CN103080239A - 含有无色型色原体的水溶液的保存方法 - Google Patents

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Abstract

一种含有无色型色原体的水溶液的保存方法，其特征在于，在含有无色型色原体的水溶液中添加选自由聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯烯基胺组成的组中的至少一种；一种无色型色原体的稳定化方法，其特征在于，使无色型色原体在含有选自由聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯烯基胺组成的组中的至少一种的水溶液中共存。根据本发明，提供无色型色原体在水溶液中稳定地保存的含有无色型色原体的水溶液的保存方法、无色型色原体的稳定化方法。

Description

含有无色型色原体的水溶液的保存方法
技术领域
本发明涉及含有无色型色原体的水溶液的保存方法、无色型色原体的稳定化方法以及含有无色型色原体的液状试剂。
背景技术
无色型色原体是在过氧化物酶等过氧化活性物质存在下与过氧化氢反应而生成色素的色原体的一种，与耦合型色原体不同，无色型色原体是其本身单独即可生成色素的色原体，已知有吩噻嗪类的无色型色原体、三苯基甲烷类的无色型色原体、二苯胺类的无色型色原体等(例如，参照专利文献1～3)。
无色型色原体与耦合型色原体同样，经常用于在血清等试样中存在的胆固醇和糖化血红蛋白等必须定量的成分的定量。即，将试样中的必须定量的成分转换成过氧化氢，使所生成的过氧化氢在过氧化物酶等过氧化活性物质存在下与无色型色原体反应而导入色素，由所生成的色素的吸光度对试样中的必须定量的成分进行定量，这在临床检査中经常进行。特别是无色型色原体，作为高灵敏度色原体，适合用于试样中仅微量存在的必须定量的成分的定量(例如，参照非专利文献1)。
该样，无色型色原体，作为高灵敏度色原体，用于试样中的微量的必须定量的成分的定量，但另一方面，其保存稳定性差，特别是具有在溶液中随时间而自然显色的缺点。针对该无色型色原体所具有的稳定性不良的问题，目前为止已研究并报道了无色型色原体在溶液中稳定化的方法(例如，参照专利文献4、5)。但是，这些无色型色原体的稳定化方法必须在苛刻的条件下进行等，不一定可以说是能够令人满意的稳定化方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭57-029297号公报
专利文献2：日本特开平3-206896号公报
专利文献3：日本特开昭62-093261号公报
专利文献4：WO2005/088305小册子
专利文献5：WO2007/083703小册子
非专利文献
非专利文献1：临床检査、1997年、Vol.41、No.9、p.1014-1019
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于，提供在水溶液中稳定地保存无色型色原体的含有无色型色原体的水溶液的保存方法、以及无色型色原体的稳定化方法以及稳定地保持无色型色原体的试剂。
用于解决问题的方法
本发明人为了解决本课题反复进行了深入的研究，结果发现如下见解，通过在含有无色型色原体的水溶液中添加选自由聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯烯基胺组成的组中的至少一种，能够稳定地保持无色型色原体，从而完成了本发明。即，本发明涉及以下的[1]～[7]。
[1]一种含有无色型色原体的水溶液的保存方法，其特征在于，在含有无色型色原体的水溶液中添加选自由聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯烯基胺组成的组中的至少一种。
[2]一种无色型色原体的稳定化方法，其特征在于，使无色型色原体在含有选自由聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯烯基胺组成的组中的至少一种的水溶液中共存。
[3]如[1]或[2]所述的方法，其中，无色型色原体为吩噻嗪类色原体。
