CN102958928A - 二聚体smac模拟物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供Smac肽的小分子模拟物，其为具有通过连接基团连接的两个结合域的二聚体或二聚体样化合物。这些化合物可用于促进细胞凋亡。本发明包括包含此类化合物的药物组合物，及使用它们来治疗包括癌症和自身免疫性疾病等病症的方法。

Description

二聚体SMAC模拟物
技术领域
本发明涉及针对细胞凋亡的二聚体和二聚体样小分子促进剂。这些化合物模拟了被称为Smac的蛋白的作用，由此能够促进细胞凋亡的启动。因此这些化合物可用于治疗期望启动细胞凋亡的病症，如病态细胞或组织。本发明还部分涉及使用此类化合物的方法，以及含有这些化合物的药物组合物。
背景技术
细胞凋亡在所有多细胞生物体的发育和体内平衡方面起着核心作用。细胞凋亡的异常抑制是癌症和自身免疫性疾病的标志，而细胞死亡的过度激活会涉及神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。促凋亡的化疗药物提供了一种克服抗药性的临床问题的新方法；参见例如Makin等,Cell Tissue Res.(2000年7月)301(1):143-152(“Apoptosis andcancer chemotherapy”)。
细胞凋亡的机理在物种间保持不变，并伴随称作半胱天冬酶(caspase)的蛋白酶的一系列顺序激活而进行。一旦被激活，这些半胱天冬酶负责最终导致细胞死亡的大范围的细胞靶标的蛋白水解裂解。IAP (凋亡抑制蛋白)是一族通过抑制半胱天冬酶来调节细胞凋亡的蛋白。病毒和细胞IAP含有1～3个N端杆状病毒IAP重复(BIR)基序和一个C端RING指结构域。人IAP的实例包括X连锁IAP(XIAP)、cIAP2(也称作HIAP1或BIRC3)和cIAP1(也称作HIAP2或BIRC2)。
称作Smac(“第二线粒体来源的半胱天冬酶激活剂”)的线粒体蛋白已经显示连接于并抑制许多种IAP，由此促进了半胱天冬酶的激活，并被认为是哺乳动物细胞凋亡的关键调节剂。参见Du等,Cell(2000)102:33-43；Verhagen等,Cell(2000)102:43-53；和Vucic等,Biochem.J.(2005)385(1):11-20。N端Smac来源肽和模拟物已经显示出可类似地抑制IAP，和促进半胱天冬酶激活。IAP是TNFR(肿瘤坏死因子受体)的组分，因此IAP抑制剂可以使TNFR由发出NfkB介导的促炎性信号转向发出抗炎性细胞凋亡信号。
有缺陷的细胞凋亡调节会阻碍许多当前的治疗方案，导致肿瘤生长。这可能由于IAP的过度表达而发生，其抑制了会以其他方式启动细胞凋亡的半胱天冬酶。另一方面，由于起抑制IAP活性作用的Smac肽产生不足，可能发生失调。因此，Smac的缺乏可使IAP导致细胞凋亡在其应该发生时而不发生。Smac模拟物，如本发明的化合物，可以代替Smac的作用，并由此促进所期望的细胞凋亡。
Debatin等在WO 03/086470中描述了作为用于针对癌症和自身免疫性疾病的治疗剂的Smac肽；据报道，它们通过使细胞对于TRAIL诱导的或抗癌药物诱导的细胞凋亡敏感化而发挥作用(TRAIL代表TNF相关的凋亡诱导配体)。还参见Li等,Science(2004年9月3日)305:1471-14744。Debatin提供了Smac在与TRAIL组合施用时在动物中诱导某些肿瘤(如胶质母细胞瘤模型)的根除的体内证据。据Debatin所述，源于信号通道的失调的恶性癌症表型通常不会进行若非如此则会进行的细胞凋亡，这导致迅速且异常的组织生长。Bockbrader等公开了Smac模拟化合物在与TRAIL或依托泊苷联用时或者在以较高水平表达TRAIL的细胞中使用时对于乳腺癌细胞株的功效。Oncogene(2005)24:7381-7388。
类似地，据Debatin所述，细胞凋亡调节的缺陷在包括播散性红斑狼疮和类风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病的发病机理中起着关键作用。因此，模拟Smac的作用的化合物可以治疗此类病症的一些影响。
二聚体化合物已在美国专利第7,309,792号和美国专利申请US 2008/0119532、US 2008/0051389和US 2009/0104151中披露。该些化合物具有通过广泛记载的连接基团连接的两个结合域。二聚体Smac抑制剂也已在美国专利第7,547,724号、第7,579,320号、第7,589,118号和美国专利申请US 2007/0093429、US 2007/0219140和US 2009/0192140中披露。另一美国专利申请US 2006/0025347描述了具有与促进细胞凋亡相关的活性的小分子化合物。然而，尽管后一篇参考文献提到可以使用二聚体化合物，但是其所披露的化合物都不具有二聚体结构。
几个近期的专利申请，例如US 2006/0025347、US 2005/0197403、WO2006/069063、US 2006/0014700、WO 2005/094818和WO 2005/097791，在此通过援引将其各自整体并入本说明书中，它们公开了单体IAP抑制剂，但并未描述二聚体结构。
发明内容
本发明提供拥有两个结构相似的结合域的式(I)所示的二聚体和二聚体样化合物。这些结合域通过连接基团连接，虽然这两个域相似，但不必相同。在某些实施方式中，各结合域相同，因而分子相对于其连接基团对称。在另一些实施方式中，两个结合域是不同的。
在一个方面中，本发明提供式(I)所示的化合物：
Figure BDA00001796802200031
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，Y和Y’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中，各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
R1a、R1b和R1a’和R1b’各自独立地为H或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者
R1a和R1b，或R1a’和R1b’，可以与它们所连接的碳原子结合在一起，而形成可选地具有取代基的3-7元环，所述环可选地含有选自N、O和S的杂原子作为环组成部分；
R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
J和J’各自独立地为C(O)-、CH2-或CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K和K’各自独立地选自由-NR’-(CRX 2)p-NR’-、-NR’-(CRX 2)p-O-、-O-(CRX 2)p-NR’-、-O-(CRX 2)p-O-、-NR’-(CRX 2)p-S-、-S-(CRX 2)p-NR’、–O-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-O-和–S-(CRX 2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基，
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
n和n’各自独立地为0～3；
m和m’各自独立地为0～4；
Z和Z’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在另一个方面中，本发明提供式(VI)所示的化合物：
Figure BDA00001796802200041
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，Y和Y’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
R1a、R1b和R1a’和R1b’各自独立地为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或
R1a和R1b，或R1a’和R1b’，可以与它们所连接的碳原子结合在一起，而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可选地含有选自N、O和S的杂原子作为环组成部分；
R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
W和W’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；或者在X和/或X’包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W和/或W’可以是键；
X和X’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基或可选地具有取代基的C5-C20环体系，所述环体系包含至少一个芳香环和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环组成部分，并且可以表示一个5-15元环状基团或两个同时连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团；
Q和Q’各自独立地表示–O-、-S-或-NR5-，其中各R5独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基，或可选地具有取代基的C1-C8杂烷基；或当L包含环时Q和Q’中一个或两个都可以是键；
n和n’各自独立地为0～3；
m和m’各自独立地为0～4；
Z和Z’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在又一个方面中，本发明提供式(VIII)所示的化合物：
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，环A和环A’各自独立地表示C3-C12氮杂环，其各自可以含有选自N、O、S的0～2个另外的杂原子作为环组成部分；
其中，Y和Y’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
W和W’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；或者在X和/或X’包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W和/或W’可以是键；
X和X’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基或可选地具有取代基的C5-C20环体系，所述环体系包含至少一个芳香环和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环组成部分，并且可以表示一个5-15元环状基团或两个同时连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团；
E和E’各自独立地表示-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-(CH2)rD-、-CH(R)D-、–CR=CR-或-C≡C-，其中r为1～4，各D独立地为O、NR或S，并且，各R独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基或可选地具有取代基的C1-C8杂烷基；或者在L包含环时E和E’中一个或两个都可以是键；
R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
m和m’各自独立地为0～4；
Z和Z’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在再一个方面中，本发明提供式(X)所示的化合物：
Figure BDA00001796802200071
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，环B和环B’各自独立地为C3-C12碳环型环或含有选自N、O、S的1～3个杂原子作为环组成部分的C3-C12杂环型环；并且
其中，Y和Y’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
U和U’各自独立地表示-NR8-、-O-或–S(O)v-，其中各R8独立地为H或C1-C4烷基，并且v为0～2；
W和W’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；或者在X和/或X’包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W和/或W’可以是键；
X和X’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基，或可选地具有取代基的C5-C20环体系，所述环体系包含至少一个芳香环和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环组成部分，并且可以表示一个5-15元环状基团或两个同时连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团；
E和E’各自独立地表示–CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-(CH2)rD-、-CH(R)D-或–CR=CR-或-C≡C-，其中r为1～4，各D独立地为O、NR或S，并且其中，各R独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基或可选地具有取代基的C1-C8杂烷基；或者在L包含环时E和E’中一个或两个都可以是键；
R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
R7和R7’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C4烷基；
m和m’各自独立地为0～4；
Z和Z’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在另一个方面中，本发明提供式(XII)所示的化合物：
Φ1—L——Φ2    (XII)
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中Ф1和Ф2独立地选自由以下基团组成的组：
Figure BDA00001796802200091
其中，*表示连接于L的点；
各Y独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且其中，位于同一或相邻原子上的两个Y基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
各R1a独立地为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或
各R2独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
各J独立地为–C(O)-、–CH2-或–CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K和K’各自独立地选自由-NR’-(CRX 2)p-NR’-、-NR’-(CRX 2)p-O-、–O-(CRX 2)p-NR’-、–O-(CRX 2)p-O-、-NR’-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-NR’、–O-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-O-和–S-(CRX 2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基，
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
各Q’表示–O-、-S-或-NR5-，其中各R5独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基，或可选地具有取代基的C1-C8杂烷基；或当L包含环时Q可以是键；
各E表示–CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-(CH2)rD-、-CH(R)D-或–CR=CR-或-C≡C-，其中r为1～4，各D独立地为O、NR或S，并且其中，各R独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基或可选地具有取代基的C1-C8杂烷基；或者在L包含环时E可以是键；
W为可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；或者在X包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W和/或W’可以是键；
