CN102958503A - Sirtuin 6激活肽以及包含所述激活肽的化妆品或药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及sirtuin 6激活肽，其来源于人SIRT蛋白的高度保守区。本发明涉及一种化妆品或药物组合物，其包含生理上可接受的介质中的至少一种sirtuin 6激活肽。本发明还涉及化妆品化合物用于预防和/或修复DNA损伤、改善端粒维持以及减少细胞衰老的用途。最后，本发明涉及一种用于预防和/或治疗皮肤老化和光老化的迹象的美容治疗方法。

Description

SIRTUIN 6激活肽以及包含所述激活肽的化妆品或药物组合物
技术领域
本发明属于化妆品和药学领域，更具体地属于皮肤病学领域。本发明涉及sirtuin 6(SIRT6)激活肽，其来源于人SIRT蛋白的高度保守区。
本发明还涉及化妆品或药物组合物，其包含生理上可接受的介质中的SIRT6激活肽，单独使用或与至少一种其他活性剂联用。本发明还涉及这种新肽作为化妆品化合物中的活性剂的用途。本发明还涉及化妆品化合物用于预防和/或修复DNA降解、改善端粒维持以及减少细胞衰老的用途。最后，本发明涉及一种用于预防和/或治疗老化和光老化的皮肤迹象的美容治疗方法，其中将有效量的活性剂或包含所述活性剂的组合物施用于待治疗的区域。
背景技术
老化对应于一系列生理过程，其根据时间和经历的应激改变生物体的结构和功能。内在老化可以与外在老化区分，内在老化是由于遗传因素以及疲劳和应激状态及激素变化如妊娠等期间发生的生物化学变化，外在老化是由于整个生命期间生物体经历的环境因素，例如污染、阳光、疾病、生活方式等。老化是影响所有细胞和器官的缓慢和进行性的过程。因此这应用于皮肤，皮肤构成外部环境与内部介质之间屏障并保护生物体对抗外部应激。老化期间，皮肤的外观变化，并且因此可能出现皱纹和细纹、色素沉着斑点或色素减少斑点、皮肤干燥和甚至脱水、表皮变薄、弹性组织变性。
内在老化与细胞的反复分裂密切相关。因此，在人体细胞中，端粒缩短细胞分裂的节律，直至功能失调的端粒出现，诱导衰老或凋亡，这取决于细胞类型。这种现象构成生物钟，其解释人体细胞编程有限数量的分裂。
细胞衰老现象通过氧化性损伤加速，特别是在皮肤暴露于太阳的身体区域中；然后光老化叠加在内在老化上。氧化性损伤由各种物质促进，内源(代谢、炎症、氧化还原循环)和外源的，例如UV辐射和电离辐射、烟草滥用以及饮食提供的各种分子(有毒金属、醇)。氧化应激引起的损伤还到达DNA和脂质和蛋白。在DNA水平，氧化应激引起许多结构修饰(突变、切割、共价蛋白交联)。氧化的碱基如8-氧-鸟嘌呤随着年龄而增加，并且可能达到高达10,000碱基每天和每细胞。
为了对抗老化，因此关注鉴定新的化合物，其能够对抗氧化应激引起的DNA的局部损伤并通过促进端粒稳定性来减缓细胞衰老。
由此，本发明人最近已鉴定令人感兴趣的分子靶标，其能够实现这些不同功能。
SIRT蛋白为核蛋白或线粒体蛋白，其具有NAD+依赖性脱乙酰酶功能并属于sirtuin家族。sirtuin的脱乙酰酶或单-ADP-核糖基转移酶(mono-ADP-ribosyltransferase)活性使得它们能够调节一些组蛋白的乙酰化水平，这表明它们参与外遗传现象的调控，特别是1、2和3sirtuin。
人sirtuin家族包含7种蛋白，在整个进化中非常保守，命名为SIRT1至SIRT7。
SIRT6是与端粒染色质特别地相关的核sirtuin，并且在端粒结构的维持和稳定中起作用(Michishita et al.Nature.2008Mar 27;452(7186):492-6)。因此，在SIRT6基因无效的小鼠中，观察到过早老化和短寿命，以及角质形成细胞的复制衰老的增加(Kawahara TL et al.Cell.2009Jan 9;136(1):62-74)。
端粒是覆盖染色体的末端并保护染色体免受酶促降解、重组和染色体间融合的结构。在人中，这些结构由重复上千次的DNA序列构成，与特异性蛋白如TRF1和TRF2相关。最新研究已证实TRF2表达在细胞老化期间下降(Amoyel et al.,J.Invest.Dermatol.Apr 2009;129(Supplement 1s),s70)。
