetro de hilo medio en el intervalo de 1 µp? a 30 µp?, preferiblemente en el intervalo de 1 µp? a 20 µ??, más preferiblemente en el intervalo de 1 µ?? hasta 15 µp?, incluso más preferido en el rango de 1 µp? hasta 10 µ???, y en particular preferiblemente en el intervalo de 2 µp? hasta 7 µp?.

Las mallas del recubrimiento de entramado de hilo tienen un diámetro medio en el intervalo de 0.01 µ?a a 1000 µp?, preferiblemente en el intervalo de 1 µp? hasta 1000 µ??, más preferiblemente en el intervalo de 10 im a 500 µ??, incluso más preferido en el rango de 25 µ?? a 250 µ?? y, en particular, preferentemente en el intervalo de 50 µp? a 150 µp.

Las mallas del entramado de hilo tienen una distribución de tamaño determinado, en el que el tamaño se conoce como el área de sección transversal de cada malla individual en una vista vertical desde la parte superior sobre la respectiva malla y la de este modo la pantalla en dos dimensiones obtenida.

Según la invención, la endoprótesis puede recubrirse con un entramado de hilo que consiste preferiblemente en un polímero lineal o una mezcla de polímeros que pueden ser biodegradables o bioestables. El (Los) polímero (s) se puede (n) seleccionar del grupo que comprende o que consiste en: Poliuretano, tereftalato de polietileno, cloruro de polivinilo, éster de polivinilo, acétales de polivinilo, poliamidas, poliimidas, poliacril-nitrilos , poliéteres, poliésteres tales como poli-3-hidroxi butilatos, poli-3-hidroxi alcanoatos, poliaminoácidos , polisacáridos, polilactidas , poliglicólidos , polilactida glicólidos, quitosanos, carboxialquilos de quitosanos tales como carboximetil quitosanos, colágeno, polifosfazanos, poliestirenos, polisulfonas, siliconas, asi como derivados, polímeros de bloque, copolímeros y mezclas de los polímeros anteriormente mencionados. En principio, todos los polímeros que son biocompatibles, no reticulados y solubles en un disolvente se pueden utilizar.

La presente invención se refiere a métodos de recubrimiento de endoprótesis bioestables o biodegradables , en particular, stents, pero también de otros materiales de prótesis y materiales auxiliares que permanecen durante periodos de tiempo más largos en el cuerpo, en el que éstos están recubiertos con un entramado de hilo de malla cerrada o malla ajustada polimérico.

Así, la invención también comprende métodos para el recubrimiento de una endoprótesis para la expansión de un lumen vascular, que comprende las etapas siguientes: a) proporcionar una endoprótesis, b) disolver un polímero en un disolvente volátil, c) aplicar un entramado de hilo de base polímerica por medio de aspersión o electrohilado (electrospinning) en la superficie de la endoprótesis.

Además del recubrimiento por aspersión, el recubrimiento puede también llevarse a cabo por medio de electrohilado, hilatura en húmedo o hilatura en fusión.

Como disolventes, preferiblemente los disolventes que se usan que disuelven bien el polímero y que son volátiles. Como disolventes, se utilizan preferiblemente disolventes con una alta presión de vapor, tales como acetona, butanona, pentanona, tetrahidrofurano (THF) , benceno, tolueno, éter de petróleo ligero, dimetil formamida (DMF) , dimetilsulfóxido (DMSO), xileno, etilengglicol , agua, metanol, etanol, propanol, cloroformo, cloruro de metileno, éster etílico del ácido acético, n-hexano, isopropanol, fenol o sus mezclas.

En este método de la invención la obstrucción de los hilos del entramado de hilo se produce por los propios hilos, es decir, los hilos generados sólo por aspersión de la solución, con la superficie húmeda adhesivamente todavía adherida al entrar en contacto contra y por encima de la otra y en este documento también aditivos tales como sustancias activas pueden incorporarse en el entramado de hilo, los cuales no son adhesivos o por lo menos no tienen que ser adhesivos. Por lo tanto, no se requiere adhesivo adicional, pasos de reticulación o agentes de reticulación que considerablemente modificarían las superficies del hilo. Los hilos del entramado de hilo más bien obstruyen debido aun a la presencia de hilos pegajosos del disolvente en sus puntos de contacto que resulta en un entramado de hilo según la invención. Por lo tanto, no se necesita un adhesivo diferente que cubra las superficies de las fibras de modo que los efectos específicos de la fibra no se desarrollarían. Por auto-implementación de la cohesión del entramado de hilo por fibras sólo obstruidas en los puntos de cruce la estructura del entramado de hilo muestra también mejores características capilares que favorecen la absorción de fluido y la humedad. La aspersión de la solución para la generación de hilo puede ser preferiblemente llevada a cabo por boquillas de aire comprimido. La estructura del entramado de hilo y el diámetro del hilo pueden variar por la presión del material, las variaciones en las salidas de las boquillas, la distancia entre la endoprótesis y la boquilla, así como por la concentración del polímero. Dado que los hilos son sólo obstruidos en sus puntos de contacto, el recubrimiento de entramado de hilo completo es más flexible y móvil, por lo que se evita la rotura del recubrimiento de entramado de hilo durante la dilatación.

El recubrimiento de entramado de hilo puede preferiblemente extenderse hasta 10% de su longitud sin la aparición de defectos, se prefiere además hasta el 100% de su longitud, aún más preferiblemente de hasta 200% y en particular preferible extenderse hasta 400% de su longitud , sin la aparición de defectos .

El recubrimiento de entramado de hilo de la endoprótesis de la invención tiene una porosidad preferiblemente definida como la permeabilidad al aire de 1 a 150 mi [de 1 a 150 mi/ (cm2*60s) ] , más preferentemente de 10 a 100 mi [10 a 100 mi/ (cm2*60s) ] , y particularmente preferido como 20 a 50 mi de aire por centímetro cuadrado por minuto [mi/ (cm2*60s) ] a una presión diferencial de 1.2 kPa.

El recubrimiento de entramado de hilo de la endoprótesis de la invención preferiblemente tiene una porosidad definida como la permeabilidad al agua en el intervalo de 100 a 300 ml/cm2*min, en particular de 150 a 250 ml/cm2*min (mi de agua por centímetro cuadrado y por minuto a ?? = 120 mmHg) . Estos valores de permeabilidad al agua se midieron de acuerdo con el método de determinación Weselowski a 120 mm Hg. Una endoprótesis de la invención se caracteriza preferiblemente por el entramado de hilo inventivo que tiene mallas y que consiste en hilos porosos.

Estas características se pueden utilizar y ajustarse de acuerdo a los requerimientos para que las modalidades esenciales y múltiples posibilidades resulten para los materiales poliméricos empleados y la endoprótesis recubierta resultante. Además del polímero utilizado o de la mezcla polimérica, los parámetros claves son el diámetro del hilo, la porosidad del hilo, un espesor de recubrimiento que varia, la malla de la sección transversal, la técnica de aspersión, el disolvente, etc. A pesar del mismo procedimiento de recubrimiento estas numerosas opciones de variación aseguran una endoprótesis que es óptima e individual aplicable en todas las enfermedades vasculares conocidas.

