CN102959085A - 制备含硫α-氨基酸化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于制备含硫α-氨基酸化合物如甲硫氨酸的新方法。一种制备由式(2)表示的含硫α-氨基酸化合物的方法，其中R1表示氢，具有1至8个碳原子的烷基，或具有6至20个碳原子的芳基；所述方法包括：在含低级脂族醇的培养基中培养能够将由式(1)表示的含硫氨基醇化合物转变为相应的含硫α-氨基酸化合物的微生物从而制备所述微生物的微生物细胞的第一步，其中R1的定义与以上相同；以及将所述含硫氨基醇化合物与在所述第一步中获得的微生物的微生物细胞或所述微生物细胞的加工产物反应的第二步。

Description

制备含硫α-氨基酸化合物的方法
技术领域
本发明涉及制备含硫α-氨基酸化合物的方法。
背景技术
迄今，甲硫氨酸作为一种含硫α-氨基酸化合物已经被用作动物饲料添加剂。在制备甲硫氨酸的方法中，使丙烯醛和甲硫醇相互反应从而产生3-甲硫基丙醛，并且然后将获得的3-甲硫基丙醛与氰化氢、氨以及二氧化碳反应从而产生5-(2-甲基-巯基乙基)-乙内酰脲(即，甲硫氨酸乙内酰脲)。使所得的产物在碱性条件下水解，产生碱金属甲硫氨酸盐，随后用酸如硫酸或碳酸中和，从而释放甲硫氨酸(参见，例如，JP 55-102557 A)。
发明内容
上述方法采用氰化氢作为C1-结构单元和丙烯醛作为C3-结构单元，氰化氢和丙烯醛在处理中需要小心的安全控制以及适于所述控制的设备。因此，需要用于制备含硫α-氨基酸化合物如甲硫氨酸的新方法。
本发明的一个目的是提供制备含硫α-氨基酸化合物如甲硫氨酸的新方法。
本发明提供：
[1]一种制备由式(2)表示的含硫α-氨基酸化合物的方法：
Figure BDA00002654591700011
其中R1表示氢，具有1至8个碳原子的烷基，或具有6至20个碳原子的芳基；
所述方法包括
在含低级脂族醇的培养基中培养能够将由式(1)表示的含硫氨基醇化合物转变为相应的含硫α-氨基酸化合物(下文中，有时称为″本发明的微生物″)的微生物以制备所述微生物的微生物细胞(下文中，有时称为″本发明的催化细胞″)的第一步，
Figure BDA00002654591700021
其中R1的定义与以上相同；
以及
将所述含硫氨基醇化合物与在所述第一步中获得的微生物的微生物细胞或所述微生物细胞的加工产物反应的第二步(下文中，第[1]项的方法有时称为″本发明的方法″)；
[2]根据第[1]项所述的方法，其中所述微生物能够优先氧化所述含硫氨基醇化合物的羟基；
[3]根据第[1]项所述的方法，其中所述微生物是选自由以下组成的组的一种或多种微生物：产碱菌属(genus Alcaligenes)的微生物、芽孢杆菌属(genus Bacillus)的微生物，假单胞菌属(genus Pseudomonas)的微生物、红细菌属(genus Rhodobacter)的微生物和红球菌属(genus Rhodococcus)的微生物；
[4]根据第[1]项所述的方法，其中所述微生物是选自由以下组成的组的一种或多种微生物：反硝化产碱菌(Alcaligenes denitrificans)、真养产碱菌(Alcaligenes eutrophus)、粪产碱菌(Alcaligenes faecalis)、产碱菌属(Alcaligenes sp.)、木糖氧化产碱菌(Alcaligenes xylosoxydans)、蜂房类芽孢杆菌(Bacillus alvei)、栗褐芽孢杆菌(Bacillus badius)、短芽孢杆菌(Bacillusbrevis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、坚强芽孢杆菌(Bacillus firmus)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus moritai)、短小芽孢杆菌(Bacillus pumilus)、球形芽孢杆菌(Bacillus sphaericus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、强壮类芽孢杆菌(Bacillus validus)、脱氮假单胞菌(Pseudomonas denitrificans)、天仙果假单胞菌(Pseudomonas ficuserectae)、莓实假单胞菌(Pseudomonas fragi)、门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)、食油假单胞菌(Pseudomonasoleovorans)、卵状假单胞菌(Pseudomonas ovalis)、类产碱假单胞菌(Pseudomonas pseudoalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、腐败假单胞菌(Pseudomonas putrefaciens)、核黄素假单胞菌(Pseudomonasriboflavina)、稻草假单胞菌(Pseudomonas straminea)、丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)、烟草假单胞菌(Pseudomonas tabaci)、腐臭假单胞菌(Pseudomonas taetrolens)、泡囊短波单胞菌(Pseudomonas vesicularis)、类球红细菌(Rhodobacter sphaeroides)、红串红球菌(Rhodococcuserythropolis)、圆红球菌(Rhodococcus groberulus)、紫红红球菌(Rhodococcusrhodochrous)和红球菌属(Rhodococcus sp.)；
