CN102964296A - 去铁酮的氟化衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及去铁酮的多种新颖的衍生物。具体地说，本发明涉及去铁酮的多种氟化衍生物或其药学上可接受的盐类、包括它们的药物组合物、制造它们的方法、以及它们在治疗由在神经组织中存在的游离铁或铁聚积所引起的神经退行性疾病以及在过量的铁必须被除去或重新分配的疾病中的用途。

Description

去铁酮的氟化衍生物
在先临时申请的引用
本申请要求于2007年3月28日提交的美国临时申请号60/907,290的权益。
发明领域
本发明涉及去铁酮的新颖的衍生物。具体地说，本发明涉及去铁酮的氟化衍生物或其药学上可接受的盐类、包含它们的药物组合物、制造它们的方法、以及它们在治疗由在神经组织中存在的游离铁或铁聚积所引起的神经退行性疾病以及在过量的铁必须被除去或重新分配的疾病中的用途。
背景技术
金属离子在神经变性中的决定性作用以及螯合剂作为一种有希望的治疗策略的使用已经由Gaeta以及Hider进行了综述（Gaeta，A.andHider，R.C.，British Journal of Pharmacology，2005，146，1041-1059）。在患有帕金森病（PD）的患者中发生了脑的含多巴胺的区域的选择性变性。黑质（SN）中铁的水平被提高。Fe(II)能够与过氧化氢进行反应以产生羟基，这通过破坏蛋白质、核酸以及磷脂进而导致了细胞变性。提出了用螯合剂降低游离铁水平能够抑制该病（即神经变性）的发病。后者导致降低多巴胺能的细胞消亡。用于这种功用的小分子螯合剂的例子是去铁酮、氯碘羟喹、以及去铁胺。已经声称用这些螯合剂作为一种降低神经变性的手段来降低神经组织中的游离铁水平（US2004/0101521）。铁诱导的氧化应激的降低对神经元是保护性的。铁的螯合作用似乎是对抗神经退行性疾病例如阿耳茨海默病（AD）以及PD的新方法之一。一种有效的螯合剂原则上能够阻止由铁-氢过氧化物所诱导的羟基的产生，并且从脑中移动游离的可螯合的铁，由此发挥其神经保护功能。
当前用于PD治疗的药物包括左旋多巴、多巴胺（DA）激动剂、儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂如多卡朋、以及B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂如雷沙吉兰以及司来吉兰。然而，这些药物不能缓以及疾病过程的进展。来自以色列的一个研究组报告了在AD、PD、以及其他神经退行性疾病中使用新颖的双官能铁螯合剂作为潜在的药剂（US6,855,711）。该理论是基于增加的铁的水平的观察，并且在脑中的MAO-B活性是PD以及其他神经退行性疾病中的主要致病因子。因为铁螯合剂与MAO-B抑制剂已经显示出在动物中具有神经保护活性，将MAO-B抑制剂连接到一种铁螯合剂上并且将此类试剂应用于治疗和/或防止神经退行性疾病是合乎逻辑的。导向化合物中的一种是M30，它是附接至MAO-B抑制剂的一种8-羟基喹啉衍生物（铁螯合剂）（Avramovich-Tirosh，Y.，et al.，Journal of Neurochemistry，2007，100，490–502）。
淀粉状蛋白是不可溶的纤维状蛋白聚集物（通常是聚合的）。从化学角度看，淀粉状蛋白形成不可溶的β折叠片结构并且不能被蛋白酶破坏。淀粉状蛋白β(Aβor Abeta)是一种具有39至43个氨基酸的小型肽，是AD患者脑中的淀粉状蛋白斑的主要组分。AD是致使精神功能的不可逆退化并且最终导致患者死亡的一种痴呆。在患有唐氏综合征的患者的脑中也发现了Aβ。由于Aβ42片段的更疏水的性质，它是该肽的最为促淀粉样蛋白生成的形式（amyloidogenic form），从而允许它们与其他片段构建形成AD斑。
针对AD的治疗或防止的新治疗方法包括使Aβ积累减缓或逆转。引起Aβ沉积的毒性机理以及神经化学事件仍不清楚，但是发现过渡金属如铜、锌(II)、以及铁(III)在淀粉样蛋白斑之中及其周围集中（Lovell，M.A.，et al.，J.Neurol.Sci.1998，158:47-52）。已知Aβ呈现出对过渡金属离子的高的亲和力。金属（特别是Zn++，以及在较小程度上Cu++以及Fe3+）与Aβ的结合显著提高了Aβ的聚集以及淀粉样沉积物的形成（Bush，A.I.，et al.，Science，1994，265:1464-1467）。Cherny等人证实两个过程（聚集以及沉积）都可以在金属螯合剂的存在下被逆转（Cherny，R.A.，et al.，J.Biol.Chem.1999，274:23223-23228）。氧化还原活性的过渡金属（即Cu2+以及Fe3+）与Aβ的结合还导致活性氧簇的产生（Sayre，L.M.，et al.，J.Neurochem.2000，74:270-279），已知活性氧簇对广泛种类的活质分子具有有害作用。生物金属以及淀粉状蛋白介导的活性氧簇的产生被认为对在AD患者的脑中所观察到的氧化应激至少部分地负有责任（Gabbita，S.P.，et al.，J.Neurochem.1998，71:2034-2040）。
Barnham等人报告了螯合剂作为金属-蛋白衰减化合物（MPAC）用于治疗AD的用途（Barnham，K.J.，et al.，Drug Design Reviews-Online，2004，1，75-82）。提议用螯合剂在脑中的聚积部位将金属螯合并且重新分配到脑内的其他组织。已经使用了螯合剂氯碘羟喹，5-氯-8-羟基-7-碘-喹啉，作为II期临床试验的一种口服药物（Ritchie，C.W.，et al.，Arch Neurol，2003，60，1685-1691）。由于氯碘羟喹的制造问题以及5，7-二碘类似物的存在，针对氯碘羟喹的替代类似物正在由Prana生物技术公司（澳大利亚墨尔本）进行研制以用于AD的治疗。
已经对去铁酮（一种低分子量铁螯合剂）的设计以及研制进行了综述（Kontoghiorghes，G.J.，et al.，Current Medicinal Chemistry，2004，11 2161-83）。去铁酮除了在治疗以上神经退行性疾病中的用途之外，还可以用来在例如哈-斯二氏综合征以及弗里德赖希氏共济失调的病况中重新分配铁。
二齿螯合剂去铁酮，3-羟基-1，2-二甲基-1H-吡啶-4-酮，是在治疗铁超负荷疾病中所使用的一种药物。相同的药物可以用在非铁超负荷的病况中并且针对神经退行性疾病的治疗（US 2004/0101521）。为了使用一种螯合剂来从脑部移动游离的可螯合的铁并且发挥其神经保护性功能，该螯合剂必须穿透血脑屏障（BBB）以到达神经组织。选择去铁酮是因为它的低分子量（139）及其它的穿透BBB的能力。例如，去铁酮在pH 7.4时具有分配系数0.17并且其穿透BBB的能力可以由实验确定的化学参数kBMC来估算，其中BMC被称为生物分配胶束色谱。Escuder-Gilabert等人报告了BMC作为一种用于预测药物穿透BBB的体外技术的潜力（Escuder-Gilabert，L.，et al.，Journal ofChromatrography B，2004，807，193-201）并且证明了BMC用于关联经实验确定的药物的BBB穿透的有用性，并且确定了超过30种已知的中枢神经系统（CNS）药品的kBMC。
发明内容
本发明的一个目的是提供去铁酮的氟化的类似物以及此类化合物的组合物，这些类似物作为铁螯合剂是有活性的并且因此在由神经组织中游离铁的存在或铁的聚积所引起的神经退行性疾病的治疗中是有用的。
本发明的另一个目的是提供去铁酮的氟化的类似物以及此类化合物的组合物，这些类似物作为螯合剂在一些疾病（其中过量的铁必须被去除或重新分配）中的铁的去除中是有用的。
本发明又一目的是提供去铁酮化合物的氟化的类似物的合成方法。
如果人们通过附加适当设计的取代基而提高3-羟基-1，2-二甲基-1H-吡啶-4-酮螯合剂药效团的亲油性，则将预期会显著改善新的类似物的kBMC值。这种方法预测到，新的化合物将穿透BBB并且合理量的药品将在脑中可供使用以发挥其药理学作用。我们在3-羟基-4-吡啶酮骨架的2或6位附加了氟烷基取代基，并且使用以上方法评估了去铁酮的氟衍生物的kBMC值。还评估了去铁酮的这些新颖的氟类似物的化学稳定性。采用BMC作为预测药物穿透BBB的一项体外技术，我们发明了具有超过去铁酮的改善的kBMC值的一系列稳定的氟化去铁酮。在对BBB的穿透中这些化合物具有超过去铁酮的优点。在脑中该药物的可用性确保该化合物能够螯合在神经组织中的游离的铁，因此使得能够去除或重新分配游离的铁离子。因为螯合剂可以用来重新分配铁，如果氟烷基取代基附加至吡喃酮环改善了它的BBB穿透特性，则还可以使用具有3-羟基-4-吡喃酮骨架的螯合剂。
关于3-羟基-吡啶-4-酮的氟化衍生物的合成及其在药物化学中的用途仅有非常有限的信息。EP 0 336 369 A1报告了作为原料的化合物(A)以及用三氟乙酸将CHF2官能性转化为CHO。
EP 0 120 670 B1总体上披露了具有化学结构(B)的3-羟基吡啶酮的一种铁络合物
Figure BDA00002308776600052
其中每个R’单独地是由一个C1-4烷氧基、卤素、或羟基所取代的一个C1-6脂肪烃基团或一个C1-3烷基基团，R”是由一个或多个取代基所取代的一个C1-6脂肪烃基团、一个甲酰基或(C1-4烷基)-羰基基团、或一个C1-8脂肪烃基团，所述一个或多个取代基选自甲酰基、(C1-4烷基)-羰基、C1-4烷氧基、氨甲酰基、氨磺酰基、单以及二C1-6脂肪烃基N取代的氨基甲酰基以及N取代的氨磺酰基、甲酰氨基、((C1-6脂肪烃基)-羰基氨基、(C1-6脂肪烃基)-磺酰氨基、单-C1-6脂肪烃基N-取代的氨基甲酰基、N取代的(C1-6脂肪烃基)-羰基氨基以及N取代的(C1-6脂肪烃基)-磺酰氨基、甲酰氧基、(C1-6脂肪烃基)-羰基氧基、(C1-6脂肪烃基)-氧基羰基、(C1-6脂肪烃基)-磺酰氧基、(C1-6脂肪烃基)-氧基磺酰基、卤素、以及羟基基团，并且n是0、1、2、或3。然而，EP 0 120 670 B1没有确切地披露具有式(B)的单卤化合物（其中R’是由一种卤素所取代的一个C1-3脂肪烃基团并且R”是一个C1-6脂肪烃基团）、其表征及其合成的方法。
在我们对具有更好的分配系数以及BBB穿透特性的一种新的去铁酮类似物的研究中，我们首先调查了一种具有化学结构(C)的化合物的合成
Figure BDA00002308776600061
我们已经确定化合物(C)在水溶液中是一种不稳定的化合物。然后我们调查了一种具有化学结构(D)的化合物的合成
Figure BDA00002308776600062
我们确定这种化合物可以进行制备，但是它在水溶液中也不稳定。这些结果导致了在生物分配胶束高压液相色谱（HPLC）系统中比去铁酮更具亲脂性并且比去铁酮具有更好的BBB穿透特性的3-羟基-4-吡啶酮的进一步的结构改进以及设计。本发明的新颖的去铁酮F类似物可用来在神经退行性疾病的治疗中代替去铁酮以及其他有效性更小的螯合剂。
本发明是基于具有比去铁酮更高的BBB透过性的、化学上稳定的一类3-羟基-4-吡啶酮衍生物以及选定的3-羟基-4-吡喃酮衍生物的制备。在生物系统中一种螯合剂去除铁的能力是由pFe(III)支配的。pFe(III)是一个化学参数并且被定义为–log[Fe(III)]，即在一个具有1x10-5M的螯合剂以及1x10-6M的Fe(III)系统中游离的未结合的铁的浓度。本发明的化合物具有高于19的pFe(III)值，并且对于从身体中提取过量的铁是极其有用的。在现有技术中具有高于19的pFe(III)值并且对于从身体中提取过量的铁有用的化合物的例子包括去铁酮(L1)、deferasirox(ICL670)、desferral(去铁胺，DFO)。
因此，根据本发明的一个方面，提供了多种具有式(I)的化合物
Figure BDA00002308776600071
或其药学上可接受的盐类，
其中(i)：
Y是NR1，其中R1是选自下组，其构成为：氢、C1至C6烷基（优选C1至C4烷基）、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；
R2是选自下组，其构成为：氢、C1至C4烷基、以及R5CHOH，其中R5是选自下组，其构成为：氢、C1至C3烷基、以及三氟甲基；
R3是选自下组，其构成为：甲基、氢、以及CF3CHOH；
R4是CHF2；并且
其中式(I)的化合物是一种具有式(II)的化合物
Figure BDA00002308776600072
或者(ii)：
Y是NR1，其中R1是如以上所定义；
R2是选自下组，其构成为：CHF2、CF3CH2、以及CF3CHOH；
R3以及R4各自是选自下组，其构成为：甲基以及氢；并且
其中式(I)的化合物是一种具有式(III)的化合物
Figure BDA00002308776600081
或者(iii)：
Y是NR1，其中R1是如以上所定义；
R2是选自下组，其构成为：氢以及C1至C4烷基，其条件是当R4是氢时，R2不是氢；
R3是CF3CHOH；
R4是选自下组，其构成为：氢以及甲基；并且
其中式(I)的化合物是一种具有式(IIIC)的化合物
Figure BDA00002308776600082
或者(iv)：
Y是O；
R2是CF3CHOH；
R3是选自下组，其构成为：甲基以及氢；
R4是选自下组，其构成为：氢以及C1至C4烷基；并且
其中式(I)的化合物是一种具有式(IV)的化合物
Figure BDA00002308776600091
或者(v)：
Y是O；
R2是氢；
R3是氢；
R4是二氟甲基；并且
其中该化合物具有以下化学结构
或者(vi)：
Y是O或NR1，其中R1是如以上所定义；
R2是选自下组，其构成为：氢、CHF2、CH2CF3、C1至C6烷基（优选C1至C4烷基）、以及R5CHOH，其中R5是选自下组，其构成为：氢、C1至C6烷基（优选C1至C4烷基）、以及三氟甲基；
R3是选自下组，其构成为：甲基、氢、CH2CF3、CF3CHOH、以及C1至C6烷基（优选C1至C4烷基）；并且
R4是选自下组，其构成为：CHF2、CF3CHOH、CH2CF3、甲基、氢以及C1至C6烷基（优选C1至C4烷基）；
其条件是当R3是CF3CHOH并且R4是氢时，R2不是氢。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有式(I)的化合物以及至少一种药学上可接受的载体。
根据本发明另一个方面，在此提供了一种治疗患者体内的神经退行性疾病的方法，其中该方法包括给予该患者一个有效量的具有式(I)的化合物。
在本发明的一个实施方案中，该神经退行性疾病是由在神经组织中存在的游离铁或者铁聚积所引起的。
在本发明的一个实施方案中，该神经退行性疾病是选自下组，其构成为：帕金森病以及阿耳茨海默病。
根据本发明另一个方面，在此提供了一种治疗患者体内的铁超负荷疾病的方法，其中该方法包括给予该患者一个有效量的具有式(I)的化合物。
在本发明的一个实施方案中，该铁超负荷疾病是选择下组，其构成为：弗里德赖希氏共济失调、β-地中海贫血、哈-斯二氏综合征。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种具有式(I)的化合物作为螯合剂用于从患者的身体中移除过量铁的用途。
根据本发明的另一个方面，在此提供了式(I)的一种化合物作为螯合剂用于在患者的身体内重新分配铁的用途。
从结合附图对本发明进行的以下详细说明中，本发明其他的以及进一步的优点以及特点对于本领域的那些普通技术人员而言将是明显的。
附图简要说明
在附图中：
图1提供了一个展示所选择的根据本发明的具有式(I)的化合物以及去铁酮的物理特性的表。
图2提供了一个展示31种参考药品的色谱容量因数kBMC的表。
图3展示了31种参考药品的log BB与log kBMC之间的关系。
图4提供了一个展示根据本发明的具有式(I)的一系列化合物的化学特性的表。
图5是根据本发明的一种具有式(I)的化合物Apo6719的物种形成图。
本发明的优选实施方案的详细说明
如在此使用：
术语“烷基”是指具有式CnH2n+1的脂肪烃链。C1-C6烷基是指具有1到6个碳原子（即n=1到6）的烷基基团。C1-C4烷基是指具有1到4个碳原子（即n=1到4）的烷基基团。C1-C3烷基是指具有1到3个碳原子（即n=1到3）的烷基基团。脂肪碳链可以是直链或支链的。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-丁基、异丁基、以及叔丁基。
将两相之间的溶质的分配系数计算为在平衡条件下一个相中的溶质的浓度与另一个相中溶质的浓度之比。该溶质是所感兴趣的化合物。一个相是辛醇，而另一个相正常时是pH为7.4的磷酸盐缓冲液。术语“D74”是指在pH7.4时的分配系数。D74反映了可电离的化合物在pH7.4的溶液中的真实行为。这一特性在评估pH依赖性药物代谢动力学特性、药物吸收、生物利用率、代谢以及毒性上是特别有用的。
术语“log BB”是指脑与血浆的溶质浓度之比的对数值，其中该溶质是处于研究中的药品（Usansky，H.H.and Sinko，P.J.，PharmaceuticalResearch，2003，20，390-396）。
术语“pFe3+”是指-log[Fe3+]。[Fe3+]是在包含1x10-5M的螯合剂以及1x10-6M的Fe3+的一种混合物中游离的、未螯合的Fe3+的浓度。pFe3+是在Fe3+的螯合作用中对一种化合物的效力的量度。pFe值越高，所存在的未螯合的Fe(III)可用的量就越少。游离的铁可以在生物系统中导致氧化还原反应。
术语“log kBMC”是指在BMC（一种特殊类型的HPLC）中色谱容量因数（参考保留时间）的对数（Escuder-Gilabert，L.，et al.，Journal ofChromatography B，2004，807，193-201）。这种分析技术可以用来将31种参考药品的log kBMC与已知的经实验确定的log BB值相关联。由这些参考药品获得了一个线性回归数学方程式BB=a(log kBMC)+b，其中a以及b是常量。本发明的化合物的log kBMC通过BMC进行测量。将本发明的化合物的实验性log kBMC代入log BB=a(log kBMC)+b方程式中以获得一个计算出的log BB值。所计算出的log BB是本发明的化合物的BBB穿透特性的一个指标。
术语“DAST”是化学品三氟化二乙氨基硫。
术语“TEMPO”是化学品2，2，6，6-四甲基哌啶氧。
术语“三氧化硫吡啶络合物”是具有化学文摘服务社（CAS）注册号
Figure BDA00002308776600121
的化学品SO3-吡啶并且可从Sigma-Aldrich Co.获得（目录号S7556）。
术语“3-羟基-吡喃-4-酮”是指以下杂环
Figure BDA00002308776600122
术语“3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮”是指以下杂环
Figure BDA00002308776600123
术语“3-羟基-1H-吡啶-4-酮”是指以下杂环
根据本发明的一类优选的化合物包括具有通式(II)的化合物：
Figure BDA00002308776600132
或者其药学上可接受的盐，其中R1、R2、以及R3是如之前所定义。
根据本发明的另一类优选的化合物包括具有通式(III)的化合物：
Figure BDA00002308776600133
或者其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、以及R4是如之前所定义。
根据本发明的另一类优选的化合物包括具有通式(IIIC)的化合物
Figure BDA00002308776600141
或者其药学上可接受的盐，其中R1、R2、以及R4是如之前所定义。
根据本发明的又一类优选的化合物包括具有通式(IV)的化合物：
Figure BDA00002308776600142
或者其药学上可接受的盐，其中R3以及R4是如之前所定义。
根据本发明的化合物包括具有通式(I)的化合物：
Figure BDA00002308776600143
在以下表中对它们进行更确切的鉴别：
Figure BDA00002308776600144
Figure BDA00002308776600151
根据本发明的优选的化合物是化学上稳定的、具有比去铁酮高的kBMC值、并且在pH7.4的磷酸盐缓冲液以及0.01M的氢氧化钠溶液中是稳定的。
图1提供了一个展示根据本发明所选择的具有式(I)的多种化合物的物理特性的表。D74是化合物在辛醇以及pH 7.4磷酸盐缓冲液中的分配系数并且是该化合物在一个化学体系中的亲油性的一个量度。这个参数可用来预测这些化合物穿透细胞的能力。Escuder-Gilabert等人的技术（Escudar-Gilabert，L.，et al.，Journal of Chromatography B，2004，807，193-201）被用来预测药物对BBB的穿透。Log kBMC是在BMC（一种特殊类型的HPLC）中色谱容量因数（参考保留时间）的对数。记录了具有已知的经实验确定的log BB值的31种参考药品的色谱容量因数kBMC(图2以及图3)。BB被称为血脑分配系数并且被定义为脑中药物的部分与血液中药物的部分之比。我们发现31种参考药品的logBB值与log kBMC值是成比例的并且遵守数学方程式：log BB=-0.98+log kBMC其中r2=0.72。r2是线性系数并且反映了log BB针对log kBMC的数据拟合的质量。我们使用以上方程式来计算本发明的化合物的一个计算出的log BB值作为对这些化合物的BBB穿透特性的估计。已知去铁酮穿透BBB并且具有一个计算出的log BB值-1.05。具有计算出的log BB值>-1.05的本发明的所有化合物都具有BBB穿透特性。尽管不受理论束缚，log BB值为-0.5意味着大约25％的药物穿透BBB并且进入脑中（log BB=-0.5暗指BB=0.32[反log BB]并且因此1份药物在脑中对比3份药物在血液中）。
图4提供了一个展示根据本发明的具有式(I)的一系列化合物的化学特性的表。pKa1以及pKa2的定义在以下示出：
Figure BDA00002308776600161
我们已经确定了根据本发明的式(I)的化合物的pKa值并且进一步确定了这些化合物的三价铁络合常数。以下定义了金属络合常数：
K 1 、K 2 、K 3 、以及log β 3 =log K 1 +log K 2 +log K 3
Figure BDA00002308776600172
Figure BDA00002308776600174
Figure BDA00002308776600175
Figure BDA00002308776600176
Figure BDA00002308776600178
本发明的化合物是二齿配位体并且以3:1的比率螯合Fe(III)。因此存在三个络合常数K1、K2、以及K3。β3是对于Fe(III)的总络合常数。用这些参数可以计算每种螯合剂的pFe3+。pFe3+是在具有1x10-6的Fe3+与1x10-5M的螯合剂的混合物中的-log[Fe3+]（游离的未螯合的三价铁离子浓度）。例如，药物去铁酮具有的pFe3+为20.2，并且已公开的化合物CP502具有的pFe3+为21。已知两种化学品对于从身体中移除Fe3+是极其有效的。尽管不受理论束缚，所具有的pFe3+为大约19以及19以上的化合物对于通过形成FeL3（其中L是螯合剂）来移除铁是有效的。计算结果显示100％的三价铁离子在大约7到大约7.4的pH下被螯合并且没有游离的、可获得的三价铁离子来经历氧化还原循环反应产生游离基。图5示出了根据本发明的一种具有式(I)的化合物Apo6719的物种形成图。19.7的pFe3+确保该化合物作为一种铁螯合剂在移除铁方面是有效的。x轴是pH。y轴显示二齿螯合物的不同组分的摩尔分数。FeL3是指一个Fe3+被三个配体L的分子束缚，该配体L在这个图中是Apo6719。如在图5中所示出，在pH为大约7到大约9时，所有的游离铁都被螯合剂束缚作为FeL3。
评估了去铁酮的氟化衍生物的化学稳定性。例如，式(V)的单氟衍生物在pH 7.4的磷酸盐缓冲液以及0.01M的氢氧化钠中是不稳定的。分解产物是化合物(VA)以及(VB)。
Figure BDA00002308776600181
我们确定了二氟衍生物Apo6719在类似条件下是稳定的。
根据本发明的式(VI)以及(VII)的C2-二氟衍生物在pH7.4的磷酸盐缓冲液以及0.01M的氢氧化钠中也是不稳定的。化合物(VI)分解产生化合物(VIA)，这是一种作为水合醛而存在的稳定的化合物。因此，化合物(VI)以及(VII)分别是水合醛(VIA)以及(VIIA)的药物前体。它们的有用性是作为药物前体而不是作为一种完整的氟化的3-羟基-4-吡啶酮起作用。