Por ejemplo, el recubrimiento de entramado de hilo puede realizarse de tal manera que una célula tumoral no tiene ninguna posibilidad de interferir entre los hilos en el lumen interior (véase la fig. 4). Además, este modo de recubrimiento impide que, por ejemplo, la superficie luminal del órgano hueco, por ejemplo, pueda secar ya que el tamaño ajustable de las mallas promueve una disposición adicional de la superficie interior con la humedad, ya que el recubrimiento del entramado de hilo no separa la superficie interior del órgano hueco o conducto del cuerpo como una lámina impermeable continua desde el lumen interior de la endoprótesis, sino que sólo excluye el paso de las partículas más grandes o de células cancerosas, pero no la permeación de líquido, agua o aire. Stents con un recubrimiento completo tipo película polimérica muestra exactamente estos inconvenientes, ya que se previene el intercambio de humedad o aire. Mientras que los stents recubiertos de acuerdo con la invención permiten los procesos de cambio necesarios entre la pared vascular y el lumen y garantizan que el stent interior del área de la pared vascular no esté aislado de los procesos necesarios y/o sustancias y de este modo el proceso de curación está soportado de manera óptima. Según el campo de aplicación de los procesos para eliminar gérmenes del propio cuerpo puede prevenir o reducir la problemática del desarrollo de gérmenes.

Según el campo de aplicación un recubrimiento adicional en el lado luminal del stent recubierto de la invención con polímeros hidrofílieos pueden ser de apoyo.

Del mismo modo una superficie luminal lisa también puede ser deseable, tal como con un stent de la tráquea, de manera que el flujo de la mucosa está garantizado. Esto puede lograrse fácilmente durante la aplicación del recubrimiento de la invención sobre la endoprótesis mediante el montaje de la endoprótesis en un núcleo cilindrico de metal adaptado al diámetro de la endoprótesis, de modo que no haya hilos que puedan sobresalir hacia el lumen, pero sin embargo que la estructura del entramado de hilo se forme perfectamente luminal así como abluminal. Para facilitar el desprendimiento de la endoprótesis recubierta aspersión del núcleo de metal, con el tiempo la humectación de la cara interior con un disolvente puede ser necesario o stents con puntales de stent pre-recubiertos lubricados se utilicen para el recubrimiento.

En otras modalidades preferidas, los entramados de hilo se utilizan o aplican de acuerdo con la invención que contienen además al menos un agente antiproliferativo, antimigratorio, anti-angiogénicos, anti-inflamatorio, anti-restenótico, antiflogístico, citostáticos, citotóxicos y/o anti-trombóticos . Este agente activo puede estar contenido en una forma covalente limitada, o en una forma adhesiva o iónicamente limitada. Con ello, se obtienen productos médicos recubiertos, respectivamente endoprótesis que contienen al menos un agente activo en el recubrimiento de entramado de hilo, preferiblemente en la forma de un recubrimiento de liberación de fármaco (sistema de liberación de fármaco) . El recubrimiento de entramado de hilo se puede fabricar disolviendo el agente activo o la mezcla de agente activo en la solución de aspersión y después aplicar la solución de aspersión o, alternativamente, mediante la aplicándola después al recubrimiento de entramado de hilo.

Es aquí ventajoso que la liberación del agente activo o la mezcla de agente activo fuera del recubrimiento de entramado de hilo de la invención no sólo se produce donde se encuentran los puntales del stent, que es el caso con los stents comunes, sino también sobre la zona enferma completa, donde la endoprótesis recubierta de la invención se implanta. En contraste con los stents liberadores de fármaco comercialmente disponibles actuales que están sólo recubiertos con agente activo en la zona de los puntales, esto conduce a una provisión integral del sitio enfermo con los remedios necesarios y no sólo a un tratamiento puntual de los sitios afectados, o incluso sólo para el tratamiento de las zonas cercanas a una lesión. Del mismo modo, en comparación con el recubrimiento uniforme de los puntales de los stents convencionales la textura más bien cruda del entramado de hilo es útil para la colonización de las zonas dañadas con células nuevas, ya que su adherencia se ve facilitada.

Las siguientes ventajas se pueden enlistar para la endoprótesis recubierta con un recubrimiento de la invención de un entramado de hilo de malla cerrada o malla ajustada polimérica: 1. El método de recubrimiento es de aplicación universal para el área de la endoprótesis vascular asi como de los conductos del cuerpo artificiales tales como salida de colostomia artificial, catéter de vejiga, catéter de la vena, en resumen, todas las salidas y entradas artificiales en o en el cuerpo necesarios para un periodo de tiempo más largo y todavía individualmente ajustable a las diferentes condiciones de la elección del material de polímero, la adición de agentes activos y el parámetro de proceso ajustable, tal como el tamaño de malla o tamaño de poro de los hilos. 2. El entramado de hilo cubre la no uniformidad generada de los conductos corporales en la zona lesionada y por lo tanto proporciona una protección necesaria y significativa por ejemplo, en el caso de un stent vascular de los trombocitos adjuntos en la zona lesionada y por lo tanto constituye una importante inhibición de la cascada de la coagulación iniciada por trombocitos activados, con una hemostasis resultante potencialmente mortal. 3. El área lesionada de la pared vascular está sustancialmente protegida por el recubrimiento de entramado de hilo de actividades dentro de la cavidad de modo que los procesos de curación pueden ocurrir de una manera óptima. 4. El recubrimiento de entramado de hilo de malla cerrada o malla ajustada polimérica proporciona una estabilidad adicional de los pasajes del cuerpo en el área de la lesión. 5. El recubrimiento de entramado de hilo de malla cerrada o malla ajustada polimérica sirve como una barrera mecánica contra la hiperproliferación, el crecimiento tumoral, formación de fístulas nuevas y formación de quistes así como hemorragias externas. 6. A través de la estructura del entramado de hilo todavía permeable se mantiene el contacto por lo menos mínimo entre el lumen y la pared vascular, de modo que los requisitos más necesarios, tales como la permeación de nutrientes, humedad, oxigeno, etc. son posibles, aunque en un grado limitado. 7. La superficie con textura del recubrimiento de entramado de hilo prevé un apoyo adicional de la endoprótesis en la pared vascular. 8. El recubrimiento de entramado de hilo de malla cerrada o malla ajustada polimérica proporciona una distribución razonable uniforme del agente activo añadido sobre el área afectada completa . 9. La superficie significativamente más grande de un entramado de hilo de malla cerrada polimérica permite la aplicación de una mayor cantidad de agente activo. 10. A través de la superficie significativamente más amplia del recubrimiento de un entramado de hilo de malla cerrada polimerico, también aquellos agentes activos pueden administrarse que sólo conducen a un tratamiento exitoso sobre cierta dosis que no se podría realizar con solo un recubrimiento de los puntales. Así, el recubrimiento de la invención puede ampliar la elección de los agentes activos adecuados de una manera más simple. 11. Los agentes activos se pueden mezclar directamente en la solución de aspersión para los polímeros que forman el entramado de hilo. 12. Los agentes activos pueden introducirse después por llenado de las mallas formadas por los hilos del entramado de hilo. 13. Los agentes activos se liberan con velocidad diferentes. 14. Los agentes activos pueden ser separados localmente uno de otro, en un lado de las fibras poliméricas porosas o biodegradable y en el otro lado entre los hilos que forman el entramado de hilo. 15. La distribución de los agentes activos sobre toda la endoprotesis es absolutamente uniforme a pesar de las separaciones locales. 16. Diferentes agentes activos pueden ser introducidos localmente separados, los cuales ambos siguen siendo distribuidos uniformemente y liberados sobre el área terapéutica completa. 17. El lado luminal de tal endoprotesis recubierta puede ser liso, recubierto o sin recubrimiento, con o sin agente activo, de acuerdo con las necesidades. 18. El recubrimiento de un entramado de hilo de malla cerrada o malla ajustada polimérica, asi como la textura, ofrecen una superficie significativamente más grande para los más diversos enfoques para el tratamiento de una lesión en las paredes vasculares de un conducto corporal que una endoprotesis recubierta común (sólo en los puntales) . 19. La aplicación parcial del recubrimiento de un entramado de hilo de malla cerrada o malla ajustada polimérica permite un tratamiento especifico del sitio enfermo, por ejemplo, un tumor en crecimiento en el lumen desde el lado derecho se puede parar con un stent que fue recubierto sólo en este lado. El lado opuesto de la endoprótesis permanece abierta o se recubre sólo en los puntales. Esta variante también es bien adecuada para el tratamiento de aneurismas. 20. Los poros formados por el entramado de hilo no sólo pueden ser llenados con agentes activos, sino que en caso de necesidad se pueden llenar con otros materiales y excipientes que liberan después de un corto periodo de tiempo junto con el agente activo o se degradan. Polímeros que se degradan rápidamente, así como vehículos de agentes activos y controles de libeeración se puede utilizar como aceleradores de transferencia de agentes activos llamados mediadores de transporte o mediadores.