另一方面，SIRT6在通过碱基切除的DNA修复中起重要作用，碱基切除是在DNA已被氧化剂损伤时细胞利用的DNA修复机制。这些发现表明SIRT6是调控基因组完整性和老化现象所必需的，并且可能直接参与细胞寿命的增加(Mostoslavsky et al.,Cell.2006Jan 27;124(2):315-29)。
已知利用SIRT1蛋白激活肽(FR 2883751,FR 2883752,FR 2883753,FR 2883754)使得能够制备可用于保护皮肤和对抗老化的化妆品或药物组合物，或者某些SIRT7诱导物药物化合物可用于治疗年龄相关的疾病(EP1955715)。然而，目前为止，尚未描述能够激活皮肤细胞中的SIRT6蛋白的肽化合物，虽然存在对这种类型的皮肤护理的需要。
发明内容
本发明人已证实具有以下通式(I)的来源于人SIRT蛋白的高度保守区的肽是非常好的SIRT6激活剂，并且使得能够预防和/或有效修复外部应激特别是UV辐射引起的DNA降解，改善端粒维持以及减少细胞衰老：
R1-(AA)n-X1-X2--X3-X4-X5-X6-(AA)p-R2
因此，这些肽适合对抗皮肤的老化和光老化。
本发明的肽的特征在于它们：
-激活皮肤细胞中的SIRT6表达，
-减少经历UVB辐射的皮肤细胞中的DNA降解，
-促进保护经历氧化应激的皮肤细胞
-刺激与端粒特别地相关的TRF2蛋白的表达，
-增加成纤维细胞表达来自胞外基质的蛋白，
-优化表皮的屏障功能。
“能够激活人SIRT6的肽或SIRT6激活活性剂或活性剂”理解为指通式(I)的任何肽，其能够增加细胞中存在的SIRT6的量，或者通过直接或间接调节基因表达或通过其他生物学过程如蛋白稳定或信使RNA转录物稳定来增加蛋白合成。
皮肤理解为指构成皮肤、粘膜和上皮附属物的所有覆盖组织。
利用来自European Bioinformatics Institute的ClustalW2多种肽序列比对程序进行来自SIRT家族的7种蛋白的肽序列的比对，如图1所示。最佳比对显示3个高度保守区。
“人SIRT蛋白的高度保守区”理解为指已在最高同源性的基础上比对序列时，在该家族的7种sirtuin中包含至少2个绝对相同的连续氨基酸的肽序列。
第一高度保守区包含Gly-Ala-Gly肽序列。
第二高度保守区包含Gln-Asn肽序列。
第三高度保守区包含His-Gly肽序列。
因此，本发明的第一目的是6-10个氨基酸的肽，其来源于对应于以下通式(I)的人SIRT蛋白的高度保守区的肽序列：
R1-(AA)n-X1-X2-X3-X4-X5-X6-(AA)p-R2
其中
X1为甘氨酸或苏氨酸或组氨酸；
X2为丙氨酸或谷氨酰胺或甘氨酸；
X3为甘氨酸或天冬酰胺或丝氨酸；
X4为缬氨酸或异亮氨酸或亮氨酸；
X5为丝氨酸或天冬氨酸或苯丙氨酸；
X6为丙氨酸或谷氨酸或赖氨酸；
并且
当X1为甘氨酸时，X2为丙氨酸并且X3为甘氨酸；
当X1为苏氨酸时，X3为天冬酰胺；
当X1为组氨酸时，X2为甘氨酸；
AA表示任何氨基酸或其衍生物之一，并且n和p为0-2的整数；
R1表示N-末端氨基酸的伯氨基官能团，其是游离的，或者被具有饱和或不饱和的C1-C30烷基链的酰基类型基团取代，其可以为乙酰基，或者被具有芳香基团的酰基类型基团取代，其可以选自苯甲酰基、甲苯磺酰基或苄氧基羰基类型基团；
R2表示C-末端氨基酸的羧基官能团的羟基，其是游离的或者被可以选自C1-C30烷基链的基团取代，或者是NH2、NHY或NYY基团，其中Y表示C1-C4烷基链。
所述通式(I)的序列由6-10个氨基酸残基构成。
根据本发明的特别优选的实施方案，所述肽具有以下序列：
(SEQ ID No.1)Glu-Ile-His-Gly-Ser-Leu-Phe-Lys-NH2
(SEQ ID No.2)His-Gly-Ser-Leu-Phe-Lys-NH2
(SEQ ID No.3)Leu-Val-Gly-Ala-Gly-Val-Ser-Ala-NH2
(SEQ ID No.4)Gly-Ala-Gly-Val-Ser-Ala-Glu
(SEQ ID No.5)Gly-Ala-Gly-Val-Ser-Ala-Glu-NH2
(SEQ ID No.6)Thr-Gln-Asn-Ile-Asp-Glu-Leu
(SEQ ID No.7)Thr-Gln-Asn-Ile-Asp-Glu-Leu-NH2
