KR20130086518A - 밀집한 메시의 고분자 섬유로 이루어진 피복으로 관내 인공 삽입물의 피복 - Google Patents

Abstract

본 발명은 사 얽힘으로 연속, 각각 진행중인 및 간극-스패닝 피복을 갖는 그리드 형 또는 네트형 관내 인공 삽입물로서, 상기 연속, 각각 진행 및 간극-스패닝 피복이 지주는 물론 단일 관내 인공 삽입물 지주들 사이의 간극을 피복한다.

Description

밀집한 메시의 고분자 섬유로 이루어진 피복으로 관내 인공 삽입물의 피복 {Coating of endoprostheses with a coating consisting of a tight mesh of polymer fibers}

본 발명은 고분자 밀집한 메시형 사 얽힘 (polymeric close-meshed thread-tangle)으로 피복된 관내 인공 삽입물(endoprostheses)은 물론 그렇게 피복된 관내 인공 삽입물의 제조 및 용도에 관한 것이다.

모든 인체 통로 및 신체 구멍 중에서 혈관벽에 대한 병리학적 변화 및 손상은 이들 통로(passage ways)의 통증 수반 염증, 수축, 흡장(occlusion), 수포형성 및 출혈을 유발하여, 중공 기관의 정확한 기능이 손상되거나 심지어 불가능하게 될 수 있다. 혈관벽의 퇴행성 질환은 일반적으로 심근경색 또는 뇌졸중을 유발하는 가장 흔한 원인으로 사례의 80% 이상을 나타낸다. 영양결핍, 널리 퍼진 질환인 진성(眞性)당뇨병 또는 지나친 흡연은 혈관의 병리적 및 동맥경화성 변화를 유발할 수 있으며, 이는 또한 다리 동맥에서 분명히 나타날 수 있으며 또한 적절히 치료되지 않으면 괴사(necrosis)를 유발하며 궁극적으로 감염된 사지의 절단의 원인이 될 수 있다.

마찬가지로 생명 위험은 동맥류의 형성이다. 이들은 결합조직, 동맥경화증, 염증 또는 외상의 선천적인 허약함으로 되돌아갈 수 있거나 또는 혈관벽의 용적 부하(volume load)의 결과로서 발생할 수 있는 혈관벽의 수포 형성이다. 본 문맥에서, 위성 동맥류(aneurysma spurium)는 또한 가성 동맥류(false aneurysm)로 알려져 있다고 언급할 수 있다. 따라서 혈관의 내막 및 매체를 통해 파열이 진행한다. 이것은 PTCA 및/또는 스텐트 이식을 수행할 때 서혜부에서 동맥의 뚫기와 같은 동맥 뚫기 후에는 물론 심장 카테터 검사 후에 발생할 수 있기 때문에 무딘 또는 예리한 손상의 결과일 수 있다. 따라서 가능한 이유는 추측하건대 카테터의 제거 후에 불충분한 압력이며, 따라서 혈관이 적절하게 밀폐되지 않아 주변 조직 내에 혈성 삼출을 유발한다.

인체 통로에 영향을 미치는 또 다른 및 마찬가지로 통상 발생하는 위험은 악성 및 양성 종양의 성장이다. 신속하고 조절되지 않는 세포 분열은 중공 기관 내에 종양의 널리 퍼짐을 유발하여 중공 인체 통로의 장애 또는 폐색을 유발할 수 있다. 그의 예로는 식도암, 하인두(下咽頭)암, 비인두암 및 구강인두암, 장암, 폐암, 신장암, 담관, 췌장 및 요도의 폐색 등이 있다. 공동의 손상된 기능의 추가 원인은 낭포(cyst) 및 누공(fistula) 형성일 수 있다.

협착증(stenosis)은 일반적으로 신체적 장애 또는 맥관 공동의 방해를 일컫는다. 재협착은 재발성 협착증이며, 그 원인은 협착증의 초기 치료일 수 있다.

수축된, 혈관 운반 인체 통로를 치료하는 경우 및 협착증 및 재협착증을 치료하는 경우, 경피 경관 형성술(PTA) 또는 경피 경관 관상 동맥 형성술(PTCA)과 함께 지난 20년 동안 스텐트는 가능한 국소적으로 작용하는 활성제 요법으로 관내 인공삽입물이 있는 인체에서 영구적으로 가치있는 것으로 입증되었다. 이것은 풍선 카테터로 직접 삽입되며 또한 PTA 또는 PTCA 도중에 고정되며, 이는 풍선 카테터로 감염 부위의 팽창 도중에 또는 아테렉토미 카테터(atherectomy catheter)로 감염 부위의 제거 후에 나타난다. 스텐트는 그의 팽창 형태로 감염된 관의 순수 관 직경이 제한되고 관이 열려 있는 방식으로 혈관벽 외측으로 가압한다.

그러나 관내 인공 삽입물의 이물질은 물론 수술 자체는 인체의 보호 반응을 유발한다. 내인성 방어 시스템은 체액 및 특이적 면역 반응, 세포의 과증식, 혈전 형성 등과 같은 상이한 경로를 통하여 단시간 내에 곧바로 반응하며, 이는 추가의 경감 조치가 취하지 않는 한 수술 및 요법 유발성 재협착을 유발한다.

사용된 물질의 개선된 생체 적합성, 물질의 피로감소와 결합되는 증가된 유연성, 및 외부 표면의 감소를 지향하는 관내 인공 삽입물의 계속되는 개발에 대한 노력들은 적어도 심혈관 및 주변 활성 부분에서 외부 표면 유발성 재협착의 위험을 계속적으로 최소화할 것이다.

최소화된 외부 표면을 갖는 이러한 관내 인공 삽입물에 대한 기본 요건 외에도, 생체 적합성, 생체 분해성 또는 생체 안정성 물질에 의한 표면 피복은 항-재협착 작용 활성제를 위한 매트릭스로 주로 작용하는 유망한 진전인 것으로 나타났다. 이러한 활성제는 요건에 따른 시간 및 농도 조절 활성제 방출을 정지하며 또한 이상적으로 비 외래 영향을 받는 치료의 이상적인 사례에서 마찬가지로 치료과정을 촉진한다. 여기에서 관내 인공 삽입물 자체, 피복 물질 및 활성제는 물론 이들의 상호 작용에 대한 요건들이 동일하게 높다.

동일한 골격은 모든 인체 통로에서 협착증을 경감하고, 예방하는데 사용되거나 또는 예를 들면 식도, 담관, 장, 폐, 신장, 요도, 췌장, 뇌혈관, 기관 (기관 기관지), 부비강 및 다른 체강에서, (예를 들면 완화 의학에서 또는 통증 의학에서) 가능하면 길게 위험한 장애를 저해하는데 사용된다.

따라서, 관내 인공 삽입물의 작업은 일반적으로 루멘(lumen) 내에 과잉, 악성, 양성 및/또는 교란 조직의 성장을 멈추고, 염증을 예방하거나 또는 중공 관의 소낭형성의 위험을 감소하고, 방지하거나 또는 개선하는 것이다. 더욱이 스텐터에 의해 원인이 된 혈관 재협착과 함께, 종양 성장, 염증 및 동맥류 예를 들어 낭포 형성, 누공, 외상 및 흉터 형성이 이러한 관내 인공 삽입물의 사용을 위한 이유로 언급될 것이다.

죽상동맥 경화증을 방지하는 혈관 스텐트와는 대조적으로, 이들 스텐트는 따라서 루멘 내에 간극을 통하여 종양의 새로운 내성장을 유효한 기계적 장벽으로서 방해하거나 적어도 지연해야 하고 지주들 사이에 간극을 포함한 전체 원통형 스텐트체를 피복하는 바람직하게는 고분자 라이닝으로 제공된다.

최고의 가능한 제한되지 않는 유연성, 즉 표적 기관의 생리적으로 필요한 방해되지 않는 운동성을 보장하며, 또한 동시에 지금까지 정상 전도성의 발생된 국부적 교란을 제거 또는 지연한다는 것이 체강(body cavity)에 사용된 모든 이물질들에 공통이다. 이러한 유연성은 중공체의 물질 및 디자인에 의해 결정되며 또한 비교적 낮은 혈관벽 접촉 부분을 갖는 넓은 메시의 각각 망상 구조를 유도하였다.

증상 및 적용 부위에 따르면, 이식 특성에 대한 상이한 요건들이 고려되어야 한다. 따라서 동맥 내에 삽입되도록 결합되는 관내 인공 삽입물의 경우, 예를 들면 식도, 담관, 기관, 대뇌동맥, 부비강 액세스, 구강 인두, 하인두 등 내로 삽입되게 고안되는 관내 인공 삽입물의 경우보다 상이한 요건들이 있다.

죽상 동맥 경화증 또는 협착증의 치료 및 스텐트 유발성 재협착의 예방을 위한 혈관 피복 스텐트는 물론 비-피복 스텐트는 현재 상업적으로 시판중인 제품들이 입증하는 바와 같이 적어도 가능한 외부 표면을 갖는다.

본 분야에는 다혈증의 특허출원 및 특허가 있다. 유효한 것으로, 상기 모든 세개의 경쟁 스텐트는 시장 주도 제품으로 유행하고 있다. 먼저 이것은 활성제 파클리탁셀을 용출하는 고분자 피복 스텐트(보스턴 사이언피틱 회사의 Taxus 스텐트), 다른 한편 활성제를 용출하는 고분자 피복 스텐트 (Cordis회사의 Cypher 스텐트)는 물론 시로리무스 유도체 에베로리무스를 용출하는 스텐트 Xience V (애보트 바스큘라)이다.

상기 결과 및 경험들을 통하여 이들 및 다른 관상동맥 약물-용출 스텐트(DES)가 매우 유망하며 또한 모든 문제가 해결되지 않은 심혈관 분야에서 재협착 예방에 대한 적극적 기여를 나타낸다. 예를 들면, 여기에는 후기 스텐트 혈전증(LST)과 같은 스텐트내 재협착의 현상은 물론 최적 고분자의 발견이 있다. 양호한 결과에도 불구하고, 더욱 최적 활성제에 대한 조사가 재협착율은 물론 후기 복합증을 더욱 감소시키기 위하여 진행중이다.

종양 치료에 사용되는 관내 인공 삽입물은 감염된 영역을 완전하게 피복할 수 있다면 즉 풀 사이즈용 피복이라면 장벽을 구성할 수 있을 뿐이다. 이것은 장벽이 루멘 내에서 종양 성장을 방해 또는 유지할 수 있기 때문에, 표면 최소화 관내 인공 삽입물이 통과할 수 있다면 가능하다.

고분자 래핑 스텐트(wrapped stent)가 안정한 방법으로 작용 부위에 적합한 그의 기능을 이행하며 또한 이상적인 경우에는 표적 기관의 방해받지 않는 기능을 확보하거나 적어도 지지하며, 그러나 부정적으로 되지 않고 또는 심지어 방해할 것이기 때문에, 상이한 개념들이 스텐트가 과거에 정교하게 만들어지고 이를 통해 고분자 슬리브(polymeric sleeve)로 제공될 것이다.

따라서 국제출원공개공보 WO 93/22986는 그의 중앙 부분에 실리콘 관으로 피복되고 또한 관 없는 기단 및 말단 부분보다 더 적은 직경을 갖는 방식으로 이 부분을 압축하는 자기 팽창하는 식도 스텐트를 기술한다. 기단 및 말단은 자유 스텐트 지주를 사용하여 루멘 벽에 스텐트의 더 양호한 고정을 가능하게 하기 위해 피복되지 않는다. 그러나 이런 스텐트는 스텐트 몸체의 수축에 의해 문제를 야기하기 때문에, 예를 들면 분출 도중에 스텐트 상에 작용하는 힘이 너무 증가하여 스텐트가 이동하고 그의 자유 스텐트 말단을 갖는 식도 벽을 손상하기 때문에 성공적인 것으로 판명되지 못했다.

추가로, 실리콘 관은 개열될 수 있거나 또는 이들 환경에서 분리할 수 있고 또한 점액 또는 식품 입자는 염증의 위협과는 별개로 환자를 위해 몹시 부정적인 여러 가지 시나리오가 실현 가능하게 되도록 혈관 벽과 실리콘 피복물 사이에 정착할 수 있다.