[5]根据第[1]至[4]项中任一项所述的方法，其中所述含硫氨基醇化合物和所述含硫α-氨基酸化合物的R1是具有1至8个碳原子的烷基；
[6]根据第[1]至[4]项中任一项所述的方法，其中所述含硫氨基醇化合物和所述含硫α-氨基酸化合物的R1是甲基；
[7]根据第[1]至[6]项中任一项所述的方法，其中所述低级脂族醇是具有1-5个碳原子的直链或支链脂族醇；以及
[8]根据第[1]至[6]项中任一项所述的方法，其中所述低级脂族醇是选自由以下组成的组的至少一种醇：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、叔丁醇、2-甲基-1-丙醇、2，2-二甲基-1-丙醇、1，2-丁二醇和1，3-丁二醇。
本发明能够提供制备含硫α-氨基酸化合物如甲硫氨酸的新方法。
具体实施方式
要理解本文所述的发明不限于本文所述的特定方法、方案和试剂，并且它们可以被改变。要理解，本文所用的术语仅意在描述本发明的具体实施方案，并且这样的术语不限制本发明的范围。
除非另外说明，本文所用的所有技术术语和化学术语具有与本发明的技术领域的技术人员所通常理解的那些相同的含义。尽管可以通过使用与本文所述的那些相似或相当的方法或材料来实施或检验本发明，但是以下描述一些优选的方法、设备和材料。
下文中，更详细地说明本发明。
本发明的方法包括：
在含低级脂族醇的培养基中培养能够将由式(1)表示的含硫氨基醇化合物[下文中，有时称为″化合物(1)″]转变为相应的含硫α-氨基酸化合物(即由式(2)表示的化合物)[下文中，有时称为″化合物(2)″]的微生物以制备所述微生物的微生物细胞的第一步，
Figure BDA00002654591700041
其中R1表示氢，具有1至8个碳原子的烷基，或具有6至20个碳原子的芳基，
其中R1的定义与以上相同；以及
将所述含硫氨基醇化合物与在所述第一步中获得的微生物的微生物细胞或所述微生物细胞的加工产物反应的第二步。
由化合物(1)和化合物(2)中的R1表示的″具有1至8个碳原子的烷基″的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。由R1表示的″具有6至20个碳原子的芳基″的实例包括苯基、甲苯基和萘基。
优选的R1的实例包括具有1-8个碳原子的烷基。更优选的R1的实例包括甲基。
包含在本发明的方法的第一步中的培养基中的″低级脂族醇″的实例包括具有1-5个碳原子的直链或支链脂族醇。″低级脂族醇″的具体实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、叔丁醇、2-甲基-1-丙醇、2，2-二甲基-1-丙醇、1，2-丁二醇和1，3-丁二醇。″低级脂族醇″的优选实例包括1-丙醇、1-丁醇、2，2-二甲基-1-丙醇、1，2-丁二醇和1，3-丁二醇。
这些低级脂族醇中的任一个可以以适当的比率混合在所述培养基中。
以下将描述在本发明的方法的第一步中在含低级脂族醇的培养基中培养本发明的微生物的方法。
能够优先氧化含硫氨基醇化合物的羟基的微生物的微生物细胞或所述微生物细胞的加工产物，作为用于本发明的方法中的催化剂，具有将化合物(1)转变为化合物(2)的能力。优先氧化羟基的活性可以通过在含低级脂族醇的培养基中培养所述微生物来提高。
本文所用术语″优先氧化″是指在含硫氨基醇化合物中羟基的氧化优先于硫化物基团的氧化而进行。
具有以上能力的微生物(即″本发明的微生物″)的实例包括选自由以下组成的组的一种或多种微生物：产碱菌属(genus Alcaligenes)的微生物、芽孢杆菌属(genus Bacillus)的微生物，假单胞菌属(genus Pseudomonas)的微生物，红细菌属(genus Rhodobacter)的微生物和红球菌属(genus Rhodococcus)的微生物。
具有以上能力的微生物(即本发明的微生物)的实例还包括选自由以下组成的组的一种或多种微生物：反硝化产碱菌(Alcaligenes denitrificans)、真养产碱菌(Alcaligenes eutrophus)、粪产碱菌(Alcaligenes faecalis)、产碱菌属(Alcaligenes sp.)、木糖氧化产碱菌(Alcaligenes xylosoxydans)、蜂房类芽孢杆菌(Bacillus alvei)、栗褐芽孢杆菌(Bacillus badius)、短芽孢杆菌(Bacillusbrevis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、坚强芽孢杆菌(Bacillus firmus)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus moritai)、短小芽孢杆菌(Bacillus pumilus)、球形芽孢杆菌(Bacillus sphaericus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、强壮类芽孢杆菌(Bacillus