[4]如[3]所述的方法，其中，吩噻嗪类色原体为10-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪。
[5]一种液状试剂，含有无色型色原体以及选自由聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯烯基胺组成的组中的至少一种。
[6]如[5]所述的试剂，其中，无色型色原体为吩噻嗪类色原体。
[7]如[6]所述的试剂，其中，吩噻嗪类色原体为10-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪。
发明效果
根据本发明，提供在水溶液中稳定地保存无色型色原体的含有无色型色原体的水溶液的保存方法、无色型色原体的稳定化方法、含有无色型色原体的液状试剂。本发明的方法以及试剂在用于糖尿病的诊断的糖化血红蛋白的测定等中有用。
具体实施方式
(1)含有无色型色原体的水溶液的保存方法和无色型色原体的稳定化方法
本发明涉及含有无色型色原体的水溶液的保存方法。通过本发明的含有无色型色原体的水溶液的保存方法，能够在水溶液中稳定地保存无色型色原体。本发明中，能够在水溶液中稳定地保存无色型色原体是指，在水溶液中无色型色原体对热稳定，或者对光稳定，优选是指对热和光稳定。在本发明的含有无色型色原体的水溶液的保存方法中，在含有无色型色原体的水溶液中添加选自由聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯烯基胺组成的组中的至少一种。作为本发明中的聚氧乙烯烷基胺(以下，记为POE烷基胺)中的烷基，可以列举例如：碳原子数8～20的辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基、十六烷基(鲸蜡基)、十七烷基、十八烷基(硬脂基)、十九烷基、二十烷基等。作为POE烷基胺中的氧乙烯的聚合度，例如为1～24。
作为POE烷基胺的具体例(制品)，可以列举例如：ナイミーンL-201(氧乙烯十二烷基胺；日油公司制)、ナイミーンL-202、ナイミーンL-207、ナイミーンL-215(以上，聚氧乙烯十二烷基胺；日油公司制)、ナイミーンS-202、ナイミーンS-204、ナイミーンS-210、ナイミーンS-215、ナイミーンS-220(以上，聚氧乙烯十八烷基胺；日油公司制)、ナイミーンT2-202、ナイミーンT2-210、ナイミーンT2-230[以上，聚氧乙烯烷基(牛脂)胺；日油公司制]、ナイミーンF-202、ナイミーンF-203、ナイミーンF-205、ナイミーンF-210、ナイミーンF-215[以上，聚氧乙烯烷基(椰油)胺；日油公司制]、ブラウノンL-202、ブラウノンL-205、ブラウノンL-207、ブラウノンL-210、ブラウノンL-230(以上，聚氧乙烯十二烷基胺；青木油脂公司制)、ブラウノンS-207、ブラウノンS-210、ブラウノンS-215、ブラウノンS-220、ブラウノンS-230(以上，聚氧乙烯十八烷基胺；青木油脂公司制)、ブラウノンS-205T、ブラウノンS-208T、ブラウノンS-210T、ブラウノンS-215T、ブラウノンS-230T[以上，聚氧乙烯烷基(牛脂)胺；青木油脂公司制]、ニューコールOD420(聚氧乙烯十八烷基胺；日本乳化剂公司制)、パイオニンD3104(聚氧乙烯十二烷基胺；竹本油脂公司制)、パイオニンD3110(聚氧乙烯十二烷基胺；竹本油脂公司制)、パイオニンD3605[聚氧乙烯烷基(大豆)胺；竹本油脂公司制]、パイオニンD3615T[聚氧乙烯烷基(牛脂)胺；竹本油脂公司制]等。
作为本发明中的聚氧乙烯烯基胺(以下，记为POE烯基胺)中的烯基，可以列举例如：碳原子数8～20的辛烯基、壬烯基、癸烯基、香茅基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、油烯基、十九烯基基、二十烯基等。作为POE烯基胺中的氧乙烯的聚合度，例如为1～24。
作为POE烯基胺的具体例(制品)，可以列举例如：BLAUNONO209(聚氧乙烯油烯基胺；青木油脂公司制)等。
作为本发明的含有无色型色原体的水溶液的保存方法中的POE烷基胺以及POE烯基胺的浓度，通常为0.0001～10%，优选为0.0005～5%。