Figure BDA00002308776600182
将2-二氟甲基-3-羟基-4-吡啶酮衍生物的二氟基团（其中氢被附接到环氮上）用三氟乙酸水解为醛，这可以在EP 0 336 369 A1的实例75中发现。
我们还制备了式(VIII)的化合物，其中R4是甲基。可以制备化合物(VIIIA)，但是催化氢化作用导致在3-羟基-4-吡啶酮的C2取代基处的氟化物基团丢失，以给出化合物(VIIIB)。化合物(VIIIA)与4M的盐酸的反应给出了化合物(VIIIC)。
Figure BDA00002308776600191
因此，设计具有所需要的参数（例如化学稳定性、可接受的pFe3+、以及比去铁酮更好的BBB穿透特性）的去铁酮的氟化的类似物对于本领域的普通技术人员来说并不是显而易见的。
我们确定了根据本发明的式(I)的化合物（其中R4是CHF2）在pH7.4的缓冲液、氢氧化钠、去离子水、以及甲醇中是稳定的。根据本发明的式(I)的其他化合物（其中R2是选自下组，其构成为：CF3CHOH以及CH2CH3）在类似条件下是稳定的。除了为药物前体的化合物(VI)以及(VII)外，根据本发明的式(I)的多种化合物在具有高于大约19的高pFe3+值以及高预测的log BB值的一个化学体系中是稳定的氟化衍生物。后者确保根据本发明的式(I)的化合物在对哺乳动物给药时将穿透BBB。
根据本发明具有式(II)的优选的化合物是这样一些化合物，其中R1是选自下组，其构成为：甲基、乙基、烯丙基、环丙基、以及环丙基甲基；R2是选自下组，其构成为：氢、甲基、乙基、-CH2OH以及CH3CH(OH)-；并且R3是氢。根据本发明的具有式(II)的特别优选的化合物是这样一些化合物：其中R1是选自下组，其构成为：甲基以及环丙基；R2是选自下组，其构成为：氢、甲基、以及乙基；并且R3是氢。
根据本发明具有式(III)的优选的化合物是这样一些化合物：其中R3是氢，R4是选自下组，其构成为：甲基以及甲基，R1是如以上所定义，并且R2是选自下组，其构成为：CF3CH2以及CF3CH(OH)-。
根据本发明具有式(III)的特别优选的化合物是这样一些化合物：其中R2是选自下组，其构成为：CF3CH2以及CF3CH(OH)-，R3是氢，R4是选自下组，其构成为：氢以及甲基，并且R1是甲基。
根据本发明具有式(IV)的优选的化合物是这样一些化合物：其中R2是CF3CH(OH)-并且R3以及R4各自是氢。
“药学上可接受的、非毒性的盐”是指本发明的化合物的药学上可接受的盐，这些盐保留了亲代化合物的生物学活性并且并非是生物学上的或者另外地是所不希望的（例如，这些盐是稳定的）。从本发明的化合物可以形成两种类型的盐：(1)来自式(I)、(II)、(III)、(IIIC)、以及(IV)的化合物的无机碱和有机碱的盐类，这些化合物在3-羟基-4-吡啶酮骨架中具有一个3-羟基官能团；以及(2)可能在本发明的具有式(II)、(III)、以及(IIIC)的化合物的N1-胺官能团处形成酸加成盐类。
从无机碱获得的药学上可接受的盐包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、二价铁、锌、铜、二价锰、铝、三价铁、三价锰的盐以及类似物。特别优选的是铵、钾、钠、钙、以及镁盐。
药学上可接受的酸加成盐类是用无机酸（例如卤酸、硫酸、硝酸、磷酸、及其类似物）以及有机酸（例如甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、及其类似物）形成的。
术语“动物”是指人类以及所有其他的动物物种，特别是哺乳动物（例如，狗、猫、马、牛、猪、等等）、爬行动物、鱼、昆虫、以及蠕虫。
根据本发明的特定的最优选的化合物如下：
2-二氟甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600201
1-环丙基-2-二氟甲基-5-羟基-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600211
1-环丙基甲基-2-二氟甲基-5-羟基-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600212
1-烯丙基-2-二氟甲基-5-羟基-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600213
2-二氟甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600214
6-二氟甲基-2-乙基-3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮
6-二氟甲基-3-羟基-2-(1-羟基-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600222
6-二氟甲基-3-羟基-2-羟甲基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600223
6-二氟甲基-3-羟基-1，2-二甲基-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600224
3-羟基-1，6-二甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600231
3-羟基-1，6-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600232
3-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600233
2-二氟甲基-3-羟基-1，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600234
6-二氟甲基-3-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600241
3-羟基-6-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600242
3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮
Figure BDA00002308776600243
3-羟基-6-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-吡喃-4-酮
Figure BDA00002308776600251
以及
2-二氟甲基-5-羟基-吡喃-4-酮；
Figure BDA00002308776600252
根据本发明的另一个方面，在此提供了制备一种具有式(II)的化合物的方法
Figure BDA00002308776600253
其中：
R1是选自下组，其构成为：氢、C1-C6烷基（优选C1-C4烷基）、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；
R2是选自下组，其构成为：氢、C1-C6烷基（优选C1-C4烷基）、以及R5CHOH，其中R5是选自下组，其构成为：氢、C1-C6烷基（优选C1-C3烷基）、以及三氟甲基；
R3是选自下组，其构成为：甲基、氢、以及CF3CHOH；并且
其中该方法包括以下过程：
包括以下步骤的过程(A)：
(a)用一种氧化剂对一种化合物(1)进行氧化，该氧化剂是选自下组，其构成为：TEMPO、溴酸钾、次氯酸钠、以及三氧化硫吡啶络合物，以给出化合物(2)；
(b)将来自步骤(a)的化合物(2)与DAST进行反应以给出化合物(3)；
(c)将化合物(3)与式R1NH2的一种胺进行反应，其中R1是选自下组，其构成为：氢、C1-C6烷基（优选C1-C4烷基）、烯丙基、环丙基、以及环丙基甲基，以给出化合物(4)，其中R1是如在R1NH2中所定义；
并且
(d)用钯碳对化合物(4)进行氢化以给出式(IIA)的一种化合物（当R2以及R3各自是氢时一种具有式(II)的化合物），其条件是当化合物(4)中的R1是烯丙基时，使用三溴化硼代替催化氢化；
或者
包括以下步骤的过程(B)：
Figure BDA00002308776600271
(e)用BBr3对来自过程(A)、步骤(b)的化合物(3)进行脱苄基作用以给出化合物(5)；
(f)将化合物(5)与式R5CHO的一种脂肪醛进行反应，其中R5是选自下组，其构成为：氢以及C1-C6烷基（优选C1-C3烷基）烷基，以给出化合物(6)，其中R5是如以上所定义；
(g)将化合物(6)与苄基溴以及氢氧化钠进行反应以给出化合物(7)，其中R5是如以上所定义；
(h)将化合物(7)与式R1NH2的一种胺进行反应，其中R1是选自下组，其构成为：氢、C1-C6烷基（优选C1-C4烷基）、烯丙基、环丙基、以及环丙基甲基，以给出化合物(8)，其中R1是如在R1NH2中所定义；并且
(i)用钯碳对化合物(8)进行氢化以给出一种具有式(IIB)的化合物（当R2是R5CHOH时一种具有式(II)的化合物），其条件是R1不是烯丙基；
或者
包括以下步骤的过程(C)：
Figure BDA00002308776600281
(j)将来自过程(B)、步骤(g)的化合物(7)与亚硫酰二氯进行反应以给出氯化物(9)，其中R5是如以上所定义；
(k)用盐酸中的锌将从步骤(j)原位制备的、没有分离的化合物(9)进行还原以给出化合物(10)；
(l)将来自步骤(k)的化合物(10)与式R1NH2的一种胺进行反应，其中R1是选自下组，其构成为：氢、C1-C6烷基（优选C1-C4烷基）、烯丙基、环丙基、以及环丙基甲基，以给出化合物(11)，其中R1是如在R1NH2中所定义；并且
(m)用钯碳对来自步骤(1)的化合物(11)进行氢化以给出一种具有式(IIC)的化合物（当R2是CH2R5时一种具有式(II)的化合物），其条件是R1不是烯丙基；
或者
包括以下步骤的过程(D)：
Figure BDA00002308776600282
(n)将来自过程(B)、步骤(h)的化合物(8)（其中R5是氢）与三乙胺以及甲磺酰氯进行反应以给出化合物(8A)；并且
(o)用钯碳对化合物(8A)进行氢化以给出一种具有式(IIC)的化合物（当R2是CH2R5时一种具有式(II)的化合物），其中R5是氢，并且其条件是R1不是烯丙基；
或者
包括以下步骤的过程(E)：
Figure BDA00002308776600291
将一种具有式(IIA)的化合物在碳酸钾的存在下在大约100°C到130°C的温度下与CF3CH(O-C1-C4直链烷基)OH、优选CF3CH(OCH3)OH或者CF3CH(OCH2CH3)OH、并且最优选CF3CH(OCH3)OH进行反应以给出一种具有式(IIB)的化合物，其中R3是氢，并且R2是R5CHOH，其中R5是三氟甲基。
在过程(A)、步骤(a)中，用TEMPO以及次氯酸钠对化合物(1)进行氧化以给出醛(2)。尽管可以使用其他的氧化剂例如斯黄氧化反应，氧化的优选方法是TEMPO氧化，因为没有硫副产物并且次氯酸钠溶液获得。化合物(2)与DAST（Et2NSF3）的反应将醛(2)转化成C2-二氟甲基衍生物(3)，该C2-二氟甲基衍生物(3)然后在一种惰性溶剂（例如二甲基甲酰胺或乙醇中）经历R1NH2的胺插入以给出受保护的3-羟基-4-吡啶酮(4)。在乙醇或甲醇中用钯碳对化合物(4)进行氢化以给出具有式(IIA)的化合物。当在化合物(4)中R1=烯丙基时，通过用三溴化硼代替氢化催化进行的处理将邻苯甲基基团去除以避免在烯丙基基团处的双键的还原。
在过程(B)中，使用化合物(3)作为起始材料。催化氢化得到3-羟基衍生物(5)，该3-羟基衍生物(5)与脂肪醛R5CHO进行反应以给出化合物(6)。通过R1NH2的胺插入将化合物(6)直接转化为一种具有式(IIB)的化合物是不可能的。而是在步骤(g)中再一次用氢氧化钠以及苄基溴对化合物(6)进行保护以给出化合物(7)。化合物(7)经历了胺插入以给出化合物(8)，可以通过用钯碳进行氢化催化将该化合物转化为一种具有式(IIB)的化合物。
在过程(C)中，用亚硫酰二氯处理化合物(7)以便在原位给出化合物(9)。不经分离，用盐酸进行的锌金属还原生成了化合物(10)。用R1NH2进行的胺插入给出化合物(11)并且催化氢化生成了一种具有式(IIC)的化合物。
在过程(D)中，将化合物(8)与三乙胺以及甲磺酰氯进行反应以便给出化合物(8A)。不经分离，用钯碳将化合物(8A)在乙酸的存在下进行氢化以给出一种具有式(IIC)的化合物。
在过程(E)中，将一种具有式(IIA)的化合物在碳酸钾的存在下在大约100°C到大约130°C的温度下与CF3CH(O-C1-C4直链烷基)OH、优选CF3CH(OCH3)OH或者CF3CH(OCH2CH3)OH、并且最优选CF3CH(OCH3)OH在一个密封试管中进行反应以给出一种具有式(IIB)的化合物，其中R3是氢，并且R2是R5CHOH，其中R5是三氟甲基。
在过程(B)中，步骤(i)氢化会将一种化合物(8)（其中R1是烯丙基）转化为一种具有式(IIB)的化合物（其中R1是丙基）。在过程(C)中，步骤(m)氢化会将一种化合物(11)（其中R1是烯丙基）转化为一种具有式(IIC)的化合物（其中R1是丙基）。在过程(D)中，步骤(o)氢化将把一种化合物(8A)（其中R1是烯丙基）转化为一种具有式(IIC)的化合物（其中R1是丙基）。
根据本发明的另一个方面，在此提供了制备一种具有式(III)的化合物的方法
Figure BDA00002308776600301
其中：
R1是选自下组，其构成为：氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基、以及环丙基甲基；
R4是选自下组，其构成为：甲基以及氢；
R3是选自下组，其构成为：甲基以及氢；
R2是选自下组，其构成为：CF2、CF3CHOH、以及CF3CH2；并且
其中该方法包括以下步骤：
Figure BDA00002308776600311
(a)使化合物(12)与CF3CH(O-C1-C4直链烷基)OH、优选CF3CH(OCH3)OH或者CF3CH(OCH2CH3)OH、以及最优选CF3CH(OCH3)OH进行反应以给出一种具有式(IIIA)的化合物（一种具有式(III)的化合物，其中R2是CF3CH(OH)）；
(b)将来自步骤(a)的式(IIIA)的产物与苄基溴以及氢氧化钠进行反应以给出化合物(13)，其中R3、R4、以及R1是如以上所定义；
(c)用甲磺酰氯以及三乙胺将化合物(13)转化为甲磺酸酯(14)，其中R1、R3、以及R4是如以上所定义；并且
(d)将化合物(14)在钯碳的存在下进行氢化以给出一种具有式(IIIB)的化合物（一种具有式(III)的化合物，其中R1是选自下组，其构成为：C1-C4烷基、环丙基、以及环丙基甲基；R4是选自下组，其构成为：甲基以及氢；R3是氢；并且R2是CF3CH2），其条件是R1不是烯丙基。
3-羟基-4-吡啶酮(12)与CF3CH(O-C1-C4直链烷基)OH、优选CF3CH(OCH3)OH或者CF3CH(OCH2CH3)OH、以及最优选CF3CH(OCH3)OH、以及碳酸钾进行反应以给出一种具有式(IIIA)的化合物。应该注意的是，化合物(12)与一种脂肪醛进行反应以直接给出一种具有式(IIIA)的化合物在文献中是未知的。在传统方法中，用3-羟基-4-吡喃酮(15)进行醛反应以给出化合物(16)，随后是将化合物(16)进行邻苄基化以给出化合物(17)。用R1NH2对化合物(17)的进行胺插入给出受保护的衍生物(13)，然后将该衍生物氢化以给出具有式(IIIA)的化合物。我们已经确定化合物(17)不容易经历胺插入来以良好的产率给出化合物(13)。因此，本发明提供了使用一步反应从化合物(12)对化合物(IIIA)进行的一种新颖并且直接的合成。在步骤(b)中用苄基溴以及氢氧化钠对化合物IIIA进行保护以给出化合物(14)。用甲磺酰氯以及三乙胺将化合物(14)转化为甲磺酸酯(15)。用钯碳进行的氢化催化生成了式(IIIB)的化合物。在以上步骤(b)中，氢化将把化合物(14)（其中R1是烯丙基）转化为一种具有式(IIIB)的化合物（其中R1是丙基）。
Figure BDA00002308776600321
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种用于制备具有式(IV)的化合物的方法，其中Y是O；R3是选自下组，其构成为：氢以及甲基；R4是选自下组，其构成为：氢以及C1-C6烷基（优选C1-C4烷基）；并且R2是CF3CHOH，
Figure BDA00002308776600331
其中该方法包括将化合物(18)与CF3CH(O-C1-C4直链烷基)OH、优选CF3CH(OCH3)OH或者CF3CH(OCH2CH3)OH、以及最优选CF3CH(OCH3)OH在碳酸钾的存在下进行反应，其中R4是选自下组，其构成为：氢以及C1-C6烷基（优选C1-C4烷基）并且其中R3是选自下组，其构成为：氢以及甲基。
式(IV)的一种化合物的合成在以下实例12中展示。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种用于制备具有式(I)的化合物的方法，
Figure BDA00002308776600332
其中Y是O，R3是氢，R2是氢，并且R4是CHF2，该化合物是2-二氟甲基-5-羟基-吡喃-4-酮，并且其中该方法包括以下步骤：
(a)将曲酸与氢氧化钠以及苄基溴进行反应以给出5-苄氧基-2-羟甲基-吡喃-4-酮；
(b)用TEMPO、次氯酸钠、以及溴酸钾或者用三氧化硫吡啶络合物对来自步骤(a)的化合物进行氧化以给出5-苄氧基-4-氧-4H-吡喃-2-甲醛；
(c)将来自步骤(b)的化合物与DAST进行反应以给出5-苄氧基-2-二氟甲基-吡喃-4-酮；并且
(d)将来自步骤(c)的化合物与三氟化硼进行反应以给出2-二氟甲基-5-羟基-吡喃-4-酮。
如以上所讨论的2-二氟甲基-5-羟基-吡喃-4-酮的合成以下在实例4中展示。
根据本发明的另一个方面，在此提供了一种制备具有式(IIIC)的化合物的方法
Figure BDA00002308776600341
其中R1是选自下组，其构成为：氢、C1-C6烷基（优选C1-C4烷基）、烯丙基、环丙基、以及环丙基甲基；
R2是选自下组，其构成为：氢以及C1-C6烷基（优选C1-C4烷基）其条件是当R4是氢时，R2不是氢；并且
R4是选自下组，其构成为：氢以及甲基；并且
其中该方法包括以下步骤：
(a)将化合物(19)与CF3CH(O-C1-C4直链烷基)OH、优选CF3CH(OCH3)OH或者CF3CH(OCH2CH3)OH、以及最优选CF3CH(OCH3)OH进行反应以给出化合物(20)；并且
(b)在钯碳的存在下对化合物(20)进行氢化以给出式(IIIC)的一种化合物，其条件是R1不是烯丙基。
将化合物(19)与CF3CH(O-C1-C4直链烷基)OH、优选CF3CH(OCH3)OH或者CF3CH(OCH2CH3)OH、以及最优选CF3CH(OCH3)OH在碳酸钾的存在下在大约100°C到大约130°C的一个温度下在一个密封的试管中进行反应以给出化合物(20)。用钯碳进行氢化催化生成了式(IIIC)的化合物。
一种具有式(IIIC)的化合物（其中R2是甲基并且R4是氢）的合成在以下实例19中展示。
本发明的某些化合物可以凭借一种碱性胺氮的存在而被转化为其对应的药学上可接受的酸加成盐。这些化合物通过用化学计量过量的有机酸或无机酸进行处理可以从游离碱形式被转化为各种酸加成盐，所述有机酸或无机酸是例如磷酸、丙酮酸、盐酸或硫酸、及其类似物。典型地，将游离碱溶解在一种极性有机溶剂（例如对二噁烷或者二甲氧基乙烷）中，并且对其添加酸。将温度保持在从大约0°C到大约50°C。生成的酸加成盐沉淀物从溶液中自发地沉淀或者可以用一种极性更小的溶剂进行沉淀。这些酸加成盐通过用化学计算量的一种合适的碱（如碳酸钾或氢氧化钠）典型地在水性溶剂的存在下并且在大约0°C到大约50°C的温度下进行处理可以被分解成相应的游离碱。游离碱形式是通过常规手段进行分离的，例如用一种有机溶剂进行萃取。通过利用盐的溶解度差、酸的挥发性或酸度，或通过用一种适当装载的离子交换树脂进行处理，可以对本发明的化合物的酸加成盐进行交换。例如，该交换是通过具有式(I)的化合物的一种盐与具有比起始盐的酸成分更低的pKa的一种轻微化学计算过量的酸进行反应而实现的。这是在从大约0°C到大约为正在使用的溶剂的沸点的温度下进行的。
为了治疗在此以上所提到的疾病和/或紊乱，本发明的化合物可以在包含常规的非毒性的药学上可接受的载体、辅助剂、以及运载体的配制品中经口服或肠胃外使用。如在此所使用的术语肠胃外的包括皮下注射或输注技术。除了治疗温血动物（例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、等等）之外，本发明的化合物在人类的治疗中也是有效的。
对于组合物而言，可使用常规的无毒的固体载体，包括，例如，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、以及类似物。可以将如以上定义的活性化合物配制为液态的药学上可给药的组合物并且可以（例如）通过在一种载体（例如像水、盐水、水葡萄糖、甘油、乙醇等等）中对可任选的药物辅助剂进行混合、溶解、分配等来制备液态的药学上可给药的组合物，由此形成一种溶液或悬浮液。如果希望的话，有待给药的药物组合物还可以包含少量的非毒性辅助物质，例如湿润剂或乳化剂等等，例如，乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、乙酸三乙醇胺钠、油酸三乙醇胺酯等等。制备此类剂型的实际方法是已知的或者对于本领域的普通技术人员是清楚的：例如，参见Remington：The Science andPractice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，21st Edition，2006，Part5，Pharmaceutical Manufacturing，Chapters 37，39，41-47and 50，pp.702-719，745-775，802-938，and 1000-1017（以前称为Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)），David B.Troy(Ed.)，Lipincott Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland。
待给药的组合物或配制品无论如何都将以对缓解正在接受治疗的受试者的症状有效的量包含一定量的多种活性化合物。
包含活性成分的药物组合物可以处于一种适合于口服使用的形式，例如作为片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊以及软胶囊、糖浆剂、或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的任何用于制造药物组合物的方法进行制备，并且此类组合物包含一种或多种选自下组的试剂，该组的构成为：甜味剂、调味剂、着色剂、以及防腐剂，以提供药学上雅致的并且适口的制剂。
片剂包含与适于制造片剂的非毒性的药学上可接受的赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂类，例如磷酸钙或磷酸镁；造粒剂以及崩解剂类，例如玉米淀粉或海藻酸；粘结剂类，例如淀粉、明胶、或阿拉伯胶，以及润滑剂类，例如硬脂酸镁、硬脂酸、或滑石。可以通过已知技术对片剂进行包覆以推迟在胃肠道内的分解以及吸收并且由此提供了随时间的持久作用。
用于口服使用的配制品还可能以硬胶囊的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂相混合，例如磷酸钙或高岭土，或者以软胶囊的形式呈现，其中活性成分与水或一种油介质相混合，例如花生油、液状石蜡、或橄榄油。
