CN102958381A - 活性成分递送系统 - Google Patents

Abstract

一种固体分散体形式的递送系统，包含(i)基本上由晶体基质材料组成的载体材料，例如赤藓糖醇或甘露糖醇，和(ii)具有下式结构(化合物(I)或其盐)的固体活性成分：

Description

活性成分递送系统

技术领域

本申请涉及水溶性差的固体活性成分的递送系统，还涉及制备该递送系统的方法。

背景技术

递送系统被应用于各种产业中以保护活性成分或控制它们的释放。例如在制药产业中，多种活性药物成分(“api”)具有水溶性很差的缺点，为了解决该问题，制备了“固体分散体”，其提供api与易溶载体间非常亲密的混合物。存在有大量出版物描述了所述固体分散体，例如Chiou,W.L.和S.Riegelman.1971.PharmaceuticalApplications of Solid Dispersion Systems,Journalof Pharmaceutical Sciences60:1281-1302；Craig,D.Q.M.2002.The mechanisms ofdrug releasefrom soliddispersions in water-soluble polymers.International Journalof Pharmaceutics231:131-14；Leuner,C.和J.Dressman.2000.Improving drug solubility for oraldelivery using solid dispersions.European JournalofPharmaceutics andBiopharmaceutics50:47-60；Serajuddin,A.T.M.1999.Solid dispersion ofpoorlywater-soluble drugs:Early promises,subsequent problems,and recentbreakthroughs.Journalof PharmaceuticalSciences88:1058-1066；以及VanDrooge,D.J.Combining the incompatible:inulin glass dispersions for fastdissolution,stabilization and formulation of lipophilic drugs.2006.Rijksuniversiteit Groningen。

如下定义的化合物I是增强蔗糖味道的分子。在应用上，其本身并不具有甜味效果，但是与蔗糖联合发挥作用，使蔗糖的用量明显降低同时维持期望的甜味效果。其在室温下是固体并且在水中的溶解速率缓慢，其明显比蔗糖慢。然而，为了有效地操作，非常重要的是其能优选地以蔗糖溶解的速率或接近该速率充分快速地溶解。

以上所述的文献都没有公开或暗示：作为递送系统的一部分的化合物1的固体分散体能被用于改善慢溶性固体化合物I的溶解速率。

WO2010/014813(Shigemura)描述了化合物I与食品成分混合的组合物。对于通过喷雾干燥以及熔体纺丝(melt spinning)制备的两种颗粒，均发现改善的溶解速率。喷雾干燥和熔体纺丝生产的固体通常是非晶体或玻璃状的，其对于特定的应用是不利的。因此，本发明的目的在于解决上述问题的一个或多个和/或提供一种或多种上述问题的解决方案。

发明内容

本发明的概述

因此，本发明提供了一种固体分散体形式的递送系统，包含：

(i)包含晶体基质材料的载体材料，

(ii)具有下式结构的活性成分：

或其盐

(化合物I)

其中固体活性成分(ii)分散于整个晶体载体材料(i)的基质中。

本发明还提供了一种制备递送系统的方法，包含如下步骤：

(i)形成载体材料的熔体，所述载体材料基本上由晶体基质材料组成，

(ii)将具有化合物I的结构的固体活性成分掺入到所述熔体中，

(iii)形成熔体混合物，该混合物包含活性成分于熔体中的乳浊液、分散液、溶液或悬浊液，

(iv)形成熔体混合物的离散颗粒，

(v)冷却该离散颗粒，

(vi)任选地研磨所述离散颗粒，

从而在递送系统的基质中形成活性成分的固体分散体。

在该方法中，步骤(iii)的所述熔体混合物优选包含相对于该熔体混合物的总重为10wt%或更少的水，更优选7wt%或更少的水。

如果该方法包含通过喷淋冷却的包封，那么所述方法的冷却步骤优选以大于约600kJ·kg^-1·min^-1的速率排热。

在另一方法中，该方法如上所述进行并且包括步骤(iii)。在这些步骤之后，制备递送系统，包含如下步骤：

(iv)冷却该熔体混合物以形成固体物质(solid mass)

(v)研磨该固体物质以形成期望大小的颗粒。

在该方法中，可以提供对该颗粒状递送系统的进一步的包封步骤。

该另一方法是特别有用的，其中晶体基质材料具有以低速率形成结晶的趋势。

本发明的详细描述

本发明的递送系统包含晶体基质材料。晶体指的是基质材料通常从基质材料的熔融体形成结晶。

用作载体的优选材料包括赤藓糖醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚醋酸乙烯酯共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯。更优选地，载体材料包括赤藓糖醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖纯、葡萄糖、蔗糖、聚乙二醇。甚至更优选地，所述载体材料选自赤藓糖醇和/或甘露糖醇。最优选地，载体为赤藓糖醇。