validus)、脱氮假单胞菌(Pseudomonas denitrificans)、天仙果假单胞菌(Pseudomonas ficuserectae)、莓实假单胞菌(Pseudomonas fragi)、门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)、食油假单胞菌(Pseudomonasoleovorans)、卵状假单胞菌(Pseudomonas ovalis)、类产碱假单胞菌(Pseudomonas pseudoalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、腐败假单胞菌(Pseudomonas putrefaciens)、核黄素假单胞菌(Pseudomonasriboflavina)、稻草假单胞菌(Pseudomonas straminea)、丁香假单胞菌(Pseudomonas syringae)、烟草假单胞菌(Pseudomonas tabaci)、腐臭假单胞菌(Pseudomonas taetrolens)、泡囊短波单胞菌(Pseudomonas vesicularis)、类球红细菌(Rhodobacter sphaeroides)、红串红球菌(Rhodococcuserythropolis)、圆红球菌(Rhodococcus groberulus)、紫红红球菌(Rhodococcusrhodochrous)和红球菌属(Rhodococcus sp.)。
具有以上能力的微生物的优选实例包括选自由以下组成的组的一种或多种微生物：反硝化产碱菌JCM5490，真养产碱菌ATCC43123，粪产碱菌IFO12669，产碱菌属IFO14130，木糖氧化产碱菌IFO15125t，木糖氧化产碱菌IFO15126t，蜂房类芽孢杆菌IFO3343t，栗褐芽孢杆菌ATCC14574t，短芽孢杆菌JCM2503t，蜡状芽孢杆菌JCM2152t，凝结芽孢杆菌JCM2257t，坚强芽孢杆菌JCM2512t，地衣芽孢杆菌ATCC27811，地衣芽孢杆菌IFO12197，地衣芽孢杆菌IFO12200t，蜡状芽孢杆菌(Bacillusmoritai)ATCC21282，短小芽孢杆菌IFO12092t，球形芽孢杆菌IFO3341，球形芽孢杆菌IFO3526，枯草芽孢杆菌ATCC14593，枯草芽孢杆菌ATCC15841，枯草芽孢杆菌IFO3108，枯草芽孢杆菌IFO3132，枯草芽孢杆菌IFO3026，枯草芽孢杆菌IFO3037，枯草芽孢杆菌IFO3108，枯草芽孢杆菌IFO3134，强壮类芽孢杆菌IFO13635，脱氮假单胞菌IAM1426，脱氮假单胞菌IAM1923，天仙果假单胞菌JCM2400t，莓实假单胞菌IAM12402，莓实假单胞菌IFO3458t，多萨假单胞菌IFO14162，食油假单胞菌IFO13583t，卵状假单胞菌IFO12688，类产碱假单胞菌JCM5968t，恶臭假单胞菌IFO12996，恶臭假单胞菌IFO14164t，恶臭假单胞菌IFO3738，恶臭假单胞菌IFO12653，腐败假单胞菌IFO3910，核黄素假单胞菌IFO13584t，稻草假单胞菌JCM2783t，丁香假单胞菌IFO14055，烟草假单胞菌IFO3508，腐臭假单胞菌IFO3460，泡囊短波单胞菌JCM1477t，类球红细菌ATCC17023，红串红球菌IFO12320，圆红球菌ATCC15076，紫红红球菌ATCC15076，紫红红球菌ATCC15610，紫红红球菌ATCC19067，紫红红球菌ATCC19149，紫红红球菌ATCC19150，紫红红球菌ATCC21197，紫红红球菌ATCC21199，紫红红球菌JCM3202t，红球菌属ATCC19070，红球菌属ATCC19071和红球菌属ATCC19148。
更优选的具有以上能力的微生物的实例包括选自由以下组成的组中的一种或多种微生物：红串红球菌IFO12320，圆红球菌ATCC15076，紫红红球菌ATCC15076，紫红红球菌ATCC15610，紫红红球菌ATCC19067，紫红红球菌ATCC19149，紫红红球菌ATCC19150，紫红红球菌ATCC21197，紫红红球菌ATCC21199，紫红红球菌JCM3202t，红球菌属ATCC19070，红球菌属ATCC19071和红球菌属ATCC19148。
这些微生物的菌株可以分离自天然来源，或者通过从培养物保藏中心购买而容易地获得。
可以购买所述微生物的培养物保藏中心的实例包括以下保藏机构。
1.IFO(大阪发酵研究所)培养物保藏中心
目前，该培养物保藏中心被转移至国家技术和评估研究所生物资源中心(National Institute of Technology and Evaluation Biological ResourceCenter)(NBRC)。微生物可以通过向NBRC提交申请来购买，购买可以通过例如登录NBRC的网站
(http://www.nbrc.nite.go.jp/NBRC2/NBRCDispSearchServlet？lang＝jp)来进行。
2.ATCC(美国典型培养物保藏中心)
例如通过登录其网站
(http://www.summitpharma.co.jp/japanese/service/s_ATCC.html)，可以通过Summit Pharmaceuticals International Corporation，ATCC Industry Division购买微生物。备选地，微生物可以直接从ATCC购买。