(SEQ ID No.8)Val-Ile-Thr-Gln-Asn-Ile-Asp-Ala-NH2
根据特别令人感兴趣的实施方案，所述肽对应于SEQ ID No.4序列或SEQ ID No.5序列。
根据另一特别令人感兴趣的实施方案，所述肽对应于SEQ ID No.6序列或SEQ ID No.7序列。
构成本发明的肽并由术语AA或X指定的氨基酸可以为异构构型L-和D-。优选地，所述氨基酸为L形式。
术语“肽”表示通过肽键或修饰的肽键互相连接的两个或更多个氨基酸的连接。
“肽”还理解为指本发明所述的天然或合成肽，或者至少其片段之一，无论通过蛋白水解或合成获得，或者任何天然或合成肽，其序列部分或全部由之前所述的肽序列构成。
肽衍生物特别地指通过假肽键互相连接的氨基酸。“假肽键”理解为指能够代替“常规”肽键的所有类型的键。
为了改善对降解的抗性，可能必需使用本发明的肽的受保护形式。优选地，为了保护N-末端氨基酸的伯胺官能团，用具有C1-C30、饱和或不饱和的烷基链的酰基类型取代基团R1，取代基可以选自乙酰基或芳香基团。优选地，为了保护C-末端氨基酸的羧基官能团，用C1-C30烷基链类型取代基团R2，或者R2为NH2、NHY或NYY基团，其中Y表示C1-C4烷基链。
本发明的肽可以在N-末端、C-末端的区域或两端的区域受到保护。
因此，本发明涉及一种组合物，如以前所定义的，其特征在于SEQ IDNo.1至SEQ ID No.8的肽为受保护或未受保护的形式。
本发明的通式(I)的肽可以通过常规化学合成(在固相或均质液相中)或者通过酶促合成(Kullman et al.,J.Biol.Chem.1980,225,8234)从组成氨基酸获得。
本发明的肽可以是天然或合成来源的。优选地，根据本发明，所述肽是合成来源的，通过化学合成获得。
根据本发明，所述活性剂可以为单一肽、肽或肽衍生物的混合物。
将本发明的肽有利地溶于一种或多种生理上适合的溶剂，例如水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、乙氧基化二甘醇或丙氧基化二甘醇、环状多元醇或者这些溶剂的任何混合物。然后将稀释的肽通过无菌过滤来灭菌。
这个稀释步骤后，可以将所述肽包裹或包含在化妆品或药物载体如脂质体或用于化妆品领域的任何其他微囊中，或者吸附在粉状有机聚合物、矿物支持物如滑石和膨润土上。
“生理上适合”理解为表示所选的溶剂适合与皮肤接触而不引起毒性或不耐受反应。
本发明的肽可以用作药物。
本发明的第二目的是化妆品或药物组合物，特别是皮肤病学组合物，其包含生理上适合的介质中的通式(I)的肽作为人SIRT6激活活性剂。
根据本发明的有利实施方案，本发明的活性剂以相对于最终组合物的总重量约10-9M-10-3M的浓度存在于本发明的组合物中，并且优选2.10-8M-10-5M的浓度。
这个浓度范围表示对应于获得期望的结果(即激活SIRT6、减少DNA降解以及改善端粒维持)所必需的量的有效量的活性剂。
在优选方式中，本发明的组合物以适合局部施用的形式存在，包含生理上适合皮肤的介质。“生理上适合”理解为指适合与皮肤或人上皮附属物接触使用的介质，没有毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应或其他次生效应的风险。
“局部施用”理解为指将本发明的活性剂或含有所述活性剂的组合物施用或涂布在皮肤表面上的行为。
准备施用在皮肤上的组合物可以水溶液或水醇溶液、油包水乳剂或水包油乳剂、微乳、水性或无水凝胶、精华素(serum)、或囊泡分散剂、贴剂、霜剂、喷雾剂、软膏剂、润发油、洗剂、胶体、溶液剂、混悬剂形式或者其他形式存在。
这些组合物可以特别地以水溶液、水醇溶液或油性溶液；水包油乳剂、油包水乳剂或复合型乳剂的形式存在；它们还可以适合施用在皮肤、粘膜、嘴唇和/或上皮附属物上的霜剂、混悬剂或粉剂的形式存在。这些组合物可以或多或少是流体，并且具有霜剂、洗剂、乳、精华素、润发油、凝胶、贴剂或泡沫的外观。它们还可以固体形式存在，如棍，或者可以气溶胶形式施用在皮肤上。它们可以用作护理产品和/或皮肤化妆产品。
