CN102988303A - 一种多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针的制备方法，包括多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液的制备及其冻干粉针制备。分别用生理盐水溶解适量聚胞苷酸、聚肌苷酸，混合搅拌，制成多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液；再加入冷冻干燥添加剂混匀，过滤分装、冷冻干燥。适合于零度以下结霜保存，延长了有效期，减缓了氧化降解速度，降低了毒副作用，增强了稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针的制备方法，特别是涉及一种多聚肌苷酸多聚胞苷酸、稳定剂、抗氧剂、赋形剂等组成的冻干粉针的制备方法。
背景技术
多聚肌苷酸多聚胞苷酸又称聚肌胞苷酸、多聚次黄嘌呤核苷酸、多聚胞嘧啶核苷酸。系高分子多聚核苷酸类(polynucleotides)物质之一，由多聚肌苷酸和多聚胞苷酸组成双股多核苷酸链，有特征减色性和熔点，在-20℃稳定。不论是冻干粉还是溶液，在制品中常含有氯化钠，是为了保持溶液形态时达到等渗。先采用生物技术分别合成多聚肌苷酸和多聚胞苷酸单链，再在一定条件下把两条链复合成双股而成。是人工合成的干扰素诱导物。人工合成的聚肌胞苷酸有类似病毒进入动物后在繁殖过程中所复制产生的双链RNA(dsRNA)一样，能诱导宿主细胞生成干扰素。同时也是强有力的免疫刺激剂，能增强单核吞噬细胞系统的防御功能，且对癌细胞有毒性效应。临床上用肌内注射等适用于病毒性肝炎、病毒性角膜炎和扁平苔藓的治疗，也用于肿瘤的辅助治疗。
一种利用双链多聚肌苷酸、多聚胞苷酸聚合物制成的，用于各种病毒全身或局部感染临床抗病毒治疗的药物新制剂，特别是一种用稳定剂和抗氧剂制成的一种冻干粉针。
根据现有技术资料和产品说明书来看，聚肌胞主要是制成注射液，用药途径为肌肉注射，无法在0℃以下结霜保存，有效期较短(1～2年)，易氧化降解，其氧化降解产物具有较大的毒副作用。
本发明是将聚肌胞制成人和动物均可使用的冻干粉针，其中含有稳定剂和抗氧剂，适合于0℃以下保存，有效期长(可达2～5年)，减少了氧化降解产物对肌体产生的毒副作用，且可用各种给药途径给药，提高了聚肌胞针剂的临床药理效应。
发明内容
本发明的目的是提供一种多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针的制备方法。
一种多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针的制备方法，包括多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液的制备及其冻干粉针制备，其特征在于：所述冷冻干燥保护剂基本上由羟乙基淀粉组成。
为了更好地维持和保护原液生物的活性，所述冷冻干燥保护剂中还含亚硫酸氢钠、氯化钠、维生素C。
冷冻干燥保护剂各组分的重量体积比为：
分别取适量聚胞苷酸和聚肌苷酸，用灭菌蒸馏水溶解，35～65℃保温半小时，混合，缓慢搅拌0.5～2小时，制成多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液。聚胞苷酸与聚肌苷酸的配伍比例为1∶(0.8～1.8)。
一种多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
(1)分别取适量聚胞苷酸、聚肌苷酸，聚胞苷酸与聚肌苷酸的配伍比例为1∶(0.8～1.8)，分别用灭菌蒸馏水溶解，35～65℃保温半小时，混合，缓慢搅拌0.5～2小时，制成多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液；
(2)分别取定量羟乙基淀粉、氯化钠、维生素C、硫酸卡那霉素、亚硫酸氢钠用双蒸馏水溶解，调PH值至7.2～7.4，粗滤、灭菌、冷却至5℃，溶入多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液；
(3)用0.22μm滤膜过滤，分装于2ml西林瓶，半加塞；
(4)待西林瓶放入冷冻干燥器内，将制品温度降至-48～-52℃维持2.5～3.5小时；真空干燥；加热干燥，在制品温度达到25.5～37.5℃条件下持续2.5～3.5小时；全部加塞，压封铝盖。
本发明由于采用了上述技术方案与已知的聚肌胞注射液相比，具有以下优点：
1、将聚肌胞注射液改制为冻干粉针，使保存温度降低到0℃以下，延长了药物有效期，减缓了聚肌胞的氧化降解速度，降低了毒副作用，增加了临床药理效应。
2、扩展了给药途径，由单一的肌肉注射改为静脉滴注、肌肉注射、腹腔内给药和滴鼻等。
3、由水剂制成冻干粉针，阻抑了变性作用。
4、在冻干制剂的减压一升温一干燥过程中，适宜的升温程序对维持生物制品的生物活性、制剂的外观形态是重要的。将升温干燥的终点控制在25.5～37.5℃并持续2.5～3.5小时，使制品中的残余水分以定量非共价键形式存在，以维持原液的形态、活性的稳定，并能使位于西林瓶内冻干制剂周边的原液失活，减少成品冻干制剂在保存过程中的含量急速回落，并延长保存时间。
5、本发明的冷冻干燥保护剂与多聚肌苷酸多聚胞苷酸具有极佳的生物相容性。其中羟乙基淀粉是一种可食用的水溶性变性淀粉又称706代血浆、羟乙基淀粉代血浆，为血容量补充药，有维持血液胶体渗透压作用，作为赋形剂；氯化钠、硫酸卡那霉素为稳定剂；维生素C、亚硫酸氢钠为抗氧剂，本发明的冻干制剂在0℃以下条件下至少可以保存24个月。
6、微生物在液体冻结过程中，即液体降温一结冰一形成玻璃化晶态的过程中会发生从宏观到微观的适应性变形，以保持其生物活性。有利于原液对温度的适应性变形，对维持冻干制剂的生物效价是必要的。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1、
一种多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