3.JCM(日本微生物保藏中心)
目前，该培养物保藏中心被转移至国家物理和化学研究所生物资源中心(RIKEN BRC)的微生物部。微生物可以通过向RIKEN BRC提交申请来购买，可以通过例如登录RIKEN的网站中的培养物保藏中心的站点(http://www.jcm.riken.go.jp/JCM/aboutJCM_J.shtml)来购买。
4.IAM培养物保藏中心
目前，IAM培养物保藏中心的细菌、酵母和丝状真菌被转移至国家物理和化学研究所生物资源中心的微生物部(JCM)，而微藻被转移至国家环境研究研究所(National Institute for Environmental Studies)(NIES)的微生物保藏中心。微生物可以通过向JCM或NIES递交申请来购买，这可以通过，例如，登录JCM的网站中的培养物保藏中心的站点(http://www.jcm.riken.go.jp/JCM/aboutJCM_J.shtml)或NIES的网站中的培养物保藏中心的站点(http://mcc.nies.go.jp/aboutOnlineOrder.do)来进行。
能够优先氧化所述含硫氨基醇化合物的羟基的微生物的微生物细胞或所述微生物细胞的加工产物，作为用于本发明的方法的催化剂，还可以通过筛选微生物来获得和制备，所述微生物能够将化合物(1)转变为化合物(2)，并且当其在含低级脂族醇的培养基中被培养时能够提高其优先氧化羟基的活性。
以下描述的是筛选能够将化合物(1)转变为化合物(2)的微生物的过程。
具体地，例如，在试管中放置5ml的无菌培养基，并向其中接种通过从培养物保藏中心购买而获得的微生物或分离自土壤的微生物。在有氧条件下在30℃对所得物进行振荡孵育。孵育完成后，通过离心收集微生物细胞从而获得活细胞。在螺旋盖试管中放置2ml的0.1M Tris-甘氨酸缓冲液(pH 10)，并向其中加入以上制备的活细胞，并将该混合物混悬。向该混悬液中加入2mg的甲硫氨醇(methioninol)，并将所得的混合物在30℃振荡3至7天。
在反应完成后，取样1ml的反应溶液。将细胞从溶液样品中除去，并且通过液相色谱法分析制备的甲硫氨酸的量。
由此，可以筛选能够将化合物(1)转变为化合物(2)的微生物。
以下描述的是筛选微生物的过程，所述微生物当其在含低级脂族醇的培养基中被培养时能够提高其优先氧化羟基的活性。
具体地，例如，在试管中放置5ml的无菌的含低级脂族醇的培养基，并向其中接种通过从培养物保藏中心购买而获得的微生物或分离自土壤的微生物，所述含低级脂族醇的培养基通过以下方法制备：将低级脂族醇(5g)，聚胨(5g)，酵母提取物(3g)，肉膏(3g)，硫酸铵(0.2g)，磷酸二氢钾(1g)和七水硫酸镁(0.5g)添加到1L的水中，然后将pH调至7.0。在有氧条件下在30℃对所得物进行振荡孵育。孵育完成后，通过离心收集微生物细胞从而获得活细胞。在螺旋盖试管中放置2ml的0.1M Tris-甘氨酸缓冲液(pH 10)，并向其中加入以上制备的活细胞，并将该混合物混悬。向该混悬液中加入2mg的甲硫氨醇(methioninol)，并将所得的混合物在30℃振荡3至7天。
在反应完成后，取样1ml的反应溶液。将细胞从溶液样品中除去，并且通过液相色谱法分析制备的甲硫氨酸的量。
同时，还在通过以下方式获得的反应溶液中分析制备的甲硫氨酸的量：进行与以上相同的过程，不同之处在于将微生物在不含低级脂族醇的培养基中培养，并将获得的″制备的甲硫氨酸的量″与以上的″制备的甲硫氨酸的量″比较。
由此，可以筛选当其在含低级脂族醇的培养基中被培养时能够提高优先氧化羟基的活性的微生物。
以下描述的是用于制备本发明的微生物的方法。
本发明的微生物可以培养在用于培养各种微生物的培养基中，所述培养基适当地包含碳源、氮源、有机盐、无机盐等。
碳源的实例包括糖类如葡萄糖、糊精和蔗糖；糖醇如甘油；有机酸如富马酸、柠檬酸和丙酮酸；动物油；植物油；和糖蜜。这些碳源以通常为培养物的约0.1％(w/v)至30％(w/v)的量添加到培养基中。
氮源的实例包括天然有机氮源如肉膏、蛋白胨、酵母抽提物、麦芽提取物、大豆粉、玉米浆、棉籽粉、干酵母和酪蛋白氨基酸；氨基酸；无机酸的钠盐如硝酸钠；无机酸的铵盐如氯化铵、硫酸铵和磷酸铵；有机酸的铵盐如富马酸铵和柠檬酸铵；和尿素。在这些氮源中，有机酸的铵盐、天然有机氮源和氨基酸等在很多情况中也可以用作碳源。以上氮源以通常为培养物的约0.1％(w/v)至30％(w/v)的量添加到培养基中。
有机盐和无机盐的实例包括钾、钠、镁、铁、锰、钴和锌的氯化物、硫酸盐、乙酸盐、碳酸盐和磷酸盐。其具体实例包括氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸亚铁、硫酸锰、氯化钴、硫酸锌、硫酸铜、乙酸钠、碳酸钙、磷酸氢钾和磷酸氢二钾。这些有机盐和/或无机盐以通常为培养物的约0.0001％(w/v)至5％(w/v)的量添加到培养基中。
培养方法的实例包括固体培养和液体培养(例如试管培养，烧瓶培养，或发酵罐培养)。
对培养温度和培养物的pH没有具体限制，只要本发明的微生物能够在其范围内生长。例如，培养温度可以为约15℃至约45℃，而培养物的pH可以为约4至约8。可以根据培养条件来适当地选择培养时间，但是其通常为约1天至约7天。