此外，所有这些组合物包含通常用于考虑的应用领域的任何添加剂以及它们的配制所必需的辅助剂，例如助溶剂(乙醇、甘油、苯甲醇、湿润剂等)、增稠剂、稀释剂、乳化剂、抗氧化剂、着色剂、防晒剂、色素、填充剂、防腐剂、香料、去味剂、精油、微量元素、必需脂肪酸、表面活性剂、成膜聚合物、化学或矿物质滤器、保湿剂或热水等。例如，可以提及天然聚合物类型的水溶性聚合物，例如多糖或多肽、甲基纤维素类型或羟丙基纤维素类型的纤维素衍生物，或者合成聚合物、泊洛沙姆、卡波姆、硅氧烷、PVA或PVP，特别是ISP公司销售的聚合物。
在每种情况中，本领域技术人员会确保以这样的方式选择这些添加剂及其比例，而不会损害本发明的组合物期望的有利特性。例如，这些辅助剂可以所述组合物的总重量的0.01-20%的浓度存在。当本发明的组合物为乳剂时，脂肪相可以占所述组合物总重量的5-80重量%，并且优选5-50重量%。所述组合物中使用的乳化剂和助乳化剂选自所考虑的领域通常使用的那些乳化剂和助乳化剂。例如，它们可以相对于所述组合物总重量的0.3-30重量%的比例使用。
应当理解本发明的活性剂可以单独使用或与其他活性剂联用。
有利地，可以根据本发明使用的组合物包含至少一种其他活性剂，所述其他活性剂旨在促进本发明的活性剂的作用，特别是预防和/或治疗年龄相关的病症。
可以非限制性的方式提及以下类别的成分：其他肽活性剂，植物提取物，结瘢剂，抗老化剂，抗皱剂，光滑剂，抗自由基剂，抗UV剂，刺激皮肤大分子合成或能量代谢的物质，保湿剂，抗细菌剂，抗真菌剂，抗炎剂，麻醉剂，调节皮肤分化、皮肤色素沉积或色素脱失的物质，以及刺激指甲和毛发生长的物质。
优选地，使用抗自由基剂或抗氧化剂，或者刺激皮肤大分子合成的物质，或者刺激能量代谢的物质。在一特别优选的实施方案中，除了本发明的肽，本发明的组合物可以包含
-至少一种细胞色素c激活化合物，和/或
-至少一种保湿化合物如水通道蛋白激活化合物，和/或
-至少一种sirtuin激活化合物，特别是专利FR 2883754、US11/910,098、EP 1868631中提及的肽，和/或
-至少一种增加细胞粘附的化合物，和/或
-至少一种增加基质蛋白如胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白、粘多糖的产生的化合物，和/或
-至少一种调节蛋白酶体活性的化合物，和/或
-至少一种调节昼夜节律的化合物，和/或
-至少一种调节HSP活性的化合物，和/或
-至少一种增加细胞能量的化合物，和/或
-至少一种调节皮肤色素沉积的化合物，和/或
-至少一种辅酶Q10激活化合物，和/或
-至少一种改善屏障功能的化合物，例如转谷氨酰胺酶激活化合物或HMG-CoA还原酶激活化合物，和/或
-至少一种线粒体保护化合物，和/或
-至少一种保护或调节表皮或真皮的成体体细胞的化合物，和/或
-至少一种保护或修复DNA降解的化合物。
所述化合物可以是天然来源的，如植物、动物或微生物肽水解产物，或者是合成来源的，如肽。
与它们的功能无关，组合物中与本发明的活性剂相关的其他活性剂可以具有非常多样化的化学结构。以非限制性的方式可以提及肽、维生素C及其衍生物、来自B族的维生素、DHEA(二氢表雄酮)、植物甾醇、水杨酸及其衍生物、类视黄醇、类黄酮、糖胺、吡咯化合物、金属盐、天然来源的肽提取物或者天然或合成聚合物。
本发明的另一目的是一种药物组合物，其包含生理上可接受的介质中的本发明的肽作为药物。本发明的药物组合物可以改善与过早老化或光老化相关的皮肤病学症状，其中可以提及干燥病、色素脱失或相反的褐斑病、角化症等。
有利地，根据本发明的这种形式，为了药学用途，所述组合物适合口服给药。因此，所述组合物具体地可以片剂、胶囊剂、凝胶胶囊剂、可咀嚼的糊剂、直接食用或使用前即时与液体混合的散剂、糖浆剂、凝胶剂形式或本领域技术人员已知的任何其他形式存在。它们会包含合适的配制赋形剂，如着色剂、甜味剂、增香剂、填充剂、粘合剂和防腐剂。
本发明的第三目的是一种化妆品组合物，其包含通式(I)的肽作为活性剂以预防和/或修复DNA降解。
“预防和/或修复DNA降解的活性剂”理解为指能够限制DNA降解或者促进修复由于DNA碱基之间的光化学反应的损伤的肽。
本发明的第四目的是一种化妆品组合物，其包含通式(I)的肽作为活性剂以改善端粒维持和减少细胞衰老。
“改善端粒维持和减少细胞衰老的活性剂”理解为指能够增加与端粒特别地相关并参与它们的稳定性的蛋白(如TRF2和SIRT6)的合成的肽。
