CN103058899A - 一种对甲砜基苯甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种对甲砜基苯甲醛合成方法，包括以下步骤：将对甲砜基甲苯与溴素在100℃-200℃温度条件下，加入催化剂，进行保温反应，得到液态粗品对甲砜基二溴甲苯；去除反应中产生的溴化氢和未反应的溴素；经中和、水洗，得到产品对甲砜基二溴甲苯；将得到的对甲砜基二溴甲苯加入水中进行水解，保温反应；降温，抽滤，得到对甲砜基苯甲醛湿品；干燥得到对甲砜基苯甲醛成品；本发明方法工艺路线短，反应条件温和，反应容易控制，易于实现工业化生产，不采用任何有机溶剂，整个反应过程无污染、零排放，并且产品收率高，可达到92%以上。
Description
技术领域
本发明涉及甲砜霉素医药中间体的制备方法，特别涉及一种对甲砜基苯甲醛的合成方法。
背景技术
对甲砜基苯甲醛(P-Methylsulfonylbenzaldehyde)是生产甲砜霉素(Thiampheniocl)的起始原料。在国外,也是生产β-内酰胺抗菌剂、荧光增白剂、二氢吡啶衍生物类抗心绞痛药物,及生产抗炎抗风湿类药物等方面的重要中间体。
目前甲砜霉素采用对甲砜基二溴甲苯合成对甲砜基苯甲醛，进而合成对甲砜苯丝氨酸最终合成甲砜霉素的路线；该路线原料易得，操作简单，工艺路线短，设备利用率及收率均比其他方法高。此法在劳动保护及降低成本方面具有较高的生产价值。故现阶段，国内甲砜霉素合成采用对甲砜基苯甲醛为原料法的产量越来越大，造成国内对甲砜基苯甲醛的生产量能满足不了市场的需求。目前对甲砜基苯甲醛的合成路线工艺路线长，收率较低，反应不易控制，且对环境造成一定的污染。
发明内容
本发明提供一种对甲砜基苯甲醛的合成方法，该方法工艺路线短、产品纯度高、收率高且无污染。
本发明所述的对甲砜基苯甲醛的合成路线如下：
本发明所述的对甲砜基苯甲醛的合成方法，通过以下步骤实现：
（1）将摩尔比为1:1.2-8.5对甲砜基甲苯与溴素在100℃-200℃温度条件下，加入催化剂，进行保温反应，得到液态粗品对甲砜基二溴甲苯；
（2）将步骤（1）得到的液态粗品对甲砜基二溴甲苯分离去除反应中产生的溴化氢和未反应的溴素，得到颗粒状固态粗品对甲砜基二溴甲苯；
（3）将步骤（2）得到的固态粗品对甲砜基二溴甲苯经中和、水洗，然后抽滤、干燥得到对甲砜基二溴甲苯；
（4）将步骤（3）得到的对甲砜基二溴甲苯在80℃-100℃温度下入水中进行水解，保温反应；降温，抽滤，得到对甲砜基苯甲醛湿品，水解液做为下一批的水解液循环套用；
（5）将步骤（4）得到的对甲砜基苯甲醛湿品干燥，得对甲砜基苯甲醛成品。
其中，优选地，所述步骤（1）中保温反应时间为15-20小时。所述催化剂为铜、铜盐、碘、铁、铁盐中的任意一种或几种；所述催化剂的用量为对甲砜基甲苯的0.5～5wt%。
其中，优选地，所述步骤（2）中除去反应生成溴化氢和未反应的溴素的方法为在≤-0.05MPa条件下减压蒸馏1～5小时；然后将所述液态粗品对甲砜基二溴甲苯进行加入水中，降温结晶得到颗粒状的粗品对甲砜基二溴甲苯。
其中，优选地，所述步骤（3）中中和采用的是质量分数为10%-20%的亚硫酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾溶液的任意一种或几种。
其中，所述步骤（3）水洗所用水的量为对甲砜基二溴甲苯质量的5-10倍；所述精制的方法为将中和、水洗后的对甲砜基二溴甲苯在80～90℃的热水中进行精制，然后抽滤、干燥得到产品。