本发明的无色型色原体的保存方法中，无色型色原体的保存稳定性能够通过含有无色型色原体的水溶液的着色进行评价，着色越大，即含有无色型色原体的水溶液的吸光度越大，可以评价为稳定性越差。另一方面，含有无色型色原体的水溶液的着色越小，即含有无色型色原体的水溶液的吸光度越小，可以评价为稳定性越好。
本发明中的含有无色型色原体的水溶液是无色型色原体在水性介质中溶解而成的水溶液，可以通过将无色型色原体添加到水性介质中并使其溶解来制备。溶解无色型色原体的水性介质，只要能够溶解无色型色原体则没有特别限制，可以列举例如：去离子水、蒸馏水、缓冲液等，优选为缓冲液。另外，在含有无色型色原体的水溶液的制备时，作为无色型色原体的在水性介质中的溶解助剂，也可以使用有机溶剂。也可以将溶解在有机溶剂中的无色型色原体添加到水性介质中，使无色型色原体在水性介质中溶解，制备含有无色型色原体的水溶液。作为有机溶剂，只要使无色型色原体溶解则没有特别限制，可以列举例如：二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氧杂环己烷、丙酮、甲醇、乙醇等。
水性介质的pH只要是能够溶解无色型色原体的pH，则没有特别限制，例如为pH4～10。作为水性介质使用缓冲液的情况下，优选使用满足设定的pH的缓冲剂。作为用于缓冲液的缓冲剂，可以列举例如：三(羟甲基)氨基甲烷缓冲剂、磷酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、Good's缓冲剂等。
作为Good's缓冲剂，可以列举例如：2-吗啉代乙烷磺酸(MES)、双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)甲烷(Bis-Tris)、N-(2-乙酰胺)亚氨基二乙酸(ADA)、哌嗪-N,N’-双(2-乙烷磺酸)(PIPES)、N-(2-乙酰胺)-2-氨基乙烷磺酸(ACES)、3-吗啉代-2-羟基丙烷磺酸(MOPSO)、N,N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸(BES)、3-吗啉代丙烷磺酸(MOPS)、N-[三(羟甲基)甲基]-2-氨基乙烷磺酸(TES)、2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸(HEPES)、3-[N,N-双(2-羟乙基)氨基]-2-羟基丙烷磺酸(DIPSO)、N-[三(羟甲基)甲基]-2-羟基-3-氨基丙烷磺酸(TAPSO)、哌嗪-N,N’-双(2-羟基丙烷磺酸)(POPSO)、3-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-羟基丙烷磺酸(HEPPSO)、3-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]丙烷磺酸[(H)EPPS]、N-[三(羟甲基)甲基]甘氨酸(Tricine)、N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸(Bicine)、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙烷磺酸(TAPS)、N-环己基-2-氨基乙烷磺酸(CHES)、N-环己基-3-氨基-2-羟基丙烷磺酸(CAPSO)、N-环己基-3-氨基丙烷磺酸(CAPS)等。
缓冲液的浓度只要是能够溶解无色型色原体的浓度则没有特别限制，通常为0.001～2.0mol/L，优选为0.005～1.0mol/L。
作为本发明中的无色型色原体，可以列举例如：吩噻嗪类色原体、三苯基甲烷类色原体、二苯胺类色原体、邻苯二胺、羟基丙酸、二氨基联苯胺、四甲基联苯胺等，优选为吩噻嗪类色原体。作为吩噻嗪类色原体，可以列举例如：10-N-羧甲基氨基甲酰-3,7-双(二甲氨基)-10H-吩噻嗪(CCAP)、10-N-甲基氨基甲酰-3,7-双(二甲氨基)-10H-吩噻嗪(MCDP)、10-N-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)-10H-吩噻嗪钠盐(DA-67)等。在吩噻嗪类色原体中，特别优选为10-N-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)-10H-吩噻嗪钠盐(DA-67)。作为三苯基甲烷类色原体，可以列举例如：N,N,N’,N’,N’’,N’’-六(3-磺丙基)-4,4’,4’’-三氨基三苯基甲烷(TPM-PS)等。作为二苯胺类色原体，可以列举例如：N-(羧甲基氨基羰基)-4,4’-双(二甲氨基)二苯胺钠盐(DA-64)、4,4’-双(二甲氨基)二苯胺、双[3-双(4-氯苯基)甲基-4-二甲氨基苯基]胺(BCMA)等。