국제출원공개공보 WO 2005/030086호는 폴리우레탄 슬리브로 자기 팽창하는 스텐트 몸체의 풀 사이즈 피복 방법으로, 여기서 고분자로 스텐트의 1차 분사 피복 후 상기 고분자는 풍선 또는 또 다른 적절한 해면 템플레이트(cavernous template)를 사용하여 포일(foil)로서 내측으로부터 지주에 부여되는 방법을 기술하고 있다. 여기에서 전체 스텐트를 커버(cover)하는 피복은 관강 내로부터 발생하여 외부 측면에서 스텐트 지주는 내강의 벽에서 스텐트를 안정화하는 것을 유지한다. 연화 온도를 초과하는 시스템의 후속 가열은 스텐트에 폴리우레탄을 결합시킬 것이다. 고분자 슬리브는 피복된 스텐트에 정량적으로 또는 완전하게 결합되지 않기 때문에 문제가 발생하며, 따라서 주어진 상황에서 스텐트 상에 영구적으로 잔류하지 않는다. 마찬가지로 이식의 경우에 가능하면 확대할 수 있으며 최종적으로 피복 물질의 분리를 유발하며 심지어 전체 스텐트의 변위를 유발할 수 있는 가열을 통하여 작은 구공들이 형성될 수 있다.

더욱이, 고분자의 연화 온도 이상에서 가열은 한편으로는 스텐트 지주의 반관공측 표면상에 피복물이 연화하며 또한 지주 등 사이에 간극을 침범하며 따라서 고분자 피복이 스텐트에 부착하지 않을 뿐만 아니라, 확장 중에 피복물이 파열할 수 있거나 스텐트가 풍선으로부터 분리되지 않도록 고분자로 이루어진 풍선에 부착하지 않는 상황을 유발할 수 있다. 따라서 풍선이 수축할 때 내부 피복은 접착 문제를 가지며 또한 풍선이 스텐트로부터 제거될 때 적어도 부분적으로 분리된다. 그 결과, 음식 또는 점액이 스텐트로부터 피복을 단계적으로 작용하지만 상기 모두 교란되지 않는 통로를 방해하는 내벽과 분리성 피복 사이에 정착할 수 있다. 상기 분리성 물질은 공동내에 두드러지며 또한 전체 스텐트의 분리 원인을 지지하거나 차라리 그 원인이 되는 추가적인 자극, 구역 또는 기침을 유도한다. 최근에, 상업적으로 시판중인 식도 스텐트는 ALIMAXX-ES^TM이며, 이것은 (포일로서) 유연한 PU-고분자 슬리브와 완전히 둘러싸는 혈관 지지체이다.

스텐트-지주-간극-중복성 피복 스텐트의 추가 분야는, 가장 흔하게는 악성 종양의 빈도율의 서열에서 산업화 상태로 현재 제2위를 차지하는 기관지 암 종에 의해 원인이 되는, 기관 협착의 분야이다. 이들 종양은 수술 또는 집합적 치료에 의해 거의 치료할 수 없으므로, 중앙 기도의 협착증으로 감염된 환자의 ca. 30%는 그로써 죽는다.

다른 중공 통로와는 대조적으로, 둥글지 않은 기관의 형상으로부터 특별한 문제가 발생하며, 따라서 스텐트가 그 자체로 분리하고 마찬가지로 점액이 피복된 스텐트와 기관 벽 사이에 집합하는 위험이 이들 스텐트에 대해 특히 높다. 유사한 불리한 상황은 피복물이 주어진 환경에서 스텐트로부터 분리하고 분비물이 스텐트와 피복물 사이에 정착할 수 있을 때 생긴다. 피복물의 분리의 위험은 모든 피복된 혈관 지지체에 동일한 수준으로 또한 모든 심혈관 적용 분야에서 고려되어야 한다.

가장 흔하게는, 소위 Dumont 스텐트가 아직도 사용되며, 구체적으로는 반관강 측에 더 좋은 고정을 위해 냅(nap)을 갖는 관형 실리콘 튜브가 대부분의 금속 스텐트와는 대조적으로 더욱 용이하게 제거될 수 있기 때문에 기관 영역을 위해 개발되었으며, 통상 후속 합병증을 발생 때문에 재삽입이 흔히 필요하다.

상이한 상업적으로 시판중인 금속 스텐트 (예, 니틴올 스텐트, 지안투르코 및 벽 스텐트)가 요즘 풀 사이즈 피복 형태에서 흔히 사용되지만 마찬가지로 원하는 성공을 보여주지는 못하고 있다.

기관에서 컨디션 때문에, 외부 인체의 이동은 아직도 개량할 수 있는 과제이다. 그 외에 불충분한 고정은 예를 들면 Dumont 스텐트에서 나타낸 바와 같이 불리하게 높은 벽 두께를 나타내며, 이는 내벽 표면 즉 내강을 따라 분비 유동을 방해한다. 이것은 공기 류가 다시 방해되는 분비의 축적 원인이 되며, 감염을 유발하고 세균에 의한 집락 형성을 보조한다.

이들 "재협착"은 흔히 발생하는 합병증이다. 따라서 여기에는 관상동맥 분야에서 통상적인 약물 용출 스텐트 (DES)로 뿐만 아니라 풀 사이즈 피복 제품, 즉 관과 같은 지속적으로 피복되는 제품에 대해 스텐트 유발성 재협착 위험이 있으며, 예를 들면 기관지 분비물을 갖는 피복 스텐트의 새로운 폐색 또는 수축의 실질적인 위험은 최종적으로 점성 고무 상 덩어리로서 수술로 제거할 수 있다는 것을 고려해야 한다.

점액의 폐색 또는 증가된 접착을 위한 또 다른 공통된 원인은 순수한 내벽의 체 관리 수분이 더 이상 제공되지 않지만 기관지 분비물을 유출시키기 때문에 관강내 스텐트의 탈수 건조에 있다. 이것은 이런 건조 영역에서 부착하며 따라서 호흡되는 공기 단독으로는 점막에 의해 보증되는 바와 같이 천연 평형을 보장하기 위한 이 분절에서 필요한 수분을 유지할 수 없기 때문에 축적된다. 따라서 감염된 환자는 가능하면 길게 분비물을 갖는 확실하게 발생하는 장애를 지연시키기 위하여 액상 분무기의 규칙적인 흡입에 따라 의존한다.

또 다른 및 환자들의 몹시 불쾌한 사회적 문제점은 이식 표면상에 박테리아 균의 인 사이츄 ( in situ ) 집락 형성에 의해 원인이 되는 극히 악취 호흡인데, 그 이유는 이들 부위에서 균에 의한 집락 형성이 소정의 상황에서 더 이상 피할 수 없기 때문이다. 가장 다양한 기원의 국부적으로 발생하는 염증은 스텐트 삽입의 결과로서 마찬가지로 새로운 폐색의 원인이다.

알베오루스(Alveolus)로부터 AERO^® 스텐트는 이러한 문제를 포함하고 있지만, 아직도 완전하게 개발되지 않고 있다. 스텐트는 또한 상기에 이미 기술된 식도 스텐트 ALIMAXX-ES^TM와 같은 매우 원활한 포일 유사 피복 물질을 갖는다.

몇몇 종류의 포일로 피복된 스텐트의 동일한 골격은 동맥류의 치료에 사용될 수 있다. 동맥류의 원인은 혈액이 모여서 응고되는 혈관의 병리적 수포형성이다. 체중으로 인하여, 혈관벽은 이 부위에서 더욱 신장하여, 추가의 혈류, 울체(stagnation) 및 응고(clotting)를 생기게 한다. 혈전증의 위험 증가 외에도, 이것은 최종적으로 혈관 파열을 유발한다.

미국특허 제5,951,599호는 혈관에서 수포 형성을 받게 되고 또한 혈류가 수포형성에서 정지되는 방식으로 동맥류를 커버하는 작은 메시 부분 적용 고분자 네트워크로 혈관 스텐트의 자유 간극을 충진함으로써 이러한 문제를 해결하려고 하고 있다. 그 결과 안정한 혈전이 그 내부에 형성되며, 따라서 동맥류의 확장을 멈춘다. 또한 고분자 피복물은 혈전 또는 응집 부분이 혈액 순환으로 확산되고, 다른 곳에서 경색의 원인이 될 수 있는 것을 방지할 것이다. 여기서 스텐트에서 그의 기능을 없애고 따라서 환자의 위험 증가를 유발하는 고분자 네트워크의 열악한 접착 때문에 동일한 문제가 또한 제기된다. 최근에 동맥류는 수포형성 내측에서 혈류를 멈추는 금속 와이어 ("코일")로 이들을 충진함으로써 치료된다. 그러나 중공체 기관에 대해 통상적으로 및 필수적으로 사용되는 인공 입구 또는 인공 출구는 더 긴 시간을 위해 사용되는 경우에 불충분하다. 통증 수반 염증 및 박테리아 염증은 입구의 빈번한 변화를 생기게 하며 따라서 환자에 대한 합병증 및 추가로 견딜 수 없는 위험한 스트레스를 생기게 한다. 따라서 환자의 안정성을 보장하는 해결책을 발견하는 것이 중요하다.

본 발명의 목적은 피복된 관내 인공 삽입물을 제공하며 또한 스텐트와 같은 간극을 갖는 관내 인공 삽입물의 경우에는 간극-중복성 또는 간극 피복성 관내 인공 삽입물을 제공하며, 이는 관상동맥 적용분야를 포함하는 모든 인체 통로에 대해 상술한 단점들을 회피하며 또한 적용 부위에 존재하는 상태를 고려하여 이러한 삽입물에 대한 최적의 균일한 생산 방법을 제공한다.

본 과제는 본 발명의 독립 특허청구범위의 기술적 교시에 의해 해결된다. 본 발명의 추가의 유리한 실시양태는 종속특허청구범위, 상세한 설명 및 실시예로부터 기인한다.

최신식 과제는 그의 표면이 사 얽힘(thread-tangle)의 피복을 갖는 관내 인공 삽입물을 사용하여 해결될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 피복(coating)은 바람직하게는 분사된 사 얽힘이다. 따라서 본 발명의 관내 인공 삽입물은 고분자 밀접한 메쉬 또는 밀집한 메쉬 사 얽힘으로 적어도 부분적으로 또는 완전하게 피복된 표면을 갖는다. 더욱이 사 얽힘 피복 즉 사 얽힘의 피복물은 관내 인공 삽입물의 말단에 도달하며 따라서 예리한 선단을 피복하거나 또는 노출된 지주 영역을 방지하는 것이 바람직하다.

사 얽힘 피복은 유연하고, 기계적으로 안정하며 또한 통계적으로 불규칙하게 배열되고, 서로 엉키고 결합되며 또한 주변 사에 의해 형성되는 메시를 갖는 트레드로 이루어진 고분자 물질로 구성된다. 사 얽힘 피복의 단일 사는 고분자 물질 특히 여기에 언급된 고분자로 이루어진다. 이들 고분자는 바람직하게는 높은 평균 중합 등급을 갖는다.

이러한 사 얽힘은 풀 사이즈, 관형 관내 인공 삽입물 예를 들어 방광 카테터, 보조관 및 인공 스토마 아웃렛은 물론 소위 스텐트에 피복물로서 적용될 수 있다. 스텐트는 그리드 형 또는 네트 형 관내 인공 삽입물로서 이해된다. 스텐트는 대형 관을 형성하지 않고 그리드 네트워크를 형성한다. 스텐트는 예를 들면 레이저를 사용하여 대형 관으로부터 제외시키고 함께 결합된 단지 하나의 바람직하게는 엷은 지주를 이탈한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "지주"(strut)는 노드(node)에서 상호 연결된 관내 인공 삽입물 또는 스텐트의 골격의 단일 고체 세그먼트 (스텐트 지주)로서 관내 인공 삽입물의 팽창성 및 유연성 구조를 형성하는 것으로 이해되어야 할 것이다.

절단시, 단일 지주들 사이의 스텐트 세그먼트는 잘라내고 여기에서는 "간극"(interstices)으로 명명될 것이다. 따라서 관내 인공 삽입물은 다수개의 고체 골격 성분들 (예, 고리, 나선, 파형 및 와이어 형태의 지주)를 구비하며, 이들은 관내 인공 삽입물은 물론 고체 성분들 사이에 다수개의 간극을 형성한다. 관내 인공 삽입물의 공통적인 실시양태에서, 지주들은 노드로 피복되어 간극들이 주변 지주 및 노드에 의해 한정된다. 그러나 여기에는 노드를 갖지 않거나 거의 갖지 않는 관내 인공 삽입물 및 예를 들면 고리 또는 나선 형태를 갖는 지주가 있다. 이러한 관내 인공 삽입물에는 예를 들면 부분적으로 더 이상 다수개의 간극이 존재하지 않지만 예를 들면 두 개의 서로 엉킨 나선에 의해 단지 몇 개 또는 단지 한 개의 간극이 존재한다. 다음에 이러한 간극들은 더 이상 완전히 결합되지 않지만, 하나 또는 두 개 또는 그 이상의 개구 단부 또는 개구 측면을 가질 수 있다. 아무튼, "간극"은 고체 관내 인공 삽입물 성분들 사이의 열린 또는 결합된 영역을 언급한다.

