CN105079024A - 聚肌胞在制备预防或治疗口腔溃疡中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了聚肌胞在制备预防或治疗口腔溃疡中的应用，具体地，提供了聚肌胞制备预防或治疗口腔溃疡的药物组合物。实验证明，本发明含有聚肌胞的药物组合物(尤其是外用药)可以显著的缩短粘膜伤口的愈合时间，在临床治疗中，无搔痒、红肿热痛或其他不良反应，愈合后无明显瘢痕及皮肤质地改变，愈合质量高，其效果优于市售的其他促进伤口愈合的外用制剂，且聚肌胞的来源广泛、廉价，有望将其开发成成熟的外用药物制剂。

Description

聚肌胞在制备预防或治疗口腔溃疡中的应用

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及聚肌胞在制备预防和促进口腔溃疡愈合的制剂中的应用。

背景技术

随着国内人民生活水平的逐步提高，“上火”这一概念几乎人人均有不同程度的体会。伴随“上火”而来的主要就是口腔粘膜溃疡与口臭。

口腔溃疡，又称口疮、阿弗它口腔炎，是一种顽固的慢性炎症，系口腔粘膜发生小而疼痛的溃疡，具有复发性。口腔溃疡多数是散在性分布在容易活动的粘膜区域，常常疼痛难忍，令患者寝食难安。流行病学调查显示，每5个人中即有1人至少发生过1次溃疡，且不论男女、年龄、人种均可发生。现代医学认为，口腔溃疡会在7～10天内自行痊愈。问题是，许多患者的病情往往会反复，时好时坏，因而影响饮食和起居，很令患者困扰，甚至影响情绪。复发性口腔溃疡的病因及致病机制仍不明确。其诱因可能是局部创伤、精神紧张、食物、药物、激素水平改变及维生素或微量元素缺乏。系统性疾病、遗传、免疫及微生物在复发性口腔溃疡的发生、发展中可能起重要作用。由于病因不明，复发性口腔溃疡的诊断完全是基于病史及临床表现，缺少可作为确诊依据的实验室指标。复发性口腔溃疡预示着机体可能有潜在系统性疾病，如胃肠、血液和内分泌系统的疾病，但临床上大部分患者身体健康，无系统性疾病。

总之，引起口腔溃疡的病因及发病机制非常复杂，因而对其诊断只能建立在症状学基础上，亦缺乏统一的诊断标准。现代医学药物治疗虽有一定的疗效，但仍存在副作用大，适用范围狭窄等问题。

目前市面上已有的主要产品包括药品华素片、云南白药以及保健凉茶王老吉等，但是本领域仍在不断尝试研发疗效显著、适用范围更广和副作用较小的新的口腔溃疡治疗药物。

发明内容

本发明提供了有效预防或治疗口腔溃疡的组合物。

本发明第一方面，提供了一种聚肌胞的用途，用于制备预防或治疗口腔溃疡的药物组合物。

在另一优选例中，所述的口腔溃疡包括散发性口腔溃疡和复发性口腔溃疡。

在另一优选例中，所述的药物组合物含有(a)聚肌胞作为活性成分；(b)药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的药物组合物中聚肌胞的比例为0.05-5(wt)％，较佳地，为0.1-1(wt)％。

在另一优选例中，所述的药物组合物的制剂包括注射剂、喷雾剂、滴剂、乳剂、霜剂、膏剂、含漱剂、粉剂。

在另一优选例中，所述的制剂为膏剂或含漱剂。

在另一优选例中，所述的药物组合物中还含有任选的免疫调节剂、抗病毒药物、细胞生长因子。

在另一优选例中，所述药物组合物的外用施用剂量为100mg/天。

本发明第二方面，提供了一种治疗口腔溃疡的外用药物组合物，所述的外用药物组合物包括：

(i)0.05-0.5(wt)％的聚肌胞；和

(ii)药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的外用药物组合物的制剂为滴剂、膏剂、粉剂、喷雾剂或含漱剂。

在另一优选例中，所述的聚肌胞的含量为0.1-1(wt)％.