在本发明的第一步中，将以此方式获得的本发明的微生物在含低级脂族醇的培养基中培养以提供所述微生物的微生物细胞(即本发明的催化细胞)。在所述第一步中获得的微生物的微生物细胞(即本发明的催化细胞)或所述微生物细胞的加工产物在本发明的方法的第二步中被用作″本发明的方法的催化剂″。
以下描述的是在本发明的方法的第一步中在含低级脂族醇的培养基中培养本发明的微生物的方法。
本发明的微生物可以培养在用于培养各种微生物的培养基中，所述培养基适当地包含碳源、氮源、有机盐、无机盐等。
作为包含在培养基中的碳源，可以单独使用低级脂族醇，或者可以使用糖类、烃类、有机酸、糖醇等的混合物。
如前所述，包含在本发明的方法的第一步中使用的培养基中的″低级脂族醇″的实例包括具有1-5个碳原子的直链或支链脂族醇。″低级脂族醇″的具体实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、叔丁醇、2-甲基-1-丙醇、2，2-二甲基-1-丙醇、1，2-丁二醇和1，3-丁二醇。″低级脂族醇″的优选实例包括1-丙醇、1-丁醇、2，2-二甲基-1-丙醇、1，2-丁二醇和1，3-丁二醇。
这些低级脂族醇中的任一个可以以适当的比率混合在所述培养基中。
如前所述，碳源可以是低级脂族醇。这些碳源以通常为培养物的约0.1％(w/v)至30％(w/v)的量添加到培养基中。
氮源的实例包括天然有机氮源如肉膏、蛋白胨、酵母抽提物、麦芽提取物、大豆粉、玉米浆、棉籽粉、干酵母和酪蛋白氨基酸；氨基酸；无机酸的钠盐如硝酸钠；无机酸的铵盐如氯化铵、硫酸铵和磷酸铵；有机酸的铵盐如富马酸铵和柠檬酸铵；和尿素。在这些氮源中，有机酸的铵盐、天然有机氮源和氨基酸等在很多情况中也可以用作碳源。以上氮源以通常为培养物的约0.1％(w/v)至30％(w/v)的量添加到培养基中。
有机盐和无机盐的实例包括钾、钠、镁、铁、锰、钴和锌的氯化物、硫酸盐、乙酸盐、碳酸盐和磷酸盐。其具体实例包括氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸亚铁、硫酸锰、氯化钴、硫酸锌、硫酸铜、乙酸钠、碳酸钙、磷酸氢钾和磷酸氢二钾。这些有机盐和/或无机盐以通常为培养物的约0.0001％(w/v)至5％(w/v)的量添加到培养基中。
培养方法的实例包括固体培养和液体培养(例如试管培养，烧瓶培养，或发酵罐培养)。
对培养温度和培养物的pH没有具体限制，只要本发明的微生物能够在其范围内生长。例如，培养温度可以为约15℃至约45℃，而培养物的pH可以为约4至约8。可以根据培养条件来适当地选择培养时间，但是其通常为约1天至约7天。
本发明的催化细胞可以被直接用作本发明的方法的催化剂。在使用本发明的催化细胞的方法中，直接使用本发明的催化细胞的方法的实例包括：
(1)直接使用培养物的方法，以及
(2)使用通过离心培养物收集的微生物细胞(根据需要用缓冲液或水洗涤的湿的微生物细胞)的方法。
本发明的催化细胞的加工产物也可以用作本发明方法的催化剂。加工产物的实例包括通过在培养之后接着用有机溶剂(例如丙酮和乙醇)处理、冻干、或用碱处理获得的微生物细胞；通过物理方法或酶方法破裂的微生物细胞；以及从这些微生物细胞中分离或提取的粗酶。此外，加工产物的实例包括在上述处理后通过已知方法固定化的那些。
具体实施方案包括本发明的催化细胞及其加工产物(例如不含细胞的提取物、部分纯化的蛋白、纯化的蛋白及其被固定化的物质)。加工产物的实例包括冻干的微生物、用有机溶剂处理的微生物、干燥的微生物、破裂的微生物、微生物的自溶物、经超声处理的微生物、微生物提取物和碱处理的微生物。获得被固定化的物质的方法的实例包括载体结合方法(例如，将蛋白质等吸附到无机载体如硅胶和陶瓷、纤维素或离子交换树脂上的方法)，以及包埋法[例如，将蛋白质等截留在大分子如聚丙烯酰胺、含硫的多糖凝胶(例如角叉藻聚糖)、藻酸凝胶和琼脂凝胶的网状结构中的方法]。
在将本发明的催化细胞用于工业生产方法的情况中，就生产设备的限制或其他因素而言，被杀死的微生物的产物可能是优选的。杀死微生物的方法的实例包括物理灭菌法(例如，加热、干燥、冷冻、辐照、超声波处理、过滤和电灭菌)，利用化学品(例如，碱、酸、卤素、氧化剂、硫、硼、砷、金属、醇、酚、胺、硫化物、醚、醛、酮、氰(cyan)和抗生素)的灭菌法。在这些灭菌方法中，通常，优选的是选择这样的方法，所述方法可以降低反应系统中的残余物或污染物的量，并且可以使本发明的微生物的上述优先氧化含硫氨基醇化合物的羟基的能力的失活最小化。
本发明的方法的第二步通常在水的存在下进行。在此情况中使用的水可以是缓冲液的形式。用于缓冲液的缓冲剂的实例包括：磷酸的碱金属盐如磷酸钠和磷酸钾；以及乙酸的碱金属盐如乙酸钠和乙酸钾。碱性缓冲液的实例包括Tris-HCl缓冲液、Tris-柠檬酸缓冲液和Tris-甘氨酸缓冲液。
本发明的方法的第二步也可以通过额外地使用疏水有机溶剂(即在水和疏水有机溶剂的存在下)来进行。在此情况中使用的疏水有机溶剂的实例包括酯如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯和丙酸丁酯；醇如正丁醇、正戊醇和正辛醇；芳香烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如二乙醚、二异丙醚和甲基叔丁基醚；卤代烃如氯仿和1，2-二氯乙烷；及其混合物。
本发明的方法的第二步也可以通过额外地使用亲水有机溶剂(即在水和含水介质的存在下)进行。在此情况中使用的亲水有机溶剂的实例包括醇如甲醇和乙醇；酮如丙酮；醚如二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二