본 발명에 따른 사 얽힘 피복은 스텐트 상에 간극 중복으로 적용되며, 즉 지주를 둘러싸는 간극에 의해 형성된 간극이 또한 피복된다. 따라서 이러한 피복은 다리처럼 단일 지주의 간극을 걸치며, 이는 골격, 지주에서 묶으며, 간극은 고체 바닥에 기초하지 않는다. 따라서 발생된 라이닝은 전체 원통형 스텐트 몸체를 언급하거나 단지 그의 선택 영역을 언급할 수 있다. 예를 들면, 임의로 근위 또는 말단 세그먼트, 중앙면, 단일 세그먼트 또는 길이방향으로 스텐트 피복된 절반 측면 및 물론 이들 영역의 조합도 또한 지시에 따라 피복될 수 있다. 피복은 바람직하게는 외부 측면 즉 내강 (반관강내)으로부터 떨어져 마주보는 측면 상에 적용된다. 그러나 지시에 따라서 내강이 마주보는 측면은 고분자 밀접한 메시 또는 밀집한 메시 사 얽힘의 피복으로 피복될 수 있다. 두 개의 측면을 피복할 수도 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "간극-중복"(interstices-overlapping)은 간극-스패닝 또는 간극-커버링을 언급하며, 따라서 다른 피복된 스텐트와 비교하여 피복이 스텐트 지주 주변에서뿐만 아니라 전체 스텐트 주변에서 있다는 것을 명확히 한다. 이것은 도 3 및 도 7C에서 특히 잘 도시되어 있다. 도 3은 스텐트 주위에 사 얽힘을 나타내며 또한 스텐트 지주의 내강 금속 표면이 개열 부분을 통하여 나타날 수 있다. 더욱이 사 얽힘의 피복은 단일 스텐트 지주 주위에 없고 전체 스텐트 주위에 래핑된 스텐트 지주의 반관강내 표면에 단지 인접한다는 것을 알 수 있다. 도 7C는 사 얽힘의 피복이 어떻게 텍스타일 피복처럼 전체 스텐트를 커버링하고 또한 사 얽힘 피복의 내측으로부터 약간 가압하는 스텐트 형상이 어떻게 잘 인식가능한지를 도시한다.

피복은 통상 "관"(vessel)으로 명명되는 모든 인체 통로 또는 인체 공동,예를 들면 동맥, 정맥, 식도, 담관, 신장관, 코 및 입 영역에서 중공 통로, 기관, 기관지 채널, 십이지장 부분, 결장 또는 다른 대략 관형 인체 통로에 대한 지지체로 사용되며, 여기서 이러한 바람직한 그룹의 관내 인공 삽입물은 예를 들면 스텐트로서 그리드형 또는 네트형 구조를 갖는다. 용어 "인체 통로" 또는 "관"은 여기서 자연 몸체 통로 또는 몸체 채널뿐만 아니라 예를 들면 바이패스(bypass) 및 인공 스토마로서 인공 인체 개구 및 인체 채널을 포함한다. 따라서 본 발명에 따라 피복된 관내 인공 삽입물에 대한 추가적인 적용은 후두 삽입, 바이패스, 카테터 또는 인공 스토마이며 또한 일반적으로 살아있는 유기물의 모든 영역에서 인체 통과는 자유로이 및 운동성으로 유지해야 하며, 여기에서 혈관벽은 관내강 측으로부터 완전히 분리되지 않으며, 따라서 내관 벽과 관내강 사이에 필요한 수축이 보장된다.

이러한 방식으로 루멘으로부터 캐비티 벽의 분리는 내강 표면의 건강의 보전에 필요한 루멘에서 중요한 물질에 관하여 방지된다. 투과성 피복은 기능의 보존에 필요한 액체, 수분, 영양분 또는 분자 물질과 같은 캐비티 표면과 루멘 사이의 기능의 보존에 중요한 물질의 교환, 수송 및 전달을 가능하게 한다. 따라서 주위에 삽입된 외부 인체 충격이 최소로 감소된다.

이러한 피복된 관내 인공 삽입물은 표적 관에서 상응하는 필요에 따라 사 직경, 사 길이, 메시 수 및 메시 크기, 구공 크기 및 구공 형성, 가교 결합도 및 얽힘의 내부 및 내부 섬유상 투과성에 의한 개개의 적용에 적합할 수 있다.

사 얽힘은 물론 사 얽힘 피복은 그의 혼란 및 불규칙 미조직 구조가 단일 섬유 또는 사로 분리하기 힘들기 때문에 느슨하게 및 불규칙으로 배열된 섬유 또는 사로 이루어진다.

따라서 사 얽힘 및 사 얽힘의 정합성(consistency)은 섬유에 고유한 접착에 의존하며 또한 혼란, 불규칙 및 미조직 구조에 의존한다. 사 얽힘은 추가로 고화되어 여기서 온도, 빛, 수분 및/또는 압력 등의 상이한 방법이 사용될 수 있다. 고화된 사 얽힘은 합병증의 원인이 될 수 있는 사의 분리가 방지되기 때문에 유기물에서 피복물로서 바람직하다. 사의 상호접착 및 이로 인한 고화는 용매의 증발을 통하여 건조 절차 중에 이미 이상적인 경우에서 생긴다. 또한 건조 절차 후에, 사 얽힘 피복은 내인열성이고, 팽창 가능하고 압축 가능하고 각각 권축 가능하다 (즉 카테터 풍선에 설치될 수 있다). 관내 인공 삽입물의 살균처리(열풍 및 증기에 의한 가열 살균처리, 분별 살균처리 또는 ETO, 오존, 포름알데히드, 과산화 수소 또는 과초산에 의한 화학적 처리)는 사 얽힘의 구조 또는 투과성에 어떠한 영향을 미치지 않고 가능하여야 한다. 그러나 본 방법은 관내 인공 이식물의 사용된 물질의 성질에 적합해야 한다.

본 발명에 따른 사 얽힘은 직조, 편직 또는 브레이드 되지 않은 단일 섬유 또는 사의 텍스타일 평면상 제품이거나 또는 그렇지 않으면 서로 특이한 형상으로 결합 또는 연결된다. 반면, 조직, 편직물, 및 제직물은 실 및 포일 막, 근본적인 특정 배열 원칙 및 편성 메카니즘으로 제조된다.

반면, 사 얽힘의 섬유상 피복은 섬유 또는 사로 구성되며 이의 위치는 통계적 방법으로 단지 기술될 수 있다. 섬유로서 또한 인용되는 사는 서로 혼란, 무질서 및 불규칙 방법으로 배열된다. 사들 사이에 발생되는 개구는 메시로서 표시된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "메시"(mesh)는 사 얽힘 피복의 주위 사들 사이에 구멍을 기술한다. 구멍들은 필수적으로 둥글지 않지만, 사 얽힘 피복이 불규칙 방식으로 배향되고 확장되기 때문에 임의의 형성을 가정할 수 있다. 그래서 구공, 즉 메시는 통상 여러 개의 사로 둘러싸여 진다. 더욱이 메시는 특정의 크기 분포를 나타낸다. 메시의 길이방향 직경은 이러한 구공의 최대 연장으로 이해될 수 있으며 또한 횡방향 직경은 이러한 구공의 최소 연장이다. 메시의 단면 영역은 주변의 사 내에서 이러한 구공 즉 이러한 메시의 영역으로 이해할 수 있다. 더욱이 메시의 완전성은 또한 평균 길이방향 직경은 물론 평균 횡방향 직경은 물론 평균 단면적을 갖는다. 이들은 메시의 완전성에 걸쳐 상기 정의된 인자들의 평균값이다. 단일 메시의 수, 영역 및 직경의 결정은 분광법으로 행할 수 있다.

도 1은 사 교착을 갖는 피복 후 권축 및 팽창된 부분적으로 미리 팽창된 스텐트 주위의 PLGA 사 얽힘을 도시한다. 이것은 PLGA 슬리브가 원래 그대로 머물고 있음을 용이하게 인식할 수 있다.
도 2는 마이크로스포어를 갖는 사 얽힘 피복된 스텐트를 도시한다 (d = 200 ㎛; d는 평균 구공 직경을 나타낸다).
도 3은 도 1 및 2와 비교하여 권축 및 팽창 시도 후에 파열된 개방 PLGA 사 얽힘 피복을 가진 미리 팽창되지 않는 관내 인공 삽입물을 도시한다. 스텐트는 사 얽힘이 파열되어 사 유사 피복 구조에서 양호한 외관을 허락하도록 과대 확장되었다. 생리학적 조건하에, 이러한 스텐트 과대 확장은 일어나지 않으며, 따라서 사 얽힘 피복이 파열되는 위험이 없다.
도 4는 그의 크기 때문에 사 얽힘 피복의 다른 측면에 투과할 수 없는 종양 세포를 도시한다.
도 5는 스테인리스 강 거즈 (1000x 확대)에 대한 분사 법으로 제조된 PU-섬유-웹 또는 섬유-얽힘의 REM-사진을 도시한다. 백색 원형은 대략 5㎛에 해당하며 또한 섬유 직경에 영향을 줄 것이다. 평평한 영역은 분사 공정 중에 위에 가로놓인 섬유들의 응집에 의해 형성된다. 최소 구공의 예상 구공 크기는 두 개의 물질의 경우 2 내지 5 ㎛이다 (대략 5㎛에 해당하는 작은 원형에 따른 10k-사진의 평가). 물질의 내부 및 외부 표면의 구조는 실질적으로 상이하지 않다.
도 6은 스테인리스 강 거즈 (800x 확대)에 대한 분사법으로 제조된 PU-섬유-웹 또는 섬유-얽힘의 REM-사진을 도시한다. 편평한 영역은 분사 공정 중에 위에 가로놓인 섬유의 응집에 의해 형성된다. 최소 구공의 예상 구공 크기는 두 개의 물질의 경우 2 내지 5 ㎛이다 (대략 5㎛에 해당하는 작은 원형에 따른 10k-사진의 평가). 물질의 내부 및 외부 표면의 구조는 실질적으로 상이하지 않다.
도 7은 피복의 상이한 상에서 관내 인공 삽입물을 도시한다. A) 피복 장치의 로드 상에 수평으로 설치된 피복 전 관내 인공 삽입물; B) 피복 장치의 로드 상에 수평으로 설치된 피복된 관내 인공 삽입물; C) 피복된 관내 인공 삽입물.

도 4에서 웨지 형 메시는 중앙으로 배열되었으며 (도 4의 중앙에서 어두운 영역, 우측에 뾰쪽한 웨지의 선단), 이는 아래에 존재하는 종양 세포보다 더 작으며(하 방향으로 계란형으로 연장하여 길게 펼쳐지는, 메시 하에 직접 시작하는 더 밝은 영역), 따라서 종양세포는 사 얽힘 피복을 통과할 수 없다.

사 얽힘 피복의 사(thread)는 1㎛ 내지 30 ㎛ 범위, 바람직하게는 1㎛ 내지 20 ㎛ 범위, 더욱 바람직하게는 1㎛ 내지 15 ㎛ 범위, 더더욱 바람직하게는 1 내지 10 ㎛ 범위, 및 특히 바람직하게는 2㎛ 내지 7 ㎛ 범위의 평균 사 직경을 가질 수 있다.

사 얽힘 피복의 메시(mesh)는 0.01㎛ 내지 1000 ㎛ 범위, 바람직하게는 1㎛ 내지 1000 ㎛ 범위, 더욱 바람직하게는 10㎛ 내지 500 ㎛ 범위, 더더욱 바람직하게는 25㎛ 내지 250 ㎛ 범위, 및 특히 바람직하게는 50㎛ 내지 150 ㎛ 범위의 평균 직경을 갖는다.

사 얽힘 피복의 메시는 특정 크기 입자 분포를 가지며, 여기에서 크기는 각각의 메시에 대한 수직 상면에서 각각의 단일 메시의 단면적으로 언급되며 따라서 2차원 표시를 얻었다.