X独立地为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基，或可选地具有取代基的C5-C20环体系，所述环体系包含至少一个芳香环和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环组成部分，并且可以表示一个5-15元环状基团或两个同时连接于W的同一原子的5-10元环状基团；
各U独立地表示-NR8-、-O-或-S(O)v-，其中各R8独立地为H或C1-C4烷基，并且v为0～2；
其中，环A表示C3-C12氮杂环，其可以含有选自N、O、S的0～2个另外的杂原子作为环组成部分；
其中，B环表示C3-C12碳环型环或含有选自N、O、S的1～3个杂原子作为环组成部分的C3-C12杂环型环；
各R9独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
各R10独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
各R11独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
m为0～4；
各Z独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
本发明还包含此处所述的式所示的化合物的药用可接受的盐。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含至少一种此处所述的任何式所示的化合物和一种以上药用可接受的载体或赋形剂。包含这些化合物中的至少一种的药物组合物可用于如本文所述的那些等治疗方法中。还提供了将这些化合物和组合物用于治疗本文进一步描述的特定病症的治疗的方法。
在一个方面中，本发明提供了一种治疗或改善细胞增殖性紊乱的方法，所述方法包含对有需要的对象施用有效量的如本文所公开的任何式所示的化合物，由此治疗或改善所述细胞增殖性紊乱。
在另一个方面中，本发明提供了一种减少细胞增殖或诱发细胞死亡的方法，包括含将细胞与有效量的如本文所公开的任何式所示的化合物接触，由此减少细胞增殖或诱发细胞死亡。
在又一个方面中，本发明提供了一种抑制细胞增殖的方法，包括将细胞与可有效抑制所述细胞增殖的量的如本文所公开的任何式所示的化合物接触。
本发明的这些和其他实施方式将在下面的说明中描述。
具体实施方式
通过参照以下对本发明优选实施方式及其所包括的实施例的详细描述，可以更容易地理解本发明。应当知道，此处所使用的术语仅出于描述具体实施方式的目的，而并非意在限制。还应理解，除非本说明书中具体定义，否则此处所使用的术语具有相关领域中已知的传统含义。
除非另有说明，否则此处所使用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代。例如，“a”赋形剂包括一种或多种赋形剂。
关于特定疾病或紊乱的术语“治疗”包括该疾病或紊乱的预防，和/或减轻、改进、改善或去除该疾病或紊乱的症状和/或病状。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指会引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的细胞、组织、系统、动物或人类的生物学或医学响应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应对象相比，导致疾病、紊乱或副作用的改进治疗、治愈、预防或改善，或者疾病或紊乱的进展速度降低的任何量。
此处所述的化合物可以是药物制剂或药物中的有效量，其为可引起所期望的生物作用从而导致例如疾病或病症的症状得到改善、缓解、减轻或去除的量。这些术语还可以指降低细胞增殖速度或使其停止(例如，减缓或中止肿瘤生长)或减少增殖的癌细胞的数量(例如，除去部分或全部肿瘤)，或者降低疾病或紊乱的发展速度。
此处所用的“对象”是指人或动物对象。在某些优选实施方式中，对象是人。
此处所使用的“烃基残基”是指除非另有规定否则仅含有碳和氢的残基。残基可以是脂肪族或芳香族、直链、环状、支化、饱和或非饱和的，或者是它们的任意组合。不过，当如此陈述时，烃基残基可以除烃基自身的碳和氢组成部分之外还含有杂原子，或者含有替代它们的杂原子。因此，当具体写明含有或可选地含有杂原子时，烃基可以在烃基残基的“主链”中含有所述的一个或多个杂原子，并且当可选地具有取代基时，烃基残基也可以具有替代母体烃基残基的一个或多个氢的如此处所进一步描述的一个或多个羰基、氨基、羟基和其他适当取代基。
此处所使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链、支链和环状一价烃基以及它们的组合，未被取代时其仅含C和H。实例包括甲基、乙基、异丁基、叔丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基和3-丁炔基等。各个所述基团中碳原子的总数有时如此处所描述，例如，当基团可以含有至多10个碳原子时，其可以被描述为1-10C或C1-C10或C1-10。当允许杂原子(通常为N、O和S)替换烷基、烯基或炔基的碳原子时（如在杂烷基中），例如，描述该基团的数字，虽然仍写为例如C1-C6，但是表示的是基团中碳原子数加上作为碳原子的替代物而包含在所述环或链中的所述杂原子数的总和。
通常，本发明的烷基、烯基和炔基取代基含有1-10C(烷基)或2-10C(烯基或炔基)。优选的是，它们含有1-8C(烷基)或2-8C(烯基或炔基)。有时，它们含有1-4C(烷基)或2-4C (烯基或炔基)。一个基团可以包含超过一种类型的多重键，或超过一个的多重键；当这种基团含有至少一个碳碳双键时，其包含在术语“烯基”的定义中，而当其含有至少一个碳碳三键时，其包含在术语“炔基”中。
烷基、烯基和炔基通常被取代至所述取代在化学上有意义的程度。常见的取代基包括但不限于卤素、=O、=N-CN、=N-OR、=NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2，其中，各R独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基或C5-C12杂芳基，并且各R可选地取代有选自下述基团中的一个或多个基团：卤素、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2，其中，各R’独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C5-C12芳基或C5-C12杂芳基。烷基、烯基和炔基也可以被C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C5-C12芳基或C5-C12杂芳基取代，它们各自可以被适合于该特定基团的取代基取代。
“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”等的定义与相应的烃基(烷基、烯基和炔基)定义相似，但是术语“杂”指在主链残基中含有选自O、S和N的一个或多个杂原子及其组合的基团；因此相应烷基、烯基或炔基的至少一个碳原子被一个指定的杂原子替代，从而形成杂烷基、杂烯基或杂炔基。优选的是，各杂烷基、杂烯基和杂炔基仅含有1～2个杂原子作为其杂烷基的主链的骨架的一部分，即，不包括可能存在的取代基。
烷基、烯基和炔基的杂形式的常见和优选的大小通常与相应烃基相同，并且在杂形式中可能存在的取代基与以上对烃基所描述的那些取代基相同。当所述基团含有N时，氮原子可以作为NH存在，或者，如果杂烷基或相似基团被描述为可选地具有取代基时，其可以可选地具有取代基。当所述基团含有S时，除非另有说明，否则硫原子可以可选地被氧化为SO或SO2。出于化学稳定性的原因，还应理解，除非另有说明，否则所述基团不包含超过2个的邻接杂原子作为杂烷基链的一部分，尽管如在硝基或磺酰基中时N或S上可以存在氧基。因此，C(O)NH2可以是取代有=O的C2杂烷基；并且-SO2NH-可以是C2杂亚烷基，其中S替代一个碳，N替代一个碳，并且S取代有两个=O基。
虽然此处所使用的“烷基”包括环烷基和环烷基烷基，但术语“环烷基”可以在此处用于专门描述通过环碳原子连接的碳环型非芳香族基团，“环烷基烷基”可以用于描述通过烷基连接基团连接于主体分子的碳环型非芳香族基团。类似的是，“杂环基”可以用于描述下述非芳香族环状基团，所述基团含有通常选自N、O和S的至少一个杂原子作为环组成部分，并且所述基团通过环状基团的环原子(可以是C或N)连接于分子；“杂环基烷基”可以用于描述通过烷基连接基团连接于另一分子的基团。适合于环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基的大小和取代基与上文中对烷基所描述的大小和取代基相同。环烷基烷基或杂环基烷基的大小描述的是碳原子的总数，或者碳原子加上替代烷基、烯基、炔基、环烷基或亚烷基部分的碳原子的杂原子的总数。在常见实施方式中，环烷基和杂环基环为C3-C12、C3-C10或C3-C8环，并可以包含单环、双环或多环型环体系。此处所使用的这些术语还包括含有一个或两个双键的环，只要所述环不是芳香族的即可。此处所使用的环烷基也可包括桥联的碳环型环体系，如金刚烷基环体系。
此处所使用的“酰基”涵盖下述基团，所述基团包含连接在羰基碳原子的两个可用原子价位置之一处的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，例如-C(=O)R，其中R为烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，杂酰基是指其中羰基碳以外的至少一个碳被选自N、O和S的杂原子替代的相应基团。因此，杂酰基包括例如-C(=O)OR和C(=O)NR2以及-C(=O)-杂芳基。
酰基和杂酰基连接于任何基团或分子，所述酰基和杂酰基通过羰基碳原子的开放原子价(open valence)连接于所述任何基团或分子。通常，它们是C1-C8酰基（包括甲酰基、乙酰基、新戊酰基和苯甲酰基）和C2-C8杂酰基（包括甲氧基乙酰基、乙氧基羰基和4-吡啶甲酰基）。包含酰基或杂酰基的烃基、芳基和所述基团的杂形式可以取代有在此处被描述为通常适合于各酰基或杂酰基的各个相应组分的取代基的那些取代基。
“芳香族”部分或“芳基”部分指具有公知的芳香性特征的单环或稠合双环部分；实例包括苯基和萘基。类似地，“杂芳香族”和“杂芳基”指含有选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分的所述单环或稠合双环型环体系。包含杂原子可以使得5元环与6元环一样具有芳香性。
通常的杂芳香族体系包括：单环型C5-C6芳香族基团，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基和四唑基环；和通过将这些单环型基团之一与苯环或与任何杂芳香族单环型基团稠合以形成C8-C12双环型基团而形成的稠合双环型部分，如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基和噌啉基等。在整个环体系的电子分布方面具有芳香性特征的任何单环型或稠环双环型体系都包括在此定义中。其还包括下述双环基团，其中至少直接连接于分子的其余部分的环具有芳香性特性，尽管其可稠合于非芳香环，如四氢萘基、茚满基和芴基等。通常，环体系含有5～12个环组成原子。优选的是，单环型杂芳基含有5～6个环组成部分，双环型杂芳基含有8～12个环组成部分。
芳基和杂芳基部分可以可选地取代有各种取代基，包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C1-C8酰基及其杂形式，它们各自自身可以进一步具有取代基；其他用于芳基和杂芳基部分的取代基包括卤素、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、-C(O)R和NO2，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C21芳烷基或C5-C21杂芳烷基，并且各R如以上对烷基所述可选地具有取代基。
当存在于芳基或杂芳基环上时，优选的可选取代基包括可选地卤代的烷基(C1-C4)、可选地卤代的烷氧基(C1-C4)、卤素、-NH2、-OH、-CN、-NO2和NR2，其中各R独立地为H或C1-4烷基。
芳基或杂芳基上的取代基当然可以进一步取代有此处所述适合于各种类型的基团(包括取代基)的基团。因此，例如芳烷基取代基可以在芳基部分上可选地取代有此处所述的常用于芳基的取代基，并且其还可以在烷基部分上取代有此处所述的常用于或适用于烷基的取代基。
类似地，“芳烷基”和“杂芳烷基”指通过如亚烷基等连接基团连接于其连接点的芳香环和杂芳香环体系，所述连接基团包括具有取代基或不具有取代基的、饱和或不饱和的、环状或非环状连接基团。通常连接基团为C1-C8烷基或其杂形式。这些连接基团还可包括羰基，由此使其能够提供如酰基或杂酰基部分等取代基。
芳烷基或杂芳烷基中的芳基或杂芳基环可以可选地取代有与以上对芳基所述相同的取代基。优选的是，芳烷基包括可选地取代有以上对芳基所限定的基团的苯基，和不具有取代基的或取代有1～2个C1-C4烷基或杂烷基的C1-C8亚烷基，其中烷基或杂烷基可以可选地环化而形成如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷等环。
类似地，杂芳烷基优选包括可选地取代有以上所述的作为芳基上的常见取代基的基团的C5-C6单环杂芳基，和不具有取代基的或取代有C1-C4烷基和/或杂烷基的C1-C8亚烷基，或者其包括可选地具有取代基的苯环或C5-C6单环杂芳基，和不具有取代基的或取代有1～2个C1-C4烷基或杂烷基的C1-C8杂亚烷基，其中烷基或杂烷基可以可选地环化而形成如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷等环。
当芳烷基或杂芳烷基被描述为可选地具有取代基时，取代基可以位于该基团的烷基或杂烷基部分上，或者位于其芳基或杂芳基部分上。可选地存在于烷基或杂烷基部分上的取代基与上文中对烷基所描述的那些常用取代基相同；可选地存在于芳基或杂芳基部分上的取代基与上文中对芳基所描述的那些常用取代基相同。
此处所使用的“芳烷基”基团若不具有取代基则为烃基，并通过环和亚烷基或类似的连接基团中碳原子的总数来描述。因此，苄基为C7芳烷基，苯乙基为C8芳烷基。
上述“杂芳烷基”是指包含通过连接基团连接的芳基的部分，其与“芳烷基”不同之处在于，至少芳基部分的一个环原子或连接基团中的一个原子是选自N、O和S的杂原子。杂芳烷基在此处根据环和所结合的连接基团中原子的总数来描述，并且它们包括通过杂烷基连接基团连接的芳基；通过如亚烷基等烃基连接基团连接的杂芳基；和通过杂烷基连接基团连接的杂芳基。因此，例如C7杂芳烷基将包括吡啶基甲基、苯氧基和N-吡咯基甲氧基。
此处所使用的“亚烷基”指二价烃基；因为其为二价，所以能够将两个其它基团连接在一起。通常其指–(CH2)n-，其中m为1～14且优选m为1～8，虽然已经指明，但亚烷基也可以由其它基团取代，并可以具有其它长度，并且开放原子价不必在链的相反端。因此，CH(Me)-和-C(Me)2-也可以被称为亚烷基，并且如环戊烷-1,1-二基等环状基团也是如此。不过，为清楚起见，作为亚烷基的三原子连接基团例如指下述二价基团，其中用于连接其它基团的可用原子价由如(CH2)3-等三个原子隔开，即，所述长度表示连接该连接点的原子数，而不是烃基中的原子总数：-C(Me)2-因而将是单原子连接基团，因为可用原子价仅由一个原子隔开。当亚烷基具有取代基时，取代基包括如此处所述的通常存在于烷基上的那些取代基。因此，C(=O)-为一个碳的具有取代基的亚烷基的一个实例。当被描述为不饱和时，亚烷基可以含有一个以上双键或三键，如果其含有至少一个碳碳双键，可以被称为亚烯基，或如果其含有至少一个碳碳三键，可以被称为亚炔基。
此处所使用的“杂亚烷基”的定义类似于相应的亚烷基，但是术语“杂”指在主链残基中含有一个或多个选自O、S和N及其组合的杂原子的基团；因此相应亚烷基的至少一个碳原子被一个所述杂原子替代，从而形成杂亚烷基。因此，–C(=O)NH-是两个碳的具有取代基的杂亚烷基的一个实例，其中N替代了一个碳，并且C取代有=O基。
此处所使用的“亚芳基”是指通过键连接于其连接点的二价或三价芳香族或杂芳香族环体系，例如亚苯基部分。
此处所使用的“亚芳烷基”是指通过亚烷基连接基团(包括具有取代基或不具有取代基的、饱和或不饱和的、环状和非环状的连接基团)连接于其连接点的二价或三价芳香族和杂芳香族环体系(有时称作“杂亚芳烷基”)。在一些实施方式中，亚烷基连接基团是不饱和的，如果其含有至少一个碳碳双键，可以被称为亚芳烯基，或如果其含有至少一个碳碳三键，可以被称为亚芳炔基。通常亚烷基连接基团为C1-C8亚烷基或其杂形式。时常，芳香族或杂芳香族基团连接于两个各自充当连接于分子其余部分的连接点的C1-C8亚烷基连接基团，例如式-CH2-Ar-CH2-或–(CH2)q-Ar-(CH2)q的基团，其中q为1～8，且Ar表示芳香族或杂芳香族环。这些连接基团还可包括羰基，由此使其能够提供如酰基或杂酰基部分等取代基。例如，–(CH2)2C(O)-Ar-C(O)(CH2)2-、-C(O)-Ar-C(O)-和-C(O)-Ar-CH2-为取代有羰基的亚芳烷基的实例。