水性悬浮液包含与适于制造水性悬浮液的赋形剂相混合的活性材料。此类赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、树胶以及阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷酸盐，例如卵磷脂、一种链烯氧化物与多种脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或一种烯烃氧化物与多种长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇（heptadecathyl-eneoxycetanol），或氧化乙烯与从脂肪酸以及己糖醇酐获得的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂，例如蔗糖或糖精。油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在一种植物油（如花生油、橄榄油、芝麻油、或椰子油）或一种矿物油（如液状石蜡）中而进行配制。油性悬浮液可以包含一种增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡、或鲸蜡醇。可以添加甜味剂（例如以上所给出的那些）以及调味剂来提供一种适口的口服制剂。这些组合物可以通过添加一种抗氧化剂例如抗坏血酸进行保存。
适合于通过添加水来制备一种水性悬浮液的可分散的粉末以及颗粒提供了与分散剂或湿润剂、助悬剂、以及一种或多种防腐剂相混合的活性成分。通过以上已经提及的那些试剂对适合的分散剂或湿润剂以及助悬剂进行举例说明。另外的接受物（recipient），例如甜味剂、调味剂、以及着色剂也是可以存在的。
本发明的药物组合物还可以是处于水包油乳液的形式。油相可以是一种植物油（例如橄榄油或花生油）或一种矿物油（例如液体石蜡），或是这些油的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的磷酸盐类、从脂肪酸以及己糖醇酐获得的酯类（例如脱水山梨糖醇单油酸酯）、以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物（例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯）。该乳液还可以包含甜味剂以及调味剂。
糖浆剂以及酏剂还可以与甜味剂一起配制，例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇、或蔗糖。此类配制品还可以包含一种粘滑剂、一种防腐剂、一种调味剂、以及一种着色剂。这些药物组合物还可以根据本领域中已知的方法使用以上所提及的适合的分散剂或湿润剂以及助悬剂进行配制。无菌可注射的制剂还可以是在非毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的一种溶液。在可以采用的可接受的运载体以及溶剂之中有水、林格氏溶液、以及等渗氯化钠溶液。此外，非挥发油通常作为一种溶剂或悬浮介质采用。为此目的，可采用任何温和的非挥发油包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸（例如油酸）在制备可注射物中有所应用。
总体而言，胃肠外给药的特征为注射，经皮下、经肌内或是经静脉。可注射剂可以按常规形式进行制备，在注射之前作为液体中的液体溶液或者悬浮液，或者作为乳液。适宜的赋形剂是，例如，水、盐水、葡萄糖、甘油、乙烷以及类似物。此外，若希望的话，待给药的药物组合物可能也包含少量无毒的辅助性物质，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂以及类似试剂，例如像醋酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺酯等等。
可以与载体材料结合而产生一个单一剂型的本发明的活性成分的量将取决于接受治疗的宿主而变化并且人类的具体给药方式可以包含从大约0.5mg到大约5mg的活性成分，其中混有适当量的载体材料，该载体材料可以从总的组合物的大约5％到95％而改变。单位剂量的单位形式总体上将包含从大约1mg到大约500mg的本发明的活性成分。
然而应理解的是，用于任何具体病人的确切的剂量水平将取决于各种因素，包括：所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、药物组合、以及经受治疗的具体疾病的严重性。
在雄性斯普拉-道来大鼠中使用盒式给药法进行了体内药物代谢动力学（PK）以及血脑屏障（BBB）的研究。盒式给药法这一课题已经由Manitpisitkul，P.and White，R.E.(August 2004)，Drug Discovery，Vol 9.No.15，pp.652-658进行了综述。给药方式是通过尾静脉注射。结果概括在下表中：
Figure BDA00002308776600391
*标准化为2mg/kg的剂量
Apo6825是一种具有式I的化合物（第(vi)组）其中R3是氢，R4是氢，R2是CH2CF3，Y是NR1并且R1是甲基。
Apo6855是一种具有式I的化合物（第(vi)组）其中R3是CH2CF3，R4是氢，R2是甲基，Y是NR1并且R1是甲基。
去铁酮是3-羟基-1，2-二甲基-1H-吡啶-4-酮并且在盒式给药研究中用作一种参考。Apo6825达到了比去铁酮（AUC=0.86μg-h/mL）显著高的脑暴露量（AUC=2.73μg-h/mL）。此外，观察到Apo6825的固有t1/2α值（1.02h）超过去铁酮（0.51h）两倍的改进。
本发明的优选实施方案的其他细节在以下实例中进行阐述，这些实例应理解为是对于所附的权利要求而言是非限制性的。
实例1
5-苄氧基-2-羟甲基-吡喃-4-酮的制备
将10M的NaOH溶液（110mL，1.10mol）在室温下机械搅拌下添加到曲酸（142.1g，1.00mol）在甲醇（1L）中的悬浮液中。添加苄基溴（137.0mL，1.15mol），并且使用加热套将生成的澄清黄色溶液回流3h。使用CH2Cl2与MeOH（9/1，v/v）的混合物作洗脱液通过TLC并且通过HPLC（方法1）监测该反应的进程。在真空下使用一台旋转蒸发器将大部分MeOH去除并且一种紧密的固体被分离出。通过抽吸过滤收集该固体，并且将滤液留存做进一步提取。
在水（2L）与丙酮（200mL）的混合物中使该固体成浆，然后通过抽吸过滤收集并且在真空下在40°C烘箱中将其干燥至恒重过夜。第一批白色固体产物的重量是150.0g。
用水（300mL）对以上所留存的滤液进行稀释。用CH2Cl2（3x500mL）将其萃取。用硫酸钠对合并的有机部分进行干燥、过滤并且在真空中浓缩，给出一种固体。在水（200mL）与丙酮（20mL）的混合物中使该固体成浆，然后收集并且如以上对于第一批所说明的进行干燥。第二批白色固体产物的重量是22.0g。将这两批合并在一起给出74％的总产率。通过HPLC方法1对这种材料的纯度（峰面积百分比：>95％）进行分析：柱：XTerra MS C18；5μm，4.6×250mm；流动相：A=水相：8mM Tris，4mM EDTA，pH7.4；B=有机相：CH3CN；梯度：％B:0min-5％，15min-55％，15到25min-55％，25到30min-5％；流速：1mL/min；λ：254，280，320，450nm；RT=保留时间，在实验的任何适当之处给出。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):8.18(s，1H)，7.35-7.43(m，5H)，6.33(s，1H)，5.70(t，J=6.0Hz，1H，OH)，4.95(s，2H，CH2Ph)，4.30(d，J=5.6Hz，2H，CH2OH)。
实例2
5-苄氧基-4-氧-4H-吡喃-2-甲醛的制备
方法1TEMPO氧化：将固体NaHCO3（96.0g，1.21mol）以及去离子水（125mL）添加到5-苄氧基-2-羟甲基-吡喃-4-酮（40.0g，0.17mol）在CH2Cl2（550mL）以及去离子水（200mL）中的混合物中。在一个冰盐浴中将该混合物冷却到大约0°C。然后依次添加KBrO3（4.00g，24.1mmol）、n-Bu4N+Br-（2.20g，6.90mmol)、以及TEMPO（0.54g，3.44mmol）。在0°C下在5-7min内向生成的多相混合物中添加1.59M的NaOCl（140mL，1.3当量）的溶液。在添加NaOCl的过程中该反应混合物变为橙色然后变为鲜黄色。将该混合物搅拌额外的1至2min，并且然后通过抽吸过滤将该固体进行过滤。将滤液置于一个分液漏斗中，并且收集有机部分并且用硫酸钠干燥。凭借以上所说明的HPLC方法1（λ=280nm）对粗混合物进行的分析指示出存在过度氧化的产物（5-苄氧基-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸，波峰面积百分比：6％，RT=9.42min）、所希望的产物（5-苄氧基-4-氧-4H-吡喃-2-甲醛，波峰面积百分比：85％，并且它的RT=11.34min）、以及起始材料（5-苄氧基-2-羟甲基-吡喃-4-酮，波峰面积百分比：8％，并且它的RT=12.18min）。
将有机部分过滤并且使用旋转蒸发器将体积减到大约60mL。将该混合物置于一个湿填充的硅胶柱之上，并且用乙酸乙酯洗脱。将包含该产物的部分合并在一起。当在旋转蒸发器上浓缩（体积减小）时，该产物作为一种固体分离出来。通过抽吸过滤收集固体，以提供第一批（在真空下干燥后10g）。收集滤液并且在真空下减小溶剂的体积。通过抽吸过滤收集沉淀出的固体，以给出第二批（在真空下干燥后5g）。将这两批合并在一起以提供产率为38％的标题化合物。通过以上所说明的HPLC方法1分析这种材料的纯度（峰面积百分比是97.4％）。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):9.64(s，1H)，8.41(s，1H)，7.32-7.43(m，5H)，7.13(s，1H)，5.01(s，2H，CH2Ph)。
方法2：三氧化硫吡啶络合物氧化：将5-苄氧基-2-羟甲基-吡喃-4-酮（30.0g，0.129mol）在CHCl3（500mL）以及CH2Cl2（100mL）中的一个悬浮液在冰盐浴中冷却到大约0°C。添加DMSO（150mL）以及Et3N（105mL，0.752mol）并且获得了一种澄清的黄色溶液。当温度达到0°C以下时将该混合物搅拌大约30min。然后经30min分部分地添加三氧化硫碎粉末（105g，0.660mol）。当反应温度的读数为0°C以下时没有观察到显著的放热。使用己烷以及乙酸乙酯（1/1，v/v）作为洗脱液通过TLC监测该反应的进程。1h以后，移除该冷却浴，并且使反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2（200mL）进行洗脱，然后用5％的柠檬酸溶液（150mL）骤冷。将无机部分再次用100mL的柠檬酸溶液洗涤。含水的酸性部分各自用CH2Cl2（2x100mL）进行反萃取，并且将所有的有机部分合并在一起，用硫酸钠干燥并且如以上方法1中所说明进行纯化。因此，获得了13.4g（45％）所希望的化合物并且它的1H NMR与以上在方法1中所说明的相似。
实例3
5-苄氧基-2-二氟甲基-吡喃-4-酮的制备
在室温下向5-苄氧基-4-氧-4H-吡喃-2-甲醛（10.0g，43.4mmol）在CH2Cl2（125mL）中的一种澄清溶液中逐滴添加DAST（8.40g，52.1mmol）。添加之后，立即使用己烷与乙酸乙酯的一种混合物（4/1，v/v）作为洗脱液对该反应混合物进行TLC分析，指示出起始材料的消耗。将反应混合物用CH2Cl2（80mL）进行洗脱，然后通过缓慢添加10％的NaHCO3溶液（80mL）进行骤冷。添加另一部分CH2Cl2（125mL），并且将混合物搅拌大约20min。收集有机部分，并且用CH2Cl2（80mL）萃取水层。用硫酸钠将合并的有机部分进行干燥，过滤并且用旋转蒸发器将体积减少到大约30mL。通过在硅胶上的柱色谱法使用己烷与乙酸乙酯的混合物(4/1，v/v)作为洗脱液对残余物进行纯化，以提供标题化合物（5.02g，46％的产率）。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):8.40(s，1H)，7.35-7.43(m，5H)，6.96(t，J=52.6Hz，1H，CF2H)，6.77(s，1H)，4.98(s，2H，CH2Ph)。
实例4
2-二氟甲基-5-羟基-吡喃-4-酮的制备
向5-苄氧基-2-二氟甲基-吡喃-4-酮（252mg，1mmol）在CH2Cl2（4mL）中的一种冰盐冷却的澄清溶液中逐滴添加用CH2Cl2（1mL）稀释的1.0M BBr3在CH2Cl2（1mL，1mmol）中的一种溶液。10min后，使用CH2Cl2与MeOH的一种混合物（20/1，v/v）作为洗脱液对该反应混合物进行TLC分析，指示出起始材料消耗。用MeOH（5mL）对该反应混合物进行骤冷并且将其蒸干。将残留的油吸收在乙酸乙酯（30mL）中，并且用盐水（2x10mL）洗涤有机层，用硫酸钠干燥。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，给出一种固体。将该固体用乙醚研磨，然后通过抽吸过滤进行收集。获得呈灰白色固体（80mg，50％的产率）的标题化合物。通过以上所说明的HPLC方法1分析这种材料的纯度（峰面积百分比是97.3％）。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):9.59(s，1H)，8.22(s，1H)，6.93(t，J=52.8Hz，1H，CF2H)，6.76(s，1H)。
在一个2.6g等级的天平上分离该产物，产率为90％（1.5g）。
实例5
5-苄氧基-2-二氟甲基-1-甲基-1H-吡喃-4-酮的制备
将2.0M甲胺在甲醇（19.0mL，38.0mmol）中的溶液添加到5-苄氧基-2-二氟甲基-吡喃-4-酮（3.15g，12.5mmol）在甲醇（18mL）中的一种悬浮液中。该反应混合物缓慢变为一种澄清的黄色溶液。使用甲醇与二氯甲烷（1/20，v/v）的一种混合物作为洗脱液通过TLC以及如以上所说明的HPLC方法1监测该反应的进程。70分钟后，将反应混合物在真空中浓缩以获得一种油。将该油用乙醚进行稀释并且允许其在室温下搅拌过夜。一种沉淀形成并且通过过滤将其收集。用乙醚洗涤该固体并且作为一种灰白色固体（2.50g，75％的产率）获得标题化合物。通过以上所说明的HPLC方法1分析这种材料的纯度（在λ=288nm处峰面积百分比是98.8％）。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.75(s，1H)，7.44-7.34(m，5H，ArH)，7.12(t，J=53.0Hz，1H，CF2H)，6.48(s，1H)，5.02(s，2H，OCH2)，3.71(s，3H，N-CH3)。
以一种类似方式制备以下化合物：
5-苄氧基-2-二氟甲基-1-乙基-1H-吡啶-4-酮
将5-苄氧基-2-二氟甲基-吡喃-4-酮（2.0g，7.93mmol）悬浮在15mL的甲醇中。在室温下添加在甲醇中的2.0M乙胺(8.0mL)，并且该反应经10min缓慢变成一种澄清黄色/绿色溶液。4小时后，将反应混合物在真空中浓缩以获得一种油。将该油用10mL乙酸乙酯进行稀释，并且搅拌直至一种固体沉淀出来。通过抽吸过滤收集固体，用乙醚彻底洗涤，并且进行干燥以提供标题产物（1.14g，52％的产率）。使用以上所说明的HPLC方法1，HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是97.5％。
1-烯丙基-5-苄氧基-2-二氟甲基-1H-吡啶-4-酮
将5-苄氧基-2-二氟甲基-吡喃-4-酮（4.00g，15.8mmol）、烯丙基胺（3.60mL，47.5mmol）在甲醇（40mL）中的一种混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物蒸干，并且将残余固体溶解在10mL的乙酸乙酯中，并且再次在真空中浓缩。将该固体悬浮在乙酸乙酯与乙醚的一种混合物中，然后通过抽吸过滤进行收集并且用乙醚彻底地洗涤。将灰白色固体在40°C真空烘箱中干燥至恒重以给出标题产物（3.38g，73％的产率）。使用以上所说明的HPLC方法1，HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=278nm处是98.9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.35-7.43(m，5H，ArH)，7.16(s，1H)，6.79(s，1H)，6.48(t，J=53.1Hz，1H，CF2H)，5.80-5.86(m，1H)，5.29(d，J=10.4Hz，1H)，5.22(s，2H，OCH2)，5.10(d，J=17.1Hz，1H)，4.58(d，J=5.2Hz，2H);MS-ESI(m/z):291.9+，91.0。
5-苄氧基-1-环丙基-2-二氟甲基-1H-吡啶-4-酮
将5-苄氧基-2-二氟甲基-吡喃-4-酮（4.0g，15.8mmol）、环丙胺（3.60mL，47.5mmol）在甲醇（40mL）中的一种混合物在室温下搅拌7.5小时。将反应混合物在真空中浓缩以获得一种油。用二氯甲烷以及乙醚稀释该油，并且一种固体沉淀出来。通过抽吸过滤收集该固体以提供1.64g的标题化合物作为第一批。将滤液浓缩，然后通过柱色谱法使用甲醇与二氯甲烷的一种混合物（1:20，v/v）作为洗脱液进行纯化。将富含产物的部分汇集到一起并且蒸干，由此提供第二批（2.4g）。将第1批与第2批合并以给出4.0g（87％）的标题产物。使用以上所说明的HPLC方法1，HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是98.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.57(s，1H)，7.21-7.48(m，6H，5ArH+CF2H)，6.44(s，1H)，5.05(s，2H，OCH2)，3.50-3.56(m，1H)，1.10-1.16(m，2H，CH2)，1.05-1.09(m，2H，CH2)。
5-苄氧基-1-环丙基甲基-2-二氟甲基-1H-吡啶-4-酮
将5-苄氧基-2-二氟甲基-吡喃-4-酮（4.03g，16.0mmol）与环丙基甲胺（3.50g，47.9mmol）在甲醇（40mL）中的一种混合物在室温下搅拌3小时。将该反应在真空中浓缩以获得一种油。将该油用乙酸乙酯以及乙醚进行稀释并且允许其在室温下搅拌过夜。一种沉淀形成并且通过抽吸过滤将其收集。将该固体用乙醚进行彻底洗涤并且进行干燥。由此作为一种灰白色固体（3.98g，82％的产率）获得标题产物。使用以上所说明的HPLC方法1，HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是99.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.29-7.44(m，6H，5ArH+CH)，6.78(s，1H)，6.51(t，J=53.2Hz，1H，CF2H)，5.26(s，2H，OCH2)，3.86(d，J=7.0Hz，2H)，1.06-1.09(m，1H)，0.58-0.63(m，2H，CH2)，0.25-0.30(m，2H，CH2);MS-ESI(m/z):306.3[M+1]+，252.0，91.4。
实例6
2-二氟甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
对5-苄氧基-2-二氟甲基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮（1.90g，7.16mmol）与10％的Pd/C（190mg）在甲醇（60mL）中的一种混合物在氢气气氛下以15psi的压力在一个Parr装置中氢化25min。将该混合物用甲醇（180mL）稀释，超声处理15min，然后滤过一层CELITETM（用稀释的HCl进行预处理并且用去离子水洗涤至中性）。用一台旋转蒸发器将滤液的体积减小直到一种固体沉淀出来。用2mL的甲醇对该混合物进行稀释并且通过抽吸过滤收集该固体。用乙醚彻底地洗涤该固体，然后在一个真空烘箱中将其干燥以给出标题产物（1.00g，79％的产率）。使用以上所说明的HPLC方法1，产物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=288nm处是99.2％。1H NMR (400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.56(s，1H)，7.12(t，J=52.7Hz，1H，CF2H)，6.47(s，1H)，3.70(s，3H，N-CH3);MS-ESI(m/z):176.5[M+1]+，126.2;分析计算C7H7F2NO2:C，48.01;H，4.03;N，8.00％。发现:C，48.15;H，4.14;N，7.88％。
以类似方式制备以下化合物：
2-二氟甲基-1-乙基-5-羟基-1H-吡啶-4-酮
对在甲醇（75mL）中的5-苄氧基-2-二氟甲基-1-乙基-1H-吡啶-4-酮（2.00g，7.16mmol）与10％Pd/C（200mg）的一种混合物在氢气气氛中在15.0psi的压力下在一个Parr装置中进行氢化23min。如以上所说明那样操作该反应混合物。获得呈灰白色固体的标题化合物（0.87g，64％）。使用以上所说明的HPLC方法1，化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是97.7％。1H NMR (400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.61(s，1H)，7.15(t，J=52.7Hz，1H，CF2H)，6.46(s，1H)，4.03(q，J=7.0Hz，2H，N-CH2)，1.31(t，J=7.1Hz，3H，CH3);MS-ESI(m/z):190.2[M+1]+，142.2(100％);分析计算C8H9F2NO2:C，50.80;H，4.80;N，7.40％。发现:C，50.64;H，4.85;N，7.38％。
1-环丙基-2-二氟甲基-5-羟基-1H-吡啶-4-酮
使在甲醇（60mL）中的5-苄氧基-1-环丙基-2-二氟甲基-1H-吡啶-4-酮（3.0g，10.3mmol）与10％Pd/C（340mg）的一种混合物在15psi的氢气压力下在一个Parr装置中经受氢化22min。将该混合物用300mL甲醇进行稀释，超声处理20min，然后通过一层CELITETM（用稀释的HCl进行预处理并且用去离子水洗涤至中性）进行过滤。在真空中减小滤液的体积直到一种固体沉淀出来。通过抽吸过滤收集该固体。对滤液重复进行重结晶以获得第二批固体。将合并的固体在真空烘箱中干燥至恒重由此提供产率为77％的标题产物（1.61g）。使用以上所说明的HPLC方法1，产物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是99.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6+D2O)δ(ppm):7.54(s，1H)，7.33(t，J=53.0Hz，1H，CF2H)，6.51(s，1H)，3.53-3.57(m，1H，N-CH)，1.07-1.10(m，4H，2CH2);MS-ESI(m/z):202.5[M+1]+，142.3(100％);分析计算C9H9F2NO2:C，53.73;H，4.51;N，6.96％。发现:C，53.75;H，4.80;N，6.89％。
1-环丙基甲基-2-二氟甲基-5-羟基-1H-吡啶-4-酮
使5-苄氧基-1-环丙基甲基-2-二氟甲基-1H-吡啶-4-酮（3.0g，9.82mmol）与10％Pd/C（300mg）在甲醇（90mL）中的一种混合物在15psi的氢气压力下在一个Parr装置中经受氢化27min。如以上所说明对于环丙基衍生物进行处理，在真空烘箱干燥后提供了标题产物（1.76g，83％的产率）。使用以上所说明的HPLC方法1，标题化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=288nm处是99.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.65(s，1H)，7.19(t，J=52.6Hz，1H，CF2H)，6.48(s，1H)，3.88(d，J=7.1Hz，2H，N-CH2)，1.19(m，1H)，045-0.57(m，4H);MS-ESI(m/z):216.1[M+1]+，55.2(100％);分析计算C10H11F2NO2:C，55.81;H，5.15;N，6.51％。发现:C，56.20;H，5.44;N，6.40％。