其中，优选地，所述步骤（4）中水解所用水的量为对甲砜基二溴甲苯量的10-100倍。
其中，优选地，所述步骤（4）中保温反应时间为5-10小时。
其中，优选地，所述步骤（4）中降温是降温至10-30℃。
其中，优选地，所述步骤（5）中，干燥温度为80℃-100℃。
本发明采用对甲砜基甲苯与溴素按照一定摩尔比和一定的温度、在催化剂作用下，反应制备对甲砜基二溴甲苯，再经过水解、干燥制得的对甲砜基苯甲醛成品。本发明方法工艺路线短，反应条件温和，反应容易控制，易于实现工业化生产，不采用任何有机溶剂，整个反应过程无污染、零排放，并且产品收率高，可达到92%以上。
附图说明
图1为本发明对甲砜基苯甲醛合成方法的工艺流程图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供的对甲砜基苯甲醛的合成方法，包括以下步骤：
（1）将摩尔比为1:1.2-8.5对甲砜基甲苯与溴素在100℃-200℃温度条件下，加入催化剂，进行保温反应，得到液态粗品对甲砜基二溴甲苯；
（2）将步骤（1）得到的液态粗品对甲砜基二溴甲苯分离去除反应中产生的溴化氢和未反应的溴素，得到颗粒状固态粗品对甲砜基二溴甲苯；
（3）将步骤（2）得到的固态粗品对甲砜基二溴甲苯经中和、水洗，然后抽滤、干燥得到对甲砜基二溴甲苯；
（4）将步骤（3）得到的对甲砜基二溴甲苯在80℃-100℃温度下入水中进行水解，保温反应；降温，抽滤，得到对甲砜基苯甲醛湿品，水解液做为下一批的水解液循环套用；
（5）将步骤（4）得到的对甲砜基苯甲醛湿品干燥，得对甲砜基苯甲醛成品。
实施例1
先将对甲砜基甲苯加入到反应釜中，升温到130℃，加入对甲砜基甲苯的1wt%的催化剂氯化铜，搅拌状态下加入溴素，对甲砜基甲苯与溴素的摩尔比为1:8.5，进行保温反应20小时，得到液态粗品对甲砜基二溴甲苯。
开启真空泵，在-0.05MPa下抽真空1.5小时，减压蒸馏去除反应产生的溴化氢和未反应的溴素，抽气结束，将所述液态粗品对甲砜基二溴甲苯搅拌下放入水中，进行水冷却处理，同时降温结晶得到颗粒状粗品对甲砜基二溴甲苯。
将所述固态粗品对甲砜基二溴甲苯采用10%亚硫酸钠溶液进行中和至中性，抽滤后水洗，最后经抽滤和干燥得到产品对甲砜基二溴甲苯，产品的收率为95.3%，纯度为99.2%。
将得到的对甲砜基二溴甲苯在80℃温度下加入水中进行水解，保温反应10小时；水解所用水的量为对甲砜基二溴甲苯量的50倍。
降温至15℃，抽滤，得到对甲砜基苯甲醛成品，水解液做为下一批的水解液循环套用；
80℃干燥对甲砜基苯甲醛成品，本步反应收率96.6%，纯度97.2%；总收率为92.1%。
实施例2
先将对甲砜基甲苯加入到反应釜中，升温到130℃，加入对甲砜基甲苯的0.5wt%的催化剂氯化铜，搅拌状态下加入溴素，对甲砜基甲苯与溴素的摩尔比为1:5，进行保温反应15小时，得到液态粗品对甲砜基二溴甲苯。
开启真空泵，在-0.05MPa下抽真空1.5小时，减压蒸馏去除反应产生的溴化氢和未反应的溴素，抽气结束，将所述液态粗品对甲砜基二溴甲苯搅拌下放入水中，进行水冷却处理，同时降温结晶得到颗粒状粗品对甲砜基二溴甲苯。
将所述固态粗品对甲砜基二溴甲苯采用10%碳酸钠溶液进行中和至中性，抽滤后水洗，然后将水洗液升温至80℃精制，最后经抽滤和干燥得到产品对甲砜基二溴甲苯，产品的收率为95.5%，纯度为99.35%。
将得到的对甲砜基二溴甲苯在100℃温度下加入水中进行水解，保温反应5小时；水解所用水的量为对甲砜基二溴甲苯量的100倍。