本发明的第五目的是包含通式(I)的肽作为活性剂的化妆品组合物用于增加角质形成细胞分化标志物的表达和促进皮肤的成纤维细胞表达胞外基质蛋白的用途。
本发明的活性剂的这些独特性质改善真皮的质量并因此改善皮肤的紧实，而且优化表皮的屏障功能。
本发明的第六目的是包含通式(I)的肽作为活性剂的组合物用于保护皮肤对抗所有类型的外部应激的用途。
表述“外部应激”理解为指环境可以产生的应激。通过实例的方式，可以提及这样的应激，例如污染，UV辐射或刺激性产品如表面活性剂、防腐剂或芳香剂，或者机械应激，如擦伤、修面或脱毛。污染理解为指“外部”污染和“内部”污染，“外部”污染例如由于柴油颗粒、臭氧或重金属，“内部”污染可以特别地由于油漆、粘合剂或壁纸溶剂(如甲苯、苯乙烯、二甲苯或苯甲醛)释放，或者由于香烟烟雾。
具体地，本发明的目的是包含有效量的本发明的肽的化妆品组合物用于预防或治疗暴露于UV辐射和氧化应激所引起的皮肤损伤的用途。
本发明的第七目的是一种美容治疗方法，其特征在于将包含有效量的本发明的活性剂的组合物局部施用于待治疗的皮肤以预防和/或治疗老化和光老化的皮肤迹象。
老化的皮肤迹象理解为指由于老化的皮肤和上皮附属物的外观的任何改变，例如表皮的角质层的表面粗糙、皱纹和细纹，还指在改变的外观中未系统表现的皮肤的任何内部改变，例如暴露于UV辐射后真皮变薄或皮肤的任何其他内部降解。
具体地，本发明涉及一种美容治疗方法，其旨在保护皮肤对抗由于UV辐射的应激。
本发明的其他优点和特征在阅读为了说明而非限制性目的而给出的实施例时会更清楚地显示。
附图说明
图1：人SIRT蛋白肽序列的比对(通过利用来自European BioinformaticsInstitute的ClustalW2多种肽序列比对程序进行比对)
图2：通过肽SEQ ID No.5处理24小时的正常人成纤维细胞中sirtuin 6(SIRT6)免疫标记的定量。
实施例
实施例1：肽SEQ ID No.5和SEQ ID No.7对sirtuin 6表达的激活效应的证实
这个研究的目的是确定肽SEQ ID No.5和SEQ ID No.7对人皮肤中的Sirtuin 6表达的影响。为此，对正常人角质形成细胞(NHK)培养物和正常人成纤维细胞培养物进行免疫荧光的特异性标记。
方案：将NHK或正常人成纤维细胞用10-6M或3.10-6M的肽SEQ ID No.5或肽SEQ ID No.7的溶液每天处理一次。
进行24、48和72小时的短期处理研究。
还在成纤维细胞的第5代与第17代之间(或12代)以及NHK的第3代与第5代之间(或2个继代)进行长期处理研究。
对于通过抗SIRT6抗体免疫标记，将细胞洗涤并用3.7%的多聚甲醛固定10分钟。
然后将细胞在特异性抗SIRT6抗体(Abcam,ref.ab62738,多克隆兔)的存在下温育，然后与荧光染料偶联的合适的二抗温育。在特定介质中封片后，通过落射荧光显微镜(Nikon Eclipse E 80i显微镜)观察玻片。
通过利用Image-Pro Analyser版本5软件分析图像来定量荧光强度。
结果：在所有测试的条件下，与对照条件下相比，在通过10-6M或3.10-6M的肽SEQ ID No.5和肽SEQ ID No.7处理的培养物中观察到更强的荧光。
在成纤维细胞中，在通过10-6M的肽SEQ ID No.5处理24小时的细胞中观察到相对于对照细胞的47%的荧光最大增加(图2)。
在NHK中，在通过3.10-6M的肽SEQ ID No.5处理72小时的细胞中观察到相对于对照细胞的35%的荧光最大增加。荧光增加在最初的72小时中是剂量依赖性的。
另一方面，在测试的两种类型细胞的长期处理期间均保持SIRT6表达的增加。
结论：在短期培养中，肽SEQ ID No.5和SEQ ID No.7非常显著地增加正常人成纤维细胞和NHK中的sirtuin 6表达。此外，长期维持sirtuin 6表达刺激效应。
实施例2：肽SEQ ID No.4对TRF2蛋白表达的激活效应的证实
这个研究的目的是确定肽SEQ ID No.4对TRF2蛋白表达的影响，TRF2是与端粒特别地相关并参与它们的维持的蛋白。为此，在长期基础上对正常人角质形成细胞(NHK)培养物和正常人成纤维细胞培养物进行免疫荧光的特异性标记。