Por último, en caso de estabilidad suficiente, preferentemente limitada en tiempo, el recubrimiento de entramado de hilo de malla cerrada o malla ajustada polimérica también se puede utilizar incluso sin una endoprótesis. Para este fin, el entramado de hilo que contiene opcionalmente un agente activo se aspersa directamente sobre un núcleo de moldeo. Además de un stent, también en curso, se puede recubrir una endoprótesis tubular y de tamaño completo. Por lo tanto, el entramado de hilo que opcionalmente contiene un agente activo se aplica directamente a la endoprótesis (por ejemplo en caso de un catéter de vejiga) o la unidad de transporte. Las endoprótesis que permanecen temporalmente en el organismo, tales como catéteres en la vejiga o catéteres venosos recubiertos con el entramado de hilo y, por ejemplo equipados con agentes activos antibacterianos o anti-inflamatorios podrían resolver o al menos mejorar significativamente los problemas de muchos pacientes con catéteres permanentes.

Tal entramado de hilo como recubrimiento de endoprótesis degradable o biodegradable, lentamente podría degradarse bajo condiciones controladas después de un tiempo predeterminado sin ningún tipo de complicaciones a largo plazo que, por ejemplo, se acompañan con las endoprótesis no-degradables .

Igualmente útil es un entramado de hilo bioestable o biodegradable en un stent biodegradable. Dependiendo del campo de aplicación un entramado de hilo biodegradable también puede ser ventajoso en un implante extraíble, por ejemplo la extracción de la endoprótesis después de la degradación del entramado de hilo biodegradable. El recubrimiento y la endoprótesis también pueden ser configurados para ser biodegradables . También en este caso puede ser razonable el uso de un agente activo.

Naturalmente, hay que asegurarse de que el recubrimiento de un entramado de hilo de malla cerrada o malla ajustada polimérica no libere ningún fragmento o partículas que podrían dar lugar a situaciones peligrosas para la vida.

Por supuesto, también es posible aplicar el agente activo (s) en una etapa separada del recubrimiento, ya sea directamente en la superficie de la endoprótesis y de ese modo bajo el recubrimiento del entramado de hilo o sobre el recubrimiento del entramado de hilo o bajo así como arriba del recubrimiento del entramado de hilo.

La concentración del agente activo está preferiblemente en el intervalo de 0.001 a 500 mg por centímetro cuadrado de superficie recubierta de la endoprótesis, por ejemplo, la superficie se calcula en consideración de la superficie total del recubrimiento del entramado de hilo de la invención.