(1)分别取适量聚胞苷酸、聚肌苷酸，聚胞苷酸与聚肌苷酸的配伍比例为1∶0.8，分别用灭菌生理盐水溶解，35℃保温半小时，混合，缓慢搅拌0.5小时，制成多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液；
(2)分别取定量羟乙基淀粉、氯化钠、维生素C、硫酸卡那霉素、亚硫酸氢钠用蒸馏水溶解，调PH值至7.2～7.4，粗滤、灭菌、冷却至5℃，溶入多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液，使维生素C含量为0.1％、亚硫酸氢钠含量为0.02％、硫酸卡那霉素含量为0.1％、氯化钠含量为0.5％、羟乙基淀粉含量为5.0％；
(3)用0.22μm滤膜过滤，分装于2ml西林瓶，半加塞；
(4)待西林瓶放入冷冻干燥器内，快速冻结，将制品温度降至-48℃维持2.5小时，真空干燥，加热干燥，在制品温度达到25.5℃条件下持续2.5～3.5小时，全部加塞，压封铝盖。
实施例2、
一种多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
(1)分别取适量聚胞苷酸、聚肌苷酸，聚胞苷酸与聚肌苷酸的配伍比例为1∶1.2，分别用灭菌生理盐水溶解，45℃保温半小时，混合，缓慢搅拌1.5小时，制成多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液；
(2)分别取定量羟乙基淀粉、氯化钠、维生素C、硫酸卡那霉素、亚硫酸氢钠用双蒸馏水溶解，调PH值至7.2～7.4，粗滤、灭菌、冷却至5℃，溶入多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液，使维生素C含量为0.2％、亚硫酸氢钠含量为0.1％、硫酸卡那霉素含量为0.15％、氯化钠含量为0.9％、羟乙基淀粉含量为10.0％。
(3)用0.22μm滤膜过滤，分装于2ml西林瓶，半加塞；
(4)待西林瓶放入冷冻干燥器内，快速冻结，将制品温度降至-50℃维持3.0小时；真空干燥，加热干燥，在制品温度达到30.5℃条件下持续3.0小时，全部加塞，压封铝盖。
实施例3、
一种多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
(1)分别取适量聚胞苷酸、聚肌苷酸，聚胞苷酸与聚肌苷酸的配伍比例为1∶1.8，分别用灭菌生理盐水溶解，55℃保温半小时，混合，缓慢搅拌1.0小时，再加硫酸卡那霉素，使硫酸卡那霉素含量为0.12％，制成多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液；
(2)分别取定量羟乙基淀粉、氯化钠、维生素C、硫酸卡那霉素、亚硫酸氢钠用双蒸馏水溶解，调PH值至7.2～7.4，粗滤、灭菌、冷却至5℃，溶入多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液，使维生素C含量为0.35％、亚硫酸氢钠含量为0.8％、硫酸卡那霉素含量为0.12％、氯化钠含量为0.8％、羟乙基淀粉含量为15.0％。
(3)用0.22μm滤膜过滤，分装于2ml西林瓶，半加塞；
(4)待西林瓶放入冷冻干燥器内，快速冻结，将制品温度降至-52℃维持3.5小时，真空干燥，加热干燥，在制品温度达到37.5℃条件下持续3.5小时，全部加塞，压封铝盖。按本发明方法制成的多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针，制剂冷冻干燥后按照聚肌胞注射液质量标准检验，均符合规定。
Claims (6)
1.一种多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针的制备方法，包括多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液的制备及其冻干粉针制备，其特征在于：所述冷冻干燥保护剂基本上由羟乙基淀粉组成。
2.根据权利要求1所述的多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针，其特征在于：所述冷冻干燥保护剂中还含亚硫酸氢钠、氯化钠、维生素C。
3.根据权利要求1所述的多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针，其特征在于所述冷冻干燥保护剂各组分的重量体积比为：
4.根据权利要求1所述的多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉剂的制备，其特征在于：分别取适量聚胞苷酸和聚肌苷酸，用适量灭菌蒸馏水溶解，35～65℃保温半小时，混合，缓慢搅拌0.5～2小时，制成多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液。
5.根据权利要求4所述的多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉剂的制备，其特征在于聚胞苷酸与聚肌苷酸的配伍比例为1∶(0.8～1.8)。
6.一种多聚肌苷酸多聚胞苷酸冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
(1)分别取适量聚胞苷酸、聚肌苷酸，聚胞苷酸与聚肌苷酸的配伍比例为1∶(0.8～1.8)，分别用灭菌生理盐水溶解，35～65℃保温半小时，混合，缓慢搅拌0.5～2小时，制成多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液；
(2)分别取定量羟乙基淀粉、氯化钠、维生素C、硫酸卡那霉素、亚硫酸氢钠用双蒸馏水溶解，调PH值至7.2～7.4，粗滤、灭菌、冷却至5℃，溶入多聚肌苷酸多聚胞苷酸溶液；
(3)用0.22μm滤膜过滤，分装于2ml西林瓶，半加塞；
(4)待西林瓶放入冷冻干燥器内，快速冻结，将制品温度降至-48～-52℃维持2.5～3.5小时，真空干燥，加热干燥，在制品温度达到25.5～37.5℃条件下持续2.5～3.5小时，全部加塞，压封铝盖。
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