此处所使用的“杂亚芳烷基”的定义类似于相应的亚芳烷基基团，但是在亚烷基残基或芳香环中含有选自O、S和N及其组合的一个或多个杂原子；因此至少相应亚烷基的一个碳原子或者芳香环的一个碳原子被一个所述杂原子取代，从而形成杂亚芳烷基。例如，-(CH2)2NHC(O)-Ar-C(O)NH((CH2)2-和-CH2-吡啶基-CH2-为杂亚芳烷基的实例。
通常，包含在取代基中的任何烷基、烯基、炔基、酰基或芳基或芳烷基，或者这些基团中的一种的任何杂形式自身可以可选地被另外的取代基取代。若未另外对这些取代基进行描述，则这些取代基的性质类似于对于原取代基本身所述的那些性质。因此，在例如R”’的实施方式为烷基时，该烷基可以可选地被R”’的实施方式所列的其余取代基取代，其中这有化学意义，并且这不会破坏对烷基自身设定的大小限制；例如，由烷基或由烯基取代的烷基将简单地扩展这些实施方式的碳原子的上限，而这是不被包括在内的。然而，由卤素、芳基、杂芳基、氨基、羟基、烷氧基(C1-C4烷基)、=O和=S等取代的烷基将被包括在本发明的范围内，并且这些取代基的原子不被计入用于描述所述烷基、烯基等基团的数目中。
当取代基的数量未被指定时，所述烷基、烯基、炔基、酰基或芳基各自可以根据其可用原子价并按照已知的化学稳定性的原则可选地取代有多个取代基；特别是，例如任何这些基团都可以在碳原子上的任何或所有可用原子价处可选地取代有氟原子。
此处使用的“杂形式”指如烷基、芳基或酰基等基团的衍生物，其中，所述碳环型基团的至少一个碳原子已由选自N、O和S的杂原子替代。因此，烷基、烯基、炔基、酰基、芳基和芳烷基的杂形式分别为杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂酰基、杂芳基和杂芳烷基。应当理解，除非另外指出，否则，除了氧基连接于N或S从而形成硝基或磺酰基之外，通常依次连接不超过两个N、O或S原子。
此处所使用的“可选地具有取代基”是指所描述的特定基团可以不具有非氢取代基，或者所述基团可以具有一个以上非氢取代基。若未另外指明，则可存在的所述取代基的总数等于所描述的基团的不具有取代基的形式中存在的H原子的数量。当可选的取代基通过双键连接时（如羰基氧(=O)），所述基团占据两个可用原子价，因此可包含的取代基的总数会根据可用原子价的数量而减少。可选地具有取代基的化合物在此处也可以被称为“具有取代基的或不具有取代基的化合物”。
此处所使用的“卤素”包括氟、氯、溴和碘。通常优选氟和氯。
此处所使用的“氨基”指NH2，但当氨基被描述为“具有取代基”或“可选地具有取代基”时，则该术语包括NR’R”，其中R’和R”各自独立地为H，或为烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳烷基或者这些基团之一的杂形式，并且烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳烷基或者这些基团之一的杂形式各自可以可选地取代有此处所述的适于相应类型基团的取代基。该术语还包括下述形式，其中R’和R”连接在一起以形成3-8元环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且含有独立地选自N、O和S中的1～3个杂原子作为环组成部分，并且可选地取代有描述为适于烷基的取代基，或者，若NR’R”为芳香族基团，则其可选地取代有描述为通常用于杂芳基的取代基。
此处所使用的术语“碳环”或“碳环型”是指在环中仅含有碳原子的环状化合物，而术语“杂环”或“杂环型”是指含有至少一个杂原子的环状化合物。碳环型和杂环型结构包括具有单环、双环或多环体系的化合物，除非另外指出，否则可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，并且可以可选地取代有一个或多个适于环结构的性质的取代基。通常，碳环型和杂环型环含有3～12个原子作为环组成部分。单环碳环型和杂环型环通常含有3～7个原子作为环组成部分，双环碳环型和杂环型环通常含有8～12个原子作为环组成部分。
此处所使用的术语“杂原子”指非碳或氢的任何原子，如氮、氧或硫。
此处所使用的“氮杂环型”环是指含有至少一个氮作为环组成部分的杂环型环，其中氮杂环基团通过氮杂环的氮原子连接于主体分子。氮杂环可以含有选自N、O和S中的0～2个另外的杂原子作为环组成部分。此处所述的氮杂环可以是饱和的或非饱和的，并且可以可选地具有取代基。当存在于氮杂环上时，优选的取代基包括例如氧基(C=O)、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。通常这些氮杂环基为可选地具有取代基的C3-C12元环。在常见实施方式中，氮杂环包含3～8元单环型或8～12元稠合双环型环体系，后者可以包含稠合于含氮环的芳香环或杂芳香环。
此处所使用的术语“溶剂化物”指由溶质(例如此处所述的式(I)～(XII)所示的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂的非限制性实例为水(即，水合物)、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。
此处所使用的术语“药用可接受的”是指如载体或稀释剂等材料，其不会消除此处所述的化合物的生物活性或性质。此类材料被施用于个体，不会导致不合期望的生物效果或者以有害的方式与组合物中所含有的任何组分相互作用。
此处所使用的术语“药用可接受的盐”是指下述化合物的制剂，其不引起对其所施用的器官的显著刺激并且不消除此处所述的化合物的生物活性和性质。
本发明提供拥有两个结构相似的结合域的二聚体和二聚体样化合物。这些结合域通过连接基团连接，并且虽然这两个域相似，但不必相同。在一些实施方式中，各结合域相同，因而该分子相对于其连接基团对称。在另一些实施方式中，两个结合域是不同的。如本文将为特定实施方式进一步描述的，该连接可以包含大量选项，其可以包括可选地具有取代基的亚烷基或杂亚烷基链（可以是饱和的或不饱和的），可选地具有取代基的碳环型或杂环型环（可以是饱和的、不饱和的或芳香族的），还可以包括环状和非环状特征的组合。
本文所提供的促细胞凋亡化合物有时被称为“二聚体”。这些“二聚体”包括含有两个相同的单体结合域的对称二聚体，和非对称二聚体。非对称二聚体可以含有具有不同取代基的相同的核心基团，或者可以含有连接于连接基团L的两个不同的核心基团，所述连接基团L将单体部分连接在一起。对称二聚体含有连接于连接基团L的两个相同的单体单元。
在一个方面中，本发明提供式(I)所示的化合物：
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，Y和Y’各自独立地表示可选的具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
R1a、R1b和R1a’和R1b’各自独立地为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或
R1a和R1b，或R1a’和R1b’，可以与它们所连接的碳原子结合在一起，而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可选地含有选自N、O和S的杂原子作为环组成部分；
R2和R2各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
J和J’各自独立地为-C(O)-、CH2-或-CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K和K’各自独立地选自由-NR’-(CRX 2)p-NR’-、-NR’-(CRX 2)p-O-、-O-(CRX 2)p-NR’-、-O-(CRX 2)p-O-、-NR’-(CRX 2)p-S-、-S-(CRX 2)p-NR’、-O-(CRX 2)p-S-、-S-(CRX 2)p-O-和-S-(CRX 2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基，
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
n和n’各自独立地为0～3；
m和m’各自独立地为0～4；
Z和Z’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在另一个方面中，本发明提供式(II)所示的化合物：
Figure BDA00001796802200211
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，J、J’、L、K、K’、R1a、R1a’、R2、R2’、Y、Y’、Z、Z’、m和m’如对式(I)所定义。
式(I)和(II)所示的化合物包含两个结合域，它们可以相同或不同并通过表示为-K-L-K’-的部分连接，其中K、K’和L的定义如此处所规定，其中K和K’可以相同或不同。在常见实施方式中，K和K’是相同的。在另一些实施方式中，它们是不同的。
在式(I)的一些实施方式中，R1a、R1b和R1a’和R1b’各自独立地为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基。
在某些优选实施方式中，R1b和R1b’都为H。在另一些优选实施方式中，R1a和R1a’各自为C1-C8烷基，优选C1-C4烷基。在常见实施方式中，R1a和/或R1a’为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在式(I)的另一些实施方式中，R1a和R1b，或R1a’和R1b’，可以与它们所连接的碳原子结合在一起，而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可选地含有选自N、O和S的杂原子作为环组成部分。
在式(I)的化合物中，n和n’各自独立地为0～3，使得形成结合域的核心的含氮环为具有取代基的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶环。
在式(I)和(II)的一些实施方式中，结合域的核心环可选地被至多四个表示为(Y)m或(Y’)m’的基团取代，其中m和m’独立地为0～4。当存在时，Y和Y’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基。在常见实施方式中，m和m’独立地为0或1。在某些优选实施方式中，m和m’都为0。在另一些优选实施方式中，m和m’都为1。
在式(I)和(II)的另一些实施方式中，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分。在一些此类实施方式中，位于相邻原子上的两个Y基团或Y’基团可以环化而形成稠合于核心含氮环的可选地具有取代基的苯基环，使得结合域中一个或两个都包含稠合环体系，例如可选地具有取代基的二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢喹啉或四氢异喹啉环。
在式(I)和(II)所示的化合物中，R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C4烷基。在常见实施方式中，R2和R2’各自为H或甲基；优选的是，R2和R2’各自为H。
在式(I)和(II)所示的化合物中，J和J’各自独立地为C(O)-、CH2-或-CHR”-，其中R”为C1-C4烷基。在某些优选实施方式中，J和J’各自为–C(O)-。在另一些优选实施方式中，J和J’各自为–CH2-。
在式(I)～(V)的所示的化合物中，K和K’(如果存在)各自独立地包含二胺、氨基醇、二醇、氨基硫醇、二硫醇或巯基醇部分，其中氨基、醇和/或硫醇基团的N、O和S原子分别形成通过一边的基团J或J’以及另一边的连接基团L连接于结合域的连接点。例如，当K包含二氨基部分时，氨基之一连接于J并且另一个连接于L。适当的二胺、氨基醇、二醇、氨基硫醇、二硫醇或巯基醇部分包括1,2-二胺、1,2-氨基醇、1,2-二醇、1,2-氨基硫醇、1,2-二硫醇或1,2-巯基醇、1,3-二胺、1,3-氨基醇、1,3-二醇、1,3-氨基硫醇、1,3-二硫醇或1,3-巯基醇和1,4-二胺、1,4-氨基醇、1,4-二醇、1,4-氨基醇、1,4-二硫醇或1,4-巯基醇。这些部分可以是环状的或非环状的，并可以可选地具有取代基。
在式(I)和(II)所示的化合物中，K和K’各自独立地选自由-NR’-(CRX 2)p-NR’-、-NR’-(CRX 2)p-O-、–O-(CRX 2)p-NR’-、–O-(CRX 2)p-O-、-NR’-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-NR’、–O-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-O-和–S-(CRX 2)p-S-组成的组，其中，各R’独立地为H或C1-4烷基；各RX独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者其中，两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和的、不饱和的或芳香族碳环型或杂环型环；并且各p独立地为2～4。
在式(I)和(II)所示的化合物中，Z和Z’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基。在一些实施方式中，Z和/或Z’可以是1-氨基烷基。例如，Z和/或Z’可以是如1-氨基甲基或1-氨基乙基或1-氨基丙基等1-氨基烷基，其中氨基取代有一个或两个可选地具有取代基的C1-C8烷基，并且也可以取代有C1-C8酰基或杂酰基。在常见的实施方式中，Z和Z’各自为1-氨基丙基，或1-氨基乙基，或氨基甲基，或1-甲基氨基丙基，或1-甲基氨基乙基，或甲基氨基甲基。作为另外一种选择，Z或Z’可以是1-乙基氨基甲基或1-乙基氨基乙基。在某些实施方式中，Z和Z’是相同的。当Z或Z’具有与所连接的羰基相邻的手性中心时，手性中心可以具有(R)或(S)构型。对于特定实施方式，有时优选为(S)绝对构型。
在某些实施方式中，Z和/或Z’表示式CH(R3)NR4 2所示的基团，其中R3为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基；并且各R4为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基。在特定的优选实施方式中，R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基。在某些优选实施方式中，R3为C1-C4烷基，一个R4为H且另一个R4为C1-C4烷基。在另一些优选实施方式中，R3为被羟基取代的C1-4烷基；例如，在一些实施方式中，R3为-CH2OH。在一些此类实施方式中，各R4独立地选自H和C1-C4烷基。
在式(I)～(V)所示的化合物中，L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
对于本领域技术人员而言，显而易见的是，如对此处所提出的任何式所述，连接基团L自身可以是对称或非对称的。仅作为实例，非对称连接基团L包括例如-苯基-CH2-和–C(O)-CH2-；对称连接基团L的实例包括例如–C(O)-(CH2)4-C(O)-、-C(O)-苯基-C(O)-、-(CH2)6-和-CH2-C≡C-C≡C-CH2-。
在另一个方面中，本发明提供式(III)所示的化合物：
Figure BDA00001796802200241
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；其中，J、L、K、R1a、R2、Y、Z和m如对式(I)所定义。在又一个方面中，本发明提供式(IV)所示的化合物：
Figure BDA00001796802200251
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，各Y表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且其中，位于同一或相邻原子上的两个Y基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
R1a为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；
R2为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
J为–C(O)-、–CH2-或–CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K  选自由-NR’-(CRX 2)p-NR’-、-NR’-(CRX 2)p-O-、-O-(CRX 2)p-NR’-、-O-(CRX 2)p-O-、-NR’-(CRX 2)p-S-、-S-(CRX 2)p-NR’、O-(CRX 2)p-S-、-S-(CRX 2)p-O-和-S-(CRX 2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基；
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
m为0～4；
R3为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基；