본 발명에 따르면, 관내 인공 삽입물은 생체 적합성 또는 생체 안정성일 수 있는 바람직하게는 선형 고분자 또는 고분자 혼합물로 이루어진 사 얽힘으로 피복할 수 있다. 고분자(들)는 폴리우레탄, 폴리에틸렌 테테프탈레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴라이미드, 폴리이미드, 폴리아크릴-니트릴, 폴리에테르, 폴리에스테르 예를 들어 폴리-3-하이드록시 부틸레이트, 폴리-3-하이드록시 알카노에이트, 폴리아미도산, 폴리사카라이드, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 글리콜라이드, 키토산, 카르복시알킬 키토산 예를 들어 카르복시메틸 키토산, 콜라겐, 폴리포스파젠, 폴리스티렌, 폴리설폰, 실리콘은 물론 상술한 고분자의 유도체, 블록 고분자, 공중합체 및 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택할 수 있다. 원칙적으로 생체 적합성이나 가교 결합되지 않고 용매에 용해 가능한 모든 고분자가 사용될 수 있다.

따라서 본 발명은 생체 안정성 또는 생체 분해성 관내 인공 삽입물, 특히 스텐트의 피복 방법뿐만 아니라 체내에 장기간 동안 유지되는 인공 보철 및 보조 물질의 피복 방법으로서, 여기서 이들은 고분자 밀접한 메시 또는 밀집한 메시 사 얽힘으로 피복되는 방법에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 혈관 내강(vascular lumen)을 팽창하는 관내 인공 삽입물의 피복 방법을 또한 포함한다:

a) 관내 인공 삽입물을 제공하는 단계,

b) 휘발성 용매 중에 고분자를 용해하는 단계,

c) 관내 인공 삽입물의 표면상에 분사 또는 전기 방사를 사용하여 고분자 기본 사 얽힘을 적용하는 단계.

분사 피복 외에도, 피복은 또한 전기방사, 습윤 방사 또는 용융 방사를 사용하여 수행할 수 있다.

용매로서, 바람직하게는 고분자를 잘 용해하고 휘발성인 용매들이 사용된다. 용매로서 높은 증기압을 갖는 용매들, 예를 들면 아세톤, 부탄온, 펜탄온, 테트라하이드로푸란(THF), 벤젠, 톨루엔, 경질 페트롤에테르(light petrolether), 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 자일렌, 에틸렌글리콜, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 클로로포름, 염화 메틸렌, 아세트산 에틸 에스테르, n-헥산, 이소프로판올, 페놀 또는 이의 혼합물이 바람직하게 사용된다.

본 발명의 방법에서, 사 얽힘의 사의 클로깅(clogging)은 사 자체로 발생하며, 이것은 용액을 분사하여서만 발생된 사를 의미하며, 접착 습윤 표면은 서로에 대해 및 서로 위에 접촉시 접착하며, 또한 여기에서 활성 물질 등의 첨가제는 사 얽힘으로 혼입될 수 있으며, 이는 접착성이 없거나 적어도 접착성을 갖지 않아야 한다. 따라서 사 표면을 현저하게 개질하는 추가적인 접착제, 가교 결합 단계 또는 가교 결합제가 필요하지 않다. 사 얽힘의 사는 본 발명에 따른 사 얽힘을 생기게 하는 이들의 접촉점에서 용매로부터 접착성 사의 존재로 인하여 클로깅한다. 따라서 섬유 특이 효과가 발전하지 않도록 섬유 표면을 커버링하는 상이한 접착제는 필요하지 않다. 교차점에서 단지 막힌 섬유에 의한 사 얽힘의 응집을 수행함으로써, 사 얽힘 구조는 또한 유체 및 수분을 좋게 하는 더 양호한 모세관 특성을 나타낸다. 사 제조를 위한 용액의 분사는 바람직하게는 압축 공기 노즐에 의해 수행할 수 있다. 사 얽힘의 구조 및 사 직경은 물질 압력, 노즐 출구의 변화, 관내 인공 삽입물과 노즐 사이의 거리는 물론 고분자 농도에 의해 변할 수 있다. 사는 그의 접촉점에서 단지 막히기 때문에 전체 사 얽힘 코팅은 더욱 유연하고 움직임이 자유롭고 따라서 확장 중에 사 얽힘 피복의 파열이 회피된다.

사 얽힘은 바람직하게는 결함의 발생 없이 그 길이의 10%까지, 더욱 바람직하게는 그 길이의 100 %까지, 더더욱 바람직하게는 200　%까지 연장할 수 있으며, 특히 바람직하게는 결함의 발생 없이 그 길이의 400%까지 연장할 수 있다.

본 발명의 관내 인공 삽입물의 사 얽힘 피복은 1.2 kPa의 압력차에서 분당 평방 센티미터 당 바람직하게는 1 내지 150 ml [1 내지 150 ml/(cm² _* 60s)], 더욱 바람직하게는 10 내지 100 ml [10 내지 100 ml/(cm² _* 60s)] 및 특히 바람직하게는 20 내지 50 ml 공기[ml/(cm² _*60s)]로서 정의되는 다공성을 갖는다.

본 발명의 관내 인공 삽입물의 사 얽힘 피복은 바람직하게는 100 내지 300 ml/cm² _* 분, 특히 150 내지 250 ml/cm² _* 분 (△P= 120 mmHg에서 평방 센티미터당 및 분당 ml 물) 범위의 물 투과도로 정의되는 다공성을 갖는다. 이들 수 투과성 값은 120 mmHg에서 Weselowski의 측정방법에 따라 측정하였다. 본 발명의 관내 인공 삽입물은 바람직하게는 메시를 가지며 다공성 사로 이루어진 본 발명의 사 얽힘을 특징으로 한다.

이들 특징은 필수적인 방법 수단 및 다수 가능성이 사용된 고분자 물질 및 수득된 피복된 관내 인공 삽입물을 생기게 하는 요건으로 사용되고 조절될 수 있다. 사용된 고분자 또는 고분자 혼합물 외에도, 주요 인자들은 사 직경, 사 다공성, 변하는 피복 두께, 메시 단면, 분사 기술, 용매 등이다. 동일한 피복 절차에도 불구하고, 이들 다수의 변화 옵션은 모든 공지의 혈관 질환에서 최적으로 및 개별적으로 적용가능한 관내 인공 삽입물을 보장한다.

예를 들면, 사 얽힘 피복은 종양세포가 내부 루멘에서 사들 사이를 방해할 가능성이 없는 방식으로 실현할 수 있다 (도 4). 더욱이, 이러한 피복 방식은 메시의 조절 가능한 크기가 수분을 가진 내부 표면의 추가 제공을 촉진하기 때문에 예를 들면 중공 기관의 관강내 표면이 건조해질 수 있는 것을 방지한다. 그 이유는 사 얽힘 피복이 관내 인공 삽입물의 내부 루멘으로부터 연속 불투과성 포일 같은 중공 기관 또는 인체 통과의 내부 표면을 분리하지 않지만 더 큰 입자들 또는 암 세포의 통과를 배제하나 액체, 물 또는 공기의 투과는 그렇지 않기 때문이다. 풀 사이즈 피복 같은 고분자막을 가진 스텐트는 수분 또는 공기 교환이 방지되기 때문에 정확히 이들 단점들을 나타낸다. 본 발명에 따른 피복된 스텐트는 혈관 벽과 루멘 사이에 필요한 교환을 허락하고 또한 스텐트 내부 혈관 영역이 필요한 공정 및/또는 물질을 분리하지 않고 따라서 치료 과정이 최적으로 지지되는 것을 보장한다. 적용 분야에 따라서, 자신의 인체의 균 사멸 과정은 균 발전의 문제를 예방 또는 감소할 수 있다.

적용 분야에 따라서, 친수성 고분자를 가진 본 발명 피복 스텐트가 지지 가능할 수 있다.

마찬가지로 원활한 관강내 표면(luminal surface)은 또한 점막의 유동이 보장되도록 기관 스텐트로 바람직할 수 있다. 이것은 관내 인공 삽입물의 직경에 적합한 원통형 금속 코어에 대한 관내 인공 삽입물을 설치함으로써 관내 인공 삽입물에 대한 본 발명 피복의 적용 중에 용이하게 달성할 수 있으며, 따라서 사는 루멘 내로 돌출하지 않지만 그럼에도 불구하고 사 얽힘 구조는 완전하게 관강내(luminal)는 물론 반관광내(aluminal)이다. 금속 코어로부터 분사 피복된 관내 인공 삽입물의 용이한 분리를 위하여, 궁극적으로 내부 측면을 용매로 습윤시키는 것은 필요할 수 있거나 또는 윤활 예비 피복 스텐트 지주를 갖는 스텐트가 피복을 위해 사용된다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 사 얽힘은 본 발명에 따라 사용 또는 적용되며 적어도 하나의 항증식제, 항이동제, 혈관신생억제제, 항염증제, 항 재협착제, 소염제, 세포증식억제제, 세포독성 물질 및/또는 항혈전제를 추가로 포함한다. 이 활성제는 공유결합 형태로 또는 점착 또는 이온 결합 형태로 함유될 수 있다. 따라서 피복된 의약적 제품, 바람직하게는 약물 방출 피복 (약물 방출 시스템) 형태로 사 얽힘 피복에서 적어도 하나의 활성제를 함유하는 관내 인공 삽입물이 얻어진다. 사 얽힘 피복은 분사 용액에서 활성제 또는 활성제 혼합물을 용해한 다음 분사 용액을 적용시키거나 또는 후에 얽힘 피복물에 그것을 적용시킴으써 제조할 수 있다.

본 발명의 사 얽힘 피복 중에서 활성제 또는 활성제 혼합물의 방출은 스텐트 지주가 통상의 스텐트를 가진 경우에 발생할 뿐만 아니라 본 발명의 관내 인공 삽입물이 삽입되는 경우 전체 질병 감염 영역에 걸려 발생하는 것이 유리하다. 지주의 영역에서 활성제로 단지 피복된 상업적으로 시판중이 최신 약물 용출 스텐트와는 대조적으로, 이것은 필요한 개선 부위를 갖는 질병 감염 부분의 포괄적인 제을 유발하고, 감염된 부분의 시간엄수 치료를 유발할 뿐만 아니라 단지 병소에 밀접한 영역의 치료를 유발한다. 마찬가지로, 통상적인 스텐트의 지주의 균일한 피복과 대조적으로, 미가공 사 얽힘 조직은 이들의 부착이 촉진되기 때문에 새로운 세포로 감염된 영역의 집락 형성에 도움이 된다.

고분자 밀접한 메시 또는 밀집한 메시 사 얽힘의 피복으로 피복된 관내 인공 삽입물에 대하여 다음의 이점들이 나열될 수 있다:

1. 피복 방법은 혈관 관내 인공 삽입물의 영역은 물론 인공 인체 통로 예를 들어 인공 스토마 출구, 방광 카테터, 요컨대 더 장시간에 필요한 인체에서 또는 인체내에 입구 및 출구에서 보편적으로 적용 가능하며 또한 고분자 물질의 선택, 활성제의 첨가 및 사의 메시 크기 또는 구공 크기와 같은 조절 가능한 공정 인자에 의해 상이한 조건으로 조절 가능하다.

2. 사 얽힘은 병소 영역에서 인체 통로의 발생된 불균일성을 커버링하며 따라서 예를 들면 병소 영역에서 혈소판 부착으로부터 혈관 스텐트의 경우에 현저한 및 필요한 보호를 제공하며, 따라서 얻어지는 생명 위협 지혈로 활성화 혈소판에 의해 개시된 응고의 현저한 억제를 구성한다.

3. 혈관의 병소 영역은 캐비티 내측에 활성으로부터 사 얽힘 피복에 의해 실질적으로 보호되며 따라서 치료 과정이 최적 방식으로 일어날 수 있다.

4. 고분자 밀접한 메시 또는 밀집한 메시 사 얽힘 피복은 병소 영역에서 인체 통로의 추가적인 안정성을 제공한다.

5. 고분자 밀접한 메시 또는 밀집한 사 얽힘 피복은 과대 증식, 종양 성장, 새로운 누공 형성 및 낭포의 형성은 물론 외부 출혈에 대하여 기계적 장벽으로 작용한다.

6. 투과 가능한 사 얽힘 구조를 경유하여, 루멘과 혈관 사이의 적어도 최소 접촉이 유지되어, 가장 필요한 요건들 예를 들어 영양분, 수분, 산소 등의 투과가 비록 제한된 정도이기는 하나 가능하다.

7. 사 얽힘 피복의 권축된 표면은 혈관에서 관내 인공 삽입물의 추가적인 지지를 제공한다.