另外，本发明涉及无色型色原体的稳定化方法。本发明中的无色型色原体的稳定化是指，含有无色型色原体的水溶液中的无色型色原体对热稳定化、或者对光稳定化，优选是指对热以及光稳定化。在此，无色型色原体的稳定化能够通过含有无色型色原体的水溶液的着色进行评价，着色越深，即含有无色型色原体的水溶液的吸光度越大，评价为稳定性越差。另一方面，含有无色型色原体的水溶液的着色越浅，即含有无色型色原体的水溶液的吸光度越小，评价为稳定性越好。
在本发明的无色型色原体的稳定化方法中，使无色型色原体在含有选自由POE烷基胺和POE烯基胺组成的组中的至少一种的水溶液中共存。作为用于本发明的无色型色原体的稳定化方法的POE烷基胺以及POE烯基胺，可以列举上述POE烷基胺以及POE烯基胺等。
作为本发明的稳定化方法中使用的无色型色原体以及含有无色型色原体的水溶液，可以列举：上述无色型色原体的保存方法中的无色型色原体以及含有无色型色原体的水溶液。本发明中，含有无色型色原体的水溶液中的无色型色原体的浓度，只要是无色型色原体在水性介质中能够溶解的浓度，则没有特别限制，通常为0.0001～2.0mmol/L，优选为0.0005～1.0mmol/L。
本发明中，作为水溶液中与无色型色原体共存的POE烷基胺以及POE烯基胺的浓度，通常为0.0001～10%，优选为0.0005～5%。
测定本发明中的无色型色原体对热的稳定性的方法，只要能够测定无色型色原体的对热的稳定性则没有特别限制，可以列举例如：通过吸光度计测定将含有无色型色原体的水溶液在5℃或30℃下保存后的水溶液的着色的方法等。
另外，测定本发明中的无色型色原体对光的稳定性的方法，只要能够测定无色型色原体的对光的稳定性则没有特别限制，可以列举例如：对含有无色型色原体的水溶液照射15小时光，通过吸光度计测定照射后的水溶液的着色的方法等。
(2)液状试剂
本发明的液状试剂是含有无色型色原体以及选自由POE烷基胺和POE烯基胺组成的组中的至少一种的液状试剂。
本发明的液状试剂中，无色型色原体在水性介质中与选自由POE烷基胺和POE烯基胺组成的组中的至少一种共存。作为本发明的液状试剂中的无色型色原体，可以列举上述无色型色原体等。作为本发明的液状试剂中的水性介质，可以列举上述水性介质等。作为本发明的液状试剂中的POE烷基胺以及POE烯基胺，分别可以列举上述POE烷基胺、POE烯基胺等。
作为本发明的液状试剂中的POE烷基胺以及POE烯基胺的浓度，通常为0.0001～10%，优选为0.0005～5%。作为本发明的液状试剂中的无色型色原体的浓度，只要是无色型色原体在水性介质中能够溶解的浓度则没有特别限制，通常为0.0001～2.0mmol/L，优选为0.0005～1.0mmol/L。无色型色原体在水性介质中的溶解时，也可以使用上述有机溶剂作为溶解助剂。
以下，通过实施例对本发明更详细地进行说明，但这些对本发明的范围没有任何限定。
另外，本实施例、比较例以及试验例中，使用下述制造商的试剂以及酶。
Bis-Tris(同仁化学研究所公司制)、过氧化物酶(东洋纺织公司制)、30%过氧化氢水(和光纯药工业公司制)、牛血清白蛋白(BSA；プロメライン公司制)、ナイミーンS210[聚氧乙烯(10)硬脂胺；日油公司制]、ナイミーンS220[聚氧乙烯(20)硬脂胺；日油公司制]。
实施例1
(1)含有DA-67的水溶液以及DA-67稳定性测定用试样的制备
制备由以下的组成构成的含有DA-67的水溶液。
<含有DA-67的水溶液>
Bis-Tris(pH7.0)         10mmol/L
DA-67                   20μmol/L
表面活性剂(参照表1)     0.5%
将上述组成的含有DA-67的水溶液在5℃下保存7天后的水溶液以及在30℃下保存7天后的水溶液作为DA-67稳定性测定用试样使用。