实例7
1-烯丙基-2-二氟甲基-5-羟基-1-H-吡啶-4-酮
对烯丙基衍生物使用一种可替代的脱苄基程序以避免烯丙基双键的还原。因此，在一个正的氮气气氛下在一个冰盐浴中冷却1-烯丙基-5-苄氧基-2-二氟甲基-1H-吡啶-4-酮（2.91g，10mmol）在二氯甲烷（30mL）中的一种澄清的黄色/棕色溶液。然后，逐滴添加一种预混合的1.0M的三氟化硼的溶液（10mL）与二氯甲烷（10mL）。在20min后，用25mL的甲醇将反应混合物骤冷。将该溶液浓缩至干燥。将所获得的固体悬浮在乙醚中。通过过滤收集固体以便作为氢溴化物盐的提供标题产物（2.65g，94％的产率）。使用以上所说明的HPLC方法1，HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=267nm处是99.4％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6+D2O)δ(ppm):8.10(s，1H)，7.29(t，J=53.0Hz，1H，CF2H)，6.26(s，1H)，5.07-6.00(m，1H)，5.36(d，J=10.3Hz，1H)，5.20(d，J=17.1Hz，1H)，4.95(d，J=5.1Hz，2H)。
将氢溴化物盐（2.1g，7.44mmol）溶解于冰冷的去离子水中以给出一种澄清的棕色溶液。将该溶液过滤以去除固体微粒，并且将滤液在冰浴中冷却。逐滴添加一种6N的NaOH溶液（1.24mL），将该溶液的pH调整至大约5.5，并且一种固体沉淀出来。通过抽吸过滤收集该固体，用冰冷的去离子水洗涤两次并且用5mL的乙醚洗涤两次。将固体在40°C真空烘箱中干燥以提供标题产物（1.37g，91％的产率）。使用以上所说明的HPLC方法1，标题化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是99.2％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.50(s，1H)，7.10(t，J=52.6Hz，1H，CF2H)，6.51(s，1H)，5.92-6.00(m，1H)，5.27(d，J=10.6Hz，1H)，5.13(d，J=17.1Hz，1H)，4.65(d，J=5.0Hz，2H);MS-ESI(m/z):202.4[M+1]+，142.1，41.2(100％);分析计算C9H9F2NO2:C，53.73;H，4.51;N，6.96％。发现:C，53.85;H，4.69;N，6.84％。
实例8
6-二氟甲基-3-羟基-2-羟甲基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
将2-二氟甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮（3.50g，20mmol）（如在以上实例6中所说明而制备）、在水中的一种37％至40％的甲醛溶液（60mL，0.80mol）、以及一种6M的NaOH溶液（4mL，24mmol）的一种混合物的澄清的、微黄的溶液在42°C至44°C下加热24小时。
将该反应混合物冷却到室温，然后置于冰浴中，并且用一种HCl的6.0N的溶液（2.5mL）将该混合物的pH调节至大约5。将该混合物在室温下搅拌48小时。在减压下使用一台旋转蒸发器将大量的溶剂去除并且一种固体沉淀出来。添加去离子水（5mL）以及小量的甲醇。通过抽吸过滤分离第一批固体。将滤液进行浓缩并且如以上所说明的进行重结晶，提供了1.18g的第二批。因此，对于该标题产物获得了73％的合并产率。使用以上所说明的HPLC方法1，标题产物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是97.5％。1H NMR (400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.21(t，J=52.7Hz，1H，CF2H)，6.48(s，1H)，4.68(s，2H，CH2)，3.77(s，3H，NCH3);MS-ESI(m/z):206.0[M+1]+，188.3，160.3(100％);分析计算C8H9F2NO3:C，46.83;H，4.42;N，6.83％。发现:C，47.01;H，4.43;N，6.78％。
实例9
6-二氟甲基-3-羟基-1，2-二甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
步骤1：将6-二氟甲基-3-羟基-2-羟甲基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮（2.47g，12.0mmol）（如在实例8中所说明而获得）、苄基溴（1.72mL，14.4mmol）、与6.0M的NaOH在MeOH（15mL）中的一种溶液（2.20mL，13.2mmol）的一种混合物回流3.5小时。使用CH2Cl2与MeOH（10/1，v/v）的一种混合物作为洗脱液通过TLC监测该反应的进程。将反应混合物在真空中浓缩。将残留的油在CH2Cl2中进行吸收，然后用盐水进行洗涤。收集有机部分，用硫酸钠进行干燥，过滤并且蒸干。将残余物用异丙醇进行研磨并且当搅拌时一种固体沉淀出来。收集该固体并且在真空下进行干燥以提供2.55g的第一批。
将滤液蒸干，并且通过柱色谱法在硅胶上使用CH2Cl2与MeOH（20/1 to 10/1，v/v）的一种混合物的溶剂梯度作为洗脱液对残余物进行纯化，以提供作为第二批的另外350mg苄基化的产物。将这两批合并在一起以给出2.9g（80％产率）的3-苄氧基-6-二氟甲基-2-羟甲基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。使用以上所说明的HPLC方法1，标题产物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是99.6％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.33-7.50(m，5H)，7.22(t，J=52.7Hz，1H，CF2H)，6.56(s，1H)，5.57(t，J=5.1Hz，1H，OH)，5.07(s，2H，CH2Ar)，4.61(d，J=5.1Hz，2H，CH2OH)，3.74(s，3H，NCH3)。
步骤2：向在CH2Cl2（50mL）中的以上在步骤1中所获得的苄基化衍生物（1.51g，5.10mmol）的一种冰冷的悬浮液中添加Et3N（1.20mL，8.63mmol）在2mL CH2Cl2中的一种溶液，随后添加甲磺酰氯（0.65mL，8.40mmol）。5min后，TLC分析指示出了起始材料的消耗。用CH2Cl2（50mL）稀释该反应混合物。用盐水（2x30mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至一种油。
将该油在异丙醇（120mL）中进行吸收，添加AcOH（1.2mL）以及一种10％的湿Pd-C固体（750mg）。在一个Parr装置中在16psi氢气压力下使该混合物经受氢化。通过如以上所说明的HPLC方法1对该反应的进程进行监测。该反应在1小时后停止。用一个酸预处理的CELITETM床层对该混合物进行过滤。收集滤液；添加新鲜的Pd-C（300mg）以及AcOH（0.6mL）。在16psi的氢气压力下对该混合物再次进行氢化10min，在这段时间所有的磺酰化的材料都已被消耗掉。用一种预处理的CELITETM对该混合物进行过滤。收集滤液并且将其蒸干以给出一种油。将该含油残余物溶解在去离子水中，并且用一种6.0N的NaOH溶液将该溶液的pH调节至6。通过抽吸过滤对分离的固体进行收集。用乙醚彻底洗涤固体，然后在40°C的烘箱中将固体在真空下干燥过夜。获得作为灰白色固体的标题化合物。使用以上所说明的HPLC方法1，标题化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是96.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6+D2O)δ(ppm):7.17(t，J=52.7Hz，1H，CF2H)，6.46(s，1H)，3.45(s，3H，NCH3)，2.35(s，3H，CH3);分析计算C8H9F2NO2:C，50.80;H，4.80;N，7.40％。发现:C，50.69;H，4.99;N，7.22％。
实例10
6-二氟甲基-3-羟基-2-(1-羟基-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
步骤1：向如以上在实例4中所说明而获得的2-二氟甲基-5-羟基-吡喃-4-酮（1.00g，6.17mmol）在去离子水中的冰浴冷却的悬浮液中添加一种6.0M的NaOH溶液（1.23mL，7.40mmol）。获得了一种澄清的深红棕色溶液，并且逐滴添加CH3CHO（6.0mL，107mmol）。2小时后，将该反应混合物在冰中冷却，并且添加另外3mL的CH3CHO（54mmol）。移除该冷却浴，并且使反应混合物升温至室温过夜。通过如以上所说明的HPLC方法1对该反应的进程进行监测。因此，在24小时后，该反应混合物的组合物（以峰百分比面积％）如下：所希望的产物（72％）、起始材料（7％）、副产物（15％，2种主要的更小极性的成分）。将该反应混合物在冰中冷却并且通过添加一种6.0M的HCl溶液（1mL）将pH调节至6。在真空中浓缩该混合物，并且在EtOAc中吸收残余物。用盐水（2x15mL）洗涤有机层。用EtOAc(2x)对合并的盐水层进行反萃取。将有机部分合并，用Na2SO4进行干燥，过滤并且蒸干。使用CH2Cl2与MeOH（25/1，v/v）的一种混合物作为洗脱液通过柱色谱法在硅胶上对残余物进行纯化。将富含产物的部分合并在一起，并且将其浓缩以作为一种油给出6-二氟甲基-3-羟基-2-(1-羟基-乙基)-吡喃-4-酮。使用以上所说明的HPLC方法1，这种材料的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是88.0％。
将这个反应按比例扩大，并且使用3.0g（18.5mmol）的2-二氟甲基-5-羟基-吡喃-4-酮。在冰冷的温度下搅拌该反应混合物6小时。通过如以上所说明的HPLC方法1每小时对该反应的进程进行监测。因此，在6小时后，该反应混合物的组成（以峰百分比面积％）如下：所希望的产物（67％）、起始材料（9％）、副产物（24％，2种主要的更小极性的成分）。该工作进程以及柱纯化是如以上所说明。
使用以上所说明的HPLC方法1，这种材料的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是91.0％。
步骤2：将在以上步骤1的2个实验中所获得的6-二氟甲基-3-羟基-2-(1-羟基-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮产物组合在一起，并且溶于MeOH（50mL）中。在室温下连续添加一种6.0M的NaOH溶液（4mL，24mmol）以及BnBr（2.85mL，24mL）。通过如以上所说明的HPLC方法1对该反应的进程进行监测。1.5小时后，该反应混合物的HPLC分析指示出存在大约15％的未反应的起始材料。因此，添加了另外1mL的6.0M的NaOH溶液以及1mL的BnBr，并且将该混合物回流1小时。将该混合物冷却到室温，并且蒸干。将残余物在CH2Cl2中吸收，并且用盐水（40mL）洗涤有机层。用CH2Cl2（40mL）对水性盐水层进行反洗。将有机部分合并，用Na2SO4进行干燥，过滤并且蒸干。使用CH2Cl2与MeOH（100/3，v/v）的一种混合物作为洗脱液通过柱色谱法在硅胶上对残余物进行纯化。将富含产物的部分合并到一起，并且将其浓缩以给出作为一种亮黄色油的3-苄氧基-6-二氟甲基-2-(1-羟基-乙基)-吡喃-4-酮（4.00g）。使用以上所说明的HPLC方法1，这种材料的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是88.8％。
步骤3：将苄基化的吡喃-4-酮衍生物（4.00g，13.5mmol）（以上在步骤2中所获得）与2M甲醇的MeNH2溶液（20mL，40.0mmol）在MeOH（50mL）中溶液的一种混合物在室温下搅拌过夜。在真空中将该混合物蒸干，并且将暗红色含油残余物溶解在CH2Cl2（30mL）中。使用CH2Cl2与MeOH（25/1，v/v）的一种混合物作为洗脱液通过柱色谱法在硅胶上对该混合物进行纯化。将富含产物的部分合并到一起，并且将其浓缩以给出作为一种油（0.75g）的3-苄氧基-6-二氟甲基-2-(1-羟基-乙基)-1-甲基-1H-吡喃-4-酮。使用以上所说明的HPLC方法1，这种材料的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是96.5％。
步骤4：将如以上步骤3中所说明而获得的苄基化的吡啶-4-酮衍生物（0.75g）与97mg的湿的10％Pd-C在甲醇（25mL）中的一种混合物在一个Parr装置中于15psi氢气压力下进行氢化25min。该混合物用MeOH（40mL）进行稀释、进行超声处理、并且用一个酸预处理的CELITETM床层进行过滤。用一台旋转蒸发器在减压下将滤液的体积减小，作为一种固体沉淀出来。通过抽吸过滤收集固体，在一个真空烘箱中干燥过夜。因此，这第一批提供了260mg作为白色固体的化合物。
收集滤液并且减小溶液的体积。然后在冰中将烧瓶冷却。收集沉淀出的固体并且进行真空干燥。这第二批提供了另外100mg的产物。
合并的两批提供了360mg的6-二氟甲基-3-羟基-2-(1-羟基-乙基)-1-甲基-1H-吡啶-4-酮。使用以上所说明的HPLC方法1，标题化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是99.5％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.20(t，J=52.9Hz，1H，CF2H)，6.48(s，1H)，5.53(q，J=6.9Hz，1H，CH3CH)，3.92(s，3H，NCH3)，1.45(d，J=6.9Hz，3H，CH3);MS-ESI(m/z):220.0[M+1]+，202.4(100％);分析计算C9H11F2NO3:C，49.32;H，5.06;N，6.39％。发现:C，49.67;H，5.42;N，6.29％。
实例11
6-二氟甲基-2-乙基-3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
步骤1：向在一种冰盐浴中冷却的、如实例10的步骤2中所说明的3-苄氧基-6-二氟甲基-2-(1-羟基-乙基)-吡喃-4-酮（1.30g，4.38mmol）在CH3CN（14mL）中的一种溶液中添加SOCl2（0.45mL，5.44mmol）在CH3CN（0.5mL）中的一种溶液。在冰冷的温度下搅拌该反应混合物9小时。使用己烷以及EtOAc（1/1，v/v）作为洗脱液通过TLC监测该反应的进程。在真空中将挥发性物质去除，并且添加冰冷的异丙醇（15mL），并且将该混合物在一个冰盐浴中冷却。然后添加锌粉（600mg，9mmol），随后添加浓HCl（1.1mL）。20min后，将该反应混合物通过一个CELITETM床层进行过滤，并且将滤液蒸干。将残余物在CH2Cl2（100mL）中吸收，并且用盐水（2x30mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。使用己烷与EtOAc（10/3，v/v）的一种混合物作为洗脱液通过柱色谱法在硅胶上对残余的油进行纯化。将富含产物的部分合并到一起，并且将其浓缩以给出作为一种黄色油的3-苄氧基-6-二氟甲基-2-乙基-吡喃-4-酮（0.62g）。使用以上所说明的HPLC方法1，这种材料的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是99.0％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.30-7.40(m，5H)，7.06(t，J=52.7Hz，1H，CF2H)，6.76(s，1H)，5.07(s，2H)，2.56(q，J=7.4Hz，1H，CH2CH3)，0.97(t，J=7.5Hz，3H，CH2CH3)。
步骤2：将2-乙基-吡喃-4-酮衍生物（0.62g，2.21mmol）（以上在步骤1中所获得）与8mL的、2.0M的甲醇的MeNH2溶液在MeOH（6mL）中的一种混合物在室温下搅拌2小时。在真空中去除挥发物，并且通过柱色谱法在硅胶上使用CH2Cl2与MeOH（20/1，v/v）的一种混合物作为洗脱液使残余物经受纯化，由此提供了3-苄氧基-6-二氟甲基-2-乙基-1甲基-1H-吡啶-4-酮（400mg）。使用以上所说明的HPLC方法1，这种化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是98.6％。
步骤3：将如以上步骤2中所说明而获得的苄基化的吡啶-4-酮衍生物（400mg，1.36mmol）与63mg湿的10％Pd-C在甲醇（25mL）中的混合物在一个Parr装置中于15psi氢气气氛下进行氢化25min。该混合物用MeOH（40mL）进行稀释、进行超声处理、并且用一个酸预处理的CELITETM床层进行过滤。用一台旋转蒸发器在减压下将滤液的体积减小，作为一种固体沉淀出来。通过抽吸过滤收集固体，在一个真空烘箱中干燥过夜。因此，这第一批在真空干燥后提供了76mg的作为白色固体的化合物。
收集滤液并且减小体积以获得一种沉淀。以这种方式，获得了第二批（71mg）以及第三批（30mg）。因此，所合并的这3批提供了标题化合物6-二氟甲基-2-乙基-3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮（177mg）。使用以上所说明的HPLC方法1，这种化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是99.4％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.17(t，J=52.8Hz，1H，CF2H)，6.47(s，1H)，3.67(s，3H，NCH3)，2.80(q，J=7.4Hz，1H，CH2CH3)，1.13(t，J=7.4Hz，3H，CH2CH3);MS-ESI(m/z):204.3([M+1]+，100％)，189.4;分析计算C9H11F2NO2:C，53.20;H，5.46;N，6.89％。发现:C，52.94;H，5.48;N，6.85％。
实例12
3-羟基-6-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-吡喃-4-酮的制备
步骤1：将别麦芽酚（5.00g，39.6mmol）、三氟乙醛缩甲基半醇（4.67mL，54.2mmol，90％工业级）、与碘化锌（632mg，2.00mmol）的一种混合物回流7小时，然后使其冷却到室温并且搅拌过夜。通过使用HPLC方法2对反应混合物的分析指示出存在大约53％（峰面积百分比）的起始别麦芽酚。HPLC方法2：柱：Waters symmetry C18；5μm，3.9×150mm；流动相：A=水相：0.035％HClO4，pH2；B=有机相:CH3CN；梯度:B％:0min-10％，10min-90％，12min-90％；流速:1mL/min；λ:220，254，280nm。因此，添加另外200mg的碘化锌（0.63mmol）以及2mL的三氟乙醛缩甲基半醇（20.0mmol）。将该混合物再回流8小时，然后使其冷却到室温并且搅拌过夜。
将该反应混合物用水骤冷并且用EtOAc(2x)进行萃取。将合并的EtOAc层用盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥、将其过滤、浓缩至干燥。将固体残余物悬浮在EtOAc以及己烷中并且进行搅拌。通过抽吸过滤收集固体，并且将其干燥以提供5.47g的一种浅黄色固体。如以上所说明使用HPLC方法2对该反应混合物的分析指示出3-羟基-6-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-吡喃-4-酮（峰面积是82％）以及别麦芽酚（16％）的存在。混合物的1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.98(s，0.3H，别麦芽酚)，6.30(s，1H)，6.25(s，0.3H，别麦芽酚)，5.32(q，J=7.0Hz，1H，CHCF3)，2.28(s，3H，CH3)，2.24(s，0.78H，CH3，别麦芽酚)。
步骤2：为获得3-羟基-6-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-吡喃-4-酮的一个纯样品，使以上混合物与苄基溴如在以上实例1中所说明进行反应。通过快速柱色谱法的纯化提供了3-苄氧基-6-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-吡喃-4-酮的一个纯样品（3.08g）。使用以上所说明的HPLC方法2，这种化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=254nm处是98.4％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):7.38-7.45(m，5H)，6.25(s，1H)，5.18-5.29(2d，J=10.6Hz，2H，CH2Ar)，5.10(q，J=7，0Hz，1H，CHCF3)，2.29(s，3H，CH3);MS-ESI(m/z):315.0[M+1]+，91.4(100％)。
如以上在实例11的步骤3中所说明进行这种材料的脱苄基作用，提供了3-苄氧基-6-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-吡喃-4-酮的一种纯样品。反应时间是1.5小时。使用以上所说明的HPLC方法2，这种化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=254nm处是99.7％。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ:9.66(br s，1H，OH)，7.14(br s，1H，OH)，6.31(s，1H)，5.34(q，1H，J=7.2Hz，CHCF3)，2.28(s，3H);MSm/z225.2[M+1]+，207.1，179.4(100％)，159.3，91.1;分析计算C8H7F3O4:C，42.87;H，3.15％。发现:C，42.55;H，3.20％。
实例13
3-羟基-1，6-二甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将5-羟基-1，2-二甲基-1H-吡啶-4-酮（9.40g，67.6mmol）、三氟乙醛缩甲基半醇（28mL）、与K2CO3（1.40g，10.0mmol）的一种混合物密封在一个平行反应器中并且在130°C下搅拌过夜。将反应混合物蒸干，并且通过快速柱色谱法使用异丙醇与28％至30％的浓NH4OH溶液（70/30，v/v）作为洗脱液对残余物进行纯化。将包含纯的产物的部分汇集到一起，并且将其蒸发以给出作为一种淡橙色粉末的标题化合物（6.3g，39％的产率）。使用以上所说明的HPLC方法2，这种化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=254nm处是99.8％。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ:6.83(br s，2H，2OH)，6.21(s，1H)，5.88(q，J=8.7Hz，1H)，3.73(s，3H，NCH3)，2.31(s，3H，CH3);MSm/z 238.1[M+1]+，220.2，192.3，172.3(100％)。还获得了标题化合物的第二种纯度更小的部分（7.0g），并且使用该混合物而不进行以下在实例14的步骤1中的进一步纯化。
实例14
3-羟基-1，6-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