Figure BDA00002654591700121
烷；二甲亚砜；及其混合物。
虽然本发明的方法的第二步通常在pH为3-11的水层中进行，但是pH可以在使反应进行的范围内适当地改变。优选的是，本发明的方法在碱性范围内进行，并且更优选的是所述方法在pH为8-10的水层中进行。
虽然本发明的方法的第二步通常在约0℃至约60℃的范围内进行，但是温度可以在使反应进行的范围内适当地改变。
本发明的方法的第二步通常在约0.5小时至约10天的范围内进行。在完成由式(1)表示的含硫氨基醇化合物[即化合物(1)](其是起始化合物)的添加后，可以例如通过液相色谱法或气相色谱法等测量式(1)的含硫氨基醇化合物在反应溶液中的量来检查反应的终点。
由式(1)表示的含硫氨基醇化合物[即化合物(1)](其是用于本发明的方法的第二步的起始化合物)的浓度通常为50％(w/v)以下，并且式(1)的含硫氨基醇化合物[即化合物(1)]可以连续或不断地添加到反应系统中，以维持式(1)的含硫氨基醇化合物在反应系统中的浓度几乎不变。
在本发明的方法的第二步进行过程中，例如，如果需要，可以将糖如葡萄糖、蔗糖或果糖或者表面活性剂如Triton X-100(注册商标)或Tween60(注册商标)加入到反应系统中。
从反应溶液中回收由式(2)表示的含硫α-氨基酸化合物，这可以通过本领域中已知的任何方法进行。
所述方法的实例包括通过对反应溶液进行后处理来纯化，所述后处理诸如有机溶剂萃取、浓缩、离子交换法和结晶，如有必要，与柱色谱法和蒸馏等组合。
在本发明的方法的第二步中制备的由式(2)表示的含硫氨基酸化合物可以是盐的形式。
实施例
下文中，利用一些实施例来更详细地说明本发明。
实施例1
根据本发明的方法，由含硫氨基醇化合物制备含硫α-氨基酸化合物
在试管中放置5ml的无菌培养基(所述培养基通过以下方法制备：将显示在表2至4中的低级脂族醇中的每一种(5g)、聚胨(5g)、酵母抽提物(3g)、肉膏(3g)、硫酸铵(0.2g)、磷酸二氢钾(1g)和七水硫酸镁(0.5g)加入到1L水中并将pH调至7.0)，并向其中接种紫红红球菌ATCCl9149(表1)，紫红红球菌ATCC19150(表2)，红球菌属ATCC19070(表3)，或红球菌属ATCC19148(表4)中每一种的细胞。将所得物在30℃在有氧条件下振荡孵育。孵育完成后，通过离心收集微生物细胞，从而获得活细胞。在螺旋盖试管中放置2ml的0.1M Tris-甘氨酸缓冲液(pH 10)，并向其中加入以上制备的活细胞，并将混合物混悬。向该混悬液中加入2mg的起始物料(即甲硫氨醇)，并将所得的混合物在30℃振荡7至10天。
在反应完成后，取样0.5ml的反应溶液。将细胞从溶液样品中除去，并通过液相色谱法分析制备的甲硫氨酸的量。结果显示在表1至4中。
含量分析的条件
柱：Cadenza CD-C18(4.6mmφ×15cm，3μm)(由Imtakt Corp.生产)
流动相：0.1％三氟乙酸水溶液作为溶液A，并且甲醇作为溶液B
时间(分钟)溶液A(％)∶溶液B(％)
Figure BDA00002654591700141
流速：0.5ml/min.
柱温：40℃
检测：220nm
表1
添加的低级脂族醇 甲硫氨酸产率(％)
1-丙醇 51.6
1-丁醇 32.0
1，2-丁二醇 44.3
2，2-二甲基-1-丙醇 76.4
1，3-丁二醇 54.0
无添加 31.6
表2
添加的低级脂族醇 甲硫氨酸产率(％)
1-丙醇 38.8
1-丁醇 32.7
1，2-丁二醇 46.6
2，2-二甲基-1-丙醇 52.8
1，3-丁二醇 51.0
无添加 30.0
表3
添加的低级脂族醇 甲硫氨酸产率(％)
1-丙醇 48.4
1-丁醇 55.7
1，2-丁二醇 49.0
2，2-二甲基-1-丙醇 77.2
1，3-丁二醇 61.3
无添加 35.3
表4
添加的低级脂族醇 甲硫氨酸产率(％)
1-丙醇 61.9
1-丁醇 56.3
1，2-丁二醇 40.3
2，2-二甲基-1-丙醇 54.3
1，3-丁二醇 35.7
无添加 32.1
实施例2
根据本发明的方法，由含硫氨基醇化合物制备含硫α-氨基酸化合物
在试管中放置5ml的无菌培养基(所述培养基通过以下方法制备：将显示在表5中的低级脂族醇中的每一种(5g)、聚胨(5g)、酵母抽提物(3g)、肉膏(3g)、硫酸铵(0.2g)、磷酸二氢钾(1g)和七水硫酸镁(0.5g)加入到1L水中并将pH调至7.0)，并向其中接种圆红球菌ATCC15076。将所得物在30℃在有氧条件下振荡孵育。孵育完成后，通过离心收集微生物细胞，从而获得活细胞。在螺旋盖试管中放置2ml的0.1M Tris-甘氨酸缓冲液(pH10)，并向其中加入以上制备的活细胞，并将混合物混悬。向该混悬液中加入2mg的起始物料(即甲硫氨醇)，并将所得的混合物在30℃振荡4天。
在反应完成后，取样0.5ml的反应溶液。将细胞从溶液样品中除去，并通过液相色谱法分析制备的甲硫氨酸的量。结果显示在表5中。
含量分析的条件
柱：Cadenza CD-C18(4.6mmφ×15cm，3μm)(由Imtakt Corp.生产)
流动相：0.1％三氟乙酸水溶液作为溶液A，并且甲醇作为溶液B
时间(分钟)溶液A(％)∶溶液B(％)
Figure BDA00002654591700161
流速：0.5ml/min.