在另一优选例中，所述的药物组合物中还含有任选的免疫调节剂、抗病毒药物、细胞生长因子。

在另一优选例中，所述的外用药物组合物中的配方如下：

本发明第三方面，提供了一种体外非治疗性的促进口腔粘膜上皮细胞增长或修复的方法，在聚肌胞的存在下，培养口腔粘膜上皮细胞。

本发明第四方面，提供了一种预防或治疗口腔溃疡的方法，包括步骤：

向需要的对象施用聚肌胞或本发明第二方面的外用药物组合物，从而预防或治疗口腔溃疡。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了聚肌胞的化学结构式。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，首次意外地发现了用于治疗乙肝的干扰素诱导剂聚肌胞对口腔溃疡的预防和治疗具有良好的疗效。本发明人通过对照试验发现，由聚肌胞作为活性成分制备而成制剂，能够有效地促进口腔粘膜上皮的增殖和修复，从而促进口腔溃疡的愈合，且伤口愈合质量较高。此外，相比其他促进皮肤伤口愈合的药物组合物在粘膜伤口的应用毒性限制或应用效果而言，含有聚肌胞的药物组合物对粘膜的愈合促进作用更强、更有效。在此基础上，完成了本发明。

聚肌胞

如本文所用，术语“聚肌胞”、“本发明活性成分”可互换使用，均指分子式为(C₁₉H₂₃O₁₄N₉P₂)n的聚肌胞。聚肌胞(polyriboinosinicpolyribocytidylicacid)的基本分子式为(C₁₉H₂₃O₁₄N₉P₂)n，分子量在3-16s之间。在体内细胞诱导下产生干扰素，有类似干扰素的作用，故有广谱抗病毒和免疫调节功能。用于病毒感染性疾病和肿瘤的辅助治疗。

在本发明中，可利用聚肌胞制备获得药物组合物，优选地，为外用药物组合物。可用于本发明的聚肌胞没有特别限制，可以为任何制剂形式的聚肌胞，例如市售的注射剂、粉剂、滴剂等。本领域技术人员可根据所本发明药物组合物的制剂需要选择市售的不同的聚肌胞制剂来进一步制备本发明药物组合物。

可用于本发明的药物组合物(例如外用药物组合物)的聚肌胞的剂量没有特别限制，通常，可以为安全有效量的聚肌胞剂量。例如聚肌胞占药物组合物的0.05-0.5％(按聚肌胞的质量计)，优选为0.1-1％。

在施用本发明药物组合物时，可以按对象的需要调整施用的剂量，如对局部的伤口进行涂抹、喷涂、滴加，也可以嘱所需的对象通过刷牙、漱口等辅助形式施用本发明药物组合物。

药物组合物和施用方法

如本文所用，术语“药物组合物”包括(a)聚肌胞，和(b)药学上可接受的载体。

本发明的预防或治疗口腔粘膜的活性成分具有促进口腔粘膜细胞增殖或修复的作用。因此，当在治疗上施用或给予本发明的活性成分时，可促口腔粘膜的修复、增殖。通常，可将本发明的活性成分配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的载体介质。配制好的药物组合物可以通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：口服、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、皮内、或局部给药，优选地，本发明药物组合物可通过局部给药(优选为局部外用)施用，例如涂抹、喷涂、滴加、含漱等。

本发明还提供了一种药物组合物，它含有安全有效量的本发明的活性成分以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的药物组合物可以被制成外用制剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如注射剂、喷雾剂、滴剂、乳剂、霜剂、膏剂、含漱剂、粉剂的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如注射剂、喷雾剂、滴剂、乳剂、霜剂、膏剂、含漱剂、粉剂宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量，例如根据施用者症状的不同给予每天约1微克-10毫克/千克体重，优选地，聚肌胞的用量可以为：成年人每日100mg(外用)。

作为预防和治疗口腔溃疡药物，可以制成内用(口服和非口服制剂)或外用制剂。口服给药可制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等常用剂型，所用的赋型剂可以为淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖、羟甲基纤维素等中的一种或几种。崩解剂可以为马铃薯淀粉、羟甲基纤维素等中的一种或几种。粘合剂可以为阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、糊精等中的一种或几种。口服制剂除上述剂型外，还可以制成乳剂、糖浆剂等。

非口服制剂可以制成注射剂，可以与注射用水、生理盐水、葡萄糖水制成注射剂，也可以在其中加入一定比例的乙醇、丙醇、乙二醇等。

外用制剂可制成喷雾剂、滴剂、乳剂、霜剂、膏剂、含漱剂、粉剂，均可以由本领域常规制备方法获得。

此外，本发明的活性成分还特别适合与其他免疫调节药物、抗病毒药物或细胞生长因子等药物联用。尤其是本发明的活性成分可与具有口腔粘膜治疗作用的药物联用。

应用

本发明药物组合物除了可用于口腔溃疡外，还可以用于其他部位粘膜损伤的修复。例如由血管炎、糖尿病、天疱疮、褥疮、艾滋病导致全身粘膜伤口不愈合而引起的伤口；或者由烧伤、烫伤引起的粘膜伤口以及手术后的粘膜创口。例如如口腔粘膜，眼睑粘膜，鼻粘膜，尿道粘膜、肠粘膜、胃粘膜等。