De acuerdo con el método de recubrimiento, el (los) agente (s) activo (s) puede (n) estar situado por debajo, en y/o sobre el recubrimiento del entramado de hilo. Como agente antiproliferativo, antiinflamatorio, antimigratorio, antiflogístico, anti-angiogénico, citostáticos , citotóxicos, anti-restenotico, anti-neoplásico, anti-bacteriano y/o anti-micótico se puede utilizar preferiblemente: Abciximab, acemetacina, acet ilvismiona B, aclarubicina , ademetionina , adriamicina, escina, afromoson, akagerina, aldesleukina, amidorona, aminoglutetemide, amsacrina, anakinra, anastrozol, anemonina, aminopterina, antimicóticos , antitrombóticos, apocimarin, argatroban, aristolactam-AII , ácido aristolóquico, ascomicina, aspirina asparaginasa , , atorvastatina , auranofina, azatioprina, azitromicina , baccatina, bafilomicina , basiliximab, bendamustina, benzocaina, berberina, betulina, ácido betulinico, bilobol, bispartenolidina , bleomicina, bombrestatin, ácidos boswélicos y sus derivados, bruceanoles A, B y C, briofillin A, busulfán, antitrombina , bivalirudina, cadherinas, camptotecina, capecitabina, o-carbamoil-fenoxi-acético, carboplatino, carmustina, celecoxib, cefarantin, cerivastatina, inhibidores de CETP, clorambucilo, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina , cisplatino, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, cumadina, C-péptido natriurético tipo (CNP) , cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorrubicina, diclofenaco, 1 , ll-dimetoxicantin-6 -uno, docetaxel, doxorubicina , daunomicina, epirubicina, epotilonas A y B, eritromicina, estramustina , etopósido, everolimus, filgrastim, fluroblastin, fluvastatina , fludarabina, fludarabina-5 ' -fosfato diácido, fluorouracilo, folimicin, fosfestrol, gemcitabina, ghalakinoside, ginkgol , ácido ginkgólico, glicósido la, 4-hidroxioxiciclofosfamide, idarubicina, ifosfamida, josamicina, lapachol, lomustina, lovastatina, melfalán, midecamicina, mitoxantrona , nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatino, irinotecan, topotecan , hidroxicarbamida , miltefosina, pentostatina, pegaspargasa, exemestano, letrozol, formestano, mitoxantrona, mofetil micofenolato, ß-lapachona, podofilotoxina, el ácido 2-podofilico etilhidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF) , el peginterferón a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF) , macrogol, selectina (citoquinas antagonista ) , inhibidores de citoquinina, inhibidor COX-2, los anticuerpos monoclonales angiopeptina, que inhiben la proliferación de células musculares, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, l-hidroxi-ll-metoxicantin-6-ona, escopoletina, donadores de NO, tetranitrato de pentaeritritol y sidnoniminas, S -nitrosoderivatives, tamoxifen, estaurosporina, ß-estradiol, a-estradiol estriol, estrona, etinilestradiol , cipionates medroxiprogesterona, estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin y otros terpenoides utilizados en la terapia del cáncer, verapamil, inhibidores de tirosina quinasa (tirfostinas) , paclitaxel y sus derivados, ß-a-hidroxi-paclitaxel, Taxotere, mofebutazona , lonazolac, lidocaina, ketoprofeno, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidroxicloroquina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, ß-sitosterin, mirtecaina, polidocanol, nonivamida, levomentol, elipticina , D-24851 (Calbiochem) , colcemid, citocalasina AE, indanocina, nocadazole, bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina , azelastina, inhibidor tisular guanidil ciclasa estimulador de metal proteinasa-1 y -2, ácidos nucleicos libres, ácidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y ARN, inhibidor activador del plasminógeno-1 , inhibidor del activador del plasminógeno-2, oligonucleót idos antisentido, inhibidores VEGF, IGF-1, agentes activos del grupo de los antibióticos, cefadroxilo, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina , oxacilina, sulfonamidas , metronidazol, enoxaparina, heparina, hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, estreptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores, dipiridamol, trapidil, nitroprussides, antagonistas del PDGF, triazolopirimidina, seramin, inhibidores de ACE, captopril, cilazapril, enalapril lisinopril, , losartan, inhibidores de tioprotease, prostaciclina , vapiprost, el interferón a, ß y ?, antagonistas de la histamina, bloqueadores de la serotonina, inhibidores de la apoptosis, reguladores de la apoptosis, halofuginona , nifedipina, paracetamol, dexpantenol, clopidogrel, derivados de ácido acetilsalicí lico geneticina, estreptomicina, neomicina, paromomicina, framicetina, ribostamicina, kanamicina, amikacina, arbekacin, bekanamicin, dibekacina, espectinomicina, higromicina B, paromomicinsulfate, netilmicina, sisomicina, iseparaicina, verdamicin, astromicin, apramicina, , araoxicilina , ampicilina, bacampicillin, pivmecilinam, flucloxacilina , mezlocilina , piperacilina, azlocilina, temocillin, ticarcilina, amoxicilina, ácido clavulánico, ampicilina, sulbactam, piperacilina, tazobactam sulbactam, cefamandol, cefotiamo, cefuroxima, cefmenoxim, cefodizim, cefoperazon, cefotaxima, ceftazidim, cefsulodina, ceftriaxona, cefepim, cefpirom, cefoxitina, cefotetan, cefalexina, cefuroxima axetilo, cefixim, cefpodoxim, ceftibuten, imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem, aztreonam, espiramicina, azitromicina, telitromicina, quinopristin, dalfopristina , clindamicina, tetraciclina , doxiciclina, minociclina , trimetoprim, sulfametoxazol , sulfametrol, nitrofurantoina, lomefloxacina, norfloxacina, ciprofloxacina , ofloxacina, fleroxacina, levofloxacina, la esparfloxacina , moxifloxacina, vancomicina, teicoplanina, linezolid, daptomicina, rifampicina, ácido fusidico, fosfomicina, trometamol, cloranfenicol , metronidazol, colistina, mupirocina , bacitracina, neomicina, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, 5 - flucitosin, caspofungina , anidulafungina , tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenoles del té, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, leflunomida, etanercept, sulfasalazina, etopósido, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolona, Mutamicin, procainimide, ácido retinoico , quinidina, disopiramida, flecainida, propafenona, sotolol, natural y esteroides sintéticos obtenidos, inotodiol, maquiroside A, ghalakinoside, mansonina, ¦ strebloside, hidrocortisona, betametasona , dexametasona, sustancias no esteroides (AINES) , fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina , naproxeno, fenilbutazona, los agentes antivirales aciclovir, ganciclovir, zidovudina, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, ketoconazol , miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoarios, cloroquina, mefloquina, quinina, terpenoides naturales, hippocaesculin, Barringtogenol-C21-Angelat , 14 dehidroagrostistachin, agroskerin , agrostistachin, 17-hidroxiagrostistachin, ovatodiolids, 4 , 7-oxicicloanisomelic ácido, Bl baccharinoids, B2, B3 y B7, tubeimoside, bruceantinoside C, yadanziosides N y P, isodeoxielefantopin, tomenfantopin A y B, Coronarin A, B, C und D , ácido ursólico, ácido hiptatic A, iso-iridogermanal , maitenfolio! , effusantin A, excisanin A y B, longikaurin B, C sculponeatin, kamebaunin, leukamenin A y B, 13 , 18-deshidro-6-alfa-senecioiloxichaparrin, taxamairin A y B, regenilol, triptolida, cimarin, hidroxianopterin, protoanemonina, cloruro cheliburin, sinococulina A y B, dihidronitidina, cloruro nitidina, 12-beta-hidroxipregnadien-3, 20-diona , helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidin A y B, larreatin, malloterin, malotocromanol, isobutirilmallotochromanol, maquiroside A, marchantin A, maitansina, licoridicin, margetina, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina, oxoushinsunina, periplocoside A, ácido ursólico, deoxipsorospermin, psicorubin, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo Manwu, metilsorbifolin, sfateliachromen, stizofillin, mansonina, strebloside, dihidrousambaraensina, hidroxiusambarina, strichnopentamina, strichnofillina , usambarina, usambarensina, liriodenina, oxoushinsunina, dafnoretin, lariciresinol , metoxilariciresinol , siringaresinol, sirolimus (rapamicina) y sus derivados, tales como biolimus A9, everolimus, miolimus, novolimus, pimecrolimus , ridaforolimus, deoxorapamicin, tacrolimus FK 506, temsirolimus y zotarolimus, somatostatina , tacrolimus, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, tenipósido, vinorelbina, trofosfamida , treosulfan, temozolomida, tiotepa, tretinoína, espiramicina , umbeliferona, desacetilvismiona A, A y B vismiona, zeorin y aminoácidos que contienen azufre tales como cistina asi como sales, hidratos, solvatos, enantiómeros, racematos, mezclas de enantiómeros , mezclas de diastereómeros, metabolitos, profármacos y las mezclas de los agentes activos anteriormente mencionados.

El recubrimiento de entramado de hilo o las mallas del recubrimiento del entramado de hilo se pueden sellar con una impregnación reabsorbible o, bajo las condiciones de trabajo, resistible. Estos también pueden contener un agente activo, que se libera de una manera controlada. Además, las mallas formadas por el entramado de hilo puede ser llenado con un polímero reabsorbible o un oligómero o una sustancia viscosa, que contiene una sustancia activa o ser en sí la sustancia activa.

Además, en una etapa anterior a la etapa de recubrimiento con el entramado de hilo una capa hemocompatible puede ser inmovilizada en la superficie preferiblemente unido de forma covalente en la superficie de la endoprótesis sin recubrir, o por reticulación por ejemplo, con glutaraldehído . Tal capa que no activa la coagulación de la sangre es razonable en aquellos casos cuando el material del stent no recubierto puede entrar en contacto con la sangre. Así, se prefiere proporcionar un stent recubierto parcialmente con esta primera capa hemocompatible interior.

Alternativamente, también una capa hemocompatible opcionalmente exterior, se puede aplicar sobre el recubrimiento del entramado de hilo. Capa o recubrimiento "Interior" indica la capa o recubrimiento que se aplica directamente sobre la superficie del stent. Capa o recubrimiento "Exterior" indica la capa o recubrimiento que es la superior o la más distante desde la superficie del stent.