各R4为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在式(IV)的一些实施方式中，化合物具有式(IV-A)或(IV-B)所示的结构：
Figure BDA00001796802200261
或为其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；其中，J、K、L、R1a、R2、R3、R4和Y如对式(IV)所定义。在再一个方面中，本发明提供式(V)所示的化合物：
Figure BDA00001796802200271
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，各Y表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且其中，位于同一或相邻原子上的两个Y基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
R1a为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；
J为-C(O)-、-CH2-或-CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K  选自由-NR’-(CRX 2)p-NR’-、-NR’-(CRX 2)p-O-、O-(CRX 2)p-NR’-、–O-(CRX 2)p-O-、-NR’-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-NR’、–O-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-O-和–S-(CRX 2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基；
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
m为0～4；
R3为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基，C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基；
各R4为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基，C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在式(V)的一些实施方式中，化合物具有式(V-A)或(V-B)所示的结构：
Figure BDA00001796802200281
或为其药用可接受的盐或水合物形式；
其中，J、K、L、R1a、R3、R4和Y如对式(V)所定义。
在式(III)所示的化合物中，Z表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基。在常见实施方式中，Z为1-氨基烷基。例如，Z可以是1-氨基烷基，如1-氨基甲基或1-氨基乙基或1-氨基丙基，其中氨基取代有一个或两个可选地具有取代基的C1-C8烷基，并且也可以取代有C1-C8酰基或杂酰基。在一个常见实施方式中，Z为1-氨基丙基，或1-氨基乙基，或氨基甲基，或1-甲基氨基丙基，或1-甲基氨基乙基，或甲基氨基甲基。作为另外一种选择，Z可以是1-乙基氨基甲基或1-乙基氨基乙基。当Z具有与所连接的羰基相邻的手性中心时，手性中心可以具有(R)或(S)构型。对于特定实施方式，有时优选为(S)构型。
在式(III)的某些实施方式中，Z表示式CH(R3)NR4 2所示的基团，其中R3为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基；并且各R4为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基。在特定的优选实施方式中，R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基。在某些优选实施方式中，R3为C1-C4烷基，一个R4为H且另一个R4为C1-C4烷基。在另一些优选实施方式中，R3为取代有羟基的C1-4烷基；例如，在一些实施方式中，R3为-CH2OH。在一些此类实施方式中，各R4独立地选自H和C1-C4烷基。
在式(III)和(IV)所示的化合物中，R2为H或可选地具有取代基的C1-C4烷基。在常见实施方式中，R2为H或甲基；优选的是，各R2为H。
在式(III)～(V)所示的化合物中，R1a为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基。在某些实施方式中，R1a为C1-C8烷基，优选C1-C4烷基。在常见实施方式中，R1a为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在式(III)～(V)的一些实施方式中，结合域的吡咯烷环可以被至多四个表示为(Y)m的基团取代，其中m为0～4。当存在时，各Y表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基。在常见实施方式中，m为0或1。在某些优选实施方式中，m为0。在另一些优选实施方式中，m为1。
在式(III)～(V)的另一些实施方式中，位于同一或相邻原子上的两个Y基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分。在一些此类实施方式中，位于相邻原子上的两个Y基团可以环化而形成稠合于核心含氮环的可选地具有取代基的苯基环，以使结合域中一个或两个都包含稠合环体系，例如，如可选地具有取代基的吲哚啉、异吲哚啉、四氢喹啉或四氢异喹啉环。
在式(III)～(V)所示的化合物中，J为C(O)-、CH2-或CHR”-，其中R”为C1-C4烷基。在某些优选实施方式中，J为-C(O)-。在另一些优选实施方式中，J为CH2-。
在式(III)～(V)所示的化合物中，K选自由-NR’-(CRX 2)p-NR’-、-NR’-(CRX 2)p-O-、–O-(CRX 2)p-NR’-、–O-(CRX 2)p-O-、-NR’-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-NR’、–O-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-O-和–S-(CRX 2)p-S-组成的组，其中，各R’独立地为H或C1-4烷基；各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者其中，两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和的、不饱和的或芳香族碳环型或杂环型环；并且各p独立地为2～4。
在式(IV)和(V)所示的化合物中，式(I)～(III)中被称作Z的基团由式–CH(R3)NR4 2所示的基团替代，其中R3为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基；并且各R4为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基。在特定的优选实施方式中，R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基。在某些优选实施方式中，R3为C1-C4烷基，一个R4为H且另一个R4为C1-C4烷基。在一个特别优选的实施方式中，R3为甲基，一个R4为H且另一个R4为甲基。在另一些优选实施方式中，R3为被羟基取代的C1-4烷基；例如，在一些实施方式中，R3为-CH2OH。在一些此类实施方式中，各R4独立地选自H和C1-C4烷基。
在一些实施方式中，由–CH(R3)NR4 2表示的基团为1-氨基丙基、1-氨基乙基、氨基甲基、1-甲基氨基丙基、1-甲基氨基乙基、甲基氨基甲基、1-乙基氨基甲基、1-乙基氨基乙基。当R3不为H时，带有取代基R3的碳原子具有手性中心。手性中心可以具有(R)或(S)构型，并且有时优选为(S)构型。
将会理解，式(I)所示的化合物包括式(II)、(III)、(IV)和(V)所示的化合物；式(IV)所示的化合物包括式(IV-A)和(IV-B)所示的化合物；式(V)所示的化合物包括式(V-A)和(V-B)所示的化合物。
在此处所公开的式(I)～(V)所示的化合物的一些实施方式中，K和K’(当存在时)各自表示具有以下结构并包含其任何立体异构形式的1,2-氨基醇或1,2-二氨基部分：
Figure BDA00001796802200311
在一些此类实施方式中，K和K’(当存在时)各自选自由以下基团组成的组：
Figure BDA00001796802200312
在式(I)～(V)的某些实施方式中，K和K’(当存在时)不包括以下基团：
Figure BDA00001796802200313
在式(I)～(V)所示的化合物中，L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在式(I)～(V)的一些实施方式中，L为可选地具有取代基的和/或不饱和的C1-C14亚烷基或C1-C14杂亚烷基。例如，L可以表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基连接基团，或者其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基。在一些此类实施方式中，L包含饱和的、部分不饱和的或芳香族碳环型或杂环型环，其构成两个K和/或K’基团之间的路径的一部分。在常见实施方式中，L取代有一个以上羰基取代基(=O)，以形成包含一个以上酰基的连接基团。
在为任何此处的式所描述的某些实施方式中，L相对于其中心原子对称(如果连接两个可用原子价的链在长度上具有奇数个原子)或者相对于其中心键对称(如果连接两个可用原子价的链在长度上具有偶数个原子)。在式I～V的一些实施方式中，沿着两个K基团之间或K与K’之间的最短路径计数，L在长度上具有2～8个原子。在某些实施方式中，L也可以包含选自N、O和S中的一个以上杂原子，但是不包含二硫键。
当L包含环时，环可以是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且可以进一步具有取代基。在式I～V的一些实施方式中，此类环可以直接连接于K和/或K’，或者可以通过C1～C8亚烷基或杂亚烷基连接于K和/或K’。通常，作为L的一部分的环取代有羧基，所述羧基形成与K和/或K’的连接点，使得通过K/K’与L之间的键形成酯或酰胺键。
在某些实施方式中，L包含可选地具有取代基的5或6元芳香族或杂芳香族环。在特定实施方式中，L包含至少一个可选地具有取代基的苯基、吡啶基、吡唑或三唑环。此类环可以由基团K和K’进行1,2-二取代，或者1,3-二取代，或者1,4-二取代，所述基团K和K’可以直接连接于环，或者可以通过包含在L中的一个或多个原子，例如通过C1-C8亚烷基或杂亚烷基，而与环隔开。
包含连接基团L的一部分的环可以可选地被取代至可使此类取代有化学意义的程度。当存在于包含L的一部分的环上时，优选的可选取代基包括烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、-CF3、-OCF3、卤素、-OH、-NO2、-CN或NRY 2，其中各RY独立地为H或C1-C4烷基。
在某些实施方式中，L包含与K和K’直接或间接地连接的可选地具有取代基的亚芳基或亚芳烷基，或者其中一种的杂形式。例如，L可以是-CH2-Ar-CH2-、-C(O)-Ar-C(O)-、-SO2-Ar-SO2-、C(O)-Ar-或Ar-，其中Ar表示可选地具有取代基的5或6元芳香族或杂芳香族环。在一些实施方式中，L包含可以由基团K和/或K’进行1,2-二取代，或1,3-二取代，或1,4-二取代的苯基环，所述基团K和/或K’可以直接或间接地连接于该环。在另一些实施方式中，L包含可选地具有取代基的5或6元杂芳基环，其可以含有选自N、O和S的1～4个杂原子作为环组成部分。在另一些实施方式中，L包含可选地具有取代基的C3-C10亚环烷基环。
对于式I～V所示的化合物而在此所述的L的实施方式也适于式VI～XII所示的化合物。
在另一个方面中，本发明提供式(VI)所示的化合物：
Figure BDA00001796802200331
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，Y和Y’各自独立地表示可选的具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且其中，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
R1a、R1b、R1a’和R1b’各自独立地为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或
R1a和R1b，或R1a’和R1b’，可以与它们所连接的碳原子结合在一起，而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可选地含有选自N、O和S的杂原子作为环组成部分；
R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
W和W’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；或者在X和/或X’包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W和/或W’可以是键；
X和X’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基，或可选地具有取代基的C5-C20环体系，所述环体系包含至少一个芳香族环和至多四个选自N、O和S中的杂原子作为环组成部分，并且可以表示一个5-15元环状基团或两个同时连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团；
Q和Q’各自独立地表示–O-、-S-或-NR5-，其中各R5独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基，或可选地具有取代基的C1-C8杂烷基；或当L包含环时Q和Q’中一个或两个都可以是键；
n和n’各自独立地为0～3；
m和m’各自独立地为0～4；
Z和Z’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在又一个方面中，本发明提供式(VII)所示的化合物：
Figure BDA00001796802200341
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，各Y独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且其中，位于同一或相邻原子上的两个Y基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
R1a为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；
R2为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
W为可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；或者在X包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W可以是键；
各X为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基，或可选地具有取代基的C5-C20环体系，所述环体系包含至少一个芳香环和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环组成部分，并且可以表示一个5-15元环状基团或两个同时连接于W的同一原子的5-10元环状基团；
Q表示–O-、-S-或-NR5-，其中各R5独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基，或可选地具有取代基的C1-C8杂烷基；或当L包含环时Q可以是键；
m为0～4；
Z表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在式(VI)所示的化合物中，Q和Q’各自独立地表示-O-、-S-或-NR5-，其中各R5独立地为H，或C1-C4烷基。在式(VI)的一些实施方式中，Q和Q’是相同的。在式(VI)的特定实施方式中，Q和Q’各自为-NH-。在另一些实施方式中，在L包含环时Q和Q’各自可以独立地表示键。在特定实施方式中，在L包含至少一个苯基、吡啶、吡唑或三唑环时Q和Q’各自独立地表示键。
在式(VII)所示的化合物中，Q表示O-、-S-或-NR5-，其中各R5独立地为H或C1-C4烷基。在式(VII)的特定实施方式中，各Q为-NH-。在另一些实施方式中，在L包含环时各Q表示键。在特定实施方式中，在L包含至少一个苯基、吡啶、吡唑或三唑环时各Q表示键。