8. 고분자 밀접한 메시 또는 밀집한 메시 사 얽힘 피복은 전체 감염 부분에 걸쳐 추가된 활성제의 합리적인 균일 분산을 제공한다.

9. 고분자 밀접한 메시 사 얽힘의 사 얽힘 피복의 현저하게 더 큰 표면은 상당량의 활성제의 도포를 가능하게 한다.

10. 고분자 밀접한 메시 사 얽힘의 피복의 현저하게 더 큰 표면을 통하여, 이들 활성제가 투여되어 지주만의 피복으로 실현될 수 없었던 특정의 투여량에 걸쳐 성공적인 치료를 유도할 수 있다. 따라서 본 발명의 피복은 가장 단순한 방식으로 적절한 활성제의 선택을 확장할 수 있다.

11. 활성제는 사 얽힘 형성 고분자를 위한 분사 용액 내에 직접 혼합할 수 있다.

12. 활성제는 사 얽힘의 사에 의해 형성된 메시들을 충진함으로써 나중에 도입할 수 있다.

13. 활성제는 상이한 속도로 용출한다.

14. 활성제는 한쪽에서는 다공성 또는 생분해성 고분자 섬유에서 또한 다른 측면에서는 사 얽힘 형성 사들 사이에 국부적으로 분리할 수 있다.

15. 전제 관내 인공 삽입물에 걸쳐 활성제의 분산은 국부적인 분리에도 불구하고 절대적으로 균일하다.

16. 상이한 활성제는 도입되어 국부적으로 분리되며, 이들 둘 다 전체 치료 영역에 걸쳐 균일하게 분산되고 용출된다.

17. 이러한 피복된 관내 인공 삽입물의 관강내측은 필요에 따라서 활성제와 함께 또는 활성제 없이 평활하거나 피복하거나 또는 피복하지 않을 수 있다.

18. 고분자 밀접한 메시 또는 밀집한 메시 사 얽힘의 피복은 물론 권축물은 통상의 (단지 지주 상에) 피복된 관내 인공 삽입물보다 인체 통로의 혈관에서 병소의 치료를 위한 가장 다양한 접근법에 대해 현저하게 더 큰 표면을 제공한다.

19. 고분자 밀접한 메시 또는 밀집한 메시 사 얽힘의 피복은 부분적인 도포는 환부의 특이적 치료를 허락한다. 예를 들면 우측으로부터 루멘으로 성장하는 종양은 이러한 측면에서만 피복된 스텐트로 멈출 수 있다. 관내 인공 삽입물의 반대 측면은 개방되거나 지주상에만 피복될 것이다. 이 변형은 동맥류의 치료에 적합할 것이다.

20. 사 얽힘에 의해 형성된 구공은 활성제로 충진할 수 없지만, 필요에 따라 활성제와 함께 단시간 후에 용출하거나 분해되지 않는 다른 물질 및 부형제로 충진할 수 있다. 신속하게 분해하는 고분자는 물론 활성제 담체 및 용출 조절제가 마치 활성제 이동 촉진제 소위 이동 매개체 또는 매개체처럼 사용될 수 있다.

마지막으로, 충분한, 바람직하게 시간 한정된 안정성의 경우에, 고분자 밀접한 메시 또는 밀집한 메시 사 얽힘 피복이 관내 인공 삽입물 없이도 또한 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 임의로 사 얽힘을 함유하는 활성제가 몰딩 코어 상에 직접 분사된다. 스텐트 외에도, 또한 진행중인 풀 사이즈 및 관형 관내 인공 삽입물이 피복될 수 있다. 따라서 임의로 활성제를 함유하는 사 얽힘이 관내 인공 삽입물 (예를 들면 방광 카테터의 경우에) 또는 이동 단위에 직접 적용된다. 사 얽힘으로 피복된 방광 카테터 또는 정맥 카테터와 같은, 항균성 또는 소염성 활성제로 장착된, 유기물에 임시로 잔류하는 관내 인공 삽입물이 영구 카테터를 갖는 많은 환자들의 문제점을 해결하거나 적어도 충분히 개선할 수 있다.

분해 가능한 또는 생체 분해 가능한 관내 인공 삽입물의 피복으로서 사 얽힘은 예를 들면 분해 불가능한 관내 인공 삽입물로 달성되는 임의의 장기 합병증 없이 미리 정해진 시간 후에 조절 상태하에 서서히 분해할 수 있다.

생체 분해 가능한 스텐트에 대한 생체 안정성 또는 생체 분해성 사 얽힘이 마찬가지로 사용된다. 적용 분야에 따라, 생체 분해 가능한 사 얽힘이 또한 제거 가능한 삽입, 예를 들면 생체 분해 가능한 사 얽힘의 분해 후에 관내 인공 삽입물의 제거에 유리할 수 있다. 피복물 및 관내 인공 삽입물은 또한 생체 분해 가능한 것으로 고안할 수 있다. 또한 이 경우에 활성제의 사용이 합리적일 수 있다.

자연적으로, 고분자 밀접한 메시 또는 밀집한 메시 사 얽힘의 피복은 생명을 위협하는 상황을 유도할 수 있는 임의의 단편 또는 입자를 방출하지 않는 것이 보장된다.

물론, 직접적으로 관내 인공 삽입물의 표면상에 이후에 사 얽힘 피복 하에 또는 사 얽힘 피복시에 또는 사 얽힘 피복 중에 활성제(들)을 적용시킬 수 있다.

활성제 농도는 바람직하게는 피복된 관내 인공 삽입물의 평방 센티미터당 0.001 - 500 mg 범위이며, 즉 표면은 본 발명의 사 얽힘 피복의 총 표면을 고려하여 계산된다.

피복 방법에 따라, 활성제(들)은 사 얽힘 피복물 아래에, 속에 및 위에 위치할 수 있다. 항증식제, 항염증제, 항이동제, 소염제, 혈관신생 억제제, 세포증식억제제, 세포독성제, 항재협착제, 항악성 종양제, 항균제 및/또는 항진균제로서, 바람직하게는 다음을 사용할 수 있다:

압시시맙(abciximab), 아세메타신, 아세틸비스미온 B, 아크라루비신(aclarubicin), 아데메티오닌, 아드리아마이신, 에스신(aescin), 아프로모손, 아카게린, 알데스류킨, 아미도론, 아미노글루테테미드, 암사크린, 아나킨라, 아나스트로졸, 아네모닌, 아미노프테린, 항진균제, 항혈전제, 아포시마린, 아르가트로반, 아리스토락탐-AII, 아리스톨로크산(aristolochic acid), 아스코마이신, 아스파라기나제, 아스피린, 아토르바스타틴, 아우라노핀, 아자티오프린, 아지트로마이신, 박카틴, 바필로마이신, 바실리시맙(basiliximab), 벤다무스틴, 벤조카인, 베르베린, 베툴린, 베툴린산, 빌로볼, 비스파르테놀리딘, 블레오마이신, 봄브레스타틴, 보스웰릭산 및 그의 유도체, 브루세아놀레스 A, B 및 C, 브리오필린 A, 부설판, 항트롬빈, 비바리루딘, 카드헤린, 캠프토테신, 카페시타빈, o-카르바모일-페녹시-아세트산, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세레코십, 세파란틴, 세리바스타틴, CETP 억제제, 클로람부실, 클로로퀸 포스페이트, 시쿠톡신(cicutoxin), 시프로플록사신, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라리트로마이신, 콜키신(colchicine), 콘카나마이신, 코우마딘, C-타입 나트리우레틱 펩티드(CNP), 쿠드라이소플라본 A, 커큐민, 사이클로포스파미드, 사이클로포린 A, 시타라빈, 다카르바진, 다크리주맙, 닥티노마이신, 답손, 다우노루비신, 디클로로페낙, 1,11-디메톡시칸틴-6-온, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 에포틸론 A 및 B, 에리트로마이신, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 에베로리무스, 필그라스팀, 플루로블라스틴, 플루바스타틴, 플루다라빈, 플루다라빈-5'-디하이드로겐포스페이트, 플루로로우라실, 폴리마이신, 포스페스트롤, 겜시타빈, 가락키노시드(ghalakinoside), 긴크골, 긴크골릭산, 글리코시드 1a, 4-하이드록시옥시사이클로포스파미드, 이다루비신, 이포스파미드, 조사마이신, 라파콜, 로무스틴, 로바스타틴, 멜파란, 미데카마이신, 미토잔트론, 니무스틴, 피타바스틴, 프라바스타틴, 프로카르바진, 미토마이신, 메토트렉세이트, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 옥사리플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 하이드록시카르바마이드, 밀테포신, 펜토스타틴, 페가스파르가제, 에세메스탄, 레트로졸, 포르메스탄, 미토잔트론, 미코페놀레이트 모페틸, β-라파콘, 포도필로톡신, 포도필릭산 2-에틸히드라지드, 몰그라모스팀 (rhuGM-CSF), 페그인테르페론 α-2b, 레노그라스팀 (r-HuG-CSF), 마크로골, 셀렉틴(사이토카인 길항제), 사이토키닌 억제제, COX-2 억제제, 안지오펩틴, 근육세포 증식을 억제하는 모노클로날 항체, bFGF 길항제, 프로부콜, 플로스타글란딘, 1-하이드록시-11-메톡시칸틴-6-온, 스코포레틴, NO 공여제, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트 및 시드노니민, S-니트로소 유도체, 타목시펜, 스타우로스포린, β-에스트라디올, α-에스트라디올, 에스트리올, 에스트론, 에티닐에스트라디올, 메드록시프로게스테론, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 벤조에이트, 트라니라스트, 카메바카우린 및 암치료 요법에 사용되는 다른 테르페노이드, 베라파밀, 티로신 키나제 억제제(티르포스틴), 파클리탁셀 및 그의 유도체, 6-α-하이드록시-파클리탁셀, 탁소테레, 모페부타존, 로나졸락, 리도카인, 케토프로펜, 메페남산, 피록시캄, 멜로시캄, 페니실라민, 하이드록시클로로퀴인, 소듐 아우로티오말레이트, 옥사세프롤, β-시토스테린, 미르테카인, 폴리도칸올, 노니바미드, 레보멘톨, 엘립티신, D-24851 (칼비오켐), 콜세미드, 사이토카라신 A-E, 인다노신, 노카다졸, 바시트라신, 비트로넥틴 수용체 길항제, 아제라스틴, 금속 프로테이나제-1 및 -2의 구아니딜 사이클라제 촉진제 조직 억제제, 자유핵산, 바이러스 전달체 내에 혼입된 핵산, DNA 및 RNA 분절, 플라스미노겐 활성제 억제제-1, 플라스미노겐 활성제 억제제-2, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, VEGF 억제제, IGF-1, 항생물질의 그룹으로부터 활성제, 세파드록실, 세파졸린, 세파클로르, 세폭시틴, 토브라마이신, 겐타마이신, 페니실린, 디클록사실린, 옥사실린, 설폰아미드, 메트로니다졸, 에녹사파린, 헤파린, 히루딘, PPACK, 프로타민, 프로우로키나제, 스트렙토키나제, 와르파린, 우로키나제, 혈관확장제, 디피리다몰, 트라피딜, 니트로프루시드, PDGF 길항제, 트리아졸로피리미딘, 세라민, ACE 억제제, 캡토프릴, 시라자프릴, 리시노프릴, 에나라프릴, 로사르탄, 티오프로테아제 억제제, 프로스타사이클린, 바피프로스트, 인터페론 α,β 및 γ, 히스타민 길항제, 세로토닌 차단제, 아폽토시스 억제제, 아폽토시스 조절제, 할로푸기논, 니페디핀, 파라세타몰, 덱스판테놀, 클로피도그렐, 아세틸살리실산 유도체, 스트렙토마이신, 네오마이신, 프라미세틴, 파로모마이신, 리보스타마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 베카나마이신, 디베카신, 스펙티노마이신, 히그로마이신 b, 파로모마이신설페이트, 네틸미신, 시소미신, 이세파미신, 베르다미신, 아스트로미신, 아프라마이신, 게네티신, 아목시실린, 암피실린, 베캄피실린, 피브메실리남, 플루클록사실린, 메즈로실린, 피페라실린, 아즈로실린, 테모실린. 티카르실린, 아목시실린, 클라부란산, 암피실린, 설박탐, 피페라실린, 타조박탐, 설박탐, 세파만돌, 세포티암, 세푸록심, 세프멘옥심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프설로딘, 세프트리옥심, 세페핌, 세프피롬, 세포시틴, 세포테탄, 세파렉신, 세푸록심 악세틸, 세피심, 세프포독심, 세프티부텐, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 아즈트레오남, 스피라마이신, 아지트로마이신, 텔리트로마이신, 퀴노프리스틴, 달포프리스틴, 클린다마이신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 트리토프림, 설파메톡사졸, 설파메트롤, 니트로푸란토인, 로메플록사신, 노르플록사신, 시프로플록사신, 오프록사신, 플레옥사신, 레보플록사신, 스파르플록사신, 목시플록사신, 반코마이신, 테이코플라닌, 리네졸리드, 답토마이신, 리팜피신, 부시딘산, 포스포마이신, 트로메탐올, 클로르암페니콜, 메트로니다졸, 콜리스틴, 뮤피로신, 바시트라신, 네오마이신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 암포테리신 b, 5-플루사이코신, 카스포펑긴, 아니둘라펑긴, 토코페롤, 트라니라스트, 몰시도민, 티이 폴리페놀(tea polyphenol), 에피카테친 갈레이트, 에피갈로카테친 갈레이트, 레프루노미드, 에타네르셉트, 설파살아진, 에토포시드, 디클록사실린, 테트라사이클린, 트리암시놀론, 뮤타마이신, 프로카인이미드, 레티노산, 퀴니딘, 디소피르아미드, 플레카이니드, 프로파페논, 소톨롤, 천연 및 합성으로 얻어진 스테로이드, 이노토디올(inotodiol), 마퀴로사이드 A, 갈락키노사이드, 만소닌, 스트레블로시드, 하이드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 비-스테로이드 물질(NSAIDS), 페노프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 페닐부타존, 항 바이러스제, 아시클로비르, 간시클로비르, 지도부딘, 클로트리마졸, 플루사이토신, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 미코나졸, 니스타틴, 테르비나핀, 항원충제, 클로로퀴인, 메플로퀴인, 퀴닌, 천연 테르페노이드, 힙포카에스쿨린, 바링토게놀-C21-angelat, 14-디히드로아그로스티스타친, 아그로스케린, 아그로스티스타친, 17-하이드록시아그로스티스타친, 오바토디올리드, 4,7-옥시사이클로아니소멜산, 바카리노이드 B1, B2, B3 및 B7, 튜베이모시드, 브루세안티노시드 C, 야다지오시드 N 및 P, 이소데옥시에레판토핀, 토멘판토핀 A 및 B, 코로나린 A,B,C 및 D, 우르솔산, 히프타틱산(hyptatic acid) A, 이소-이리도게르마날, 메이텐폴리올, 에퓨산틴 A, 엑스시사닌 A 및 B, 롱기카우린 B, 스컬포네아틴 C, 케메바우닌, 류카메닌A 및 B, 13,18-데하이드로-6-알파-세네시오일옥시차파린, 타사마이린 A 및 B, 리게니롤, 트리프토리드, 시마린, 하이드록시아노프테린, 프로토아네모닌, 체리부린 클로라이드, 시노코컬린 A 및 B, 디하이드로니티딘, 니티딘 클로라이드, 12-베타-하이드록시프레그나디엔-3,20-디온, 헤레날린, 인디신, 인디신-N-옥사이드, 라시오카핀, 이노토디올, 포도필로톡신, 저스티시딘 A 및 B, 라레아틴, 말로테린, 말로토크로만올, 이소부티릴말로토크로만올, 마퀴로시드 A, 마르찬틴 A, 메이탄신, 리코리디신, 마르게틴, 판크라티스타틴, 리리오데닌(liriodenine), 비스파르테놀리딘, 옥소우신서닌(oxoushinsunine), 페리프로코시드 A, 우르솔산, 데옥시프소로스페르민, 사이코루빈(psycorubin), 리신 A, 생귀나린, 만우 휘트 산(manwu wheat acid), 메틸소르비폴린, 스파텔리아크로멘(sphatheliachromen), 스티조필린(stizophyllin), 만소닌, 스트렙로시드(strebloside), 디하이드로우삼바라엔신(dihydrousambaraensine), 하이드록시우삼바린, 스트리크노펜타민, 스트리크노필린(strychnophylline), 우삼바린, 우삼바렌신, 리리오데닌(liriodenine), 옥소우신수닌(oxoushinsunine), 다프노레틴, 라리시레시놀(lariciresinol), 메톡시라리시레신올, 시린가레시놀, 시로리무스(라파마이신) 및 그의 유도체 예를 들어 바이오리무스 A9, 에베로리무스, 미오리무스, 노보리무스(novolimus), 피메크로리무스, 리다포로리무스, 데옥소라파마이신, 타크로리무스 FK 506, 템시로리무스 및 조타로리무스, 소마토스타틴, 타크로리무스, 로시트로마이신, 트로레안도마이신(troleandomycin), 심바스타틴, 로수바스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 테니포시드, 비노렐빈, 트로포스파미드, 트레오설판, 테모조로마이드, 티오테파, 트레티노일, 스피라마이신, 움벨리페론, 데스아세틸비스미온 A, 비스미온 A 및 B, 제오린 및 황 함유 아미노산 예를 들어 시스틴은 물론 염, 수화물, 용매화물, 에난티오머, 라세메이트, 에난티오머 혼합물, 디아스테레오머 혼합물; 대사물, 전구약물 및 전술한 활성제의 혼합물.