La capa hemocompatible preferentemente se produce a partir de los materiales preferidos siguientes: heparina de origen nativo, asi como derivados producidos regioselectivamente con diferentes grados de sulfatación y acetilación en el intervalo de peso molecular del pentasacárido responsable del efecto antitrombótico para el peso molecular estándar disponible comercialmente heparina de aproximadamente 13 kD, sulfatos de heparan y sus derivados, oligo-y polisacáridos del cáliz glicol del eritrocito, oligosacáridos , polisacáridos, heparina completamente desulfatada y N-reacetilada, heparina desulfatada y N-reacetilada, quitosano N-carboximetilado y/o parcialmente N-acetilado, ácido poliacrilico, poliéter éter cetonas, polivinilpirrolidona y/o polietilenglicol asi como mezclas de estos compuestos.

Los métodos de la invención son adecuados para el recubrimiento de endoprótesis por ejemplo, y en particular stents tales como stents coronarios, stents vasculares, stents traqueales, stents bronquiales, stents de la uretra, stents esofágicos, stents de los ductos biliares, stents renales, stents del intestino delgado, stents del colon, stent cerebral, stent de la faringe, stents periféricos y otros stents. Además, se pueden recubrir espirales, catéteres, cánulas, tubos, alambres de guia, asi como implantes generalmente tubulares o tipo manguera o partes de los productos médicos mencionados anteriormente de acuerdo con la invención .

La endoprótesis y particularmente el stent puede consistir en los materiales actuales, tales como acero inoxidable quirúrgico, titanio, cromo, vanadio, tungsteno, molibdeno, oro, hierro, cromo-cobalto, Nitinol, magnesio, hierro, aleaciones de los metales mencionados anteriormente, asi como de metales biorreabsorbibles y aleaciones de metales tales como magnesio, zinc, calcio, hierro, etc. asi como de material polimérico y preferiblemente material polimérico reabsorbibles tales como quitosano, heparanos, polihidroxi butiratos (PHB), poliglicéridos , polilactidas y co-polimeros de los compuestos antes mencionados. Un catéter puede ser fabricado de cualquiera de los materiales actuales en particular los polímeros tales como la poliamida, poliéter, poliuretano, poliacrilatos , poliéteres y otros polímeros.

Los productos médicos recubiertos se utilizan especialmente para mantener abiertas todas las estructuras tubulares, tales como el tracto urinario, el esófago, la tráquea, el conducto biliar, los conductos renales, los vasos sanguíneos en todo el cuerpo, incluyendo el cerebro, la nariz, el duodeno, el píloro, el intestino delgado y grueso, pero también para mantener abierta salidas artificiales, como las utilizadas para los intestinos o la tráquea y también para mantener abierta salidas y entradas artificiales necesarias de largo plazo.

Así, los productos médicos recubiertos son adecuados para la prevención, reducción o tratamiento de estenosis, restenosis, restenosis intra-stent, arteriesclerosis, aterosclerosis , tumores, formación de fístulas, formación de quistes, aneurisma, el sangrado en el tejido circundante y todas las otras formas de oclusiones vasculares, constricciones vascular, dilataciones vasculares y las lesiones de los conductos o salidas o entradas y salidas artificiales.

Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a una endoprótesis con una pared porosa de polímero sintético, en donde las micropartículas se incrustan en la pared de la prótesis en la superficie de la cual los inhibidores de la coagulación de la sangre se inmovilizan. Los inhibidores de la coagulación de la sangre son preferiblemente inmovilizados sobre la superficie de microparticulas a través de las denominadas moléculas conectores (moléculas espadadoras) . En general, los conectores no están covalentemente, pero preferiblemente adsorbidos, unidos a la microparticula . Los inhibidores de la coagulación de la sangre están preferiblemente unidos covalentemente a los conectores. La atadura covalente normalmente se basa en una reacción de condensación química entre los grupos funcionales de los conectores y grupos reactivos adecuados de los inhibidores, por ejemplo grupos hidroxi y/o grupos amino. A través de la unión con los conectores los inhibidores de la coagulación de la sangre están a una cierta distancia de las microparticulas. De esta manera los impedimentos de actividad de los inhibidores puede evitarse ampliamente. La inmovilización del conjugado conector-inhibidor en las superficies de microparticulas se basa preferentemente en las interacciones de adsorción, particularmente electrostáticas entre los ligantes y las superficies de las microparticulas.

En otras modalidades preferidas, los conectores son moléculas poliméricas, convenientemente con una estructura lineal. Preferiblemente, estos conectores son oligo-o polialquilenglicoles, en particular polietileno glicol (PEG) . Los inhibidores de la coagulación de la sangre son preferiblemente inhibidores de la serina proteasa, en particular, inhibidores de la trombina. La trombina es la enzima clave de la coagulación de sangre plasmática, escisión del fibrinógeno en fibrina monomérica. Este último está polimerizando en los siguientes componentes sanguíneos reticulados adheridos a la pared vascular dentro de un trombo.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Pre-recubrimiento de los puntales de la endoprótesis con un polímero Los puntales de una endoprótesis se recubrieron por aspersión con una solución al 0.5% de PLGA. Para este objetivo, el stent se cuelga en posición horizontal sobre una varilla delgada de metal que se clava en el eje de rotación de la rotación y hacia delante de un dispositivo de alimentación, que gira con una velocidad rotatoria definida. A una amplitud definida de la alimentación de avance y la velocidad rotatoria y una distancia definida entre stent y la boquilla, el stent se rocía con la solución de aspersión. Después de secar a temperatura ambiente y almacenar en la campana de extracción durante la noche se pesa de nuevo. El pre-recubrimiento de los puntales del stent o puntales de la endoprótesis proporciona una mejor adhesión del entramado de hilo en los puntales.

Ejemplo 2: Pre-recubrimiento de tamaño completo de los puntales de la endoprotesis con un agente activo anti-proliferativo que contiene polímero Solución de aspersión: 145.2 mg de PLGA o polisulfona y 48.4 mg de rapamicina o una solución de aspersión al 33% de una correspondiente combinación de agente activo de la rapamicina (cantidad 20% - 90%) con uno o más agentes activos adicionales, tales como paclitaxel, ciclosporina A, talidomida, fusadil etc. se rellenan con cloroformo a 22 g.

Esta solución de aspersión se aplica sobre el stent tal como ya se ha descrito en el ejemplo 1.

El stent puede ser un stent convencional, un stent recubierto hemocompatible y/o un stent recubierto con una capa de agente activo por aspersión o método de inmersión.

La solución de aspersión para el recubrimiento meramente de los puntales tiene, en general, otro agente activo que el recubrimiento por aspersión del entramado de hilo siguiente.

Ejemplo 3: Pre-recubrimiento de la endoprotesis en el ejemplo de un catéter transuretral o suprapúbico con un agente activo antibacteriano que contiene polímero Solución: 144.5 mg de PVP y una solución de aspersión al 32% de una combinación correspondiente de agente activo anti-bacteriano y ant i-fungicida (por ejemplo, eritromicina y terbinafina 3:1 p:p) se llena con cloroformo a 22 g.