(2)DA-67稳定性测定用试剂的制备
制备由以下的组成构成的DA-67稳定性测定用试剂。
<DA-67稳定性测定用试剂>
Bis-Tris(pH7.0)           10mmol/L
BSA                       0.005%
(3)含有DA-67的水溶液中的DA-67的稳定性的评价
在刚制备后的含有DA-67的水溶液30μL中添加(2)中制备的DA-67稳定化测定用试剂120μL，在主波长660nm、副波长800nm处用日立7170S测定在37℃下加温5分钟后的溶液的吸光度(E刚制备后)。使用(2)的DA-67稳定性测定用试剂，代替刚制备后的含有DA-67的水溶液，进行同样的测定，测定吸光度(E空白)。从E刚制备后减去E空白，得到对刚制备后的含有DA-67的水溶液的吸光度(△E刚制备后)。
同样地使用5℃下保存7天后的含有DA-67的水溶液以及在30℃下保存7天后的含有DA-67的水溶液作为试样进行测定，测定对在5℃下保存7天后的含有DA-67的水溶液的吸光度(△E5℃)以及对在30℃下保存7天后的含有DA-67的水溶液的吸光度(△E30℃)。
将测定的△E5℃、△E30℃各自减去△E刚制备后得到的值分别设为△E1、△E2，作为DA-67的稳定性的指标。将其结果示于表1。在△E1、△E2中的任意一个中，值越接近于0，水溶液中的着色越受到抑制，表示DA-67稳定地保存在水溶液中、即DA-67在水溶液中稳定化。
表1
Figure BDA00002820413600101
如表1所示，在含有POE烷基胺的水溶液中，与不含POE烷基胺的情况相比，无论是在5℃下还是在30℃下保存后的着色均得到显著抑制。由此可知，含有POE烷基胺的水溶液中的DA-67对热稳定，含有DA-67的水溶液通过POE烷基胺而得到稳定地保存，DA-67通过POE烷基胺而在水溶液中稳定化。
实施例2
对于实施例1中制备的含有DA-67的水溶液，照射1100勒克斯的光15小时，评价DA-67对光的的稳定性。使用光照射后的含有DA-67的水溶液作为试样，实施与实施例1同样的方法，测定对光照射后的含有DA-67的水溶液的吸光度△E3。将测定结果示于表2。
表2
表面活性剂 △E3(照射光15小时后的吸光度变化)
- 0.064
ナイミーンS210 0.000
ナイミーンS220 0.000
如表2所示，含有POE烷基胺的水溶液，与不含POE烷基胺的情况相比，由光照射引起的着色得到显著抑制。由此可知，含有POE烷基胺的水溶液中的DA-67对光稳定，含有DA-67的水溶液通过POE烷基胺而得到稳定地保存，DA-67通过POE烷基胺而稳定化。
产业上的可利用性
根据本发明，提供含有无色型色原体的水溶液的保存方法、无色型色原体的稳定化方法以及含有无色型色原体的液状试剂。本发明的方法以及试剂在用于糖尿病的诊断的糖化血红蛋白的测定等中有用。

Claims (7)

1.一种含有无色型色原体的水溶液的保存方法，其特征在于，在含有无色型色原体的水溶液中添加选自由聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯烯基胺组成的组中的至少一种。
2.一种无色型色原体的稳定化方法，其特征在于，使无色型色原体在含有选自由聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯烯基胺组成的组中的至少一种的水溶液中共存。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，无色型色原体为吩噻嗪类色原体。
4.如权利要求3所述的方法，其中，吩噻嗪类色原体为10-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪。
5.一种液状试剂，含有无色型色原体以及选自由聚氧乙烯烷基胺和聚氧乙烯烯基胺组成的组中的至少一种。
6.如权利要求5所述的试剂，其中，无色型色原体为吩噻嗪类色原体。
7.如权利要求6所述的试剂，其中，吩噻嗪类色原体为10-(羧甲基氨基羰基)-3,7-双(二甲氨基)吩噻嗪。
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