사 얽힘 피복 또는 사 얽힘 피복의 메시는 적합하게 밀봉할 수 있거나 또는 저항성 함침(resistable impregnation) 작업 조건으로 밀봉할 수 있다. 이들은 또한 조절된 방식으로 방출되는 활성제를 함유할 수 있다. 더욱이, 사 얽힘에 의해 형성된 메시는 활성제를 함유하는 적당한 고분자 또는 올리고머 또는 점성 물질, 또는 활성 물질 자체로 충진할 수 있다.

더욱이 사 얽힘 피복 단계 이전의 단계에서 혈액 적합성 층은 피복되지 않은 관내 인공 삽입물 표면상에 공유 결합 방식으로 또는 예를 들어 글루타르알데히드에 의한 가교 결합에 의해 바람직하게 결합된 표면상에 고정될 수 있다. 혈액 응고를 활성화하지 않는 이런 층은 피복되지 않은 스텐트 물질이 혈액과 접촉할 수 있는 경우에 적합하다. 따라서 먼저 부분 피복된 스텐트에 내부 혈액 적합성 층을 제공하는 것이 바람직하다. 이와는 달리, 외부의, 임의로 혈액적합성 층은 사 얽힘 피복위에 적용할 수 있다. "내부"층 또는 피복은 스텐트 표면상에 직접 적용되는 층 또는 피복을 나타낸다. "외부" 층 또는 피복은 스텐트 표면으로부터 상부 피복 또는 가장 먼 거리 피복인 층 또는 피복을 나타낸다.

바람직하게 혈액 적합성 층은 다음의 바람직한 물질로부터 제조된다: 항혈전 효과를 담당하는 펜타사카라이드의 분자량 범위에서 13 kD의 상업적으로 시판중인 헤파린의 표준 분자량까지 상이한 정도의 황산화 및 아세틸화의 위치 선택적으로 제조된 유도체는 물론 천연 기원의 헤파린, 헤파린 설페이트 및 그의 유도체, 에리트로사이트 글리콜 카릭스의 올리고- 및 폴리사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 완전히 탈황산화 및 N-재아세틸화 헤파린, 탈황산화 및 N- 재아세티화 헤파린, N-카르복시메틸화 및/또는 부분 N-아세틸화 키토산, 폴리아크릴산, 폴리에테르 케톤, 폴리비닐 피롤리돈 및/또는 폴리에틸렌 글리콜은 물론 이들 화합물의 혼합물.

본 발명 방법은 예를 들면 관내 인공 삽입물, 및 특히 스텐트 예를 들어 관상 스텐트, 혈관 스텐트, 기관 스텐트, 기관지 스텐트, 요도 스텐트, 식도 스텐트, 담관 스텐트, 신장 스텐트, 소장 스텐트, 결장 스텐트, 대뇌 스텐트, 인두 스텐트, 주변 스텐트 및 다른 스텐트의 피복에 적합하다. 더욱이, 나선, 카테터, 캐뉼라, 튜브, 가이드 와이어는 물론 일반적으로 관형 또는 호스 형 삽입물 또는 전술한 의학 제품의 일부가 본 발명에 따라 피복될 수 있다.

관내 인공 삽입물 및 특히 스텐트는 최신 재료 예를 들어 의료 스테인레스 스틸, 티타늄, 크롬, 바나듐, 텅스텐, 몰리브데늄, 금, 철, 코발트-크롬, 니티놀, 마그네슘, 철, 전술한 금속의 합금은 물론 생체 재흡수성 금속의 합금, 및 금속합금 예를 들어 마그네슘, 아연, 칼슘, 철 등은 물론 고분자 재료 및 바람직하게는 적절한 고분자 재료 예를 들어 키토산, 헤파란, 폴리하이드록시 부티레이트 (PHB), 폴리글리세리드, 폴리락타이드 및 전술한 화합물의 공중합체로 이루어질 수 있다. 카테터는 현재의 물질 특히 고분자 예를 들어 폴리아미드, 폴리에테르, 폴리우레탄, 폴리아크릴레이트, 폴리에테르 및 다른 고분자의 어느 것으로 제조할 수 있다.

피복된 의료 제품은 특히 뇌, 코, 십이지장, 유문, 소장 및 대장을 포함하는 전체 몸에서 요도관, 식도, 기관, 담관, 신장관, 혈관 등의 모든 관형 구조물을 개방시키는데 사용되지만, 내장 또는 기관에 대해 사용되는 바와 같은 인공 출구를 개방시키는데 사용되거나 장기간 필요한 인공 입구 및 출구를 개방시키는데 사용된다.

따라서 피복된 의료 제품은 협착증, 스텐트 내 재협착, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 종양, 누공 형성, 낭포 형성, 동맥류, 주변 조직에서 출혈 및 모든 다른 형태의 폐색, 혈관 수축, 혈관확대 및 통로 또는 출국 또는 인공 입구 또는 출구의 상처를 예방, 감소 또는 치료하는데 적합하다.

본 발명의 추가의 실시양태는 합성 고분자의 다공성 벽을 갖는 관내 인공 삽입물이며, 여기서 혈액 응고 억제제가 고정되는 표면상의 인공보철의 벽에 미세 입자가 삽입되는 관내 인공 삽입물에 관한 것이다. 혈액 응고 억제제는 바람직하게는 소위 링커 (공간 분자)를 거쳐 미세 입자의 표면상에 고정된다. 일반적으로, 링커는 공유결합 되지 않지만, 바람직하게는 미세 입자에 흡수적으로 결합된다. 혈액 응고 억제제는 바람직하게는 링커에 공유 결합된다. 공유 결합은 통상 억제제의 링커와 적합한 반응성 기, 예를 들면 하이드록시 및/또는 아미노기 사이에 화학 축합반응을 기본으로 한다. 링커를 갖는 결합을 통하여, 혈액 응고 억제제는 미세 입자에 대해 특정한 거리에 있다. 따라서 억제제의 활성 손상이 광범위하게 회피될 수 있다. 미세 입자 표면상의 링커-억제제 결합체의 고정화는 바람직하게는 링커와 미세 입자 사이의 흡수성, 특히 정전기성 상호반응을 기본으로 한다.

다른 바람직한 실시양태에서, 링커는 편리하게는 선형 구조를 갖는 중합체 분자이다. 바람직하게는 이들 링커는 올리고- 또는 폴리알킬렌 글리콜, 특히 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다. 혈액 응고 억제제는 바람직하게는 세린 프로테아제 억제제, 특히 트롬빈 억제제이다. 트롬빈은 피브로겐을 모노머 피브린으로 절단하는, 원형질 혈액 응고의 주요 효소이다. 후자는 다음에서 중합하며 또한 혈전 내측의 혈관에 부착된 혈액 성분들을 가교 결합한다.

실시예

실시예 1:

고분자를 갖는 관내 인공 삽입물의 지주의 예비 피복

관내 인공 삽입물의 지주는 0.5% PLGA 용액으로 분사 피복한다. 이런 목적으로 스텐트는 정해진 회전 속도로 회전하는, 회전 및 전방 공급장치의 회전축에 부착되어 있는 엷은 금속 로드에 수평으로 매달려 있다. 전방 공급 및 회전 속도 및 스텐트와 노즐 사이의 정해진 거리에서, 스텐트는 분사 용액으로 분사된다. 실온에서 건조하고 흡착 후드에서 밤새 저장한 후, 다시 평량한다. 스텐트 지주 또는 관내 인공 삽입물의 예비 피복은 지주 상의 사 얽힘의 양호한 접착을 제공한다.