在式(VI)所示的化合物中，n和n’可以独立地为0～3，并且在一些实施方式中n和n’相同。在某些实施方式中，n和n’各自选自1和2，并且可以相同或不同；在特定实施方式中，n和n’都为1。
在式(VI)和(VII)所示的化合物中，(Y)m和(Y’)m’(当存在时)各自表示可选地存在于含氮环上的一个或多个取代基，并且m和m’各自为0～4。在式(VI)所示的化合物中，含氮核心环各自可以被不同地取代。在一些此类实施方式中，Y和/或Y’各自独立地选自此处所述的适合于烷基的取代基。例如，Y和/或Y’各自可以独立地表示C1-C8烷基、=O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，其中各R独立地为H、C1-C8烷基或C1-C8杂烷基。在某些实施方式中，在一个含氮核心环基团上的两个Y或Y”基团可以环化而形成饱和的、不饱和的和或芳香族环，所述环具有3～6个环成员并且可选地含有一个以上杂原子(N、O或S)作为环组成部分，并且所述环的实施方式可以可选地取代有如此处所述的适当的取代基。
在式(VI)的某些实施方式中，m和m’相同。在式(VI)的许多实施方式中，m和m’各自为0或1。特定实施方式包括m=m’=1和m=m’=0。在m和m’为1的一些实施方式中，Y和Y’各自相同。在式(VII)的某些实施方式中，m为0或1。在一些实施方式中，m为0。在另一些实施方式中，m为1。
在式(VI)的一些实施方式中，R1a、R1b、R1a’和R1b’各自独立地为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基。在一些此类实施方式中，R1a和R1b之一为H，且另一个为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基，并且R1a’和R1b’之一为H，且另一个为C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。
在式(VI)的一些实施方式中，R1a和R1b，或R1a’和R1b’，可以与它们所连接的碳原子结合在一起，而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可选地含有选自N、O和S的杂原子作为环组成部分。
在式(VII)的一些实施方式中，各R1a独立地为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基。在一些此类实施方式中，R1a为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。在某些实施方式中，R1a选自甲基、乙基、烯丙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙炔-3-基、环己基或苯基。
对于式(VI)所示的化合物，R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；在优选实施方式中，R2和R2’为H。对于式(VII)所示的化合物，R2为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；在优选实施方式中，R2为H。
式(VI)或(VII)所示的化合物中的Z和/或Z’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基。其可以是取代有至少一个氨基并且可选地取代有一个以上适合作为烷基的取代基的基团的C1-C6烷基。
在式(VI)和(VII)的一些实施方式中，Z表示式–CH(R3)NR4 2所示的基团，其中R3为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基；并且各R4为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基。在特定的优选实施方式中，R3和R4各自独立地选自H和C1-C4烷基。在某些优选实施方式中，R3为C1-C4烷基，一个R4为H且另一个R4为C1-C4烷基。在一些此类实施方式中，R3为H或C1-C4烷基，如甲基、乙基、烯丙基或丙基。在某些优选实施方式中，各R4独立地为H或C1-C4烷基，如甲基、乙基或丙基。在一些优选实施方式中，R3为C1-C4烷基，一个R4基团为H且另一个R4基团为C1-C4烷基。在另一些优选实施方式中，R3为取代有羟基的C1-4烷基；例如，在一些实施方式中，R3为-CH2OH。在一些此类实施方式中，各R4独立地选自H和C1-C4烷基。有时，Z和/或Z’各自表示式–CH(Me)NHMe或–CH(CH2OH)NHMe所示的基团。
在式(VI)和(VII)的一些实施方式中，Z和/或Z’可以是1-氨基烷基，如1-氨基甲基或1-氨基乙基或1-氨基丙基，其中所述氨基取代有一个或两个可选地具有取代基的C1-C8烷基，并且还可以取代有C1-C8酰基或杂酰基。在常见的实施方式中，Z和/或Z’各自为1-氨基丙基，或1-氨基乙基，或氨基甲基，或1-甲基氨基丙基，或1-甲基氨基乙基，或甲基氨基甲基。作为另外一种选择，Z和/或Z’可以是1-乙基氨基甲基或1-乙基氨基乙基。在式(VI)的某些实施方式中，Z和Z’是相同的。
当Z或Z’具有与所连接的羰基相邻的手性中心时，手性中心可以具有(R)或(S)构型。对于特定实施方式，有时优选为(S)绝对构型。在特定实施方式中，Z和/或Z’为如本文将进一步描述的式-CH(R3)NR4 2所示的基团。
在式(VI)的一些实施方式中，W和W’各自独立地为与X或X’相连的可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基连接基团。在式(VI)的另一些实施方式中，在X和/或X’包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W和W’各自独立地表示键。
式(VI)中的W和W’各自独立地选择，以使其可以相同或不同。在一些实施方式中，W和W’相同；在许多实施方式中，W和W’各自取代有=O。
在式(VI)的一些实施方式中，W和W’各自可以被表示为–C(O)NRZ(CHRZ)p-，其中，其中各p为0～2，并且各RZ独立地为H，或C1-C4烷基或C1-C4杂烷基。
在式(VI)的一些实施方式中，X和X’各自为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基。在另一些实施方式中，X和X’各自为C5-C20环体系，其包含至少一个芳基或杂芳基和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环组成部分，并且可以是一个5-15元环状基团，或者其可以是同时连接于W或W’的单个原子上的两个5-10元环状基团。这些环状基团各自可以是单环、稠合环体系或者连接的环，如联芳基。可选的是，X和X’各自可以具有取代基，并可以包含至多四个选自O、N和S的杂原子。因此，例如，X和X’各自可以包含芳基环或杂芳基环，其可以是单环或双环型，条件是双环型基团的至少一个环为芳香族的，或者其可以表示两个5-10元环状基团，条件是其中至少一个包含芳基或杂芳基环。
在式(VII)的一些实施方式中，W为与X相连的可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基连接基团。在式(VII)的另一些实施方式中，在X包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W为键。
在式(VII)的许多实施方式中，W取代有=O。在某些实施方式中，各W可以被表示为–C(O)NRZ(CHRZ)p-，其中，其中各p为0～2，并且各RZ独立地为H，或C1-C4烷基或C1-C4杂烷基。
在式(VII)的一些实施方式中，X为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基。在常见实施方式中，式(VII)所示的化合物中的各X为可选地具有取代基的C5-C20环体系，其包含至少一个芳基或杂芳基和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环组成部分，并且可以是一个5-15元环状基团，或者其可以是同时连接于W的单个原子上的两个5-10元环状基团。这些环状基团各自可以是单环、稠合的环体系或者连接的环，如联芳基。可选的是，各X可以具有取代基，并可以包含至多四个选自O、N和S的杂原子。因此，例如，各X可以包含芳基环或杂芳基环，其可以是单环型或双环型，条件是双环型基团的至少一个环为芳香族的，或者其可表示两个5-10元环状基团，条件是其中至少一个包含芳基或杂芳基环。
在式(VI)的特定实施方式中，X和X’各自独立地包含可选地具有取代基的苯环；或者在W或W’的一个原子上的两个苯环，其可以在一个或两个苯环上具有取代基；或者，X和X’可以各自独立地包含具有两个芳香环的稠合环体系或具有稠合于5-6元芳基环的饱和5-6元环的稠合环体系，它们各自可以在一个环或两个环上具有取代基。X和X’独立地被选择，并且可以相同或不同。在特定实施方式中，X和X’有时是相同的。
在式(VII)的特定实施方式中，X包含可选地具有取代基的苯环；或者在W的一个原子上的两个苯环，其可以在一个或两个苯环上具有取代基；或者，各X可以包含具有两个芳香环的稠合环体系或具有稠合于5-6元芳基环的饱和5-6元环的稠合环体系，它们各自可以在一个环或两个环上具有取代基。
在式(VI)和(VII)所示的化合物中，在一些实施方式中，当X和/或X’包含稠合于5或6元芳基环的5或6元饱和环时，X通过饱和环中的原子连接于W(或X’连接于W’)。在特定实施方式中，X和/或X’各自独立地为通过四氢萘基、茚满基或芴基环体系的饱和环上的开放原子价连接于W和/或W’的氮上的四氢萘基、茚满基或芴基环体系。在式(VI)和(VII)的一些实施方式中，X包含一个或两个芳基环，优选一个或两个苯基环；并且各芳基环通过W的末端碳原子连接于W。例如，在一些此类实施方式中，-W-X包含芳烷基，如苄基、1-苯基乙基或二苯基甲基。在式(VI)的一些实施方式中，X’包含一个或两个芳基环，优选一个或两个苯基环；并且各芳基环通过W’的末端碳原子连接于W’。例如，在一些实施方式中，-W’-X’包含芳烷基，如苄基、1-苯基乙基或二苯基甲基。
在任何这些实施方式中的芳基或杂芳基环可以可选地具有取代基。当存在于作为X或X’的一部分的芳基或杂芳基环上时，优选的取代基包括C1-C4烷基、C1-4杂烷基、C1-C4烯基、C1-4杂烯基、C1-C4炔基、C1-4杂炔基、OR、NR2、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、C5-12芳基、C5-12杂芳基、C5-12芳烷基、C5-12杂芳烷基和卤素，其中，各R独立地为H，或C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C12芳烷基或C5-C12杂芳烷基，它们各自可以进一步取代有适合于其结构的基团；并且其中，任何烷基或芳烷基取代基可以在烷基部分可选地氟化。当存在于作为X的一部分的芳基或杂芳基环上时，更优选的取代基包括C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、卤素、NO2、CN和NR2，其中各R独立地为H或C1-4烷基。
在式(VI)的具体实施方式中，-W-X和W’-X’表示–C(O)NRZ(CHRZ)pX或–C(O)NRZ(CHRZ)pX’形式的基团，其中，各p为0～2，并且各RZ独立地为H或C1-C8烷基。在某些实施方式中，p为0或1，并且各RZ可以为H或甲基。在式(VI)的一些实施方式中，-W-X和W’-X’相同，尽管它们可以不同。在式(VI)的特定实施方式中，X和X’各自独立地包含一个或两个苯基，或者通过四氢萘基、茚满基或芴基环体系的饱和环上的开放原子价连接于W的氮上的四氢萘基、茚满基或芴基环体系。
在式(VII)的具体实施方式中，-W-X表示–C(O)NH(CHRZ)Ph’形式的基团，其中，RZ为H或Me，并且Ph’为可选地具有取代基的苯基。在另一些实施方式中，-W-X表示–C(O)NHCH(Ph’)2形式的基团，其中，Ph’为可选地具有取代基的苯基。在式(VII)的更优选的实施方式中，各X包含一个或两个苯基，或者通过四氢萘基、茚满基或芴基环体系的饱和环上的开放原子价连接于W的氮上的四氢萘基、茚满基或芴基环体系。
在式(VI)和(VII)的一些实施方式中，-W-X和/或-W’-X’表示-C(O)NH-Ar’形式的基团，其中，Ar’表示茚满基、四氢萘基或芴基环体系，其优选通过饱和环中的一个原子连接于酰胺氮上。
在式(VI)和(VII)所示的化合物中，L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在式(VI)和(VII)的一些实施方式中，L为可选地具有取代基的和/或不饱和的C1-C14亚烷基或C1-C14杂亚烷基。例如，L可以表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基连接基团，或者其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基。在一些此类实施方式中，L包含饱和的、部分不饱和的或芳香族碳环型或杂环型环，其构成两个Q和/或Q’基团之间的路径的一部分。在常见实施方式中，L取代有一个以上羰基取代基(=O)，以形成包含一个以上酰基的连接基团。
在某些实施方式中，L相对于其中心原子对称(如果连接两个可用原子价的链在长度上具有奇数个原子)或者相对于其中心键对称(如果连接两个可用原子价的链在长度上具有偶数个原子)。在一些实施方式中，沿着两个Q基团之间或Q与Q’之间的最短路径计数，L在长度上具有2～8个原子。在某些实施方式中，L也可以包含选自N、O和S的一个以上杂原子，但是不包含二硫键。
当L包含环时，环可以是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且可以进一步具有取代基。此类环可以直接连接于Q和/或Q’，或者可以通过C1-C8亚烷基或杂亚烷基连接于Q和/或Q’。通常，作为L的一部分的环取代有羧基，所述羧基形成与Q和/或Q’的连接点，使得通过Q/Q’与L之间的键形成酯或酰胺键。
在某些实施方式中，L包含可选地具有取代基的5或6元芳香族或杂芳香族环。在特定实施方式中，L包含至少一个可选地具有取代基的苯基、吡啶基、吡唑或三唑环。此类环可以由基团Q和Q’进行1,2-二取代，或者1,3-二取代，或者1,4-二取代，所述基团Q和Q’可以直接连接于环，或者可以通过包含在L中的一个或多个原子，例如通过C1-C8亚烷基或杂亚烷基，而与环隔开。
包含连接基团L的一部分的环可以可选地被取代至可使此类取代有化学意义的程度。当存在于包含L的一部分的环上时，优选的可选取代基包括烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、-CF3、-OCF3、卤素、-OH、-NO2、-CN或NRY 2，其中各RY独立地为H或C1-C4烷基。
在某些实施方式中，L包含与K和K’直接或间接地连接的可选地具有取代基的亚芳基或亚芳烷基，或者其中一种的杂形式。例如，L可以是-CH2-Ar-CH2-、–C(O)-Ar-C(O)-、–SO2-Ar-SO2-、-C(O)-Ar-或-Ar-，其中Ar表示可选地具有取代基的5或6元芳香族或杂芳香族环。在一些实施方式中，L包含可以由基团Q和/或Q’进行1,2-二取代，或1,3-二取代，或1,4-二取代的苯基环，所述基团Q和/或Q’可以直接或间接地连接于该环。在另一些实施方式中，L包含可选地具有取代基的5或6元杂芳基环，其可以含有选自N、O和S的1～4个杂原子作为环组成部分。在另一些实施方式中，L包含可选地具有取代基的C3-C10亚环烷基环。
在另一个方面中，本发明提供式(VIII)所示的化合物：
Figure BDA00001796802200421
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，环A和环A’各自独立地表示C3-C12氮杂环，其各自可以含有选自N、O、S的0～2个另外的杂原子作为环组成部分；
其中，Y和Y’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且其中，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
W和W’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；或者在X和/或X’包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W和/或W’可以是键；
X和X’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基，或可选地具有取代基的C5-C20环体系，所述环体系包含至少一个芳香环和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环组成部分，并且可以表示一个5-15元环状基团或两个同时连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团；