最优选的材料具有常规技术特征：它们是亲水的、非聚合的，它们在低于190°C的温度下融化，并且一旦固化就迅速结晶。在上下文中“迅速”指的是晶体基质材料的熔融温度与晶体基质材料的相应醇的玻璃转化温度的比值大于1.6，即这些材料具有的形成晶体的倾向显著高于形成非晶体物质的倾向。这与许多已知糖醇的特性相反，因此后者并不适用于本发明。

如上所述，最优选的是，载体材料是赤藓糖醇。赤藓糖醇是最优选的因为其为低分子量食品级糖醇，其在室温下是稳定的晶体材料，并且在121°C温度下融化。通过旋转粘度计测量的它的粘度在130°C下仅为24mPa·s，这与更粘稠材料相比就降低了在制造过程中所需的能量输入，并且降低了敏感性活性成分过热的相关风险。尽管存在适量的活性成分或其它辅料，赤藓糖醇也具有结晶迅速的倾向，其具有良好的溶解力性能(尤其对于化合物I而言)，并且赤藓糖醇具有热稳定性和化学稳定性，当与强酸或强碱一起使用时这是非常重要的。

递送系统优选是晶体。在本发明的上下文中，“晶体”指的是相对于载体材料的总重，75%或更多，更优选80%或更多，最优选90%或更多的基质材料或载体材料是晶体形式。这使其具有较例如非晶体递送系统更不易吸湿的优点。

“晶体形式”指的是基质包含显示出在三维中长程有序的晶体和/或基质包含介晶，如出版物(12)

H.;Antonietti,M.Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,5576所述，即具有几百纳米到微米规模的外晶面的晶体纳米颗粒的超结构。晶格化和介晶化可以使用本领域已知的技术进行测量，例如粉末X射线衍射(PXRD)结晶学、扫描电子显微镜、固态NMR或差示扫描量热法(DSC)。

递送系统优选是喷淋冷却或熔融冷却的。喷淋冷却是特别有利的，因为其提供的离散颗粒对于形成空隙和壳状结构(例如可能在常规的喷雾干燥过程中产生)具有降低的倾向。与那些通常通过喷雾干燥形成的颗粒相比，其提供了更致密的颗粒并且形成在含水环境中(例如饮料)颗粒下沉的倾向，而非在表面形成一堆或一层。这种下沉的倾向由于增加的润湿性还提高了溶解速率。

包含本发明颗粒的产品的自由沉积的(freely-settled)体积密度优选为0.7g cm^-3~1.35g cm^-3。

颗粒密度，即单个颗粒的密度，优选为1gcm^-3~1.45g cm^-3。

高密度提供了上述指出的优势，即当递送系统被引入到含水液体(例如饮料)中时，通过重力拖拽颗粒到液体表面之下由此增加润湿性，使得在液体表面上粉末堆或层的形成变得不太可能。

递送系统包含水溶性差的下式结构的固体活性成分：

或其盐

(化合物I)

为了本发明的目的，具有化合物I的结构的活性成分也称作“式I”。

化合物I及其制造方法记载于公开WO-A2-2010/014666(Senomyx,Inc)的第29页第25行至第48页第27行。

活性成分优选以基于递送系统总重为约1重量%至约50重量%的量存在。

活性成分在室温下是固体。递送系统提供了明显改善的活性成分的溶解动力学。为此，本发明并不涉及液体活性成分并且其在本发明的范围之外。

活性成分可以被一种或多种附加的成分包封。为了举例，给出如下的非穷举种类的附加活性成分。例如附加活性成分可以为调味、加香或营养食物成分或组合物。

在此使用的术语“调味或香料化合物或组合物”定义为多种天然和合成来源的调味和香料材料。它们包括单一的化合物以及混合物。天然的提取物也可被包封于压出物中；这些包括例如柑橘提取物，例如柠檬油、柑橘油、青柠油、葡萄柚油或橘子油或香料(spices)精油，以及其它。

术语调味料不仅包括赋予或改变食品气味的调味料，还包括赋予或改变味道的成分。后者本身无需具有味道或气味但是其能够改变其它成分提供的味道，例如增咸成分、增甜成分、增鲜成分、苦味遮蔽成分等等。

该调味料和香料组分的进一步的具体实例可以在现有文献中发现，例如S.Arctander,Montclair N.J.(USA)的Perfume and FlavorChemicals,1969；M.B.Jacobs的Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients,CRC Press or Synthetic Food Adjuncts,van Nostrand Co.,Inc.。它们对于加香、调味和/或芳香的消费品(即赋予消费品气味或味道)领域的技术人员来说是公知的。