方案：对于成纤维细胞细胞，在第5代与第17代之间(或12代)，而对于NHK，在第1代与第2代之间(或者1代和10天的处理)，将培养中的NHK或正常人成纤维细胞用10-6M或3.10-6M的肽SEQ ID No.4的溶液每天处理一次。
对于通过抗TRF2抗体免疫标记，将细胞洗涤并用3.7%的多聚甲醛固定10分钟。
然后将细胞在特异性抗TRF2抗体(Abcam,ref.ab13579,多克隆小鼠)的存在下温育，然后与荧光染料偶联的合适的二抗温育。在特定介质中封片后，通过落射荧光显微镜(Nikon Eclipse E 80i显微镜)观察玻片。
通过利用Image-Pro Analyser版本5软件分析图像来定量荧光强度。
结果：在所有测试的条件下，与对照条件下相比，在通过10-6M或3.10-6M的肽SEQ ID No.4处理的培养物中观察到更强的荧光。
在成纤维细胞中，在通过10-6M的肽SEQ ID No.4处理12个继代的细胞中观察到相对于对照细胞的63%的荧光最大增加。荧光增加是剂量依赖性的。
在NHK中，在通过3.10-6M的肽SEQ ID No.4处理10天的细胞中观察到相对于对照细胞的39%的荧光最大增加。荧光增加是剂量依赖性的。
结论：在长期培养中，肽SEQ ID No.4以剂量依赖性的方式非常显著地增加正常人成纤维细胞和NHK中的TRF2蛋白表达。
实施例3：肽SEQ ID No.5对表皮分化和表皮的屏障功能的激活效应的证实
这个研究的目的是确定肽SEQ ID No.5对表皮分化的影响。为此，研究主要表皮分化标志物的表达，特别是在长期基础上培养的基底层(suprabasal layer)的角质形成细胞中表达的。测试的标志物为转谷氨酰胺酶1和内披蛋白。
方案：在第1代与第3代之间(或者2代和11天的处理)将培养中的NHK用10-6M或3.10-6M的肽SEQ ID No.5的溶液每天处理一次。
然后将细胞洗涤并固定。暴露特异性位点之后，将细胞在针对TG1的特异性抗体(TEBU,ref.sc-25786,多克隆兔)、针对内披蛋白的特异性抗体(Novocastra NCL-INV，小鼠单克隆，克隆SY5)的存在下温育，然后在与荧光染料偶联的合适的二抗的存在下温育。为了更便于观察，可以将细胞核通过DAPI(4',6'二脒基-2-苯基吲哚，能够强结合DNA的荧光蓝色分子)复染。在特定介质中封片后，通过落射荧光显微镜(Nikon Eclipse E 80i显微镜)观察玻片。
结果：与对照条件下相比，在通过10-6M或3.10-6M的肽SEQ ID No.5处理的培养物中和皮肤切片上观察到更强的荧光。
结论：10-6M或3.10-6M的肽SEQ ID No.5提高NHK分化，并且这优化表皮的屏障功能。
实施例4：肽SEQ ID No.5对皮肤胞外基质分子的表达的激活效应的证实
这个研究的目的是确定肽SEQ ID No.5对皮肤胞外基质分子的表达的影响。为此，研究在长期基础上培养的正常人成纤维细胞中胶原I和III的表达。
方案：在第5代与第17代之间(或12代)将正常人成纤维细胞用10-6M或3.10-6M的肽SEQ ID No.5的溶液每天处理一次。
然后将细胞洗涤并用冷甲醇固定5分钟。暴露特异性位点之后，将细胞在针对胶原I(TEBU,ref.600-401-103,多克隆兔)或针对胶原III(TEBU,ref.600-401-105,多克隆兔)的特异性抗体的存在下温育，然后在与荧光染料偶联的合适的二抗的存在下温育。在特定介质中封片后，通过落射荧光显微镜(Nikon Eclipse E 80i显微镜)观察玻片。
结果：与对照条件下相比，在通过10-6M或3.10-6M的肽SEQ ID No.5处理的培养物中和皮肤切片上观察到更强的荧光。
结论：在长期基础上施用的10-6M或3.10-6M的肽SEQ ID No.5增加来自皮肤胞外基质的两种必不可少的蛋白胶原I和胶原III的表达。
实施例5：肽SEQ ID No.5对UV辐射引起的DNA损伤的影响的证实。
这个研究的目的是确定肽SEQ ID No.5对UV辐射引起的DNA损伤的保护效应。为此，进行彗星(comet)测定，其使得能够定量在细胞水平引起的DNA损伤。