실시예 2:

고분자를 함유하는 항증식성 활성제로 관내 인공 삽입물의 풀 사이즈 예비 피복

분사 용액: 145.2 mg PLGA 또는 폴리설폰 및 48.4 mg 라파마이신 또는 파클리탁셀, 사이클로스포린 A, 탈리도미드, 푸사딜 등이 하나 이상의 추가 활성제와 상응하는 라파마이신 (함량 20 % - 90　%)의 33% 분사용액은 클로로포름으로 22 g 까지 충진한다.

이러한 분사 용액은 실시예 1에 이미 기술된 바와 같은 스텐트 상에 적용한다.

스텐트는 공막 스텐트(bare stent), 혈액 적합성 피복 스텐트 및/또는 분사 또는 침지 방법에 의해 활성제로 피복된 스텐트일 수 있다.

지주를 단순히 피복하기 위한 분사 용액은 일반적으로 다음의 사 얽힘 분사 피복 이외의 또 하나의 활성제를 갖는다.

실시예 3:

고분자를 함유하는 항균제로 경요도 또는 치골상 카테터의 예에 대한 관내 인공 삽입물의 예비 피복

분사 용액: 144.5 mg PVP 및 상응하는 항균 및 항진균 활성제 조합물(예, 에리트로마이신 및 테르비나핀 3:1 w:w)의 32% 분사 용액을 클로로포름으로 22g까지 충진한다.

이러한 분사 용액은 분사 방법 (침지방법도 또한 가능함)에 따라 어떠한 간격 없이 풀 사이즈 균일하게 실시예 1에 기술된 바와 같이 표면에 도포한다.

실시예 4:

PLGA 사 얽힘으로 관내 인공 삽입물의 풀 사이즈 또는 지주 간극 중복성 풀 사이즈 피복

건조 후에, 부분적으로 예비 팽창된 관내 인공 삽입물은 치밀한 수분 투과성 사 얽힘을 적용하기 위하여 실시예 1에서와 같은 동일한 분사 피복 장치상에 3% 클로로포름을 함유하는 PLGA 용액으로 분사한다.

실시예 5:

외부 표면상에 평활한 내벽 및 PU 사 얽힘 피복을 갖는 풀 사이즈 또는 지주 간극 중복성 풀 사이즈 사 얽힘 피복 관내 인공 삽입물의 제조

관내 인공 삽입물은 연마된 스테인레스 스틸 로드 상에 견고하게 설치하고 THF (ca. 16%)중 점성 폴리우레탄 (PU) 용액 내에 침지한다(예, 크로노플렉스 C 65D, Avansource Biomaterials Inc.).

약간 건조된 표면상에, 균일한 사 얽힘 층은 다음에서 분사 장치(예, Chronoflex C 80A)를 사용하여 THF중 6% PU 용액으로 도포한다.

건조 후에, 이러한 사 얽힘 피복 스텐트는 금속 로드로부터 조심스럽게 제거한다.

실시예 6A:

풍선 카테터상에 권축된 관내 인공 삽입물에 대한 사 얽힘 피복

예비 처리된 스텐트는 풍선 카테터 상에 권축하고 다음에 실시예 2에 따른 클로로포름 중에 5% PLGA 분사 용액 ( 0.54 dl/g의 고유점도를 갖는 Evonik의 Resomer RG504H)로 풀 사이즈 피복한다.

실시예 7A:

PDLG -사 얽힘을 갖는 스텐트의 지주 간극 중복성 풀 사이즈 피복

각각 10개의 스텐트는 0.5% PDLG-용액 (1.03 dl/g의 고유 점도를 갖는 PURAC로부터 Purasorb PDLG 5010)으로만 지주 상에 예비 피복하였다. 건조 후에, 치밀한 사 얽힘을 적용하기 위해 3% PDLG 용액을 스텐트에 분사하였다. 피복은 전환점이 스텐트의 외측에 놓이도록 스텐트의 좌측 및 우측 선단에 걸쳐 분사하였다.

100% 예비 팽창된 스텐트의 피복은 물론 비-팽창된 스텐트상에 PLGA-사 얽힘 피복은 풍선 카테터 상에 권축하고 4mm 직경으로 팽창한 후에 파열하였다. 50% 예비 팽창된 스텐트의 PDGL-사 얽힘 피복은 권축 및 팽창 중에 원형 그대로 남았다. 50% 예비 팽창된 스텐트의 피복의 작용성은 불활성 분위기 없이 5일 동안 저장 후에 변하지 않았다.

실시예 6B:

탈황산화 재아세틸화 헤파린을 갖는 관내 인공 삽입물의 혈액 적합성 피복

의료 스테인레스 스틸 LVM 316으로 만든 비-팽창 스텐트는 초음파 욕에서 15 분 동안 아세톤 및 에탄올로 탈지하고 100℃에서 건조 캐비닛 중에서 건조한다. 이후에, 이들은 에탄올/물 혼합물(50/50 (v/v)) 중에 5분 동안 2% 3-아미노프로필 트리에톡시실란 용액 중에 침지한 다음 100℃에서 5분 동안 건조한다. 그 후에, 광물 제거수에 하룻밤 세척하였다.

3 mg 탈황산화 및 재아세틸화 헤파린은 30 ml 0.1 M MES 완충제 (2-(N-모르폴리노)에탄설폰산) pH 4.75 중에 4℃에서 저장하고 30 mg N-사이클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드-메틸-p-톨루엔을 첨가한다. 스텐트는 이 용액 중에 4 ℃에서 15 시간 동안 교반한다. 그 후에 물, 4 M NaCl 용액 및 물로 각각 2시간 동안 헹군다.

실시예 7B:

폴리우레탄의 사 얽힘으로 피복된 관내 인공 삽입물의 혈액 적합성 피복

실시예 6 B 및 3에서 나타낸 바와 같은 표면의 혈액 적합성 피복의 방법은 예를 들면 PU의 사 얽힘에 적용할 수 있으며, 따라서 사 얽힘으로 혈액 적합성 표면을 갖는 관내 인공 삽입물을 생산한다.

실시예 8:

폴리우레탄의 실시예에 대한 평활한 내벽 및 분사된 외벽을 갖는 관내 인공 삽입물의 제조

연마된 스테인레스 스틸 로드는 폴리우레탄의 인공혈관을 제조하는 침지/분사 공정을 위한 캐리어 물질로서 사용된다.

금속 로드는 처음에는 평활한 내벽을 얻기 위하여 점성 PU-용액 (예, 카르보탄 PC-3575A) 중에 침지한다. 이후에 6 % 폴리우레탄-THF-용액을 예비 피복 금속 로드 상에 분사한다. 건조 후에, 관내 인공 삽입물을 SDS-용액으로 60℃에서 욕 중에 30 분 동안 배양한 다음 금속 로드로부터 분리한다. 이렇게 얻어진 관내 인공 삽입물은 1 mm의 벽 강도를 갖는다.

벽 강도는 분사 공정을 통하여 조절 가능하다. 원하는 범위의 벽 강도는 바람직하게는 1 내지 1.5 mm이다. 관내 인공 삽입물의 직경은 물론 길이는 변화 가능하며 또한 스테인레스 스틸 로드의 직경 및 길이에 의존한다.

실시예 9:

텐시드(tenside)의 혼합물 (트윈 20)으로 폴리카르보나트우레탄의 사 얽힘으로 관내 인공 삽입물의 피복

분사 사 얽힘의 경우 용액중 고체의 비율을 기준으로 5 %, 10 % 및 20 %의 텐시드의 량으로 THF중 1.5 % 내지 6% 폴리카르보나트 우레탄 용액을 제조한다.

폴리카르보나트 우레탄-텐시드-THF 용액으로 피복 중에, 실린터는 정해진 속도로 길이방향으로 전후로 이동하고 동시에 그의 길이방향 축으로 회전한다.

분사 용액 중에 고분자 농도가 더 높으면 수득된 사는 더 두껍다. 낮은 농도에서 단지 매우 얇은 사가 개발되며, 여기서 사의 구조는 분사용액 액적에 의해 교착된다.

층 두께가 증가함에 따라, 사 얽힘은 물에 대해 더 양호한 습윤 및 확산 거동을 나타낸다. (그러나 텐시드의 상이한 농도는 물 또는 물 유사 액체의 확산 거동 또는 사 얽힘 표면의 습윤 거동에 어떠한 영향도 거의 받지 않는다)

사 얽힘은 가능하면 균일하게 적용된다. 분사된 관내 인공 삽입물에 따라서, 층 두께는 변화한다. 여기에서 기술된 표면의 경우에, 예를 들면 20 ㎛보다 더 두껍지 않다.

실시예 10:

생체 안정성 고분자 섬유의 분자 투과성 사 얽힘을 갖는 팽창 가능한 식도 스텐트의 피복.

다량의 치수성 고분자와 분사용액:

폴리에테르설폰/PVP - 용액: 24.0 mg PS 및 1.4 mg PVP는 평량하고 클로로포름으로 3 g까지 충진한다 → 0.80 % PS, 0.047 % PVP

임의로, 실시예 1에 따라, 단지 폴리우레탄 설폰의 지주 피복 기본 층만이 폴리우레탄 설폰에 친수성 고분자 첨가제 없이 또는 이와 함께, 활성제 없이 또는 이와 함께 적용할 수 있을 것이다.

활성제와 함께 분사용액 예

a) PS / 심바스타틴 / PVP-용액:

23.2 mg PS, 8.8 mg 심바스타틴 및 3.2 mg PVP를 평량하고 클로로포름으로 4 g까지 충진한다 → 0.58 % PS, 0.22 % 심바스타틴, 0.08 % PCP

b) 13.2 mg PS 및 4.4 mg 파클리탁셀을 평량하고 클로로포름으로 2 g까지 충진한다 → 0.66 % PS, 0.22 % 파클리탁셀

c) 11.6 mg PS, 3 mg PVP 및 4.4 mg 파클리탁셀을 평량하고 클로로포름으로 2 g까지 충진한다 → 0.58 % PS, 0.15 PVP, 0.22 % 파클리탁셀

활성제 또는 활성제 조합물은 폴리에테르설폰 및 내부 필라멘트성 투과성 증가 하이드로겔 예를 들어 PVP, PVA 및 다른 친수성 고분자의 혼합물로 ca. 40 중량%까지 클로로포름 중에 용해하여, 관내 인공 삽입물에 적용될 수 있는 적어도 0.04% 하이드로겔을 갖는 용액을 생기게 할 수 있다.

사 얽힘에 의해 형성된 구공은 나중에 활성제 용액(휘발성 용매 중 2% 용액) 중에 사 얽힘으로 피복된 스텐트을 침지시켜 람파마이신으로 로딩한다(loaded).

실시예 11:

관내 인공 삽입물의 내부 필라멘트성 활성제 함유 사 얽힘 피복

실시예 8에 따른 관내 인공 삽입물은, 텐시드의 첨가 없이, 사 얽힘으로 피복한다. 이후에, 필라멘트 간극은 침지 방법으로 활성제 함유 용액으로 충진하고 피복의 모세관 특성을 개발한다.

b) 마찬가지로 소정량의 활성제를 갖는 용액으로 표면을 분사한 다음 건조시켜 사 얽힘 피복상에 순수한 활성제를 적용시킬 수 있다.

c) 사 얽힘 피복은 또한 활성제 함유 용액 중에 침지함으로써 또 하나의 또는 동일한 활성제로 가장 용이한 방법으로 로딩할 수 있다. 모세관 힘을 사용하여, 사 얽힘의 구공을 활성제로 충진한다.

d) 동일한 방식으로, 상이한 활성제가 별개로 적용시킬 수 있으며, 실시예 e)의 경우 활성제로 사 얽힘 구공의 충진은 혈관벽에서 활성제의 흡수를 촉진할 것이다.

e) 활성제를 조절되게 및 시간 변위로 방출할 수 있는 PLGA 50/50 등의 단기간 생체 분해성 고분자로 구공을 충진한다.

f) 전술한 가능한 변형의 조합.