E和E’各自独立地表示-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-(CH2)rD-、-CH(R)D-、–CR=CR-或-C≡C-，其中r为1～4，各D独立地为O、NR或S，并且其中，各R独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基或可选地具有取代基的C1-C8杂烷基；或者在L包含环时E和E’中一个或两个都可以是键；
R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
m和m’各自独立地为0～4；
Z和Z’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在又一个方面中，本发明提供式(IX)所示的化合物：
Figure BDA00001796802200431
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，环A表示C3-C12氮杂环，其各自可以含有选自N、O、S的0～2个另外的杂原子作为环组成部分；
其中，各Y独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且其中，位于同一或相邻原子上的两个Y基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
W为可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；或者在X包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W可以是键；
X为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基，或可选地具有取代基的C5-C20环体系，所述环体系包含至少一个芳香环和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环组成部分，并且可以表示一个5-15元环状基团或两个同时连接于W的同一原子的5-10元环状基团；
各E表示–CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-(CH2)rD-、-CH(R)D-、–CR=CR-或-C≡C-，其中r为1～4，各D独立地为O、NR或S，并且其中，各R独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基或可选地具有取代基的C1-C8杂烷基；或者在L包含环时E和E’中一个或两个都可以是键；
各R2为H或可选地具有取代基的C1-C4烷基；
m为0～4；
各Z为可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在式(VIII)和(IX)的一些实施方式中，环A和环A’各自独立地选自由以下基团组成的组：
Figure BDA00001796802200451
其中*分别表示环A或环A’中与W或W’的连接点。
在式(VIII)和(IX)的优选实施方式中，环A和环A’不同时为下式所示的吡咯烷：
Figure BDA00001796802200452
在另一个方面中，本发明提供式(X)所示的化合物：
Figure BDA00001796802200453
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，环B和环B’各自独立地为C3-C12碳环型环或含有选自N、O、S中的1～3个杂原子作为环组成部分的C3-C12杂环型环；并且
其中，Y和Y’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且其中，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
U和U’各自独立地表示-NR8-、-O-或–S(O)v-，其中各R8独立地为H或C1-C4烷基，并且v为0～2；
W和W’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；或者在X和/或X’包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W和/或W’可以是键；
X和X’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基，或可选地具有取代基的C5-C20环体系，所述环体系包含至少一个芳香环和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环组成部分，并且可以表示一个5-15元环状基团或两个同时连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团；
E和E’各自独立地表示–CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-(CH2)rD-、-CH(R)D-或-CR=CR-或-C≡C-，其中r为1～4，各D独立地为O、NR或S，并且其中，各R独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基或可选地具有取代基的C1-C8杂烷基；或者在L包含环时E和E’中一个或两个都可以是键；
R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
R7和R7’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C4烷基；
m和m’各自独立地为0～4；
Z和Z’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在另一个方面中，本发明提供式(XI)所示的化合物：
Figure BDA00001796802200471
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；
其中，环B、E、L、U、W、X、Y、Z、R2、R7和m如对式(X)所定义。
在式(X)和(XI)所示的化合物中，B环和/或B’环可以是单环型或稠合的双环型C3-C12碳环型或杂环型环体系，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且可以进一步具有取代基。在式(X)所示的化合物中，B环和B’环独立地被选择。
在式(X)和(XI)的一些实施方式中，环B和环B’各自独立地表示可选地具有取代基的茚满或四氢化萘环体系。在一些此类实施方式中，环B和环B’各自独立地为：
Figure BDA00001796802200481
其中，**表示与U或U’的连接点，并且*表示与NR7或NR7’的连接点。
在式(VI)～(XI)所示的化合物中，当存在时，W和W’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；或者在X和/或X’包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W和/或W’可以是键。
在式(VI)～(XI)所示的化合物的常见实施方式中，X和X’各自独立地表示可选地具有取代基的C5-C20环体系，所述环体系包含至少一个芳香环和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环组成部分，并且可以表示一个5-15元环状基团或两个同时连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团，条件是X和X’各自包含至少一个芳基或杂芳基环。在另一些实施方式中，X和X’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基。
在式(VI)～(XI)的一些此类实施方式中，W-X和/或W’-X’独立地表示：
Figure BDA00001796802200491
(其中“heteroaryl”为杂芳基；“heterocyclyl”为杂环基)
其中，各t为1～4；并且
R6为芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，并且其中，各芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基可选地具有取代基。
在式(VI)～(XI)所示的化合物中，L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在式(VI)～(XI)的一些实施方式中，L为可选地具有取代基的和/或不饱和的C1-C14亚烷基或C1-C14杂亚烷基。例如，L可以表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基连接基团，或者其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基。在一些此类实施方式中，L包含饱和的、部分不饱和的或芳香族碳环型或杂环型环，其构成式(VI)和(VII)中Q和/或Q’基团之间或者式(VIII)～(XI)中E和/或E’基团之间的路径的一部分。在常见实施方式中，L取代有一个以上羰基取代基(=O)，以形成包含一个以上酰基的连接基团。
在某些实施方式中，L相对于其中心原子对称(如果连接两个可用原子价的链在长度上具有奇数个原子)或者相对于其中心键对称(如果连接两个可用原子价的链在长度上具有偶数个原子)。在一些实施方式中，沿着两个Q基团之间、Q与Q’之间、两个E基团之间或E和E’之间的最短路径计数，L在长度上具有2～8个原子。在某些实施方式中，L也可以包含选自N、O和S的一个以上杂原子，但是不包含二硫键。
在式(VI)～(XI)的一些实施方式中，当L包含环时，环可以是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且可以进一步具有取代基。在式(VI)和(VII)中，此类环可以直接连接于Q和/或Q’，或者可以通过C1-C8亚烷基或杂亚烷基连接于Q和/或Q’。通常，作为L的一部分的环取代有羧基，所述羧基形成与Q和/或Q’的连接点，使得通过Q/Q’与L之间的键形成酯或酰胺键。在式(VIII)～(XI)中，此类环可以直接连接于E和/或E’，或者可以通过C1-C8亚烷基或杂亚烷基连接于E和/或E’。通常，作为L的一部分的环取代有羧基，所述羧基形成与E和/或E’的连接点，使得通过E/E’与L之间的键形成酯或酰胺键。
在某些实施方式中，L包含可选地具有取代基的5或6元芳香族或杂芳香族环。在特定实施方式中，L包含至少一个可选地具有取代基的苯基、吡啶基、吡唑或三唑环。此类环可以由基团Q和Q’或者E和E’进行1,2-二取代，或者1,3-二取代，或者1,4-二取代，所述基团Q和Q’或者E和E’可以直接连接于该环，或者可以通过包含在L中的一个或多个原子，例如通过C1-C8亚烷基或杂亚烷基，而与该环隔开。
包含连接基团L的一部分的环可以可选地被取代至可使此类取代有化学意义的程度。当存在于包含L的一部分的环上时，优选的可选取代基包括烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、-CF3、-OCF3、卤素、-OH、-NO2、-CN或NRY 2，其中各RY独立地为H或C1-C4烷基。
在某些实施方式中，L包含与Q和Q’或者E和E’直接或间接地连接的可选地具有取代基的亚芳基或亚芳烷基，或者其中一种的杂形式。例如，L可以是-CH2-Ar-CH2-、-C(O)-Ar-C(O)-、-SO2-Ar-SO2-、-C(O)-Ar-或-Ar-，其中Ar表示可选地具有取代基的5或6元芳香族或杂芳香族环。在一些实施方式中，L包含可以由基团Q和/或Q’或者E和/或E’进行1,2-二取代，或1,3-二取代，或1,4-二取代的苯基环，所述基团Q和/或Q’或者E和/或E’可以直接或间接地连接于该环。在另一些实施方式中，L包含可选地具有取代基的5或6元杂芳基环，其可以含有选自N、O和S的1～4个杂原子作为环组成部分。在另一些实施方式中，L包含可选地具有取代基的C3-C10亚环烷基环。在另一个方面中，本发明提供式XII所示的化合物：
Φ1—L——Φ2    (XII)
或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；其中Ф1和Ф2独立地选自由以下基团组成的组：
Figure BDA00001796802200511
其中，*表示与L的连接点；
各Y独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适于烷基的任何其他取代基；
并且其中，位于同一或相邻原子上的两个Y基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，其可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
各R1a独立地为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或
各R2独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
各J独立地为–C(O)-、–CH2-或–CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K和K’各自独立地选自由-NR’-(CRX 2)p-NR’-、-NR’-(CRX 2)p-O-、–O-(CRX 2)p-NR’-、–O-(CRX 2)p-O-、-NR’-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-NR’、–O-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-O-和–S-(CRX 2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基，
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
各Q’表示–O-、-S-或-NR5-，其中各R5独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基，或可选地具有取代基的C1-C8杂烷基；或当L包含环时Q可以是键；
各E表示–CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-(CH2)rD-、-CH(R)D-或-CR=CR-或-C≡C-，其中r为1～4，各D独立地为O、NR或S，并且其中，各R独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基或可选地具有取代基的C1-C8杂烷基；或者在L包含环时E可以是键；
W为可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；或者在X包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W和/或W’可以是键；
X为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基，或可选地具有取代基的C5-C20环体系，所述环体系包含至少一个芳香环和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环组成部分，并且可以表示一个5-15元环状基团或两个同时连接于W的同一原子的5-10元环状基团；
各U独立地表示-NR8-、-O-或-S(O)v-，其中各R8独立地为H或C1-C4烷基，并且v为0～2；
其中，环A表示C3-C12氮杂环，其可以含有选自N、O、S的0～2个另外的杂原子作为环组成部分；
其中，B环表示C3-C12碳环型环或含有选自N、O、S的1～3个杂原子作为环组成部分的C3-C12杂环型环；
各R9独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
各R10独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
各R11独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
m为0～4；
各Z独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
在式(XII)的一些实施方式中，其中的Ф1和Ф2各自包含相同的核心基团但具有不同取代基，使得式(XII)所示的化合物不对称。在另一些实施方式中，其中的Ф1和Ф2各自包含不同的核心基团，使得式(XII)所示的化合物为杂二聚体。在另一些实施方式中，其中的Ф1和Ф2各自包含相同的核心基团，式(XII)所示的化合物为对称的均二聚体。
在式(XII)所示的化合物中，基团R1a、R2、Y、m、J、K、W、X、Q、E、环A、环B、U和R7与含有相应核心结构的式(I)-(XI)所示的化合物相同。因此，本文对于基团R1a、R2、Y、m、J、K、W、X、Q、E、环A、环B、U和R7所描述的式(I)～(XI)的实施方式也适合于式(XII)所示的化合物。在式(XII)所示的化合物中，R9、R10和R11各自独立地为可选地具有取代基的C1-C8烷基。