方案：将正常人成纤维细胞与浓度为10-6M或3.10-6M的序列SEQ IDNo.5的肽培养24小时，然后用60mJ/cm2的UVB辐射照射，然后通过浓度为10-6M或3.10-6M的肽再次处理24小时。
在处理不存在的情况下进行对照条件。
然后通过胰蛋白酶使细胞从它们的支持物脱离，然后以1200转/min离心10分钟以便将它们浓缩并计数。
然后将一定数量的细胞(25,000个细胞)包含在0.75%的低熔点琼脂糖凝胶中，然后沉积在预先用1%的琼脂糖覆盖的玻片上。然后将玻片在4°C下浸没于裂解缓冲液中1 1/2小时，然后在4°C下于碱性溶液中20min。因此细胞裂解，并且DNA变性。将玻片浸没于电泳溶液中，然后施加电场(20V–250mA)。使因此变性的DNA在4°C下于琼脂糖凝胶内迁移30min。在玻片上施用2μg/ml的DNA荧光染料碘化丙啶20分钟使得能够用显微镜观察到如果已损伤则为彗星尾形状的DNA。
定量软件使得能够确定每种测试条件的平均“尾矩(Tail Moment)”(或彗星尾的长度)。这个参数提供DNA损伤水平的信息：该参数越高，DNA降解越大。
结果：结果显示，与对照条件相比，当通过3.10-6M的SEQ ID No.5的肽处理细胞时，尾矩减少24.8%。
结论：处理然后接受UVB辐射的细胞的DNA比对照细胞的DNA经历更少损伤。这些结果证实序列SEQ ID No.5的肽关于UVB辐射的预防性保护剂和治疗效果。
实施例6：氧化应激期间SEQ ID No.5保护效应的证实
这个研究的目的是确定氧化应激期间肽SEQ ID No.5对角质形成细胞的保护效应。为此，在通过H2O2氧化应激后，通过特异性免疫标记定性和定量评价Sirtuin 6的表达。
方案：将培养中的NHK用10-6M或3.10-6M的肽SEQ ID No.5的溶液处理24小时。然后将细胞在2mM的H2O2的存在下温育，漂洗，然后用10-6M或3.10-6M的肽SEQ ID No.5的溶液处理另外的24小时。进行未处理且未接受H2O2应激的对照(对照0)以及未处理但接受H2O2应激的对照(对照1)。
对于通过抗SIRT6抗体免疫标记，将细胞洗涤并用3.7%的多聚甲醛固定10分钟。
然后将细胞在特异性抗SIRT6抗体(Abcam,ref.ab62738,多克隆小鼠)的存在下温育，然后与荧光染料偶联的合适的二抗温育。在特定介质中封片后，通过落射荧光显微镜(Nikon Eclipse E 80i显微镜)观察玻片。
通过利用Image-Pro Analyser版本5软件分析图像来定量荧光强度。
结果：定量分析显示，相对于对照1，当将NHK用10-6M或3.10-6M的肽SEQ ID No.5处理并接受H2O2应激时，SIRT6表达分别增加16%和20%。
结论：通过肽SEQ ID No.5预防性处理随后接受氧化应激的细胞具有比对照细胞大的SIRT6蛋白含量。这些结果证实序列SEQ ID No.5的肽在氧化应激期间促进NHK保护。
实施例7：制备组合物：
1防晒霜：
Figure BDA00002671539500151
Figure BDA00002671539500161
将A相和B相的组分在70°C-75°C下分别加热。在搅拌下将B相在A相中乳化。在45°C下通过增加搅拌来加入C相。然后在温度低于40°C时加入D相。在剧烈搅拌下继续冷却直至25°C。
2抗老化霜：
Figure BDA00002671539500162
Figure BDA00002671539500171
在65-70°C下制备并熔化A相。将C相加热至65-70°C。就在将A乳化入B之前将B相加入A相。在约45°C下，通过加入D相来中和卡波姆。然后在温和搅拌下加入E相，并且继续冷却直至25°C。如果期望，然后加入F相。
3防护日霜：
Figure BDA00002671539500172
Figure BDA00002671539500181
Figure BDA00002671539500191
制备A相并在搅拌下加热至75°C。通过在搅拌下分散卡伯波(carbopol)然后分散黄原胶来制备B相。使其静置。加热至75°C。
在温度下，在转子定子搅拌下将A乳化入B。在快速搅拌下中和C相。冷却至40°C后，加入D相，然后E相。在温和搅拌下继续冷却并加入F相。
Figure IDA00002671540100011