降温至20℃，抽滤，得到对甲砜基苯甲醛成品，水解液为下一批的水解液循环套用；
80℃干燥对甲砜基苯甲醛成品，本步反应收率96.5%，纯度97.4%；总收率为92.2%。
实施例3
先将对甲砜基甲苯加入到反应釜中，升温到140℃，加入对甲砜基甲苯的1.5wt%的催化剂硫酸铜，搅拌状态下加入溴素，对甲砜基甲苯与溴素的摩尔比为1:2.5，进行保温反应16小时，得到液态粗品对甲砜基二溴甲苯。
开启真空泵，在-0.06MPa下抽真空4小时，减压蒸馏去除反应产生的溴化氢和未反应的溴素，抽气结束，将所述液态粗品对甲砜基二溴甲苯搅拌下放入水中，进行水冷却处理，同时降温结晶得到颗粒状粗品对甲砜基二溴甲苯。
将所述固态粗品对甲砜基二溴甲苯采15%亚硫酸钠溶液进行中和至中性，抽滤后水洗，最后经抽滤和干燥得到产品对甲砜基二溴甲苯，产品的收率为95.5%，纯度为99.4%。
将得到的对甲砜基二溴甲苯在90℃温度下加入水中进行水解，保温反应7小时；水解所用水的量为对甲砜基二溴甲苯量的70倍。
降温至17℃，抽滤，得到对甲砜基苯甲醛成品，水解液为下一批的水解液循环套用；
90℃干燥对甲砜基苯甲醛成品，本步反应收率97.0%，纯度97.6%；总收率为92.6%。
实施例4
先将对甲砜基甲苯加入到反应釜中，升温到150℃，加入对甲砜基甲苯的2wt%的碘，搅拌状态下加入溴素，对甲砜基甲苯与溴素的摩尔比为1:2，进行保温反应15小时，得到液态粗品对甲砜基二溴甲苯。
开启真空泵，在-0.07MPa下抽真空3小时，减压蒸馏去除反应产生的溴化氢和未反应的溴素，抽气结束，将所述液态粗品对甲砜基二溴甲苯搅拌下放入水中，进行水冷却处理，同时降温结晶得到颗粒状粗品对甲砜基二溴甲苯。
将所述固态粗品对甲砜基二溴甲苯采用15%碳酸氢钠溶液进行中和至中性，抽滤后水洗，最后经抽滤和干燥得到产品对甲砜基二溴甲苯，产品的收率为96.35%，纯度为99.5%。
将得到的对甲砜基二溴甲苯在90℃温度下加入水中进行水解，保温反应7小时；水解所用水的量为对甲砜基二溴甲苯量的20倍。
降温至18℃，抽滤，得到对甲砜基苯甲醛成品，水解液为下一批的水解液循环套用；
90℃干燥对甲砜基苯甲醛成品，本步反应收率97.1%，纯度98.0%；总收率为93.6%。
实施例5
先将对甲砜基甲苯加入到反应釜中，升温到160℃，加入对甲砜基甲苯的5wt%的催化剂碘，搅拌状态下加入溴素，对甲砜基甲苯与溴素的摩尔比为1:3，进行保温反应20小时，得到液态粗品对甲砜基二溴甲苯。
开启真空泵，在-0.08MPa下抽真空2.5小时，减压蒸馏去除反应产生的溴化氢和未反应的溴素，抽气结束，将所述液态粗品对甲砜基二溴甲苯搅拌下放入水中，进行水冷却处理，同时降温结晶得到颗粒状粗品对甲砜基二溴甲苯。
将所述固态粗品对甲砜基二溴甲苯采用15%碳酸钾溶液进行中和至中性，抽滤后水洗，最后经抽滤和干燥得到产品对甲砜基二溴甲苯，产品的收率为96.0%，纯度为99.2%。
将得到的对甲砜基二溴甲苯在100℃温度下加入水中进行水解，保温反应6小时；水解所用水的量为对甲砜基二溴甲苯量的30倍。
降温至30℃，抽滤，得到对甲砜基苯甲醛成品，水解液为下一批的水解液循环套用；
90℃干燥对甲砜基苯甲醛成品，本步反应收率96.9%，纯度97.4%；总收率为93.0%。
实施例6
先将对甲砜基甲苯加入到反应釜中，升温到170℃，加入对甲砜基甲苯的1wt%的催化剂氯化铁，搅拌状态下加入溴素，对甲砜基甲苯与溴素的摩尔比为1:6，进行保温反应17小时，得到液态粗品对甲砜基二溴甲苯。