步骤1：如以上在实例1中所说明进行苄基化反应，使用7g的3-羟基-1，6-二甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮作为起始材料。在通常的工作进程后，通过快速柱色谱法（5％的MeOH在CH2Cl2中作为洗脱液）在硅胶上对粗品的纯化提供了3.49g的作为一种橙色固体的3-苄氧基-1，6-二甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ:7.32-7.46(m，5H)，6.29(s，1H)，5.99(q，J=9.0Hz，1H)，5.05-5.20(双d，J=10.8Hz，2H，CH2Ar)，3.72(s，3H，NCH3)，2.32(s，3H，CH3);MS m/z 328.3[M+1]+，91.1(100％)。
步骤2：向在以上步骤1中所获得的产物（3.47g，10.6mmol）与Et3N（1.92mL，13.8mmol）在CH2Cl2（60mL）中的一种冰冷却的溶液中逐滴添加甲磺酰氯（0.99mL，12.7mmol）。搅拌2小时后，将该反应混合物用水骤冷然后用CH2Cl2(2x)进行萃取。将合并的CH2Cl2层用盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥，将其过滤、并且浓缩至干燥。通过快速色谱法（5％的MeOH在CH2Cl2中作为洗脱液）在硅胶上对残余物进行纯化提供了2.3g（53％产率）的1-(3-苄氧基-1，6-二甲基-4-氧-1，4-二氢-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基甲磺酸酯。使用以上所说明的HPLC方法2，这种化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=254nm处是91.1％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.50-7.55(m，2H)，7.32-7.40(m，3H)，6.98(q，J=7.5Hz，1H，CHCF3)，6.60(s，1H)，5.28-5.50(two d，J=10.7Hz，2H，CH2Ar)，3.68(s，3H)，3.03(s，3H)，2.39(s，3H);MS m/z 406.0[M+1]+，220.4，192.2，172.3，91.0。
步骤3：向以上在步骤2中所获得的产物（1.46g，3.60mmol）在100mL的EtOH中的溶液中添加10％的湿Pd-C（330mg），并且将该混合物在氢气气氛下于50psi压力下氢化2小时。将该反应混合物通过CELITETM进行过滤，并且将滤液浓缩至干燥。使用异丙醇与28％至30％浓NH4OH溶液（80/20，v/v）的一种混合物作为洗脱液通过柱色谱法在硅胶上对残余物进行纯化。将所获得的固体在异丙醇（4mL）与水（1mL）的混合物中进行搅拌，然后通过抽吸过滤进行收集。然后，用4mL的异丙醇与水的混合物（9/1，v/v）彻底地洗涤固体。然后将该固体在40°C真空烘箱中干燥过夜以提供作为淡橙色粉末的标题产物3-羟基-1，6-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（420mg，53％的产率）。使用以上所说明的HPLC方法2，这种化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=254nm处是97.2％。1H NMR (400MHz，MeOD-D4)δ:6.39(s，1H)，3.96(q，J=10.1Hz，2H)，3.69(s，3H，NCH3  )，2.42(s，3H);MS m/z 222.2[M+1]+，202.4，182.3，153.3。
实例15
2-二氟甲基-3-羟基-1.6-二甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
步骤1：如以上在实例1中所说明进行3-羟基-2-羟甲基-6-甲基-吡喃-4-酮（25g，160.1mmol）的苄基化。在EtOAc与己烷的混合物中使苄基化的产物成浆、将其过滤并且干燥至恒重。因此，获得了作为一种淡黄色固体的3-苄氧基-2-羟甲基-6-甲基-吡喃-4-酮（32.5g，82.4％的产率）。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.39(s，5H)，6.29(s，1H)，5.23(s，2H)，4.30(s，2H)，2.30(s，3H)。
步骤2：将以上步骤1中所获得的产物（5.00g，20.3mmol）在20mL的CH2Cl2中的一种溶液冷却到0°C，添加TEMPO（57.3mg，0.367mmol），随后添加溴化钾（5.2g）的一种2.75M的水溶液以及碳酸氢钠（22.4g）的一种饱和水溶液。经30min向这种生成的混合物添加18mL的漂白剂（10％至14％）。在0至5°C下搅拌40min后，添加硫代硫酸钠（11.8g）的1.0M的水溶液。收集有机层，并且用CH2Cl2萃取水的部分，并且用盐水洗涤合并的有机部分，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以给出3.6g的粗制3-苄氧基-6-甲基-4-氧-4H-吡喃-2-甲醛。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:9.86(s，1H)，7.37(s，5H)，6.32(s，1H)，5.51(s，2H)，2.34(s，3H);MS m/z 245.2[M+1]+，91.2。
步骤3：在冰盐浴温度（-5°C到0°C）下在N2保护下向以上所获得的粗制醛（3.2g，13.1mmol）在50mL的CH2Cl2中的一种溶液中添加三氟化二乙氨基硫（DAST，2.2mL，17.06mmol）。基于HPLC分析（如以上所说明的HPLC方法2）该反应在5小时后完成。用10％的NaHCO3溶液将该反应混合物骤冷，然后用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤该合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至干燥。使用EtOAc与己烷（1/1，v/v）的一种混合物作为洗脱液通过快速柱色谱法在硅胶上对残余物进行纯化。因此，获得了作为一种淡棕色固体的3-苄氧基-2-二氟甲基-6-甲基-吡喃-4-酮（2.01g，57.6％的产率）。使用以上所说明的HPLC方法2，HPLC纯度（峰面积百分比）是95.7％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.38-7.37(m，5H)，6.54(t，J=52.3Hz，1H)，6.27(s，1H)，5.30(s，2H)，2.33(s，3H);MS m/z 267.0[M+1]+，91.3(100％)。
步骤4：在室温下向如以上步骤3中所说明而获得的二氟化合物（1.94g，7.29mmol）在10mL的MeOH中的一种溶液中添加MeNH2（在MeOH中2M，36.5mL，72.9mmol），然后搅拌2.5小时。将该反应混合物蒸干，并且通过快速色谱法在硅胶上使用CH2Cl2与MeOH的一种混合物（19/1，v/v）对残余物进行纯化，以提供作为一种淡棕色固体的1.3g（63.9％的产率）的3-苄氧基-2-二氟甲基-1，6-二氟甲基-1H-吡啶-4-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ:7.41-7.36(m，5H)，7.18(t，J=52.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.23(s，2H)，3.55(s，3H，NCH3)，2.31(s，3H);MS m/z 280.0[M+1]+，91.2(100％)。
步骤5：向以上步骤4中所获得的苄基化的吡啶-4-酮（100mg，0.358mmol）在20mL的MeOH中的一种溶液中添加10％的Pd-C（10mg）。将该混合物在15psi氢气压力下氢化1小时。将该反应混合物通过CELITETM进行过滤，将滤液浓缩至干燥。将残余物悬浮在EtOAc中，然后将其过滤以提供作为一种淡棕色粉末的标题化合物2-二氟甲基-3-羟基-1，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮（34mg，50.2％的产率）。使用以上所说明的HPLC方法2，HPLC纯度（峰面积百分比）是>99％。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ:7.40(t，J=52.0Hz，1H)，6.22(s，1H)，3.63(s，3H，NCH3)，2.33(s，3H);MS m/z 190.1[M+1]+，170.3，142.2(100％)。
以一种类似方式，制备了2-二氟甲基-3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮（R=H）。1H NMR(400MHz，DMSO-D6+几滴D2O)δ:7.99(d，J=7.0Hz，1H)，7.46(t，J=51.2Hz，1H，CHF2)，6.79(d，J=7.0Hz，1H)，3.95(s，3H，NCH3);MS m/z 176.3[M+1]+，156.1，128.2(100％)。
实例16
2-氟甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
步骤1：向5-苄氧基-2-羟甲基-吡喃-4-酮（30.0g，0.129mol）在二氯甲烷（500mL）中的一种冰/盐冷却的悬浮液中连续地添加三乙胺（21.0mL，0.151mol）以及甲磺酰氯（8.3mL，0.129mol）在10mL的二氯甲烷中的一种溶液。通过TLC（CH2Cl2/MeOH，10/1，v/v）并且通过如以上所说明的HPLC方法1对该反应的进程进行监测。在50min后将额外的甲磺酰氯（0.5mL，7.70mmol）以及三乙胺（2.0mL，14.2mmol）添加到该溶液中。一小时后再次添加额外的甲磺酰氯（1mL，15.4mmol）以及三乙胺（2mL，14.2mmol）。用150mL的盐水将反应骤冷。将有机相分离并且收集，用硫酸钠进行干燥并且在真空中浓缩以给出一种油。用200mL的己烷稀释该油并且形成了一种沉淀。通过抽吸过滤收集固体，并且在真空烘箱中干燥以给出5-苄氧基-4-氧-4H-吡喃-2-甲基甲磺酸酯（39g，85％的产率）。使用以上所说明的HPLC方法1，HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是82.1％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):8.32(m，1H)，7.43-7.37(m，5H)，6.62(m，1H)，5.18(m，2H，OCH2)，4.98(m，2H，OCH2)，3.36(m，3H，SCH3)。
步骤2：向以上在步骤1中所获得的磺酸酯（20.0g，64.4mmol）在乙腈（120mL）中的一种冰/盐冷却的溶液中添加氟化四丁基铵（35g，96.6mmol）的75wt％溶液与40mL的乙腈的一种混合物。2.5h后，添加额外的氟化四丁基铵溶液（35g，96.6mmol），并且使反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应在真空中浓缩以给出一种暗红色油。用700mL的乙酸乙酯稀释残余物并且用120mL的10％的碳酸氢钠溶液洗涤5次，并且用120mL的盐水洗涤两次。有机层用硫酸钠进行干燥，过滤并且浓缩以给出一种暗红色油。通过色谱的柱色谱法在硅胶上使用乙酸乙酯与己烷的一种混合物（1/1，v/v）作为洗脱液对粗产物进行纯化以给出作为一种蜡样固体的5-苄氧基-2-氟甲基-吡喃-4-酮（10.0g，66％的产率）。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.69(s，1H)，7.42-7.37(m，5H，H-Ar))，6.57(s，1H)，5.36(d，J=46.5Hz，2H，CFH2)，4.97(m，2H，OCH2)。
步骤3：将在以上步骤2中所获得的2-氟甲基-吡喃-4-酮衍生物（5.0g，21.3mmol）以及一种甲醇的2M甲胺（53mL，106.7mmol）在甲醇中的一种混合物加热到40°C，持续80min。将该反应物进行浓缩以给出一种暗色的油。通过柱色谱法在硅胶上使用100％的CH2Cl2到6％的甲醇在CH2Cl2中的梯度对残余物进行纯化以给出一种棕色固体。将该固体悬浮在CH2Cl2以及乙醚中，然后通过抽吸过滤进行收集。对滤液进行浓缩并且结晶以获得第二批。将合并的两批在真空烘箱中干燥以给出5-苄氧基-2-氟甲基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮（2.62g，50％的产率）。使用以上所说明的HPLC方法1，HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是93.1％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):8.31(s，1H)，7.43-7.36(m，5H，H-Ar)，6.36(s，1H)，5.48(d，J=46.9Hz，2H，CFH2)，5.01(s，2H，OCH2)，3.64(s，3H，N-CH3)。
步骤4：将以上在步骤3中所获得的5-苄氧基-2-氟甲基-1H-吡啶-4-酮（0.5g，2.02mmol）在5mL的4.0M HCl溶液中的混合物加热到70°C然后到120°C。通过如以上所说明的HPLC方法1对该反应的进程进行监测。3小时后，将该反应混合物在一个冰/盐浴中冷却并且用水性NaOH将该溶液的pH调节至6。在搅拌时一种沉淀形成。通过抽吸过滤收集该固体，并且用冷的0.01M HCl溶液彻底洗涤两次，然后用乙醚洗涤。将固体在真空下于烘箱（40°C）中进行干燥以给出标题产物2-氟甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮（110mg）。使用以上所说明的HPLC方法1，HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=280nm处是大于98％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.52(s，1H)，6.36(s，1H)，5.47(d，J=46.82H，CFH2)，3.70(s，3H，N-CH3);MS-ESI(m/z):158.2[M+1]+，110.1。
实例17
2-二氟甲基-5-羟基-1H-吡啶-4-酮的制备
5-苄氧基-2-二氟甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
将5-苄氧基-2-二氟甲基-吡喃-4-酮（0.47g，1.9mmol）溶解在甲醇（15m）L中以给出一种微黄色澄清溶液。在室温下添加氢氧化铵（28％至30％的水溶液，15mL，235mmol）。在环境温度下对所生成的溶液搅拌24小时。通过TLC（CH2Cl2/EtOAc，7/3，v/v）以及HPLC方法2对该反应的进程进行监测。将挥发物在真空中去除，并且通过柱色谱法在硅胶上（95/5然后85/15 CH2Cl2/MeOH，v/v）对残余物进行纯化以给出作为一种淡黄色固体的标题化合物（0.35g，74％），所具有的HPLC纯度（峰面积百分比）为98.2％。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ(ppm):10.99(br.s，1H)，8.22(s，1H)，7.32-7.32(m，5H)，7.06(s，1H)，6.75(t，J=55.4Hz，1H)，5.23(s，2H);MS(m/z)252[M+1]+，192.2，91.3(100％)。
2-二氟甲基-5-羟基-1H-吡啶-4-酮的制备
将5-苄氧基-2-二氟甲基-1H-吡啶-4-酮（300mg，1.19mmol）溶解在甲醇（20mL）中以给出澄清的一种黄色溶液。在室温下添加Pd/C（55mg）。在用氢气吹扫后，将该混合物在50psi H2压力下氢化15min。通过一种短暂预处理的CELITETM床层将该反应混合物过滤。收集滤液，并且在真空中去除溶剂以给出作为一种灰白色固体（170mg，88％）、具有98.8％的HPLC纯度（峰面积百分比）的标题化合物。使用HPLC方法1（参见实例1）。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ(ppm):10.3(br s，1H)，7.97(s，1H)，6.98(s，1H)，6.72(t，J=55.4Hz，1H);MS(m/z)162.2[M+1]+，142.1(100％)。
实例18
3-羟基-6-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
5-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
在120°C下在一个油浴中将3-苄氧基-6-甲基-4-氧-1，4-二氢-吡啶-2羧酸（3.2g，0.02mol）在DMF（30ml）中的一个悬浮液加热8小时。将该混合物冷却到室温，并且对不溶解的固体进行过滤。用己烷洗涤该固体并且将其在真空下干燥16小时以给出5-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮（3.32g，77％的产率）。
H-NMR(MeOH-d4)δ2.30(s，1H，CH3)，5.06(s，2H，OCH2)，6.34(s，1H，CH)，7.29-7.38(重叠峰，4H，Ph)，7.44-7.46(重叠峰，2H，CH以及1H of Ph)。
5-羟基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
将5-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮（2g，9.29mmol）在甲醇（30ml）以及水（8ml）中的一种溶液置于一个Parr瓶中。添加10％的Pd/C并且在50psi下将该混合物氢化3小时。将一个CELITETM床层置于一个烧结的玻璃上，并且用0.1N的HCl进行洗涤，然后用水洗涤。将Parr瓶中的内含物从Parr氢化器中移除并且用氮气进行冲洗。在抽吸下将该溶液过滤。将滤液蒸发以给出一种白色固体（820mg，70％的产率）。
H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.178(表观s，1H，CH3)，5.99(s，1H，CH)，7.22(s，1H CH)。
3-羟基-6-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
A．将5-羟基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮（700mg，5.59mol）悬浮在平行合成仪反应管中。添加碳酸钾（231mg，1.67mmol）以及CF3CH(OH)OMe（2.1ml，22.36mmol）。将该混合物在120°C（金属块温度）下在一个密封试管中加热2小时。该混合物开始凝固并且它冷却下来。添加额外量的CF3CH(OH)OMe（2.1ml，22.36mmol）。在120°C下将该悬浮液再加热8小时。将该材料冷却并且蒸干。添加水（10ml）并且将不溶解的产物过滤。在40°C下在真空下将其干燥16小时。产率（920mg，73％的产率）。
H-NMR(DMSO-d6)δ2.49(表观s，3H，CH3)，5.39(dd，JHF1=7.2Hz，JHF2=7.2Hz，JHF3=7.2Hz)，6.04(br.s，1H，CH).MS(m/z)224.1[M+1]+。
以与A类似的方式进行，将2-二氟甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮转化为6-二氟甲基-3-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。1H NMR(DMSO-d6+1滴D2O)δppm:7.12(t，J=52.8Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.83(b，1H)，3.79(s，3H).19F NMR(DMSO-d6+1滴D2O)δppm:-73.3(3F)，-117.8(2F).MS(m/z)274.1[M+1]+。HPLC条件：柱：XTerra MS C185μm 4.6x250mm。流动相：A=水相：4mMTris、2mM EDTA、pH7.4；B=有机相：CH3CN。梯度程序：B％：0min.5％，15min.55％，25min.55％，25.05min.5％，30min.5％.。流速=1ml/min.；注射体积=5μL；波长：220、254、280、450nm。2-二氟甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮的保留时间=6.7min。6-二氟甲基-3-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的保留时间=11.4min。
实例19
3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
在一个密封平行合成反应器中将3-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮（1g，4.64mmol）与碳酸钾（0.2g，1.45mmol）以及CF3CH(OCH3)OH（4.34g，33.36mmol）进行混合，并且在120°C金属块温度下将其加热2天。将该混合物冷却，并且添加一个额外量的碳酸钾（2g，14.5mmol）以及CF3CH(OCH3)OH（2g，15.30mmol）。在120°C下在一个密封管中将该混合物再一次加热60小时。将该混合物冷却到室温，并且蒸干。通过柱色谱法（5％MeOH:二氯甲烷）对残余材料进行纯化以给出3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.55g，37.8％的产率）。
H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.08(s，3H，CH3)，5.06(dd，2H，CH2Ph，J=11，8.4Hz)，5.35(m，1H，CHCF3)，7.31-7.35(m，5H，Ph)，7.57(s，1H，CH)。
Figure BDA00002308776600631
3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.5g，1.60mmol）溶解在甲醇中并且在一个Parr氢化器上在50psi下用10％的Pd/C氢化3小时。将混合物通过CELITETM进行过滤，并且将滤液蒸发，给出一种固体（300mg，84.2％）。
H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H，CH3)，5.32(m，1H，CHCF3)，7.51(s，1H，CH)。
实例20
稳定性研究
以下产物的稳定性：
(i)2-二氟甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮；
(ii)3-羟基-1，6-二甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮；
(iii)3-羟基-1，6-二甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮；
(iv)2-二氟甲基-3-羟基-1，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
(v)2-二氟甲基-3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮；
(vi)3-羟基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-吡啶-2-甲醛；以及