Claims (13)

1. 고분자 밀접한 메시 또는 밀집한 메시 사 얽힘의 적어도 부분적으로 피복을 갖는 관내 인공 삽입물(endoprosthesis).
2. 제 1항에 있어서, 사 얽힘이 폴리우레탄, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세탈 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리아크릴-니트릴, 폴리에테르, 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리사카라이드, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드-코-글리콜라이드, 키토산, 카르복시알킬 키토산, 콜라겐, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 필로리돈, 폴리포스파젠, 폴리스티렌, 폴리설폰은 물론 상술한 고분자의 유도체, 블록 고분자, 공중합체 및 혼합물을 포함하거나 또는 이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 생체 안정성 또는 생체 분해성 고분자로 이루어진 관내 인공 삽입물.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 사 얽힘 피복이 메시(mesh)를 갖는 관내 인공 삽입물.
4. 제 3항에 있어서, 상기 메시가 0.01㎛ 내지 1,000 ㎛ 범위의 평균 횡방향 직경 및/또는 0.01㎛ 내지 1,000 ㎛ 범위의 평균 길이방향 직경을 갖는 관내 인공 삽입물.
5. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사 얽힘의 사가 다공성인 관내 인공 삽입물.
6. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사 얽힘 피복이 1.2 kPa의 압력차에서 분당 평방 센티미터 당 1 내지 150 ml 공기의 투과도로 정의되는 다공성을 갖는 관내 인공 삽입물.
7. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사 얽힘 피복이 100 내지 300 ml/(cm² _* min) 및 특히 150 내지 250 ml/(cm² _* min)의 물 투과도로 정의되는 다공성을 갖는 관내 인공 삽입물.
8. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 항증식제, 항염증제, 항이동제, 소염제, 혈관신생 억제제, 세포증식억제제, 세포독성제, 항재협착제, 항악성 종양제, 항균제 및/또는 항진균제를 추가로 포함하는 관내 인공 삽입물.
9. 제 8항에 있어서, 상기 적어도 하나의 항증식제, 항염증제, 항이동제, 소염제, 혈관신생 억제제, 세포증식억제제, 세포독성제, 항재협착제, 항악성 종양제, 항균제 및/또는 항진균제가 압시시맙(abciximab), 아세메타신, 아세틸비스미온 B, 아크라루비신(aclarubicin), 아데메티오닌, 아드리아마이신, 에스신(aescin), 아프로모손, 아카게린, 알데스류킨, 아미도론, 아미노글루테테미드, 암사크린, 아나킨라, 아나스트로졸, 아네모닌, 아미노프테린, 항진균제, 항혈전제, 아포시마린, 아르가트로반, 아리스토락탐-AII, 아리스톨로크산(aristolochic acid), 아스코마이신, 아스파라기나제, 아스피린, 아토르바스타틴, 아우라노핀, 아자티오프린, 아지트로마이신, 박카틴, 바필로마이신, 바실리시맙(basiliximab), 벤다무스틴, 벤조카인, 베르베린, 베툴린, 베툴린산, 빌로볼, 비스파르테놀리딘, 블레오마이신, 봄브레스타틴, 보스웰릭산 및 그의 유도체, 브루세아놀레스 A, B 및 C, 브리오필린 A, 부설판, 항트롬빈, 비바리루딘, 카드헤린, 캠프토테신, 카페시타빈, o-카르바모일-페녹시-아세트산, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세레코십, 세파란틴, 세리바스타틴, CETP 억제제, 클로람부실, 클로로퀸 포스페이트, 시쿠톡신(cicutoxin), 시프로플록사신, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라리트로마이신, 콜키신(colchicine), 콘카나마이신, 코우마딘, C-타입 나트리우레틱 펩티드(CNP), 쿠드라이소플라본 A, 커큐민, 사이클로포스파미드, 사이클로포린 A, 시타라빈, 다카르바진, 다크리주맙, 닥티노마이신, 답손, 다우노루비신, 디클로로페낙, 1,11-디메톡시칸틴-6-온, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 에포틸론 A 및 B, 에리트로마이신, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 에베로리무스, 필그라스팀, 플루로블라스틴, 플루바스타틴, 플루다라빈, 플루다라빈-5'-디하이드로겐포스페이트, 플루오로우라실, 폴리마이신, 포스페스트롤, 겜시타빈, 가락키노시드(ghalakinoside), 긴크골, 긴크골릭산, 글리코시드 1a, 4-하이드록시옥시사이클로포스파미드, 이다루비신, 이포스파미드, 조사마이신, 라파콜, 로무스틴, 로바스타틴, 멜파란, 미데카마이신, 미토잔트론, 니무스틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 프로카르바진, 미토마이신, 메토트렉세이트, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 옥사리플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 하이드록시카르바마이드, 밀테포신, 펜토스타틴, 페가스파르가제, 에세메스탄, 레트로졸, 포르메스탄, 미토잔트론, 미코페놀레이트 모페틸, β-라파콘, 포도필로톡신, 포도필릭산 2-에틸히드라지드, 몰그라모스팀 (rhuGM-CSF), 페그인테르페론 α-2b, 레노그라스팀 (r-HuG-CSF), 마크로골, 셀렉틴(사이토카인 길항제), 사이토키닌 억제제, COX-2 억제제, 안지오펩틴, 근육세포 증식을 억제하는 모노클로날 항체, bFGF 길항제, 프로부콜, 플로스타글란딘, 1-하이드록시-11-메톡시칸틴-6-온, 스코포레틴, NO 공여제, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트 및 시드노니민, S-니트로소 유도체, 타목시펜, 스타우로스포린, β-에스트라디올, α-에스트라디올, 에스트리올, 에스트론, 에티닐에스트라디올, 메드록시프로게스테론, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 벤조에이트, 트라니라스트, 카메바카우린, 테르페노이드, 베라파밀, 티로신 키나제 억제제, 티르포스틴, 파클리탁셀 및 그의 유도체, 6-α-하이드록시-파클리탁셀, 탁소테레, 모페부타존, 로나졸락, 리도카인, 케토프로펜, 메페남산, 피록시캄, 멜로시캄, 페니실라민, 하이드록시클로로퀴인, 소듐 아우로티오말레이트, 옥사세프롤, β-시토스테린, 미르테카인, 폴리도칸올, 노니바미드, 레보멘톨, 엘립티신, 콜세미드, 사이토카라신 A-E, 인다노신, 노카다졸, 바시트라신, 비트로넥틴 수용체 길항제, 아제라스틴, 구아니딜 사이클라제 촉진제, 금속단백질분해효소조직 억제제-1 및 -2, 자유 핵산, 바이러스 전달체 내에 혼입된 핵산, DNA 및 RNA 분절, 플라스미노겐 활성제 억제제-1, 플라스미노겐 활성제 억제제-2, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, VEGF 억제제, IGF-1, 항생물질, 세파드록실, 세파졸린, 세파클로르, 세폭시틴, 토브라마이신, 겐타마이신, 페니실린, 디클록사실린, 옥사실린, 설폰아미드, 메트로니다졸, 에녹사파린, 헤파린, 히루딘, PPACK, 프로타민, 프로우로키나제, 스트렙토키나제, 와르파린, 우로키나제, 혈관확장제, 디피리다몰, 트라피딜, 니트로프루시드, PDGF 길항제, 트리아졸로피리미딘, 세라민, ACE 억제제, 캡토프릴, 시라자프릴, 리시노프릴, 에나라프릴, 로사르탄, 티오프로테아제 억제제, 프로스타사이클린, 바피프로스트, 인터페론 α,β 및 γ, 히스타민 길항제, 세로토닌 차단제, 아폽토시스 억제제, 아폽토시스 조절제, 할로푸기논, 니페디핀, 토코페롤, 트라니라스트, 몰시도민, 티이 폴리페놀(tea polyphenol), 에피카테친 갈레이트, 에피갈로카테친 갈레이트, 레프루노미드, 에타네르셉트, 설파살아진, 에토포시드, 디클록사실린, 테트라사이클린, 트리암시놀론, 뮤타마이신, 프로카인이미드, 레티노산, 퀴니딘, 디소피르아미드, 플레카이니드, 프로파페논, 소톨롤, 천연 및 합성으로 얻어진 스테로이드, 이노토디올(inotodiol), 마퀴로사이드 A, 갈락키노사이드, 만소닌, 스트레블로시드, 하이드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 비-스테로이드 물질(NSAIDS), 페노프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 나프록센, 페닐부타존, 항 바이러스제, 아시클로비르, 간시클로비르, 지도부딘, 클로트리마졸, 플루사이토신, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 미코나졸, 니스타틴, 테르비나핀, 항원충제, 클로로퀴인, 메플로퀴인, 퀴닌, 천연 테르페노이드, 힙포카에스쿨린, 바링토게놀-C21-angelat, 14-디히드로아그로스티스타친, 아그로스케린, 아그로스티스타친, 17-하이드록시아그로스티스타친, 오바토디올리드, 4,7-옥시사이클로아니소멜산, 바카리노이드 B1, B2, B3 및 B7, 튜베이모시드, 브루세안티노시드 C, 야다지오시드 N 및 P, 이소데옥시에레판토핀, 토멘판토핀 A 및 B, 코로나린 A,B,C 및 D, 우르솔산, 히프타틱산(hyptatic acid) A, 이소-이리도게르마날, 메이텐폴리올, 에퓨산틴 A, 엑스시사닌 A 및 B, 롱기카우린 B, 스컬포네아틴 C, 케메바우닌, 류카메닌 A 및 B, 13,18-데하이드로-6-알파-세네시오일옥시차파린, 타사마이린 A 및 B, 리게니롤, 트리프토리드, 시마린, 하이드록시아노프테린, 프로토아네모닌, 체리부린 클로라이드, 시노코컬린 A 및 B, 디하이드로니티딘, 니티딘 클로라이드, 12-베타-하이드록시프레그나디엔-3,20-디온, 헤레날린, 인디신, 인디신-N-옥사이드, 라시오카핀, 이노토디올, 포도필로톡신, 저스티시딘 A 및 B, 라레아틴, 말로테린, 말로토크로만올, 이소부티릴말로토크로만올, 마퀴로시드 A, 마르찬틴 A, 메이탄신, 리코리디신, 마르게틴, 판크라티스타틴, 리리오데닌(liriodenine), 비스파르테놀리딘, 옥소우신서닌(oxoushinsunine), 페리프로코시드 A, 우르솔산, 데옥시프소로스페르민, 사이코루빈(psycorubin), 리신 A, 생귀나린, 만우 휘트 산(manwu wheat acid), 메틸소르비폴린, 스파텔리아크로멘(sphatheliachromen), 스티조필린(stizophyllin), 만소닌, 스트렙로시드(strebloside), 디하이드로우삼바라엔신(dihydrousambaraensine), 하이드록시우삼바린, 스트리크노펜타민, 스트리크노필린(strychnophylline), 우삼바린, 우삼바렌신, 리리오데닌(liriodenine), 옥소우신수닌(oxoushinsunine), 다프노레틴, 라리시레시놀(lariciresinol), 메톡시라리시레신올, 시린가레시놀, 시로리무스 및 그의 유도체 예를 들어 바이오리무스 A9, 에베로리무스, 미오리무스, 노보리무스(novolimus), 피메크로리무스, 리다포로리무스, 타크로리무스 FK 506, 템시로리무스 및 조타로리무스, 소마토스타틴, 로시트로마이신, 트로레안도마이신(troleandomycin), 심바스타틴, 로수바스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 테니포시드, 비노렐빈, 트로포스파미드, 트레오설판, 테모조로마이드, 티오테파, 트레티노일, 스피라마이신, 움벨리페론, 데스아세틸비스미온 A, 제오린, 비스미온 A 및 비스미온 B로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 관내 인공 삽입물.
10. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관내 인공 삽입물이 외부 혈액 적합성 및/또는 내부 혈액 적합성 층으로 제공되는 관내 인공 삽입물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관내 인공 삽입물이 스텐트인 관내 인공 삽입물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인체 통로의 벽, 협착증, 재협착증, 스텐트 내 재협착, 후기 스텐트 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 혈관 폐색, 혈관 수축, 수축된 심장 판막, 동맥류, 인간에 대한 인공 출구 및 입구의 병소를 예방, 감소 또는 치료하고, 상기 인체에 루멘을 부설하기 위한 관내 인공 삽입물.
13. 다음 단계들을 포함하는, 관내 인공 삽입물의 피복 방법:
    a) 관내 인공 삽입물을 제공하는 단계,
    b) 휘발성 용매 중에 고분자를 용해하는 단계,
    c) 관내 인공 삽입물의 표면 상에 분사 또는 전기 방사를 사용하여 고분자 기본 사 얽힘을 적용하는 단계.
    
    
    

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