开启真空泵，在-0.08MPa下抽真空3小时，减压蒸馏去除反应产生的溴化氢和未反应的溴素，抽气结束，将所述液态粗品对甲砜基二溴甲苯搅拌下放入水中，进行水冷却处理，同时降温结晶得到颗粒状粗品对甲砜基二溴甲苯。
将所述固态粗品对甲砜基二溴甲苯采用10%碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钾溶液进行中和至中性，抽滤后水洗，最后经高温抽滤和干燥得到产品对甲砜基二溴甲苯，产品的收率为95%，纯度为99.2%。
将得到的对甲砜基二溴甲苯在90℃温度下加入水中进行水解，保温反应8小时；水解所用水的量为对甲砜基二溴甲苯量的40倍。
降温至15℃，抽滤，得到对甲砜基苯甲醛成品，水解液为下一批的水解液循环套用；
90℃干燥对甲砜基苯甲醛成品，本步反应收率96.5%，纯度97.4%；总收率为92.2%。
实施例7
先将对甲砜基甲苯加入到反应釜中，升温到180℃，加入对甲砜基甲苯的2wt%的催化剂硫酸铁，搅拌状态下加入溴素，对甲砜基甲苯与溴素的摩尔比为1:2.5，进行保温反应16小时，得到液态粗品对甲砜基二溴甲苯。
开启真空泵，在-0.09MPa下抽真空1.5小时，减压蒸馏去除反应产生的溴化氢和未反应的溴素，抽气结束，将所述液态粗品对甲砜基二溴甲苯搅拌下放入水中，进行水冷却处理，同时降温结晶得到颗粒状粗品对甲砜基二溴甲苯。
将所述固态粗品对甲砜基二溴甲苯采用15%氢氧化钾溶液进行中和至中性，抽滤后水洗，最后经高温抽滤和干燥得到产品对甲砜基二溴甲苯，产品的收率为95.1%，纯度为99.32%。
将得到的对甲砜基二溴甲苯在90℃温度下加入水中进行水解，保温反应7小时；水解所用水的量为对甲砜基二溴甲苯量的80倍。
降温至25℃，抽滤，得到对甲砜基苯甲醛成品，水解液为下一批的水解液循环套用；
90℃干燥对甲砜基苯甲醛成品，本步反应收率97.2%，纯度97.4%；总收率为92.4%。
实施例8
先将对甲砜基甲苯加入到反应釜中，升温到190℃，加入对甲砜基甲苯的1.5wt%的催化剂硝酸铁，搅拌状态下加入溴素，对甲砜基甲苯与溴素的摩尔比为1:3，进行保温反应18小时，得到液态粗品对甲砜基二溴甲苯。
开启真空泵，在-0.05MPa下抽真空2小时，减压蒸馏去除反应产生的溴化氢和未反应的溴素，抽气结束，将所述液态粗品对甲砜基二溴甲苯搅拌下放入水中，进行水冷却处理，同时降温结晶得到颗粒状粗品对甲砜基二溴甲苯。
将所述固态粗品对甲砜基二溴甲苯采用10%碳酸钠溶液进行中和至中性，抽滤后水洗，最后经抽滤和干燥得到产品对甲砜基二溴甲苯，产品的收率为95.45%，纯度为99.63%。
将得到的对甲砜基二溴甲苯在80℃温度下加入水中进行水解，保温反应9小时；水解所用水的量为对甲砜基二溴甲苯量的100倍。
在≤-0.05MPa时抽真空3小时，减压蒸馏蒸出反应生成的溴化氢；
降温至25℃，抽滤，得到对甲砜基苯甲醛成品，水解液为下一批的水解液循环套用；
90℃干燥对甲砜基苯甲醛成品，本步反应收率96.6%，纯度97.7%；总收率为92.2%。
本发明对反应得到的中间产品对甲砜基二溴甲苯粗品经过两级纯化处理，先经减压方式去除反应产生的溴化氢和未反应的溴素，再经过中和、水洗的方式对产品做进一步处理，两级纯化处理后产品纯度高，而且中和水洗处理时，在纯化了产品的同时对产品进行结晶，得到颗粒状的产品；使得对甲砜基二溴甲苯纯度可以达到99.0%以上。接下来再对所制备的对甲砜基二溴甲苯用80～100℃水进行水解，最后经过离心干燥处理制备对甲砜基苯甲醛成品；水解液可循环套用。本制备方法不使用任何有机溶剂，对环境无污染，不产生废水废气。最终产品纯度达97%以上。产品的最终收率达到92%以上。