优选地，本发明的药物组合物可以是药用性的牙膏、漱口水、含漱剂等。

本发明有益效果

本发明含有聚肌胞的药物组合物能够显著地促进粘膜(尤其是口腔粘膜)伤口的愈合，不但愈合时间显著缩短，而且在临床治疗过程中，均无搔痒、红肿热痛或其他不良反应，且愈合后无明显瘢痕及质地的改变，创面愈合质量高，从而克服了临床使用外源生长因子等药物的不足，可作为替代重组生长因子的药剂。并且本发明的聚肌胞来源丰富，制备工艺简单，价格宜人，使用方便。因此本发明的聚肌胞可以作为治疗粘膜愈合的药剂，有望用于正常个体、伤口难愈的个体或者整形美容外科的常规添加有效成分。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

实施例1按以下配方制备了含有聚肌胞的漱口水：

	Wt％
		聚肌胞苷酸	0.1％-1％
乙醇	5.0
		糖精钠	0.05
山梨糖醇	5
		单氟磷酸钠	0.05
葡糖酸洗必素	0.005
		月桂基二乙醇胺	0.4
色素	适量
		防腐剂(苯甲酸钠)	适量
抗氧化剂	适量
		维生素B2	0.1％
维生素B6	0.1％

实施2临床口腔溃疡患者的疗效比较:

将实施例1中的漱口水和市售漱口水对门诊的18例(2组，n＝9)口腔溃疡患者进行疗效对比，结果如下表所示：

从以上结果可见，使用了本发明含有聚肌胞的漱口水的口腔溃疡患者的愈合天数显著少于市售的漱口水(p<0.05)。因此，本发明含有聚肌胞的药物组合物对口腔溃疡具有良好的修复和治疗作用。

实施例3市售皮肤伤口愈合促进剂与本发明药物组合物对口腔溃疡的治疗效果比较：

按本领域常规方法制备了含有聚肌胞的乳剂，并选用可用于粘膜的市售皮肤伤口促进乳剂，仍各选用9例门诊口腔溃疡患者进行了疗效的比较。

实验结果发现，本发明含有聚肌胞的乳剂对口腔溃疡的愈合平均天数为5.7天，而市售的皮肤伤口促进剂的平均愈合天数为12.3天，具有显著差异(p<0.05)。因此，本发明含有聚肌胞的药物组合物能够对口腔溃疡具有良好的修复和治疗作用。

讨论

就目前而言，本发明的药物组合物中的主要添加物为聚肌胞，是一种成熟的注射剂，已经在人群使用多年，未见明显毒副作用。而且可以将其添加在牙膏和漱口水中，无需吞入或注射到体内，使得安全性大大提高，且不受药物研发的繁琐限制。

实验证明，聚肌胞能够显著地促进粘膜伤口(尤其是口腔粘膜)的愈合，不但愈合时间显著缩短，而且在临床治疗过程中，均无搔痒、红肿热痛或其他不良反应，且愈合后无明显瘢痕或质地的改变，创面愈合质量高，从而克服了临床使用外源生长因子等药物的不足，可作为替代重组生长因子的药剂。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种聚肌胞的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗口腔溃疡的药物组合物。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物含有(a)聚肌胞作为活性成分；(b)药学上可接受的载体。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中聚肌胞的比例为0.05-5(wt)％，较佳地，为0.1-1(wt)％。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物的制剂包括注射剂、喷雾剂、滴剂、乳剂、霜剂、膏剂、含漱剂、粉剂。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中还含有任选的免疫调节剂、抗病毒药物、细胞生长因子。

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物的外用施用剂量为100mg/天。

7.一种治疗口腔溃疡的外用药物组合物，其特征在于，所述的外用药物组合物包括：

(i)0.05-0.5(wt)％的聚肌胞；和

(ii)药学上可接受的载体。

8.如权利要求7所述的外用药物组合物，其特征在于，所述的外用药物组合物的制剂为滴剂、膏剂、粉剂、喷雾剂或含漱剂。

9.如权利要求7所述的外用药物组合物，其特征在于，所述的外用药物组合物中的配方如下：

10.一种体外非治疗性的促进口腔粘膜上皮细胞增长或修复的方法，其特征在于，在聚肌胞的存在下，培养口腔粘膜上皮细胞。