Esta solución de aspersión se aplica a la superficie como se describe en el ejemplo 1 de manera completa y uniforme y sin huecos de acuerdo con el método de aspersión (el método de inmersión también es posible) .

Ejemplo 4: Recubrimiento de tamaño completo o de tamaño completo de puntales de stent superpuestos a los intersticios de la endoprótesis con un entramado de hilo PLGA Después de secar la endoprótesis parcialmente pre-expandida se pulveriza (asperear) con una solución de PLGA conteniendo 3% de cloroformo en el mismo dispositivo de recubrimiento por aspersión como en el ejemplo 1 con el fin de aplicar una humedad densa permeable hilo-enredos.

Ejemplo 5: Producción de una endoprótesis recubierta de entramado de hilo de tamaño completo con puntales de stent superpuestos a los intersticios con una suave pared interior y un recubrimiento de entramado de hilo de PU sobre la superficie exterior Una endoprótesis está firmemente montada sobre una varilla de acero inoxidable pulida y se sumerge en un poliuretano viscoso (PU) en solución de THF (ca. 16%) (por ejemplo Chronoflex C 65D de Avansource Inc. Biomateriales ) .

Sobre la superficie ligeramente seca se aplica una capa uniforme del entramado de hilo en la siguiente con una solución de PU al 6% en THF por medio del dispositivo de aspersión (por ejemplo, Chronoflex C 80A) . Después de secar el stent recubierto de entramado de hilo se retiró cuidadosamente de la barra de metal. 6A Ejemplo: Un recubrimiento de entramado de hilo sobre una endoprótesis engarzada sobre un catéter de balón El stent pre-tratado se engarza en un catéter de balón y posteriormente se recubre con una solución al 5% de PLGA (Resomer RG504H de Evonik con una viscosidad inherente de 0.54 dl/g) en cloroformo según el ejemplo 2.

Ejemplo 7A: Recubrimiento de tamaño completo de puntales de stent superpuestos a los intersticios de stents con entramado de hilo de PDLG Cada 10 stents fueron pre-aspersado sobre los puntales con sólo una solución de PDLG al 0.5% (PURASORB PDLG 5010 de PURAC con una viscosidad inherente de 1.03 dl/g) este pre-recubrimiento asegura una mejor adhesión del entramado de hilo a los puntales. Después de secar los stents se sometieron a aspersión con una solución de PDLG al 3% para aplicar un entramado de hilo denso. El recubrimiento se sometió a aspersión sobre los bordes derecho e izquierdo del stent tal que los puntos de inflexión se encuentren fuera de la endoprótesis .

El recubrimiento de entramado de hilo de PLGA en el stent no expandido, asi como el recubrimiento del stent pre-expandido al 100% se rompió después de engarzar sobre el catéter de balón y la expansión a 4 mm de diámetro. El recubrimiento del entramado de hilo de PDGL de stent pre-expandido al 50% se mantuvo intacta durante el engarzado y expansión. La funcionalidad del recubrimiento del stent pre-expandido al 50% seguía sin cambios aun después de su almacenamiento durante 5 días sin una atmósfera inerte .

Ejemplo 6B: Recubrimiento hemocompatible de una endoprótesis con heparina desulfatada reacetilada Stents no expandidos fabricados de acero inoxidable quirúrgico LVM 316 se desengrasan con acetona y etanol en el baño ultrasónico durante 15 minutos y se secó en el armario de secado a 100° C. Posteriormente, se sumergen en una solución al 2% de 3-aminopropil trietoxisilano en una mezcla de etanol / agua (50/50 (v / v) ) durante 5 minutos y luego se secó a 100° C durante 5 minutos. Después, los stents se lavaron durante la noche en agua desmineralizada . 3 mg de heparina desulfatada y reacetilada se disuelven a 4° C en 30 mi de amortiguador 0.1 M de MES (ácido 2- (N-morfolino ) etanosulfónico) pH 4,75 y 30 mg de N-ciclohexil-N ' - (2-morfolinoetil ) carbodiimida metil-p toluen sulfonato. Los stents se agitan en esta solución a 4o C durante 15 horas. Después se enjuaga con agua, solución 4 M de NaCl y agua durante 2 horas.

Ejemplo 7B: recubrimiento hemocompat ible de una endoprótesis recubierta con un entramado de hilo de poliuretano El mismo método para el recub imiento hemocompat ible de superficies como se muestra en el ejemplo 6B y 3 se puede aplicar sobre el entramado de hilo de por ejemplo PU y por tanto se puede producir una endoprótesis con una superficie hemocompatible con en entramado de hilo.

Ejemplo 8: Fabricación de una endoprótesis con una pared interior lisa y pared exterior aspersada en el ejemplo de poliuretano Una varilla de acero inoxidable pulida se utiliza como material de soporte para el proceso de baño / aspersión para la fabricación de las prótesis vasculares de poliuretano.

La barra de metal es inicialmente sumergida en una solución viscosa de PU (por ejemplo Carbothane PC-3575A) en THF a fin de obtener una pared interior lisa. Posteriormente, una solución al 6% de poliuretano-THF se aspersa sobre la varilla de metal pre-recubierto. Después de secar la endoprótesis se incubaron durante 30 min en un baño con solución de SDS a 60° C y luego se separa de la barra de metal. La endoprótesis asi obtenida tiene una resistencia de pared de 1 mm.

La resistencia de la pared es ajustable a través del proceso de aspersión. El intervalo deseado de la resistencia de la pared es preferiblemente entre 1 y 1.5 mm. El diámetro, asi como la longitud de la endoprótesis es variable y depende del diámetro y la longitud de la varilla de acero inoxidable.

Ejemplo 9 Recubrimiento de endoprótesis con un entramado de hilo de policarbonaturetano con una mezcla de un tensoactivo (T een 20) Para el entramado de hilo aspersado se fabrica soluciones de policarbonato uretano del 1.5% a 6% en THF con una cantidad de tensoactivo de 5%, 10% y 20% en base a las proporciones de sólidos en la solución.

Durante el recubrimiento con solución de policarbonato uretano tensoactivo-THF el cilindro se mueve hacia atrás y adelante en una dirección longitudinal con una velocidad definida y al mismo tiempo se hace girar alrededor de su eje longitudinal.

A mayor concentración del polímero en la solución de aspersión, más gruesos son los hilos resultantes. ? bajas concentraciones sólo hilos muy delgados se desarrollan, en donde la estructura se aglutina por soluciones de gotitas de aspersiones.

Con el incremento del espesor de la capa los entramados de hilo muestran una mejor humectación y comportamiento de esparcimiento para el agua. (Sin embargo, las diferentes concentraciones del tensoactivo apenas tienen alguna influencia sobre el comportamiento del esparcimiento de agua o de líquidos como el agua o el comportamiento de humectación de la superficie del entramado de hilo.) El entramado de hilo se aplica lo más uniformemente posible. Dependiendo de la endoprótesis sometida a aspersión el espesor de la capa es variada. En el caso de las superficies descritas en este documento es, por ejemplo, no más gruesa que 20 m.