Figure IDA00002671540100021
Figure IDA00002671540100031

Claims (14)

1.一种来源于人SIRT蛋白的高度保守区的肽序列的肽，其具有通式(I)：
R1-(AA)n-X1-X2-X3-X4-X5-X6-(AA)p-R2
其中
X1为甘氨酸或苏氨酸或组氨酸；
X2为丙氨酸或谷氨酰胺或甘氨酸；
X3为甘氨酸或天冬酰胺或丝氨酸；
X4为缬氨酸或异亮氨酸或亮氨酸；
X5为丝氨酸或天冬氨酸或苯丙氨酸；
X6为丙氨酸或谷氨酸或赖氨酸；
并且
当X1为甘氨酸时，X2为丙氨酸并且X3为甘氨酸；
当X1为苏氨酸时，X3为天冬酰胺；
当X1为组氨酸时，X2为甘氨酸；
AA表示任何氨基酸，并且n和p为0-2的整数；
R1表示N-末端氨基酸的伯氨基官能团，其是游离的，或者被具有饱和或不饱和的C1-C30烷基链的酰基类型基团取代，其可以为乙酰基，或者被具有芳香基团的酰基类型基团取代，其可以选自苯甲酰基、甲苯磺酰基或苄氧基羰基类型基团；
R2表示C-末端氨基酸的羧基官能团的羟基，其是游离的或者被可以选自C1-C30烷基链的基团取代，或者是NH2、NHY或NYY基团，其中Y表示C1-C4烷基链。
2.如权利要求1所述的肽，其特征在于所述肽对应于以下序列之一：
(SEQ ID No.1)Glu-Ile-His-Gly-Ser-Leu-Phe-Lys-NH2
(SEQ ID No.2)His-Gly-Ser-Leu-Phe-Lys-NH2
(SEQ ID No.3)Leu-Val-Gly-Ala-Gly-Val-Ser-Ala-NH2
(SEQ ID No.4)Gly-Ala-Gly-Val-Ser-Ala-Glu
(SEQ ID No.5)Gly-Ala-Gly-Val-Ser-Ala-Glu-NH2
(SEQ ID No.6)Thr-Gln-Asn-Ile-Asp-Glu-Leu
(SEQ ID No.7)Thr-Gln-Asn-Ile-Asp-Glu-Leu-NH2
(SEQ ID No.8)Val-Ile-Thr-Gln-Asn-Ile-Asp-Ala-NH2。
3.如前述权利要求之一所述的肽，其特征在于将所述肽溶于一种或多种生理上适合的溶剂，例如水、甘油、乙醇、丙二醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、乙氧基化二甘醇或丙氧基化二甘醇、环状多元醇、白凡士林、植物油或者这些溶剂的任何混合物。
4.如前述权利要求之一所述的肽，其特征在于所述肽用作药物。
一种化妆品组合物，其特征在于所述组合物包含生理上适合的介质中的至少一种如权利要求1-3之一定义的肽作为SIRT6激活剂，单独使用或与至少一种其他活性剂联用。
5.如权利要求5所述的组合物，其特征在于所述肽以相对于最终组合物的总重量的10-9M-10-3M的浓度存在。
6.如权利要求5或6之一所述的组合物，其特征在于所述组合物用于局部给药。
7.如权利要求5-7中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物还包含至少一种其他活性剂，所述活性剂选自活性肽物质或植物提取物或微生物。
8.包含如权利要求1-3之一定义的肽以及生理上适合的介质的组合物用于预防和/或修复DNA降解的美容用途。
9.包含如权利要求1-3之一定义的肽以及生理上适合的介质的组合物用于改善端粒维持的美容用途。
10.包含如权利要求1-3之一定义的肽以及生理上适合的介质的组合物用于增加角质形成细胞分化标志物的表达和促进通过皮肤成纤维细胞表达胞外基质蛋白的美容用途。
11.包含如权利要求1-3之一定义的肽以及生理上适合的介质的组合物用于保护皮肤对抗任何类型的外部应激的美容用途。
12.如权利要求12所述的用途，其特征在于所述外部应激由UV辐射引起。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于所述外部应激由氧化应激引起。
14.一种用于预防和/或治疗老化和光老化的皮肤迹象的美容治疗方法，其特征在于将权利要求5-7之一定义的组合物局部施用于待治疗的皮肤。
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