柱温：40℃
检测：220nm
表5
添加的低级脂族醇 甲硫氨酸产率(％)
甲醇 29.3
乙醇 30.4
1-丙醇 48.1
2-丙醇 36.8
1-丁醇 31.5
叔丁醇 52.5
2-甲基-1-丙醇 48.1
2，2-二甲基-1-丙醇 56.2
1，2-丁二醇 35.9
1，3-丁二醇 31.3
无添加 23.5
参考实施例1
通过使用本发明的微生物，由含硫氨基醇化合物制备含硫α-氨基酸化合物
在试管中放置5ml的无菌培养基(所述培养基通过以下方法制备：将聚胨(5g)、酵母抽提物(3g)、肉膏(3g)、硫酸铵(0.2g)、磷酸二氢钾(1g)和七水硫酸镁(0.5g)加入到1L水中并将pH调至7.0)，并向其中接种显示在表6中的每种微生物的细胞。将所得物在30℃在有氧条件下振荡孵育。孵育完成后，通过离心收集微生物细胞，从而获得活细胞。在螺旋盖试管中放置2ml的0.1M Tris-甘氨酸缓冲液(pH 10)，并向其中加入以上制备的活细胞，并将混合物混悬。向该混悬液中加入2mg的甲硫氨醇，并将所得的混合物在30℃振荡3至7天。
在反应完成后，取样1ml的反应溶液。将细胞从溶液样品中除去，并通过液相色谱法分析制备的甲硫氨酸的量。结果显示在表6中。
含量分析的条件
柱：Cadenza CD-C18(4.6mmφ×15cm，3μm)(由Imtakt Corp.生产)
流动相：0.1％三氟乙酸水溶液作为溶液A，并且甲醇作为溶液B
时间(分钟)溶液A(％)∶溶液B(％)
Figure BDA00002654591700181
流速：0.5ml/min.
柱温：40℃
检测：220nm
表6
菌株名称 甲硫氨酸产率(％)
反硝化产碱菌JCM 5490 15.9
真养产碱菌ATCC 43123 18.2
粪产碱菌IFO 12669 13.7
产碱菌属IFO 14130 16.5
木糖氧化产碱菌IFO 15125t反硝化亚种 16.8
木糖氧化产碱菌IFO 15126t木糖氧化亚种 15.8
蜂房类芽孢杆菌IFO 3343t 14.3
栗褐芽孢杆菌ATCC 14574t 15.6
短芽孢杆菌JCM 2503t 15.0
蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)JCM 2152t 17.0
凝结芽孢杆菌JCM 2257t 10.7
坚强芽孢杆菌JCM 2512t 18.3
地衣芽孢杆菌ATCC 27811 16.6
地衣芽孢杆菌IFO 12197 17.0
地衣芽孢杆菌IFO 12200t 10.5
蜡状芽孢杆菌(Bacillus moritai)ATCC 21282 16.7
短小芽孢杆菌IFO 12092t 16.2
球形芽孢杆菌IFO 3341 17.2
球形芽孢杆菌IFO 3526 18.3
枯草芽孢杆菌ATCC 14593 13.9
枯草芽孢杆菌ATCC15841 12.1
枯草芽孢杆菌IFO 03108 14.0
枯草芽孢杆菌IFO 03134 15.0
枯草芽孢杆菌IFO 3026 18.9
枯草芽孢杆菌IFO 3037 14.3
枯草芽孢杆菌IFO 3108 13.3
枯草芽孢杆菌IFO 3134 12.6
强壮类芽孢杆菌IFO 13635 14.4
脱氮假单胞菌IAM 1426 17.2
脱氮假单胞菌IAM 1923 36.5
天仙果假单胞菌JCM 2400t 19.3
莓实假单胞菌IAM 12402 16.0
莓实假单胞菌IFO 3458t 34.3
多萨假单胞菌IFO 14162 26.8
食油假单胞菌IFO 13583t 19.6
卵状假单胞菌IFO 12688 12.7
类产碱假单胞菌JCM 5968t 15.2
恶臭假单胞菌IFO 12996 14.3
恶臭假单胞菌IFO 14164t 14.4
恶臭假单胞菌IFO 3738 29.2
恶臭假单胞菌IFO12653 12.8
腐败假单胞菌IFO 3910 16.4
核黄素假单胞菌IFO 13584t 11.9
稻草假单胞菌JCM 2783t 23.7
丁香假单胞菌丁香亚种IFO 14055 23.7
烟草假单胞菌IFO 3508 12.5
腐臭假单胞菌IFO 3460 18.1
泡囊短波单胞菌JCM 1477t 15.3
类球红细菌ATCC 17023 15.7
红串红球菌IFO 12320 12.4
圆红球菌ATCC 15076 28.9
紫红红球菌ATCC 15610 22.3
紫红红球菌ATCC 19067 25.4
紫红红球菌ATCC 19149 22.5
紫红红球菌ATCC 19150 24.9
紫红红球菌ATCC 21197 26.5
紫红红球菌ATCC 21199 27.2
紫红红球菌JCM 3202t 38.5
红球菌属ATCC 19070 22.5
红球菌属ATCC 19071 35.8
红球菌属ATCC 19148 24.8
参考实施例2
筛选能够将含硫氨基醇化合物转变为相应的含硫α-氨基酸化合物的微生物
在试管中放置5ml的无菌培养基(所述培养基通过以下方法制备：将聚胨(5g)、酵母抽提物(3g)、肉膏(3g)、硫酸铵(0.2g)、磷酸二氢钾(1g)和七水硫酸镁(0.5g)加入到1L水中并将pH调至7.0)，并向其中接种通过从培养物保藏中心购买获得的微生物或从土壤分离的微生物。将所得物在30℃在有氧条件下振荡孵育。孵育完成后，通过离心收集微生物细胞，从而获得活细胞。在螺旋盖试管中放置2ml的0.1M Tris-甘氨酸缓冲液(pH10)，并向其中加入以上制备的活细胞，并将混合物混悬。向该混悬液中加入2mg的甲硫氨醇，并将所得的混合物在30℃振荡3至7天。
在反应完成后，取样1ml的反应溶液。将细胞从溶液样品中除去，并通过液相色谱法分析制备的甲硫氨酸的量。