Ejemplo 10: Recubrimiento de un stent esofágico expandible con un entramado de hilo permeable molecular de fibras poliméricas bioestables Aspersión de solución con una alta cantidad de un polímero hidrofilico : Polietersulfona / PVP - solución: 24.0 mg y 1.4 mg de PVP se pesan y se llenan con cloroformo a 3 g ->0.80% PS, 0.047% de PVP. Opcionalmente, según el ejemplo 1 sólo una capa básica de recubrimiento de puntal de polietersulfona se puede aplicar con o sin agente activo, con o sin aditivo polimérico hidrofilico a la polietersulfona .

Aspersión de la solución con ejemplos de agentes activos a) PS / simvastatina / PVP-solución : 23.2 mg PS, 8.8 mg de simvastatina y 3.2 mg de PVP se pesan y se llena hasta 4 g con cloroformo -> 0.58% de PS, 0.22% de simvastatina, 0.08% PCP b. 13.2 mg PS y 4.4 mg de paclitaxel se pesan y se llena hasta 2 g con cloroformo -> 0.66% de PS, 0.22% de paclitaxel c. 11.6 mg PS, 3 PVP mg y 4.4 mg de paclitaxel se pesan y se llena hasta 2 g con cloroformo -> 0.58% de PS, 0.15 PVP, 0.22% de paclitaxel Los agentes activos o combinaciones de agentes activos pueden disolverse en cloroformo hasta aproximadamente 40 por ciento en peso con polietersulfona y la mezcla de un hidrogel que incrementa la permeabilidad intrafilamentosa tal como PVP, PVA y otros polímeros hidrofí lieos , lo que resulta en una solución de con al menos hidrogel al 0.04% que se puede aplicar a una endoprotesis .

Los poros formados por el entramado de hilo se cargan posteriormente con rapamicina sumergiendo el stent recubierto con el entramado de hilo en una solución de agente activo (2% de solución en un disolvente volátil) .

Ejemplo 11: Recubrimiento de entramado de hilo que contiene un agente activo interffílamentario de una endoprotesis La endoprotesis de acuerdo con el ejemplo 8, pero sin la adición de un tensoactivo, se recubre con el entramado de hilo. Posteriormente, los intersticios de filamento se llenan con un agente activo que contiene la solución mediante método de inmersión y sacando provecho de las propiedades capilares del recubrimiento . b) Del mismo modo, es posible aplicar una capa de agente activo puro en el recubrimiento de entramado de hilo por aspersión de la superficie con una solución con una cantidad definida de agente activo y el posterior secado. c) El recubrimiento de entramado de hilo también se puede cargar de una manera más fácilmente con otro o el mismo agente activo por inmersión en una solución que contiene agente activo. Por medio de las fuerzas capilares los poros del entramado de hilo se llenan con el agente activo. d) De la misma manera los diferentes agentes activos se pueden aplicar por separado, por ejemplo e) el llenado de los poros del entramado de hilo con los agentes, acelerará la absorción del agente activo en la pared vascular. e) El llenado de los poros con polímeros biodegradables en el corto plazo tales como PLGA 50/50, que pueden liberar de manera controlada y con desplazamiento en tiempo el agente activo, f) Combinación de las posibles variaciones mencionadas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se reclaman lo contenido en las siguientes reivindicaciones: REIVINDICACIONES

1. Endoprótesis con una superficie caracterizada porque tiene al menos parcialmente un recubrimiento de un entramado de hilo de malla cerrada o malla ajustada polimérico.

2. Endoprótesis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el entramado de hilo consiste de al menos un polímero bioestable o biodegradable seleccionado del grupo que comprende o que consiste en: Poliuretano, tereftalato de polietileno, cloruro de polivinilo, éster de polivinilo, acétales de polivinilo, poliamidas, poliimidas, poliacril-nitrilos , poliéteres, poliésteres, poliaminoácidos , polisacáridos, polilactidas, poliglicólidos, polilactida glicólidos, quitosanos, carboxialquilos de quitosanos colágeno, polietilenglicol , polivinilpirrolidona , polifosfazanos , poliestirenos , polisulfonas, así como derivados, polímeros de bloque, copolímeros y mezclas de los polímeros anteriormente mencionados .

3. Endoprótesis de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el entramado de hilo tiene mallas.

4. Endoprótesis de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque las mallas tienen un diámetro medio transversal en el intervalo de 0.01 µ?p a 1.000 pm y/o un diámetro medio longitudinal en el intervalo de 0.01 µ?? a 1.000 µ??.

5. Endoprótesis de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los hilos del recubrimiento de entramado de hilo son porosas.

6. Endoprótesis de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el recubrimiento de entramado de hilo tiene una porosidad definida como la permeabilidad al aire de 1 mi a 150 por centímetro cuadrado por minuto a una presión diferencial de 1.2 kPa .

7. Endoprótesis de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el recubrimiento de entramado de hilo tiene una porosidad definida como la permeabilidad al agua de 100 a 300 ml/(cm2*min) y en particular de 150 a 250 mi/ (cm2 *min) .

8. Endoprótesis de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además al menos un agente antiproliferativo, antiinflamatorio, antimigratorio, antiflogístico, anti-angiogénico, citostático, citotóxico, anti-restenótico, anti-neoplásico, anti-bacteriano y/o anti-micótico .