在本文所提供的任何式的一些实施方式中，L包含可选地具有取代基的C1-C14亚烷基或C1-C14杂亚烷基，其可以是饱和或非饱和的。例如，L可以是-(CH2)q-，其中q为1～8，并且可以可选地取代有适合于烷基的基团。在某些实施方式中，该亚烷基链取代有一个或两个羰基氧(=O)。
当L为不饱和的时，其有时为C2-C14亚烯基或C2-C14亚炔基连接基团。例如，其有时为C2-C14亚烯基或C2-C14亚炔基连接基团。例如，在某些实施方式中，L表示可选地具有取代基的C2-C8亚烯基或C2-C8亚炔基连接基团。例如，L可以是：
可选地具有取代基的双炔键连接基团，如-(CH2)q-C≡C-C≡C-(CH2)q-或-C≡C-C≡C-(CH2)qC(O)-，其中，q为0～5；芳炔基连接基团，如-Ph-C≡C-(CH2)q-，其中q为0～5；1,4-丁-2-亚烯基(-CH2-CH=CH-CH2-)；1,10-癸-4,6-二亚炔基(-(CH2)3C≡C-C≡C(CH2)3-；1,7-庚-1,3-二亚炔基(-C≡C-C≡C(CH2)3-)；或其中一种的可选地具有取代基的形式。L也可以包含一个或多个杂原子，例如其可以是-CH2-O-CH2-或–(CH2)2NHC(O)ArC(O)NH(CH2)2-或其中一种的具有取代基的形式。
在本文所提供的任何式的一些实施方式中，L选自由以下基团组成的组：
Figure BDA00001796802200541
其中，各M独立地为键，或饱和的或不饱和的C1-C8亚烷基或C1-C8杂亚烷基，它们各自可以可选地具有取代基。
在一些实施方式中，L表示选自下组的结构：
Figure BDA00001796802200551
其中，*表示连接基团L与式(I)～(V)中相邻的基团K和/或K’、式(VI)～(VII)中相邻的基团Q和/或Q’和式(VIII)～(XI)中相邻的基团E和/或E’或者式(XII)所示的化合物中的适当的基团K、Q和E的连接点。此类化合物中各q独立地为0～8，并且各个芳香族、杂芳香族或杂环型环可选地具有取代基。在某些实施方式中，包含L的一部分的环取代有选自由–OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、NO2或NH2组成的组中的一个或多个取代基。
在特定实施方式中，L表示结构
Figure BDA00001796802200552
其中，*表示连接基团与基团K、K’、Q、Q’、E或E’的连接点，并且R为–OH、-OMe、Me、卤素、NO2或NH2。在某些实施方式中，R为OH、OMe、Me或NH2。
在另一些优选实施方式中，L表示结构：
Figure BDA00001796802200561
其中，*表示连接基团与基团K、K’、Q、Q’、E或E’的连接点。
在另一些实施方式中，L表示选自下组的结构：
Figure BDA00001796802200562
其中，*表示连接基团与基团K、K’、Q、Q’、E或E’的连接点。
在本文所提供的式的一些实施方式中，L表示选自下组的结构：
Figure BDA00001796802200571
其中，*表示连接基团与基团K、K’、Q、Q’、E或E’的连接点，各q独立地为0～8，并且各亚烷基可以可优选地具有取代基。
本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心。本发明包括各个分离的立体异构形式，以及不同程度的手性纯度的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物。其还包括可能形成的各种非对映异构体和互变异构体。本发明的化合物也可以以超过一种互变异构体形式存在；本文中对一种互变异构体的描述仅仅是为了方便起见，还应理解为涵盖所示形式的其他互变异构体。
本发明的化合物可以分离为盐，其中存在如碱性胺或羧酸等可离子化的基团。本发明包括这些化合物的具有药用可接受的对离子的盐。这样的盐在本领域中是公知的，包括例如通过与有机或无机碱反应而形成的酸性基团的盐，和通过与有机或无机酸反应而形成的碱性基团的盐，只要反应所引入的对离子对于药学应用是可接受的即可。制备适当的盐或者将一种盐转换为另一种的方法在本领域是充分确立的。在一些情况中，化合物可以同时含有酸性和碱性官能团，在此情况下它们具有两个离子化基团并且不具有净电荷。
无机碱的实例包括碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(例如，钙、镁等的)和铝、铵等的氢氧化物。可以使用的有机碱的实例包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N’-二苄基乙二胺、咖啡因和各种其他胺。
可以使用的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。有机酸的实例包括甲酸、草酸、乙酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸等。还包括与如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸的盐和与如天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的盐。
在一些实施方式中，本发明的化合物以溶剂化物或盐的溶剂化物的形式存在。在特定实施方式中，所述化合物作为水合物或盐的水合物提供。
本发明的化合物可以用于制备含有至少一种本文所公开的任何式所示的化合物和至少一种药用可接受的赋形剂的药物组合物。所述组合物包含与至少一种药用可接受的赋形剂、优选与至少一种除水或如DMSO等溶剂之外的所述赋形剂混合的本发明的化合物。此类组合物可以利用对于这些目的广泛信赖的指南而被优化以用于各种施用条件和途径，所述指南包括Remington’s Pharmaceutical Sciences（最新版，MackPublishing Co.,Easton,PA），通过援引将其并入本说明书中。
本文提供了治疗或改善细胞增殖性紊乱的方法，所述方法包含对有需要的对象施用有效量的如本文所公开的任何式所示的化合物，由此治疗或改善所述细胞增殖性紊乱。在一些实施方式中，细胞增殖减少，或者细胞死亡或凋亡被诱发。
在常见实施方式中，细胞增殖性紊乱为癌症。在某些实施方式中，细胞增殖性病症为肿瘤相关癌症。癌症有时是乳腺、前列腺、胰腺、肺、结肠、直肠、皮肤、卵巢、睾丸、脑或肝的癌症。在一些实施方式中，细胞增殖性病症为非肿瘤癌症，如造血癌症(hematopoietic cancer)，包括例如白血病(例如急性或慢性、淋巴细胞性或骨髓性白血病)、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)，或骨髓瘤。
本发明的化合物适于治疗许多种癌症。特别是，它们适于治疗乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(SCLC和NSCLC)、造血癌症(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)、结肠癌、直肠癌、皮肤癌(例如黑色素瘤)、卵巢癌、睾丸癌、脑癌(例如神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤）或肝癌。
本文还提供了抑制细胞增殖的方法，所述方法包含将细胞与可有效抑制细胞增殖的量的本文所述的化合物接触。接触可以为体外、间接体内或体内。所述细胞有时处于细胞株内，如癌细胞株，例如来自乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(SCLC和NSCLC)、造血癌症(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)、结肠癌、直肠癌、皮肤癌(例如黑色素瘤)、卵巢癌、睾丸癌、脑癌(例如神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤）或肝癌的细胞株。细胞有时处于组织中，可以在对象中，时常处于肿瘤中，有时处于对象的肿瘤中。在某些实施方式中，所述方法还包含诱发细胞凋亡。
本发明的化合物还适用于治疗各种自身免疫性疾病，特别是类风湿关节炎、红斑狼疮、血管炎、肾小球肾炎、I型糖尿病、恶性贫血、重症肌无力、格林-巴利综合征和具有自身免疫性影响的感染，如艾滋病、疟疾、查加斯病和莱姆病。
治疗组合
本发明的化合物自身并不非常具有细胞毒性：它们取决于其加强其他效应物的效果的作用，所述效应物可以是天然、内生物质，或者它们可以是其他的治疗物质。例如，当共同施用时，Smac模拟物已经显示出可以有力地加强TRAIL或依托泊苷的作用。因此，本发明的化合物可以与具有抗癌效果的其他治疗联用或组合使用。所述其他治疗可以是药物，或者其可以是放射治疗。类似地，本发明的方法包括下述方法，其中，使用至少一种本发明的化合物治疗经诊断为需要治疗炎症和/或癌症的对象，并且使用一种以上其他治疗剂同时、共同或相继治疗。
当施用其他药物时，其通常是已知具有细胞抑制、细胞毒性或抗肿瘤活性的药物。这些试剂包括，例如但不限于此：抗代谢物，如阿糖胞苷、氟达拉滨、5-氟-2'-脱氧尿苷、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤；DNA活性剂，如博莱霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺；嵌入剂，如阿霉素、adriamycin和米托蒽醌；蛋白质合成抑制剂，如L-天冬酰胺酶、放线菌酮、嘌呤霉素；拓扑异构酶I型抑制剂，如喜树碱或拓扑替康；拓扑异构酶II型抑制剂，如依托泊苷和替尼泊苷；微管抑制剂，如秋水仙酰胺、秋水仙素、紫杉醇、多西紫杉醇、长春碱和长春新碱；和激酶抑制剂，如夫拉平度(flavopiridol)、星孢霉素(staurosporin)和羟基星孢霉素(hydroxystaurosporine)。这些试剂也可以包括激素治疗和分子靶向剂，如受体酪氨酸激酶(PTK)抑制剂(例如PDGF-R、VEGF-R和EGFR抑制剂)和单克隆抗体等。
用于与本发明的化合物共施用的优选的其他药物包括影响Hsp90(热激蛋白90)的那些药物。合适的Hsp90抑制剂包括：安莎霉素衍生物，如格尔德霉素和格尔德霉素衍生物，包括17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧格尔德霉素(17-AAG)、其二氢衍生物17-AAGH2和格尔德霉素的17-氨基衍生物，如17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧-格尔德霉素(17-DMAG)、11-氧格尔德霉素和5,6–二氢格尔德霉素，它们披露于美国专利第4261989、5387584和5932566号，通过援引将其各自内容并入本说明书中。其它合适的Hsp90抑制剂包括：根赤壳菌素和肟及它们的其他类似物，其公开于Soga等的Curr.Cancer Drug Targets(2003)3:359-369和Yamamoto等的Angew.Chem.(2003)42:1280-1284；和Moulin等的J.Amer.Chem.Soc.(2005)127:6999-7004；嘌呤衍生物，如PU3、PU24FCI和PUH64(参见Chiosis等的ACS Chem.Biol.(2006)1(5):279-284)和PCT申请WO 2002/0236075中所公开的那些；PCT申请WO2005/028434中公开的相关的杂环型衍生物；和Cheung等的Bioorg.Med.Chem.Lett.(2005)15:3338-3343中公开的3,4-二芳基吡唑化合物。选择性地与Hsp90结合的抗体或抗体片段也可以作为引起Hsp90抑制的药物施用，并且可以与本发明的化合物组合使用。
如TRAIL、TRAIL受体抗体、TNF-α和TNF-β等天然效应物也可以为此目的施用，并且还是优选的，因为它们是这些肽和抗体的活性片段。
当本发明的化合物用于加强另一种治疗的效果时，两种试剂可以共施用或者分开施用，其中将它们的施用定时，因而两种试剂可以共同或相继发挥作用。例如，两种试剂可以作为同时含有本发明的化合物和其他抗癌剂的单一药物剂型施用，或者它们可以作为分开的剂型同时施用。作为另外一种选择，化合物和抗癌剂可以基本同时施用(例如共同)，或者在单独的错开的时间施用(例如相继)。在某些实例中，组合中的各组分可以在治疗过程的不同时间分开施用或者以分开或者单一的组合形式共同施用。因此，本发明包括使用本文所公开的式之一所示的化合物和另一试剂的同时、错开或交替治疗。本发明的化合物可以在抗癌剂之前施用，或者抗癌剂可以在本发明的化合物之前施用，例如时间差为数秒、数分钟、数小时、数日或数周。在错开治疗的实例中，可以先施用本发明的化合物的治疗过程，然后施用抗癌剂的治疗过程，或者采用相反顺序的治疗，可以采用使用各组分的超过一个系列的治疗。
制剂和施用
本发明的化合物和组合物的制剂可以以适于全身施用或局部施用的方式制备。全身型制剂包括设计用于注射(例如，肌肉、静脉或皮下注射)的那些制剂和制备用于透皮、透粘膜或口服的那些制剂。所述制剂通常包括稀释剂，有时还包括佐剂、缓冲剂和防腐剂等。所述化合物也可以以脂质体组合物的形式或者作为微乳剂施用。
注射方法有时是针对全身治疗使用所述化合物的适当路径，有时也用于局部治疗。这包括用于静脉、肌肉和皮下注射的方法，和绕过粘膜和皮肤的屏障将组合物直接递送至对象的活体组织中的用于内递送的其它方法。
对于注射，制剂可以以常规形式制备为液体溶液或悬浮液，或者制备为注射前适于在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式或者制备为乳液。合适的赋形剂包括例如水、盐水、葡萄糖和甘油等。所述组合物也可以含有一定量的无毒性辅助物质，如湿润剂或乳化剂，pH缓冲剂等，如乙酸钠和山梨聚糖单月桂酸酯等。
还设计了用于药物的各种缓释系统，可以将它们与本发明的化合物结合使用。例如，可参见美国专利第5,624,677号。适当时，本组合物可以用在这种控释递送系统中。
全身施用也可以包括相对非侵入性的方法，如使用栓剂、透皮贴剂、透粘膜递送和鼻腔施用。口服也适于比Smac肽本身更强大的本发明的化合物，因此有利的是口服生物利用性更高。合适的形式包括糖浆、胶囊和片剂等本领域已知的形式。
对于给定对象的具体施用途径的选择和指标对于本领域技术人员而言是公知的。例如，作为栓剂的直肠给药通常适于以下情况：对象经历了恶心和呕吐因而不能进行有效的口服给药。透皮贴剂通常能够持续数天来递送控释剂量或者将其递送至特定位置，因此适于需要这些效果的对象。
透粘膜给药也适于本发明的一些组合物和方法。因此，本发明的组合物可以利用本领域已知的技术和配制方法透粘膜施用。
对于动物或人类对象的施用，本发明的化合物的剂量通常为每次施用1mg～2400mg，有时为每次施用10mg～1000mg，或者每次施用10mg～150mg。
不过，剂量水平高度取决于病症的性质、患者的症状、医生的判断以及施用频率和方式。所述化合物的剂量的选择在本领域普通技术人员能力范围内，并可通过以较低剂量开始并增加剂量直至实现可接受的效果来完成。
本领域技术人员利用公知的技术也可以容易地确定本发明的化合物的施用频率。例如，可以对患者以如每天一次或时常更低的低频率施用低剂量的本发明的化合物或组合物；然后系统地提高施用剂量和/或频率，直至患者实现理想的效果。
下面提供实施例来说明，而非限制本发明。
实施例1
本发明的代表性化合物
表1～5和11～14中提供了本发明的代表性化合物。
Figure BDA00001796802200621
Figure BDA00001796802200631
Figure BDA00001796802200641
Figure BDA00001796802200651
Figure BDA00001796802200661
Figure BDA00001796802200671
Figure BDA00001796802200681
Figure BDA00001796802200711
Figure BDA00001796802200721
Figure BDA00001796802200741
Figure BDA00001796802200751
Figure BDA00001796802200761
Figure BDA00001796802200771
Figure BDA00001796802200781
Figure BDA00001796802200791
Figure BDA00001796802200801
Figure BDA00001796802200811
Figure BDA00001796802200821
Figure BDA00001796802200831
Figure BDA00001796802200841
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Figure BDA00001796802200861
Figure BDA00001796802200871
Figure BDA00001796802200891
(注：“Isomer”为“异构体”)
代表性生物数据