(vii)2-二氟甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮
在
(1)水性的0.01N HCl；
(2)pH5.6的去离子水；
(3)pH7.4的50mM磷酸盐缓冲液；以及
(4)水性的0.01N NaOH中。
通过以上所说明的HPLC方法1以及2在室温下监测4至19小时。
在这些条件下，观察到二氟化的化合物(i)、三氟化的化合物(ii)、以及醛(vi)在室温下在所有这四种介质中至少8小时是稳定的。
在室温下三氟衍生物(iii)在0.1N HCl中、在pH7.4的50mM磷酸盐缓冲液中、以及在0.1N NaOH溶液至少21小时是稳定的。
二氟化合物(iv)以及(v)的新鲜配制的溶液在水性0.01N HCl以及在pH5.6的去离子水中是稳定的。然而，二氟化合物(iv)以及(v)在pH7.4的50mM磷酸盐缓冲液中或者在水性0.01N NaOH中几乎即时地水解为其相应的醛。在这两种情况下，如通过HPLC方法1所监测相应的醛是在每种情况下所形成的仅有的主要产物。
单氟衍生物(vii)在MeOH中至少4小时是稳定的，但在水性0.01NNaOH中迅速分解形成至少3种分解产物。在pH7.4的50mM磷酸盐缓冲液中，在5小时后留有大约一半的化合物(vii)。通过HPLC方法1监测到至少4种分解产物。
实例21
通过生物分配胶束色谱（BMC）确定本发明的式(I)的化合物与参考药品的log KBMC。
在配备有一个柱加热器（设置为36.5°C）的Aligent HPLC 1100型上进行BMC的确定。色谱柱是一个带有保护柱的Kromasil C18柱（5μ，150mmX4.6mm）。在无梯度模式中流速是1ml min-1。流动相是0.04M Brij35-聚氧乙烯月桂基醚溶液或具有4mM的EDTA的0.04M的Brij35溶液、0.05M的pH7.4的磷酸盐缓冲液、以及9.2g/L NaCl。在流动相中使用EDTA以确保螯合剂完全不含金属螯合物。使用一种紫外线可变波长探测器，其中对每种分析物选择了λmax。通过BMC根据Escuder-Gilabert等人所报告的技术（Escuder-Gilabert，L.，et al.，Journal of Chromatrography B，2004，807，193-201）对三十一种药品进行分析。在图2的表中提供了参考药品的结果。在该表的第3栏以及第4栏中提供了文献中所报告的参考药品的log KBMC以及log BB的值。在该表的第1栏以及第2栏中提供了我们所测量的参考药品的log KBMC。通过相同的色谱方法分析本发明的具有式(I)的化合物。在图1的表中记录了在流动相中使用4mM的EDTA的本发明具有式(I)的化合物的log KBMC值。使用图3中所示出的线性回归数学方程式来对计算出的log BB值进行估算。测试品示出所计算出的log BB值在-1.05到-0.22之间。这些值落在图2的表中所提供的化合物的log BB范围之内，并且在所研究的药品中有14种具有零以下的log BB值并且在负值范围之中。
实例22
A.5-苄氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-吡啶-2-羧酸的制备
将5-苄氧基-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸（20.0g，81.2mmol）与2MMeNH2在甲醇（162.5mL，325mmol）中的溶液的一种混合物在室温下搅拌16小时。在减小的真空下移除挥发物，并且将残余物溶解在70mL的去离子水中。向冰冷的混合物中逐滴添加一种6N的HCl溶液（13.5mL，81.0mmol）。通过过滤收集沉淀出的固体，并且用水以及丙酮洗涤以给出作为一种淡黄色固体的标题化合物（18.9g，90％的产率）。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.82(s，1H)，7.45-7.33(m，5H)，6.72(s，1H)，5.05(s，2H)以及3.84(s，3H);MS-ESI(m/z):259.8[M+1]+，91.2。
B.3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
在油浴温度下（130°C至140°C）将5-苄氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-吡啶-2羧酸（18.2g，70.2mmol）在100mL的DMF中的悬浮液搅拌1.5小时。在真空中浓缩该反应混合物，并且用二氯甲烷（10mL）以及乙酸乙酯（80mL）稀释残余的油。通过抽吸过滤收集沉淀出的固体以给出作为一种黄色粉末的3-苄氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮（14.2g，94％的产率）。MS-ESI(m/z):215.7[M+1]+，91.2。
使3-苄氧基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮（14.1g，65.5mmol）与10％的Pd/C（1.20g）在甲醇中的一种混合物在50psi的氢气压力下在一个Parr装置中经受氢化70min。将该混合物通过一层CELITETM进行过滤，将滤液浓缩至干燥，并且用丙酮研磨残余物。然后通过抽吸过滤收集该固体。在真空烘箱干燥后获得作为一种淡棕色粉末的标题化合物（7.13g，87％的产率）。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.49(br.s，1H)，7.38(s，1H)，6.12(br.s，1H)和3.63(s，3H);MS-ESI(m/z):125.7[M+1]+。
实例23
A.3-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将3-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮（7.60g，60.7mmol）与K2CO3（0.84g，6.07mmol）在三氟乙醛缩甲基半醇（26mL）中的一种混合物密封在一个平行反应器中并且在120°C下搅拌过夜。将反应混合物蒸干，并且通过快速柱色谱法在硅胶上使用异丙醇与一种浓NH4OH溶液（80/20，v/v）作为洗脱液对残余物进行纯化。将纯的部分合并在一起，并且将其蒸发以给出作为一种白色固体的标题化合物（2.32g，17％的产率）。这种化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=254nm处是99％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm):7.59(d，J=7.2Hz，1H)，6.20(d，J=7.4Hz，1H)，5.80(q，J=8.5Hz，1H)以及3.83(s，3H);MS-ESI(m/z):223.7[M+1]+，206，158。将其他部分进行合并以给出该产物的第二批（8.26g，61％的产率）。这种化合物的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=254nm处是98％。HPLC方法：柱：Waters symmetryC18；5μm，3.9×150mm；流动相：A=水相：0.035％HClO4，pH2.5；B=有机相:CH3CN；梯度:B％:0min-10％，10min-90％，12min-90％，15min-10％;流速:1mL/min;波长:220，254，280nm。
B.3-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
在室温下将NaOH在去离子水中的一种溶液（1.77g溶解在20mL中，44.4mmol）逐滴添加到3-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（9.00g，40.3mmol）在甲醇（100mL）中的一个悬浮液中，并且随后添加苄基溴（5.28mL，44.4mmol）。将生成的悬浮液回流3.5小时，然后在室温下搅拌过夜。在真空下使用旋转蒸发器将甲醇去除，并且用水对残余物进行稀释并且用CH2Cl2（2x100mL）萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、并且浓缩至干燥。通过快速柱色谱法在硅胶上使用甲醇与乙酸乙酯（10/90，v/v）的一种混合物作为洗脱液对残余物进行纯化。将富含产物的部分汇集到一起，并且蒸干以作为一种固体给出4g的3-苄氧基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。
在冰水浴温度下向3-苄氧基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（4g）在CH2Cl2（80mL）中的一种悬浮液中添加Et3N（2.40mL，17.5mmol），然后添加甲磺酰氯（1.25mL，16.2mmol）。然后将生成的混合物搅拌3小时。用水将反应混合物骤冷并且用CH2Cl2（2x50mL）萃取两次。将合并的有机部分用盐水进行洗涤，并且用无水硫酸钠干燥、过滤、并且浓缩至干燥。通过快速色谱法在硅胶上使用CH2Cl2与MeOH的一种混合物（95/5，v/v）作为洗脱液对残余物进行纯化，由此提供了产物1-(3-苄氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基甲磺酸酯（0.97g，19.4％的产率）。MS-ESI(m/z):391.9[M+1]+，206，91。
使1-(3-苄氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基甲磺酸酯（2.80g，7.15mmol）与10％的Pd/C（0.56g）在乙醇中的一种混合物在一个Parr装置中在50psi氢气压力下经受氢化90min。将该混合物通过一层CELITETM进行过滤，并且将滤液浓缩至干燥。通过柱色谱法在硅胶上使用异丙醇与一种浓NH4OH溶液（90/10，v/v）的一种混合物作为洗脱液对残余物进行纯化。将富含产物的部分汇集到一起并且蒸干，由此提供了3-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（第一批：143mg，97％的产率，第二批：240mg，16.2％的产率）。1H NMR(90MHz，CD3OD)δ(ppm):7.66(d，J=7.2Hz，1H)，6.41(d，J=7.4Hz，1H)，3.89(q，J=10.2Hz，1H)和3.82(s，3H);MS-ESI(m/z):208[M+1]+，188.2，168.2。两个部分的HPLC纯度（峰面积百分比）在λ=254nm，RT=3.75min处均是大约98％（HPLC方法在以上部分A中进行了说明）。
实例24
在本发明的化合物的制备中所使用的HPLC方法
在监测本发明的化合物及其中间体的合成中所使用的HPLC方法（方法1到4）如以下说述：
柱：XTerra MS C 18，4.6x250mm
A=水相：4mM Tris，2mM EDTA，pH7.4
B=有机相：CH3CN
流速=1.0mL/min
注射体积=5μL
波长(λ)：220，254，280，450nm
方法1：梯度法；min-B％0-5，15-55，25-55，25.05-5，30-5。
方法2：无梯度法；水的:有机的=80:20。
方法3：梯度法：min-B％0-5，15-55，32-55，35-5，40-5
方法4
A=水相：8mM Tris，4mM EDTA，pH7.4
B=有机相：CH3CN
流速=1.0mL/min
注射体积=5μL
波长=220，254，280，450nm
梯度：min-B％0-5，15-55，25-55，25.05-5，30-5
实例25
5-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
A.5-苄氧基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-吡喃-4-酮的制备
在通过将氩气鼓泡进入冰盐冷却的反应混合物中在惰性气氛下进行整个实验。向5-苄氧基-4-氧-4H-吡喃-2-甲醛（5.00g，21.7mmol）在干燥四氢呋喃（185mL）中（之前用氩吹扫35min）的一种浑浊溶液中逐滴添加三甲基(三氟甲基)硅烷（10.8g，76.0mmol），随后添加氟化铯（0.34g，2.2mmol）。反应混合物的颜色变黄并且在一分钟内几乎变澄清。使用TLC监测该反应（洗脱液:50:50，乙酸乙酯:己烷，v:v）。在10min之内完成该反应。用一种冷却下的6.0N的盐酸溶液（20mL）将反应混合物骤冷，随后添加一种盐水溶液（50mL）。将该混合物搅拌10min，然后将其转移至一个分液漏斗。收集有机THF部分，然后使用旋转蒸发器将其在真空中浓缩至大约10mL。用二氯甲烷（80mL）稀释该残余的溶液。将该混合物转移至一个分液漏斗，并且收集分离的二氯甲烷层，用Na2SO4进行干燥并且将其过滤。在减压下浓缩时，获得了作为一种固体产物的第一批标题化合物（3.72g，57％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=16.8min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:96％）。1H NMR(DMSO-d6+D2O)δppm:8.20(s，1H)，7.36(br m，5H)，6.57(s，1H)，5.11(q，J=7Hz，1H)，4.92(s，2H)。
B.5-苄氧基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
在配有一个磁性搅拌棒的四个平行合成管中各自置入5-苄氧基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-吡喃-4-酮（0.90g，3.0mmol）以及在MeOH中的一种2M甲胺溶液（5.5mL，11mmol）。将生成的溶液加热以便回流。在60min之内完成该反应。将来自这四个反应管中的溶液合并，并且蒸干以给出一种半固体混合物。在二氯甲烷（15mL）中吸收该混合物以给出一种浓稠溶液。在静置时，一种固体产物沉淀出来，以给出第一批标题化合物（2.90g，77％的产率，HPLC方法1（实例24）;RT=13.0min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99.5％）。1H NMR(DMSO-d6+D2O)δppm:7.64(s，1H)，7.37(m，5H)，6.49(s，1H)，5.38(q，J=6.5Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.69(s，3H)。
C.1-(5-苄氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基甲磺酸酯的制备
向5-苄氧基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（1.81g，5.8mmol）在二氯甲烷（95mL）中的一种自来水冷却的悬浮液中逐滴添加三乙胺（0.80mL，5.8mmol），随后添加甲磺酰氯（0.45mL，5.8mmol）。悬浮液变澄清并且获得了一种轻微浑浊的溶液。通过HPLC方法1（实例24）监测反应的进程，在这一时间指示了大约75％的转化。将三乙胺（0.30mL，2.1mmol）与甲磺酰氯（0.160mL，2.1mmol）的另一部分添加到该反应混合物中，并且一种亮黄色澄清溶液产生。在添加后10min之内完成该反应。用一种盐水溶液（2x 50mL）洗涤所生成的溶液。用Na2SO4干燥有机层，然后过滤。向该滤液中添加吗啉聚合物粘合的珠粒（1％交联的w/DVB，200-400筛目，2.5-4.0mmol N/g，4.3g），并且将该混合物涡旋1小时。通过过滤去除固体的吗啉珠粒。将滤液蒸干，并且在二氯甲烷以及乙醚中吸收残余的油，并且在搅拌时获得了一种固体产物。通过过滤收集第一批标题化合物（1.80g，80％的产率，HPLC方法1（实例24）;RT=15.0min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99.3％）。1H NMR(DMSO-d6)δppm:7.77(s，1H)，7.40(m，5H)，6.61(q，J=6Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.01(s，2H)，3.77(s，3H)，3.50(s，3H)。
D.5-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将1-(5-苄氧基-1-甲基-4-氧-1，4-二氢-吡啶-2-基)-2，2，2-三氟-乙基甲磺酸酯（1.80g，4.60mmol）与乙醇（120mL）置于一个500mL反应器中。对混合物进行超声处理以给出一种澄清的溶液。向该溶液中添加1.80g的Pd/C（10wt.％，干基，在活性碳上，湿的，Degussa型E101NE/W）。在一种氢气气氛（设为50psi的压力）下进行氢化。在90min之内完成该反应。用甲醇（120mL）稀释该反应混合物，并且将生成的混合物超声处理10min。然后通过一个短的、盐酸预处理的CELITETM床层将该反应混合物过滤。收集滤液并且在真空中将其浓缩至大约100mL的体积。向生成的溶液中添加吗啉聚合物粘合的珠粒（1％交联的w/DVB，200-400筛目，2.5-4.0mmol N/g，5.2g），并且将该混合物涡旋3小时。通过过滤去除固体的吗啉珠粒。在真空中部分浓缩时，获得了作为游离碱的第一批标题化合物（0.74g，77％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=8.2min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:98.7％）。1H NMR(CD3OD)δppm:7.55(s，1H)，6.52(s，1H)，3.77(q，J=10Hz，2H)，3.78(s，3H);MS-ESI(m/z):208.2(+，100％)，188.2，139.2。
实例26
3-羟基-2-羟甲基-1-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将5-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.70g，3.40mmol）、按重量计36.5％的甲醛溶液（8mL，107mmol）、以及一个6.00N的氢氧化钠溶液（0.62mL，3.70mmol）置于配有磁性搅拌棒的一个平行合成管中。将生成的溶液加热到大约40°C持续3小时。通过HPLC（实例24，HPLC方法2：5-羟基-1-甲基-2-(2，2，2，-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮与3-羟基-2-羟甲基-1-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮的RT分别是4.4以及4.2min）监测该反应的进程，这指示出在这个时间存在大约90％的转化。向该溶液中进一步添加一个6.00N的NaOH溶液（40μL，0.24mmol）。将该反应在大约40°C下加热另外1.5小时。将该反应混合物在一个冰水浴中冷却，并且通过添加一种6.00N的盐酸溶液（475μL，2.85mmol）将该溶液的pH调节至6。在搅拌时许多固体分离出来。将该反应混合物浓缩。通过过滤收集固体产物3-羟基-2-羟甲基-1-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮并且用去离子水彻底洗涤，然后干燥（0.62g，77％的产率，HPLC方法2（实例24），RT=4.2min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:94％）。固体在甲醇中的重结晶给出了第一批更纯的3-羟基-2-羟甲基-1-甲基-6-(2，2，2，-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（250mg，在λ=280nm处的HPLC纯度(峰面积百分比):98％）。1H NMR(DMSO-d6)δppm:6.28(s，1H)，4.66(s，2H)，3.95(q，J=11Hz，2H)，3.73(s，3H).MS-ESI(m/z):238.3[M+1]+，220.1，192.2(100％)。
实例27
3-羟基-1，2-二甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
在配有磁性搅拌棒的一个平行合成管中，将3-羟基-2-羟甲基-1-甲基-6-(2，2，2，-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.50g，2.11mmol）悬浮在甲醇（9mL）中。当添加一种6.00N的氢氧化钠溶液（0.39mL，2.32mmol）时一种澄清溶液产生。然后添加苄基溴（0.32mL，2.69mmol），并且将生成的溶液加热以便回流60min。通过HPLC方法1（实例24）监测反应，这指示了大约15％的起始材料仍然残留。将6.00N的氢氧化钠溶液（95μL，0.57mmol）与苄基溴（85μL，0.71mmol）的一个额外的溶液添加到该反应混合物中，并且将生成的溶液加热以便再回流30min。通过柱色谱法在硅胶上（甲醇：二氯甲烷5:100到8:100v:v）对该反应混合物进行纯化以给出作为一种固体的3-苄氧基-2-羟甲基-1-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.34g，49％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=13.1min，在λ=280nm处的HPLC纯度(峰面积百分比):96.2％）。在下一步骤直接使用该产物，而不进行进一步的表征。
在室温下向3-苄氧基-2-羟甲基-1-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.34g，1.04mmol）在乙腈（15mL）中的一个悬浮液添加亚硫酰二氯（0.38mL，5.19mmol）。一种澄清溶液产生并且在10min之内完成该反应。将该反应混合物蒸干以给出作为一种油的粗制的3-苄氧基-2-氯甲基-1-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮，将其在乙醇（15mL）中吸收以给出一种澄清溶液。将硼氢化钠（430mg，11.4mmol）分部分地添加到该溶液中。将该反应混合物再搅拌10min，并且通过TLC（甲醇/二氯甲烷，1/10v/v作为洗脱液）监测该反应的进程。这时仍有一些未反应的氯化物衍生物存在。分若干部分添加额外的硼氢化钠（360mg，9.5mmol）。将该反应混合物再搅拌10min。通过柱色谱法在硅胶上（甲醇/二氯甲烷，1/20v/v作为洗脱液）对该反应混合物进行纯化以给出作为一种油的3-苄氧基-1，2-二甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.20g，对于两个合并的步骤是61％，HPLC方法1（实例24），RT=15.1min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:92％）。将这种材料3-苄氧基-1，2-二甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.20g，0.64mmol）在甲醇（25mL）中进行吸收以给出一种澄清溶液。向该溶液中添加Pd/C（10wt.％，干基，在活性碳上，湿的，Degussa型E101NE/W，90mg）。在50psi的氢气压力下进行氢化反应。在30min内完成该反应。在一个烧结玻璃上制备一个CELITETM床层，并且在抽吸之下用6M的HCl（100mL）进行洗涤，随后用水（7x50mL），然后用甲醇（2x50mL）。通过预处理的CELITETM床层对将反应混合物过滤。将滤液蒸发以给出作为一种固体产物的第一批3-羟基-1，2-二甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（游离碱，74mg，52％的产率），HPLC方法1（实例24），RT=9.9min，在λ=280nm处的HPLC纯度(峰面积百分比):96.4％。1HNMR(DMSO-d6)δppm:6.25(s，1H)，3.94(q，J=11Hz，2H)，3.57(s，3H)，2.32(s，3H).MS-ESI(m/z)222.2([M+1]+，100％)，202.3，153.2。