Claims (10)
1.一种对甲砜基苯甲醛的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将摩尔比为1:1.2-8.5对甲砜基甲苯与溴素在100℃-200℃温度条件下，加入催化剂，进行保温反应，得到液态粗品对甲砜基二溴甲苯；
（2）将步骤（1）得到的液态粗品对甲砜基二溴甲苯分离去除反应中产生的溴化氢和未反应的溴素，得到颗粒状固态粗品对甲砜基二溴甲苯；
（3）将步骤（2）得到的固态粗品对甲砜基二溴甲苯经中和、水洗，然后抽滤、干燥得到对甲砜基二溴甲苯；
（4）将步骤（3）得到的对甲砜基二溴甲苯在80℃-100℃温度下入水中进行水解，保温反应；降温，抽滤，得到对甲砜基苯甲醛湿品，水解液做为下一批的水解液循环套用；
（5）将步骤（4）得到的对甲砜基苯甲醛湿品干燥，得对甲砜基苯甲醛成品。
2.根据权利要求1所述的对甲砜基苯甲醛的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中保温反应时间为15-20小时。
3.根据权利要求1所述的对甲砜基苯甲醛的合成方法，其特征在于：所述催化剂为铜、铜盐、碘、铁、铁盐中的任意一种或几种；所述催化剂的用量为对甲砜基甲苯的0.5～5wt%。
4.根据权利要求1所述的对甲砜基苯甲醛的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中除去反应生成溴化氢和未反应的溴素的方法为在≤-0.05MPa条件下减压蒸馏1～5小时；然后将所述液态粗品对甲砜基二溴甲苯进行加入水中，降温结晶得到颗粒状的粗品对甲砜基二溴甲苯。
5.根据权利要求1所述的对甲砜基苯甲醛的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中中和采用的是质量分数为10%-20%的亚硫酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾溶液的任意一种或几种。
6.根据权利要求1或4所述的对甲砜基苯甲醛的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）水洗所用水的量为对甲砜基二溴甲苯质量的5-10倍。
7.根据权利要求1所述的对甲砜基苯甲醛的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中水解所用水的量为对甲砜基二溴甲苯量的10-100倍。
8.根据权利要求1或6所述的对甲砜基苯甲醛的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中保温反应时间为5-10小时。
9.根据权利要求1所述的对甲砜基苯甲醛的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中降温是降温至10-30℃。
10.根据权利要求1所述的对甲砜基苯甲醛的合成方法，其特征在于：所述步骤（5）中，干燥温度为80℃-100℃。
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