表1～5中给出的化合物的生物数据分别提供在表6～10中。
表6表1中的化合物的生物数据
Figure BDA00001796802200901
Figure BDA00001796802200911
表7表2中的化合物的生物数据
表8表3中的化合物的生物数据
Figure BDA00001796802200931
表9表4中的化合物的生物数据
Figure BDA00001796802200932
Figure BDA00001796802200941
Figure BDA00001796802200951
表10表5中的化合物的生物数据
Figure BDA00001796802200952
表11
Figure BDA00001796802200971
表12
Figure BDA00001796802200972
Figure BDA00001796802200981
Figure BDA00001796802200991
Figure BDA00001796802201001
Figure BDA00001796802201021
Figure BDA00001796802201041
表13
Figure BDA00001796802201042
Figure BDA00001796802201051
Figure BDA00001796802201061
Figure BDA00001796802201071
Figure BDA00001796802201081
Figure BDA00001796802201091
Figure BDA00001796802201101
Figure BDA00001796802201121
Figure BDA00001796802201131
Figure BDA00001796802201141
Figure BDA00001796802201151
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Figure BDA00001796802201171
Figure BDA00001796802201181
Figure BDA00001796802201191
Figure BDA00001796802201211
Figure BDA00001796802201221
表14
Figure BDA00001796802201222
Figure BDA00001796802201231
Figure BDA00001796802201251
Figure BDA00001796802201261
代表性生物数据
表11～14中给出的化合物的生物数据提供在表15～18中。
表15
Figure BDA00001796802201271
5    表16
Figure BDA00001796802201272
Figure BDA00001796802201281
表17
Figure BDA00001796802201282
Figure BDA00001796802201291
Figure BDA00001796802201311
表18
Figure BDA00001796802201312
Figure BDA00001796802201321

Claims (15)

1.一种式(I)所示的化合物，或其药用可接受的盐或者其水合物形式并且包括其任何立体异构形式：
Figure FDA00001796802100011
其中，Y和Y’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中，各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个杂原子作为环组成部分；
R1a、R1b和R1a’和R1b’各自独立地为H或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者
R1a和R1b，或R1a’和R1b’，可以与它们所连接的碳原子结合在一起，而形成可选地具有取代基的3-7元环，所述环可选地含有选自N、O和S的一个杂原子作为环组成部分；
R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
J和J’各自独立地为C(O)-、CH2-或CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K和K’各自独立地选自由-NR’-(CRX 2)p-NR’-、-NR’-(CRX 2)p-O-、-O-(CRX 2)p-NR’-、-O-(CRX 2)p-O-、-NR’-(CRX 2)p-S-、-S-(CRX 2)p-NR’、-O-(CRX 2)p-S-、-S-(CRX 2)p-O-和-S-(CRX 2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基，
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
n和n’各自独立地为0～3；
m和m’各自独立地为0～4；
Z和Z’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药用可接受的盐或者其水合物形式并且包括其任何立体异构形式，所述化合物具有式(II)所示的结构：
Figure FDA00001796802100021
其中，Y和Y’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个杂原子作为环组成部分；
R1a和R1a’各自独立地为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；
R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
J和J’各自独立地为–C(O)-、–CH2-或–CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K和K’各自独立地选自由-NR’-(CRX 2)p-NR’-、-NR’-(CRX 2)p-O-、–O-(CRX 2)p-NR’-、–O-(CRX 2)p-O-、-NR’-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-NR’、–O-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-O-和–S-(CRX 2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基，
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
m和m’各自独立地为0～4；
Z和Z’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，(a)m和m’各自为0或1；(b)R1b和R1b’各自为H；(c)R2和R2’各自为H；(d)Z和Z’各自为由式-CH(R3)NR4 2表示的1-氨基烷基；R3和R4各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C4烷基；(e)J和J’各自为-C(O)-；和/或(f)J和J’各自为-CH2-。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药用可接受的盐或者其水合物形式并且包括其任何立体异构形式，所述化合物具有式(III)所示的结构：
Figure FDA00001796802100041
其中，各Y表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个杂原子作为环组成部分；
R1a为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；
R2为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
J为-C(O)-、-CH2-或-CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K  选自由-NR’-(CRX 2)p-NR’-、-NR’-(CRX 2)p-O-、–O-(CRX 2)p-NR’-、-O-(CRX 2)p-O-、-NR’-(CRX 2)p-S-、-S-(CRX 2)p-NR’、O-(CRX 2)p-S-、-S-(CRX 2)p-O-和–S-(CRX 2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基；
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
m为0～4；
Z表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，Z为由式–CH(R3)NR4 2表示的1-氨基烷基，R3和R4各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C4烷基，和/或J为–C(O)-或–CH2-，和/或m为0或1。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药用可接受的盐或者其水合物形式并且包括其任何立体异构形式，所述化合物具有式(IV)所示的结构：
Figure FDA00001796802100051
其中，各Y表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个杂原子作为环组成部分；
R1a为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；
R2为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
J为–C(O)-、–CH2-或–CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K选自由-NR’-(CRX 2)p-NR’-、-NR’-(CRX 2)p-O-、–O-(CRX 2)p-NR’-、–O-(CRX 2)p-O-、-NR’-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-NR’、–O-(CRX 2)p-S-、–S-(CRX 2)p-O-和–S-(CRX 2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基；
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
m为0～4；
R3为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基；
各R4为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
7.如权利要求6所述的化合物，或其任何立体异构形式，其中，J为C(O)-或-CH2-，m为0，R1a为C1-C4烷基，R3和R4各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C4烷基，和/或K为
Figure FDA00001796802100071
8.如权利要求1所述的化合物，或其药用可接受的盐或者其水合物形式并且包括其任何立体异构形式，所述化合物具有式(V)所示的结构：
Figure FDA00001796802100072
其中，各Y表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们均可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个杂原子作为环组成部分；
R1a为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；
J为-C(O)-、-CH2-或-CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K  选自由-NR’-(CRX 2)p-NR’-、-NR’-(CRX 2)p-O-、-O-(CRX 2)p-NR’-、-O-(CRX 2)p-O-、-NR’-(CRX 2)p-S-、-S-(CRX 2)p-NR’、O-(CRX 2)p-S-、-S-(CRX 2)p-O-和-S-(CRX 2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基；
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
m为0～4；
R3为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基，C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基；
各R4为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基或C2-C8杂炔基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
9.如权利要求8所述的化合物，或其任何立体异构形式，其中，J为C(O)-或–CH2-，m为0，R1a为C1-C4烷基，R3和R4各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C4烷基，和/或K为
Figure FDA00001796802100081
10.如权利要求1所述的化合物，其中，L选自由以下基团组成的组：
Figure FDA00001796802100091
其中，各M独立地为键，或饱和的或不饱和的C1-C8亚烷基或C1-C8杂亚烷基，它们各自可以可选地具有取代基。
11.一种式(X)所示的化合物，或其药用可接受的盐或者其水合物形式并且包括其任何立体异构形式：
Figure FDA00001796802100092
其中，环B和环B’各自独立地为C3-C12碳环型环或含有选自N、O、S的1～3个杂原子作为环组成部分的C3-C12杂环型环；并且
其中，Y和Y’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；
U和U’各自独立地表示-NR8-、-O-或–S(O)v-，其中各R8独立地为H或C1-C4烷基，并且v为0～2；
W和W’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C6亚烷基或C1-C6杂亚烷基；或者在X和/或X’包含可选地具有取代基的C5-C6芳基或杂芳基环时W和/或W’可以是键；
X和X’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基或可选地具有取代基的C5-C20环体系，所述环体系包含至少
一个芳香环和至多四个选自N、O和S的杂原子作为环组成部分，并且可以表示一个5-15元环状基团或两个同时连接于W或W’的同一原子的5-10元环状基团；
E和E’各自独立地表示–CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-(CH2)rD-、-CH(R)D-或–CR=CR-或-C≡C-，其中r为1～4，各D独立地为O、NR或S，并且各R独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基或可选地具有取代基的C1-C8杂烷基；或者在L包含环时E和E’中一个或两个都可以是键；
R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
R7和R7’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C4烷基；
m和m’各自独立地为0～4；
Z和Z’各自独立地为可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
12.一种化合物，所述化合物选自由如表1～5中所示的化合物1～213组成的组，包括其游离碱形式，或者其任何药用可接受的盐；并包括其任何立体异构形式。
13.一种化合物，所述化合物选自由表11～14中所示的化合物组成的组，包括其游离碱形式，或者其任何药用可接受的盐；并包括其任何立体异构形式。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含前述权利要求中任一项所述的化合物和至少一种药用可接受的赋形剂，可选地还包含至少一种其他治疗剂，所述其他治疗剂可选地选自由TRAIL、依托泊苷、TRAIL受体抗体、Hsp90抑制剂、TNF-α和TNF-β组成的组。
15.一种减少细胞增殖或诱发细胞死亡的方法，所述方法包含将细胞与有效量的前述权利要求中任一项所述的化合物接触，由此减少细胞增殖或诱发细胞死亡，并且可选地使用选自由TRAIL、TRAIL受体抗体、Hsp90抑制剂、依托泊苷、TNF-α和TNF-β组成的组中的其他治疗剂接触处理。
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