由此，筛选能够将含硫氨基醇化合物转变为相应的含硫α-氨基酸化合物的微生物。
含量分析的条件
柱：Cadenza CD-C18(4.6mmφ×15cm，3μm)(由Imtakt Corp.生产)
流动相：0.1％三氟乙酸水溶液作为溶液A，并且甲醇作为溶液B
时间(分钟)溶液A(％)∶溶液B(％)
Figure BDA00002654591700211
流速：0.5ml/min.
柱温：40℃
检测：220nm
工业实用性
本发明可以提供制备含硫α-氨基酸化合物如甲硫氨酸的新方法。

Claims (8)

1.一种制备由式(2)表示的含硫α-氨基酸化合物的方法：
其中R1表示氢，具有1至8个碳原子的烷基，或具有6至20个碳原子的芳基；
所述方法包括：
在含低级脂族醇的培养基中培养能够将由式(1)表示的含硫氨基醇化合物转变为相应的含硫α-氨基酸化合物的微生物以制备所述微生物的微生物细胞的第一步，
Figure FDA00002654591600012
其中R1的定义与以上相同；
以及
将所述含硫氨基醇化合物与在所述第一步中获得的所述微生物的微生物细胞或所述微生物细胞的加工产物反应的第二步。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述微生物能够优先氧化所述含硫氨基醇化合物的羟基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述微生物是选自由以下组成的组的一种或多种微生物：产碱菌属(Alcaligenes)的微生物、芽孢杆菌属(Bacillus)的微生物，假单胞菌属(Pseudomonas)的微生物、红细菌属(Rhodobacter)的微生物和红球菌属(Rhodococcus)的微生物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述微生物是选自由以下组成的组的一种或多种微生物：反硝化产碱菌(Alcaligenes denitrificans)、真养产碱菌(Alcaligenes eutrophus)、粪产碱菌(Alcaligenes faecalis)、产碱菌属(Alcaligenes sp.)、木糖氧化产碱菌(Alcaligenes xylosoxydans)、蜂房类芽孢杆菌(Bacillus alvei)、栗褐芽孢杆菌(Bacillus badius)、短芽孢杆菌(Bacillusbrevis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)、坚强芽孢杆菌(Bacillus firmus)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus moritai)、短小芽孢杆菌(Bacillus pumilus)、球形芽孢杆菌(Bacillus sphaericus)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、强壮类芽孢杆菌(Bacillus validus)、脱氮假单胞菌(Pseudomonas denitrificans)、天仙果假单胞菌(Pseudomonas ficuserectae)、莓实假单胞菌(Pseudomonas fragi)、门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)、食油假单胞菌(Peudomonasoleovorans)、卵状假单胞菌(Pseudomonas ovalis)、类产碱假单胞菌(Pseudomonas pseudoalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、腐败假单胞菌(Pseudomonas putrefaciens)、核黄素假单胞菌(Pseudomonasriboflavina)、稻草假单胞菌(Pseudomonas straminea)、丁香假单胞菌(Pseudomonas syrmgae)、烟草假单胞菌(Pseudomonas tabaci)、腐臭假单胞菌(Pseudomonas taetrolens)、泡囊短波单胞菌(Pseudomonas vesicularis)、类球红细菌(Rhodobacter sphaeroides)、红串红球菌(Rhodococcuserythropolis)、圆红球菌(Rhodococcus groberulus)、紫红红球菌(Rhodococcusrhodochrous)和红球菌属(Rhodococcus sp.)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述含硫氨基醇化合物和所述含硫α-氨基酸化合物的R1是具有1至8个碳原子的烷基。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述含硫氨基醇化合物和所述含硫α-氨基酸化合物的R1是甲基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述低级脂族醇是具有1-5个碳原子的直链或支链脂族醇。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述低级脂族醇是选自由以下组成的组的至少一种醇：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、叔丁醇、2-甲基-1-丙醇、2，2-二甲基-1-丙醇、1，2-丁二醇和1，3-丁二醇。
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