9. Endoprótesis de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque al menos un agente antiproliferativo, antiinflamatorio, antimigratorio, antiflogístico, anti-angiogénico, citostático, citotóxico, anti-restenótico, anti-neoplásico, anti-bacteriano y/o anti-micótico se selecciona del grupo que comprende o que consiste en: Abciximab, acemetacina, acet ilvismiona B, aclarubicina, ademetionina, adriamicina, escina, afromoson, akagerina, aldesleukina, amidorona, aminoglutetemida, amsacrina, anakinra, anastrozol, anemonina, aminopterina, antimicót icos , antitrombóticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-AII , ácido aristolóquico, ascomicina, aspirina asparaginasa, , atorvastatina , auranofina, azatioprina, azitromicina, baccatina, bafilomicina , basiliximab, bendamustina , benzocaína, berberina, betulina, ácido betulínico, bilobol, bispartenolidina , bleomicina, bombrestatin, ácidos boswélicos y sus derivados, bruceanoles A, B y C, briofillin A, busulfán, ant itrombina , bivalirudina , cadherinas, camptotecina , capecitabina , o-carbamoil-fenoxi-acético, carboplatino, carmustina, celecoxib, cefarantin, cerivastatina, inhibidores de CETP, clorambucilo, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina , cisplatino, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, cumadina, C-péptido natriurético tipo (CNP) , cudraisoflavona ?, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina , dapsona, daunorrubicina , diclofenaco, 1, ll-dimetoxicantin-6 -uno, docetaxel, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, epotilonas A y B, eritromicina, estramustina , etopósido, everolimus, filgrastim, fluroblastin, fluvastatina , fludarabina, fludarabina-5 ' -fosfato diácido, fluorouracilo, folimicin, fosfestrol, gemcitabina, ghalakinoside, ginkgol , ácido ginkgólico, glicósido la, 4-hidroxioxiciclofosfamide, idarubicina, ifosfamida, josamicina, lapachol, lomustina, lovastatina, melfalán, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina , tioguanina, oxaliplatino, irinotecan, topotecan , hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargasa, exemestano, letrozol, formestano, mitoxantrona, mofetil micofenolato, ß-lapachona, podofilotoxina, el ácido 2-podofyllic etilhidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), el peginterferón -2b, lenograstim (r-HuG-CSF), macrogol, selectina (citoquinas antagonista ) , inhibidores de citoquinina, inhibidor COX-2, los anticuerpos monoclonales angiopeptina , que inhiben la proliferación de células musculares, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas , l-hidroxi-ll-metoxicantin-6-ona, escopoletina, donadores de NO, tetranitrato de pentaeritritol y sidnoniminas, S -nitrosoderivatives, tamoxifen, estaurosporina, ß-estradiol, a-estradiol estriol, estrona, etinilestradiol , cipionates medroxiprogesterona, estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin y otros terpenoides utilizados en la terapia del cáncer, verapamil, inhibidores de tirosina quinasa (tirfostinas) , paclitaxel y sus derivados, 6-a-hidroxi-paclitaxel, Taxotere, mofebutazona, lonazolac, lidocaína, ketoprofeno, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidroxicloroquina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, ß-sitosterin, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol , elipticina , D-24851 (Calbiochem) , colcemid, citocalasina AE, indanocina, nocadazole, bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina, azelastina, inhibidor tisular guanidil ciclasa estimulador de metal proteinasa-1 y -2, ácidos nucleicos libres, ácidos nucleicos incorporados en transmisores de virus, fragmentos de ADN y ARN, inhibidor activador del plasminógeno-1 , inhibidor del activador del plasminógeno-2 , oligonucleótidos antisentido, inhibidores VEGF, IGF-1, agentes activos del grupo de los antibióticos, cefadroxilo, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina , oxacilina, sulfonamidas, metronidazol , enoxaparina, heparina, hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa , estreptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores, dipiridamol , trapidil, nitroprussides, antagonistas del PDGF, triazolopirimidina, seramin, inhibidores de ACE, captopril, cilazapril, enalapril lisinopril, , losartan, inhibidores de tioprotease, prostaciclina, vapiprost, el interferón a, ß y ?, antagonistas de la histamina, bloqueadores de la serotonina, inhibidores de la apoptosis, reguladores de la apoptosis, halofuginona , nifedipina, paracetamol, dexpantenol, clopidogrel, derivados de ácido acetilsalicílico geneticina, estreptomicina, neomicina, paromomicina, framicetina, ribostamicina, kanamicina, amikacina, arbekacin, bekanamicin, dibekacina, espectinomicina, higromicina B, paromomicinsulfate, netilmicina, sisomicina, isepamicina, verdamicin, astromicin, apramicina, , amoxicilina , ampicilina, bacampicillin, pivmecilinam, flucloxacilina , mezlocilina, piperacilina, azlocilina, temocillin, ticarcilina, amoxicilina, ácido clavulánico, ampicilina, sulbactam, piperacilina, tazobactam sulbactam, cefamandol, cefotiamo, cefuroxima, cefmenoxim, cefodizim, cefoperazon, cefotaxima, ceftazidim, cefsulodina , ceftriaxona, cefepim, cefpirom, cefoxitina, cefotetan, cefalexina, cefuroxima axetilo, cefixim, cefpodoxim, ceftibuten, imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem, aztreonam, espiramicina, azitromicina, telitromicina, quinopristin, dalfopristina , clindamicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina , trimetoprim, sulfametoxazol , sulfametrol , nitrofurantoina, lomefloxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, fleroxacina, levofloxacina, la esparfloxacina , moxifloxacina, vancomicina, teicoplanina, linezolid, daptomicina, rifampicina, ácido fusidico, fosfomicina, trometamol, cloranfenicol, metronidazol , colistina, mupirocina, bacitracina, neomicina, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, 5 - flucitosin, caspofungina, anidulafungina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenoles del té, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, leflunomida, etanercept, sulfasalazina, etopósido, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolona, Mutamicin, procainimide, ácido retinoico , quinidina, disopiramida, flecainida, propafenona, sotolol, natural y esteroides sintéticos obtenidos, inotodiol, maquiroside A, ghalakinoside , mansonina, strebloside, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, sustancias no esteroides (AINES) , fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina , naproxeno, fenilbutazona, los agentes antivirales aciclovir, ganciclovir, zidovudina, clotrimazol , flucitosina, griseofulvina , ketoconazol , miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoarios, cloroquina, mefloquina, quinina, terpenoides naturales, hippocaesculin, Barringtogenol-C21-Angelat , 14 dehidroagrostistachin, agroskerin , agrostistachin, 17-hidroxiagrostistachin, ovatodiolids , , 7-oxicicloanisomelic ácido, Bl baccharinoids , B2, B3 y B7, tubeimoside, bruceant inoside C, yadanziosides N y P, isodeoxielefantopin, tomenfantopin A y B, Coronarin A, B, C und D , ácido ursólico, ácido hiptatic A, iso-iridogermanal , maitenfoliol , effusantin A, excisanin A y B, longikaurin B, C sculponeatin, kamebaunin, leukamenin A y B, 13, 18-deshidro-6-alfa-senecioiloxichaparrin, taxamairin A y B, regenilol, triptolida, cimarin, hidroxianopterin, protoanemonina , cloruro cheliburin, sinococulina A y B, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-beta-hidroxipregnadien-3, 20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina , inotodiol, podofilotoxina, justicidin A y B, larreatin, malloterin, mallotochromanol, isobutirilmallotochromanol, maquiroside A, marchantin A, maitansina, licoridicin, margetina, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina, oxoushinsunina, periplocoside A, ácido ursólico, deoxipsorospermin, psicorubin, ricina A, sanguinarina , ácido de trigo Manwu, metilsorbifolin, sfateliachromen, stizofillin, mansonina, strebloside, dihidrousambaraensina , hidroxiusambarina, strichnopentamina, strichnofillina , usambarina , usambarensina , liriodenina, oxoushinsunina , dafnoretin, lariciresinol , metoxilariciresinol, siringaresinol , sirolimus (rapamicina) y sus derivados, tales como biolimus A9, everolimus, miolimus, novolimus, pimecrolimus , ridaforolimus, deoxorapamicin, tacrolimus FK 506, temsirolimus y zotarolimus , somatostatina , tacrolimus, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina , vinblastina, vincristina, vindesina, tenipósido, vinorelbina, trofosfamida , treosulfan, temozolomida, tiotepa, tretinoina, espiramicina , umbeliferona, desacetilvismiona A, A y B vismiona, zeorin.

10. Endoprotesis de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la endoprotesis está provista de una capa exterior hemocompatible y/o una capa hemocompatible interior .

11. Endoprotesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la endoprotesis es un stent .

12 Endoprótesis de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la prevención, reducción o tratamiento de lesiones de la pared de los conductos corporales, estenosis, restenosis, restenosis intra-stent, trombosis tardía, arteriesclerosis, oclusiones vasculares, constricciones vasculares, constricción de válvulas cardiacas, aneurismas, salidas y entradas artificiales en el cuerpo humano y por un lumen en el cuerpo humano.

13. Método para el recubrimiento de una endoprótesis caracterizado porque comprende las etapas siguientes: a) proporcionar una endoprótesis, b) disolver un polímero en un disolvente volátil, c) aplicar un entramado de hilo del polímero por medio de aspersión o electrohilado (electrospinning) en la superficie de la endoprótesis.