实例28
5-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将5-苄氧基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（3.1g，9.9mmol）与甲醇（60mL）的一种混合物进行超声处理以给出一种澄清溶液。向该溶液中添加Pd/C（10wt.％，干基，在活性碳上，湿的，Degussa型E101NE/W，0.58g）。在一个Parr氢化器中在加压到50psi的氢气气氛下进行苄基化反应。在20min之内完成该反应。用MeOH（100mL）稀释该反应混合物，进行超声处理大约20min。在一个烧结玻璃上制备一个CELITETM床层，并且在抽吸之下用6M的HCl（100mL）进行洗涤，随后用水（7x50mL），然后用甲醇（2x50mL）。通过预处理的CELITETM床层将该反应混合物过滤。收集滤液并且将其在真空中浓缩以给出作为一种固体产物的5-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（2.05g，92％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=7.4min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99.4％）。1H NMR(DMSO-d6+D2O)δppm:7.50(s，1H)，6.50(s，1H)，5.37(q，J=6.5Hz，1H)，3.67(s，3H);MS-ESI(m/z)224.2[M+1]+，206.2，155.2(100％)，140.1，126.1。
实例29
3-羟基-2-羟甲基-1-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将5-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.50g，2.24mmol）、按重量计36.5％的甲醛溶液（6mL，80.4mmol）、以及一种6.00N的氢氧化钠溶液（0.45mL，2.7mmol）置于配有磁性搅拌棒的三个平行合成管中的每个管中。将生成的溶液加热到大约40°C过夜。通过HPLC方法1（实例24）的分析指示出起始材料的消耗。将这三个管的内容物合并在一起，并且将生成的溶液在冰水浴中冷却。添加一种6.00N的盐酸溶液（1.1mL，6.6mmol）将该溶液的pH调节至大约6。将该混合物在真空中浓缩以去除大部分的溶剂，以给出一种固体/液体混合物。向该混合物中添加甲醇（100mL），并且将该混合物搅拌1小时。通过抽吸过滤收集第一批固体并且用去离子将其彻底洗涤以给出3-羟基-2-羟甲基-1-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.83g，48％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=7.7min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99.2％）。1H NMR(DMSO-d6+D2O)δppm:6.53(s，1H)，5.54(q，J=6.5Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.76(s，3H);MS-ESI(m/z)254.1[M+1]+，236.1，208.1(100％)，139.2。
实例30
3-羟基-1，2-二甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
A.3-苄氧基-2-羟甲基-1-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将一个6.00N的氢氧化钠溶液（785μL，4.71mmol）添加到3-羟基-2-羟甲基-1-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（1.08g，4.26mmol）在甲醇（5mL）中的一个悬浮液中。将苄基溴（650μL，5.46mmol）添加到该澄清溶液中，并且将生成的溶液加热以回流45min。在溶液中一些固体已经分离出来。使用HPLC方法1（实例24）对该反应混合物的分析指示出起始材料被消耗。使该反应混合物冷却到室温，并且通过抽吸过滤收集第一批固体产物，并且用乙腈洗涤。由此获得了作为一种固体产物的标题化合物（1.11g，76％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=12.6min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99％）。1H NMR(DMSO-d6+D2O)δppm:7.36(m，5H)，6.59(s，1H)，5.53(q，J=6.5Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.58(s，2H)，3.72(s，3H)。
B.3-苄氧基-1，2-二甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
在室温下向3-苄氧基-2-羟甲基-1-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.31g，0.90mmol）在乙腈（8mL）中的一个悬浮液中添加亚硫酰二氯（0.33mL，4.5mmol）。一种澄清溶液产生。在10min之内完成该反应。将反应混合物蒸干以给出作为一种油的粗制3-苄氧基-2-氯甲基-1-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮。在乙醇（10mL）中吸收该粗油以给出一种澄清溶液。向该溶液中分若干部分添加硼氢化钠（380mg，10mmol）。在一分钟之内完成该反应。用甲醇稀释该反应混合物。将生成的澄清溶液蒸干以给出一种固体。用二氯甲烷对该固体反复进行萃取。将合并的二氯甲烷溶液合并在一起并且将其蒸干。通过柱色谱法在硅胶上（甲醇/二氯甲烷，5/100到8/100v/v）对残余物进行的纯化提供了标题化合物（0.20g，67％的产率，HPLC方法1(实例24)，RT=14.4min）。1H NMR(DMSO-d6+D2O)δppm:7.36(m，5H)，6.53(s，1H)，5.50(q，J=6.5Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.56(s，3H)，2.24(s，3H)。
C.3-羟基-1，2-二甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将3-苄氧基-1，2-二甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（190mg，0.58mmol）与甲醇（30mL）的一个悬浮液超声处理几分钟。一个6.00N的盐酸溶液（50μL，0.30mmol）的添加给出了一种澄清溶液。向该溶液中添加Pd/C（10wt.％，干基，在活性碳上，湿的，Degussa型E101NE/W，80mg）。在50psi的氢气压力下进行脱苄基反应。在30min之内完成该反应。在一个烧结玻璃上制备一个CELITETM床层，并且在抽吸之下用6M的HCl（100mL）进行洗涤，随后用水（7x50mL），然后用甲醇（2x50mL）。通过预处理的CELITETM床层将该反应混合物过滤。通过添加6.00N的氢氧化钠（大约50μL）的一种溶液将滤液的pH调节至6，然后在真空中浓缩。通过抽吸过滤收集第一批固体的并且用去离子将其彻底洗涤以给出3-羟基-1，2-二甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（54mg，39％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=9.4min，在λ=280nm处的HPLC纯度(峰面积百分比):95.8％）。1H NMR(CD3OD)δppm:6.78(s，1H)，5.51(q，J=6.5Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.50(s，3H);MS-ESI(m/z)238.2[M+1]+，169.2，154.2(100％)，140.1。
实例31
6-二氟甲基-3-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将在一个密封平行反应器试管中的2-二氟甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮（0.50g，2.85mmol）、CF3CH(OH)OCH3（2.37g，18.2mmol）、以及碳酸钾（0.122g，0.88mmol）的悬浮液加热到大约100°C。通过HPLC方法1（实例24）监测该反应的进程，并且只检测到一个主要的产物峰（在1.5小时后HPLC峰面积百分比是大约20％，在3小时后是38％）。将该反应混合物再加热21小时，然后冷却到室温，并且一些白色固体分离出。通过抽吸过滤收集该固体。在甲醇中溶解的固体的HPLC分析示出2-二氟甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吡啶-4-酮与6-二氟甲基-3-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮以18/82的比率存在。通过柱色谱法在硅胶上（浓NH4OH/异丙醇10/100v/v作为洗脱液）对该固体的一部分进行纯化以提供6-二氟甲基-3-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（35mg）。HPLC方法1（实例24），RT=11.3min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:97.9％。1H NMR(DMSO-d6+1滴D2O)δppm:7.12(t，J=52.8Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.83(b，1H)，3.79(s，3H).19F NMR(DMSO-d6+1滴D2O)δppm:-73.3(3F)，-117.8(2F).MS-ESI(m/z)274.1[M+1]+，256.1，228.1，208.1(100％)，180.1。
实例32
3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
A.3-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
向在一个2L的3颈圆底烧瓶（配有一个机械搅拌器）中的麦芽酚（126g，1.0mol）与甲醇（450mL）的一个悬浮液中添加一个10.0N的氢氧化钠溶液（110mL，1.1mol）。在搅拌时产生一种澄清溶液。然后添加苄基溴（138mL，1.2mol），并且将生成的溶液加热以便回流1.5小时。向该反应混合物中进一步添加一个10.0N的氢氧化钠（20mL，0.2mol）以及苄基溴（27mL，0.23mol），并且将该反应混合物加热以便再回流2小时。通过HPLC方法4（实例24）监测反应的进程，并且剩余的未反应的麦芽酚是大约2％。将该反应混合物搅拌过夜。将该混合物冷却到室温并且过滤。将滤液在真空中浓缩至体积为大约300mL，这时可以观察到两个相。通过分液漏斗收集顶层，并且将其在减压下浓缩以给出作为一种油的3-(苄氧基)-2-甲基-4H-吡喃-4-酮（220g，95％的产率，HPLC方法4（实例24），RT=15.5min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:95％）。1H NMR(DMSO-d6)δppm:8.04(d，J=5.5Hz，1H)，7.37，(m，5H)，6.37(d，J=5.5Hz，1H)，5.02(s，2H)，2.12(s，3H)。
将在一个2L的3颈圆底烧瓶（配有一个机械搅拌器）中的3-(苄氧基)-2-甲基-4H-吡喃-4-酮（150g，0.69mol）、乙醇（300mL）、以及氢氧化铵（28.0％至30.0％的溶液，690mL，10.5mol）的一种澄清溶液加热以便回流5小时。使该反应混合物冷却到室温，并且添加另外230mL的氢氧化铵（3.5mol）。将生成的溶液加热以便再回流3.5小时，然后使其冷却到室温并且搅拌过夜。一种固体产物已经分离出，并且通过抽吸过滤进行收集。因此，获得了作为第一批的95g的3-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮（64％的产率）。HPLC方法4（实例24），RT=10.7min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99％。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.3(br s，1H)，7.46(s，1H)，7.35，(m，5H)，6.13(s，1H)，5.04(s，2H)，2.05(s，3H);1H NMR(DMSO-d6+D2O)δppm:7.47(d，J=7.0Hz，1H)，7.39，(m，5H)，6.20(d，J=7.0Hz，1H)，5.01(s，2H)，2.03(s，3H)。
B.3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将在一个500mL的3颈圆底烧瓶（配有一个机械搅拌器）中的3-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮（10.0g，46.4mmol）、碳酸钾（19g，138mmol）、以及CF3CH(OH)OCH3（35mL，0.35mol）的一种混合物加热以便回流6天。通过HPLC方法3（实例24）对该反应的进程进行监测。对HPLC数据的分析指示出有大约42％的转化。停止该反应，并且添加二氯甲烷以及去离子水。收集有机部分，用盐水进行洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、并且浓缩至干燥。通过柱色谱法在硅胶上（甲醇/二氯甲烷2/100到5/100v:v）对残余物进行的纯化提供了作为一种固体产物的3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（3.5g，24％的产率，HPLC方法3（实例24），RT=14.3min）。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.68(br s，1H)，7.58(s，1H)，7.35，(m，5H)，5.34(q，J=7.3Hz，1H)，5.06(m，2H)，2.08(s，3H);MS-ESI(m/z)313.7[M+1]+，206.1，91.1(100％)。
C.3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（1.00g，3.19mmol）与甲醇（30mL）的一种混合物进行超声处理以给出一种澄清溶液。添加Pd/C（10wt.％，干基，在活性碳上，湿的，Degussa型E101NE/W，0.158g）。在加压到50psi的氢气气氛下进行脱苄基反应。在20min内完成该反应。用甲醇（30mL）稀释该反应混合物，进行超声处理大约10min。在一个烧结玻璃上制备一个CELITETM床层，并且在抽吸之下用6M的HCl（100mL）进行洗涤，随后用水（7x50mL），然后用甲醇（2x50mL）。通过预处理的CELITETM床层将该反应混合物过滤。收集滤液并且将其在真空中浓缩以给出作为一种固体产物的3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.59g，83％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=7.9min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99.5％）。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.72，(br s，1H)，7.51(s，1H)，5.32(q，J=7.4Hz，1H)，2.20(s，3H).MS-ESI(m/z)224.2[M+1]+，206.2(100％)，186.2，178.2，158.2。
D.3-羟基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
向配有一个磁性搅拌棒以及一个温度计的一个500mL的高压反应器中装入麦芽酚（20g，0.16mol）、乙醇（40mL）、以及氢氧化铵溶液（28.0-30.0％，35mL，0.52mol）。将该反应器密封并且在66°C下加热2.5小时。HPLC分析（HPLC方法1，实例24）指示出只形成了26％的产物（峰面积百分比）。又添加30mL的浓氢氧化铵（28.0％至30.0％，0.45mol），并且将生成的混合物密封并且将其加热到75°C过夜。当冷却时，一种固体分离出，并且通过抽吸过滤将其收集（8.7g）。对该固体的HPLC分析指示出所希望的产物与麦芽酚以大约4/1的比率存在。在甲醇（30mL）中使该固体成浆，并且对生成的混合物进行搅拌。通过抽吸过滤收集固体3-羟基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮（4.8g，24％的产率，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99.7％）。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.6(br s，1H)，7.40(d，J=6.8Hz，1H)，6.09(d，J=6.8Hz，1H)，2.17(s，3H)。
E.3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将3-羟基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮（6.1g，48.7mmol）、碳酸钾（17g，123mmol）、以及CF3CH(OH)OCF3（25mL，0.25mol）的一种混合物在一个氮气层下加热以便回流30小时。通过HPLC方法1（实例24）监测反应的进程，这指示出到达产物的63％（峰面积百分比）的转化。用甲醇（50mL）稀释该反应混合物，然后将其过滤以去除固体微粒。将该滤液蒸干以提供一种油。在乙酸乙酯（150mL）中吸收油性残余物，并且用一种饱和的氯化铵溶液（80mL）进行洗涤。收集有机部分并且将其留出。用一种稀释的盐酸溶液将水性部分的pH调节至6，并且用乙酸乙酯（2x40mL）萃取生成的水溶液。将所有的有机部分合并在一起，然后用饱和的氯化铵进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤，然后蒸干以给出一种油。当用乙醚研磨时，3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮作为一种固体产物分离出，并且通过抽吸过滤将其收集（3.5g，33％）。NMR数据在以上部分C中进行了说明。
实例33
3-苄氧基-1，2-二甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
对3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（2.07g，6.6mmol）、乙腈（60mL）、碳酸钾（2.62g，19mmol）以及甲基碘（15mL，0.24mol）的一种混合物进行加热以便回流30min。在冷却到室温时，将该反应混合物用一层CELITETM进行过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以给出一种固体。将该固体溶解在二氯甲烷中，并且用盐水洗涤生成的溶液，用Na2SO4进行干燥，过滤并且浓缩以给出1，2，3-三甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（1.48g，70％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=15.4min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99.9％）。1H NMR(DMSO-d6+D2O)δppm:7.75(s，1H)，7.37，(m，5H)，5.35(q，J=7.1Hz，1H)，5.01(m，2H)，3.63(s，3H)，2.18(s，3H);MS-ESI(m/z)328.1[M+1]+，220.2，91.2(100％)。
实例34
3-羟基-1，2-二甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
在50psi压力的氢气气氛下，用Pd/C（10wt.％，干基，在活性炭上，湿的，Degussa型E101NE/W，0.15g）作为催化剂对在甲醇（30mL）中的3-苄氧基-1，2-二甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.97g，2.96mmol）进行脱苄基反应。在10min内完成该反应。用甲醇（30mL）稀释该反应混合物，进行超声处理10min。在一个烧结玻璃上制备一个CELITETM床层，并且在抽吸之下用6M的HCl（100mL）进行洗涤，随后用水（7x50mL），然后用甲醇（2x50mL）。通过预处理的CELITETM床层将该反应混合物过滤。收集滤液并且将其在真空中浓缩以给出作为一种固体产物的3-羟基-1，2-二甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.43g，61％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=9.4min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99.8％）。1H NMR(DMSO-d6)δppm:7.72(s，1H)，5.34(q，J=7.3Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.27(s，3H);MS(m/z)238.1[M+1]+，220.2(100％)，192.3，172.1。
实例35
3-羟基-1，2-二甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
A.3-苄氧基-5-(1-氯-2，2，2-三氟-乙基)-2-甲基-1H-吡啶-4-酮盐酸盐的制备
在室温下向3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（8.0g，25.5mmol）在乙腈（100mL）中的一个悬浮液中添加亚硫酰二氯（7.5mL，102mmol）。将生成的混合物加热到60°C持续1小时。通过TLC（甲醇/二氯甲烷，5/100v/v作为洗脱液）监测该反应的进程。将该反应混合物（悬浮液）蒸干以提供一种油。在乙腈中搅拌后，通过抽吸过滤收集标题化合物（7.1g，75％的产率）。1H NMR(DMSO-d6+D2O)δppm:7.88(s，1H)，7.33(m，5H)，6.03(q，J=7.3Hz，1H)，5.02(s，2H)，2.10(s，3H)。
B.3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮以及3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
向3-苄氧基-5-(1-氯-2，2，2-三氟-乙基)-2-甲基-1H-吡啶-4-酮盐酸盐（2.03g，5.50mmol）在甲醇（70mL）中的一个澄清溶液中分若干部分添加硼氢化钠（1.25g，33.0mmol）。在20min之内完成该反应。用去离子水（80mL）将反应混合物骤冷。通过在减压下蒸发将生成的澄清溶液的体积减小到大约10mL以给出一种固体/液体混合物。再添加50mL的去离子水。用二氯甲烷（3x50mL）萃取水溶液。用Na2SO4对合并的有机部分进行干燥，过滤，然后在真空中将其浓缩以给出一种油（1.3g），该油在静置时凝固。对粗制固体材料的HPLC分析（HPLC方法1，实例24）指示出存在一种所希望的化合物3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（RT=14.7min，峰面积百分比=80.6％）与3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（RT=15.7min，峰面积百分比=16.2％）以大约5/1的比率的混合物。通过柱色谱法在硅胶上（甲醇/二氯甲烷，2/100到3/100v/v）对该固体进行的纯化提供了标题化合物（0.9g，56％产率，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）：98％）。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.47(br s，1H)，7.60(s，1H)，7.37(m，5H)，5.06(s，2H)，3.41(q，J=11.5Hz，2H)，2.06(s，3H);MS-ESI(m/z)298.2[M+1]+，91.1(100％)。
还将3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮从该柱中分离出来（0.2g，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:95％）。1H NMR(DMSO-d6)δppm:11.67(br s，1H)，7.50(s，1H)，7.35(m，5H)，5.22(q，J=6.9Hz，1H)，5.08(m，2H)，2.09(s，3H);1HNMR(DMSO-d6+D2O)δppm:7.51(s，1H)，7.35(m，5H)，5.19(q，J=6.8Hz，1H)，5.05(m，2H)，3.32(s，3H)，2.06(s，3H).MS-ESI(m/z)328.2[M+1]+，206.2，91.1(100％)。
C.3-羟基-1，2-二甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
将甲基碘（11mL，176mmol）添加到3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（1.18g，4.0mmol）以及碳酸钾（1.06g，7.7mmol）在乙腈（25mL）中的一种悬浮液中。将生成的混合物加热以便回流，并且在40min之内完成反应。将该混合物冷却到室温，并且将固体微粒滤出。将滤液在真空中浓缩以给出一种固体。在二氯甲烷中吸收固体，并且用盐水洗涤有机层，用Na2SO4进行干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供作为一种无色油的3-苄氧基-1，2-二甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（1.3g，95％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=15.9min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:98％）。
在50psi压力的氢气气氛中，用Pd/C（10wt.％，干基，在活性炭上，湿的，Degussa型E101 NE/W，0.17g）作为催化剂对3-苄氧基-1，2-二甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（1.1g，3.53mmol）在甲醇（32mL）中的一种澄清溶液进行脱苄基反应。用甲醇（30mL）稀释该反应混合物，并且进行超声处理大约10min。在一个烧结玻璃上制备一个CELITETM床层，并且在抽吸之下用6M的HCl（100mL）进行洗涤，随后用水（7x50mL），然后用甲醇（2x50mL）。通过预处理的CELITETM床层将该反应混合物过滤。通过在减压下蒸发将滤液的体积减小到大约20mL。对滤液的HPLC分析（HPLC方法1，实例24）指示出存在大约42％（峰面积百分比）的起始材料。再添加150mg的Pd/C，并且使该混合物经受苄基化反应条件持续另外20min，并且如以上所说明进行处理。将催化剂滤出并且将该滤液蒸干以提供作为一种固体产物的3-羟基-1，2-二甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.54g，69％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=9.9min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99.3％）。1H NMR(DMSO-d6)δppm:7.70(s，1H)，3.65(s，3H)，3.39(q，J=11.5Hz，2H)，2.26(s，3H).MS-ESI(m/z)222.2([M+1]+，100％)，202.2，182.2。
实例36
3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
用与在实例35C中所说明的类似的方式，使用Pd/C（10wt.％，干基，在活性炭上，湿的，Degussa型E101NE/W，93mg）作为催化剂在50psi压力的氢气气氛下对3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.60g，2.02mmol）在甲醇（25mL）中的澄清溶液进行脱苄基反应，在如以上所说明的工作进程后，提供了作为一种固体产物的标题化合物3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.29g，71％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=8.4min，在λ=280nm）处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99.6％）。1H NMR(DMSO-d6)δppm:7.51(s，1H)，3.41(q，J=11.7Hz，2H)，2.18(s，3H);MS-ESI(m/z)207.9[M+1]+，188.2(100％)，168.2。
实例37
3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
在50psi压力的氢气气氛下，用Pd/C（10wt.％，干基，在活性炭上，湿的，Degussa型E101NE/W，154mg）作为催化剂对3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（609mg，1.86mmol）在甲醇（32mL）中的一种澄清溶液进行脱苄基反应。在55min内完成该反应。用甲醇（50mL）稀释该反应混合物，进行超声处理10min。在一个烧结玻璃上制备一个CELITETM床层，并且在抽吸之下用6M的HCl（100mL）进行洗涤，随后用水（7x50mL），然后甲醇（2x50mL）。通过预处理的CELITETM床层将该反应混合物过滤。收集滤液并且将其在真空中浓缩以给出作为一种固体产物的3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.27g，61％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=9.7min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99.3％）。1H NMR(DMSO-d6)δppm:7.42(s，1H)，5.19(q，J=7.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.20(s，3H);MS-ESI(m/z)238.1[M+1]+，206.2(100％)，186.1，178.2，158.2。
实例38
3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
在50psi压力的氢气气氛下，用Pd/C（10wt.％，干基，在活性炭上，湿的，Degussa型E101NE/W，154mg）作为催化剂对3-苄氧基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（609mg，1.86mmol）在甲醇（32mL）中的澄清溶液进行脱苄基反应。在55min内完成该反应。用甲醇（50mL）稀释该反应混合物，进行超声处理10min。在一个烧结玻璃上制备一个CELITETM床层，并且在抽吸之下用6M的HCl（100mL）进行洗涤，随后用水（7x50mL），然后用甲醇（2x50mL）。通过预处理的CELITETM床层将该反应混合物过滤。收集滤液并且将其在真空中浓缩以给出作为一种固体产物的3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（0.27g，61％的产率，HPLC方法1（实例24），RT=9.7min，在λ=280nm处的HPLC纯度（峰面积百分比）:99.3％）。1H NMR(DMSO-d6)δppm:7.42(s，1H)，5.19(q，J=7.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.20(s，3H);MS-ESI(m/z)238.1[M+1]+，206.2(100％)，186.1，178.2，158.2。
实例39
3-羟基-6-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
A.5-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的制备
将3-苄氧基-6-甲基-4-氧-1，4-二氢-吡啶-2羧酸（5.2g，20.0mmol）在二甲基甲酰胺（12mL）中的混合物在一个油浴中加热8小时。将该油浴的温度保持在120°C。当冷却到室温时一种固体分离出。将固体5-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮进行抽吸过滤，并且用己烷进行洗涤。将分离出的固体在高度真空下干燥16小时（3.32g，77％的产率）。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ(ppm):7.45-7.46(m，重叠峰，2H，Ar-H以及CH)，7.29-7.39(m，重叠峰，4H，Ar-H)，6.34(s，1H，CH)，5.07(s，2H，OCH2)，2.30(s，3H，CH3);MS-ESI(m/z):216.3[M+1]+，215.6[M]+，188.3。
B.5-羟基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮盐酸盐的制备
在一个Parr氢化器瓶中，将5-苄氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮（15.5g，72.0mmol）与10％的Pd/C（1.60g）在甲醇（200mL）以及水（35mL）中进行混合。在一个Parr氢化器上在50psi的氢气压力下将该混合物氢化45分钟。添加6N的HCl（12mL）。在一个烧结玻璃上制备一个CELITETM床层，并且在抽吸之下用6M的HCl（100mL）进行洗涤，随后用水（7x50mL），然后用甲醇（2x50mL）。通过预处理的CELITETM床层将该反应混合物过滤。将滤液蒸干并且用丙酮研磨残余物，然后将其过滤以给出9.30g作为一种灰白固体的5-羟基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮盐酸盐。用己烷稀释母液并且将其在室温下放置过夜以给出另外1.63g的产物。因此，获得10.9g的标题化合物（94％的产率）。1H NMR(90MHz，MeOD)δ(ppm)7.93(s，1H，CH)，7.07(s，1H，CH)2.56(s，3H，CH3，).MS-ESI(m/z):126.1[M+1]+，108.2，110.1。
C.3-羟基-6-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮的制备
在室温下将5-羟基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮盐酸盐（1.00g，6.19mmol）与碳酸钾（1.02g，7.42mmol）在水（10mL）中混合在一起，并且进行搅拌直到停止释放二氧化碳。然后添加2，2，2-三氟-1-甲氧基-乙醇（1.60g，12.4mmol）。在100°C下将该反应混合物在一个密封的烧瓶中加热20小时。将该混合物冷却至室温并且用乙酸将它中和至pH在5到6之间。通过抽吸过滤收集沉淀，并且用水以及乙醚彻底洗涤。因此，获得了作为一种灰白色固体的3-羟基-6-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮（1.06g，76％的产率）。1H NMR(90MHz，DMSO-d6)δ(ppm):6.09(s，1H，CH);5.42(表观q，1H，CH)，2.28(s，3H，CH3);MS-ESI(m/z)224.1[M+1]+，206.1，186.1，178.1。
尽管在此已经对本发明的优选实施方案进行了说明，但本领域的那些普通技术人员应理解到，可以在不偏离本发明的精神或所附权利要求的范围的条件下对本发明作出变更。

Claims (23)

1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA00002308776500011
其中：
Y是NR1，其中R1是选自下组，其构成为：氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；
R2是选自下组，其构成为：氢、C1至C6烷基、以及R5CHOH，其中R5是选自下组，其构成为：氢、C1至C6烷基、以及三氟甲基；并且
R4以及R3之一是选自下组，其构成为：甲基、以及氢，并且另一个是选自下组，其构成为：CH2CF3、CF3CHOH以及CF3CH(OCH3)，其条件是当R3是CF3CHOH并且R4是氢时，R2不是氢。
2.如权利要求1所述的一种化合物，其中
Y是NR1，其中R1是选自下组，其构成为：氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；
R2是选自下组，其构成为：氢、C1至C6烷基、以及R5CHOH，其中R5是选自下组，其构成为：氢、C1至C6烷基、以及三氟甲基；并且
R4以及R3之一是选自下组，其构成为：甲基、以及氢，并且另一个是选自下组，其构成为：CH2CF3以及CF3CHOH，其条件是当R3是CF3CHOH并且R4是氢时，R2不是氢。
3.如权利要求2所述的一种化合物，其中
Y是NR1并且R1是选自下组，其构成为：氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；
R2是选自下组，其构成为：氢以及C1至C6烷基，其条件是当R4是氢时，R2不是氢；
R3是CF3CHOH；
R4是选自下组，其构成为：氢以及甲基；并且
其中式(I)的化合物是一种具有式(IIIC)的化合物
Figure FDA00002308776500021
4.如权利要求2所述的一种化合物，其中
Y是NR1，其中R1是选自下组，其构成为：氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；
R2是选自下组，其构成为：氢以及C1至C6烷基，其条件是当R4是氢时，R2不是氢；
R3是CH2CF3；并且
R4是选自下组，其构成为：氢以及甲基。
5.如权利要求3所述的一种化合物，其中R1是氢，R4是氢，R2是甲基，并且式(IIIC)的化合物是3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-1H-吡啶-4-酮，具有下式：
Figure FDA00002308776500031
6.如权利要求3所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是甲基，R3是CF3CHOH，R4是氢，并且所述化合物是3-羟基-1，2-二甲基-5-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-4(1H)-酮，具有下式：
Figure FDA00002308776500032
7.如权利要求4所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是甲基，R3是CH2CF3，R4是氢，并且所述化合物是3-羟基-1，2-二甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4(1H)-酮，具有下式：
Figure FDA00002308776500033
8.如权利要求4所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是氢，R2是甲基，R3是CH2CF3，R4是氢，并且所述化合物是3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4(1H)-酮，具有下式：
Figure FDA00002308776500041
9.如权利要求2所述的一种化合物，其中
Y是NR1，其中R1是选自下组，其构成为：氢、C1至C6烷基、环丙基甲基、烯丙基、以及环丙基；
R2是选自下组，其构成为：氢、C1至C6烷基、以及R5CHOH，其中R5是选自下组，其构成为：氢、C1至C6烷基、以及三氟甲基；并且
R3选自下组，其构成为：甲基、以及氢；并且
R4选自下组，其构成为：CH2CF3、以及CF3CHOH。
10.如权利要求9所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是氢，R3是氢，R4是CH2CF3，并且所述化合物是5-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4(1H)-酮，具有下式：
Figure FDA00002308776500042
11.如权利要求9所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是氢，R3是氢，R4是CH(OH)CF3，并且所述化合物是5-羟基-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-4(1H)-酮，具有下式：
Figure FDA00002308776500043
12.如权利要求9所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是甲基，R3是氢，R4是CH2CF3，并且所述化合物是3-羟基-1，2-二甲基-6-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4(1H)-酮，具有下式：
Figure FDA00002308776500051
13.如权利要求9所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是甲基，R3是氢，R4是CH(OH)CF3，并且所述化合物是3-羟基-1，2-二甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-4(1H)-酮，具有下式：
Figure FDA00002308776500052
14.如权利要求9所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是CH2OH，R3是氢，R4是CH2CF3，并且所述化合物是3-羟基-2-(羟基甲基)-1-甲基-6-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-4(1H)-酮，具有下式：
Figure FDA00002308776500053
15.如权利要求9所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是甲基，R2是CH2OH，R3是氢，R4是CH(OH)CF3，并且所述化合物是3-羟基-2-(羟基甲基)-1-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-4(1H)-酮，具有下式：
Figure FDA00002308776500061
16.如权利要求1所述的一种化合物，其中Y是NR1，R1是氢，R2是甲基，R3是CH(OCH3)CF3，R4是氢，并且所述化合物是3-羟基-2-甲基-5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基乙基)吡啶-4(1H)-酮，具有下式：
17.一种药物组合物，包含权利要求1到16中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体。
18.权利要求1到16中任一项所述的化合物在制备用于治疗患者神经退行性疾病的药物中的用途。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述神经退行性疾病是由神经组织中存在的游离铁或者铁聚积所引起的。
20.如权利要求17或18所述的用途，其中所述神经退行性疾病选自下组，其构成为：帕金森病以及阿耳茨海默病。
21.一种用于制备具有式(IIIC)的化合物的方法，
Figure FDA00002308776500071
其中
R1是氢；
R2是选自下组，其构成为：氢以及C1至C6烷基；
R4是选自下组，其构成为：氢以及甲基；并且
其中该方法包括以下步骤：
(a)使化合物(19)与CF3CH(OCH3)OH进行反应以给出化合物(20)；以及
(b)在钯碳的存在下对化合物(20)进行氢化以给出一种具有式(IIIC)的化合物。
22.一种用于制备具有式(IIIC)的化合物的方法，
Figure FDA00002308776500073
其中
R1是氢；
R2是甲基；
R4是氢；并且
其中该方法包括以下步骤：
Figure FDA00002308776500081
(a)使3-羟基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮(21)与碳酸钾和CF3CH(OH)OCF3在回流条件下进行反应以形成化合物(22)，化合物(22)是具有式(IIIC)的化合物，其中R1是氢，R2是甲基，并且R4是氢。
23.一种用于制备具有式(I)的化合物的方法，
Figure FDA00002308776500082
其中
R1是氢或甲基；
R2是甲基；
R3是CH2CF3；
R4是氢；并且
其中该方法包括以下步骤：
Figure FDA00002308776500091
(a)使化合物(23)与亚硫酰二氯进行反应以给出化合物(24)；
(b)用硼氢化钠还原来自步骤(a)的化合物(24)以提供化合物(25)；并且随后进行步骤(c)，或者进行步骤(d)和(e)
(c)在钯碳上将来自步骤(b)的化合物(25)氢化以给出化合物(26)，化合物(26)是具有式(I)的化合物，其中R1是氢，R2是甲基，R3是CH2CF3，R4是氢；
(d)使来自步骤(b)的化合物(25)与碳酸钾和甲基碘进行反应以给出化合物(27)；
(e)在钯碳上将来自步骤(d)的化合物(27)氢化以给出化合物(28)，化合物(28)是具有式(I)的化合物，其中R1是甲基，R2是甲基，R3是CH2CF3，R4是氢。
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