该递送系统可以包含另外的任选成分。例如，除了用作晶体基质材料的碳水化合物之外，可存在碳水化合物以有助于加工。合适的碳水化合物的实例包括单糖、寡糖、多糖或任何其改性形式。当递送系统是晶体时，非常重要的是该碳水化合物以不对递送系统的晶体结构产生不利影响的水平存在。因此，在基质中，任何该碳水化合物以相对于基质总重为5重量%或更少的水平存在。

本发明的递送系统优选包含表面活性剂。表面活性剂帮助例如防止或降低活性成分颗粒的结块，由此确保活性成分的颗粒在整个递送系统的基质中更好地分布。适合的表面活性剂的例子包括卵磷脂、改性的卵磷脂(例如溶血磷脂)、DATEM、脂肪酸的单甘油酯和双甘油酯、脂肪酸的蔗糖酯、脂肪酸的柠檬酸酯以及其它在参考文献例如Food Emulsifiers And Their Applications,1997,edited byG.L.Hasenhuettl andR.W.Hartel中列举的合适的乳化剂。

水可在基质中以非常低的水平存在。例如水可以相对于基质的总重为10重量%或更少的量存在，优选7重量%或更少，甚至更优选5重量%或更少，最优选2重量%或更少，例如1重量%或更少。如此少量的水可以有利地降低基质的熔点，由此降低活性成分所要经受的温度。此外，由于在制备固体分散体的过程中几乎不需要或无需从混合物中除去水，因此由于水的蒸发引起的“晶胀”(puffing)的危险很小。这是喷雾干燥过程公知的问题，当水蒸发时可在颗粒结构中产生空隙。因此，本发明的固体分散体通常比相应的喷雾干燥颗粒具有更高的密度，如此以便提供最终产品的更紧凑的储存和运输，并由于在低混合条件下防止了堆积的形成，所以增强了溶出速率。“低混合条件”指的是足够温和的混合条件以至于表面上的颗粒停留在表面而不是像在剪切(特别是高剪切)条件下发生的那样被拖拽至液体中。

助剂例如食品级着色剂也可存在，从而提供有颜色的递送系统。

如果需要，抗结剂可存在于递送系统中。

所述递送系统可进一步含有pH调整材料(pH modifyingmaterial)，例如酸或碱。

可以将所述递送系统进一步包封以提供额外的益处。例如防潮材料可以被涂布在递送系统之上，以便用作防潮层或肠溶衣。合适的防潮材料的实例包括改性的纤维素，例如乙基纤维素、蜡、脂肪、玉米醇溶蛋白、紫胶等等。

本发明的递送系统包含颗粒。颗粒优选包含一种结晶或多种结晶。例如，递送系统的颗粒可含有结晶连接在一起的晶格。优选地，基于平均粒径，递送系统的平均颗粒大小为5~1000微米。所述颗粒优选基本上粒度均匀。

如果本发明的方法是喷淋冷却，其还包含如下独特步骤：

(i)形成晶体载体材料的熔体

这形成了液体连续相，该连续相是必要的以便活性成分可以被乳化、分散或优选溶于其中。

非常期望的是连续相的熔点低于130°C，因为这将有助于防止热不稳定活性成分的显著降解。

(ii)将固体活性成分掺入所述熔体中

该步骤可以通过任何标准方法以及本领域技术人员非常容易理解的可以完成该步骤的合适方法来进行。

(iii)形成活性成分和载体的单相溶液

优选地，由于活性成分溶于载体中，活性成分和载体形成单相溶液。在该情形下，温和混合是有利的，从而获得均一的组合物。或者，如果活性成分与载体不能混溶，则在产品被均化的条件下形成乳液、分散液或悬浊液。在这种情形下，均化作用是非常有利的，因为其降低了相分离的风险，一旦固化，相的分离将导致活性成分不能被包括在载体材料的基质结构之中。均化可使用本领域已知的用于形成乳液的混合装置进行。非限定性的实例包括高剪切高速分散混合器、高压均质机、静态混合器、膜乳化器或胶体磨。

任选地并且有利地，熔体混合物是过冷却的。换句话说，优选在低于基质材料的熔点之下冷却，但是维持熔体的形式。这就降低了在随后步骤中需要被除去的热能的量，并且还降低了潜在的不稳定活性组分于不期望的热条件下的暴露。

如果由熔体形成乳液，则优选油的相体积低于50%，更优选低于40%，从而维持乳液使油在所述乳液的分散相中。

熔体混合物包含低含量的水，使得能够形成喷淋冷却的固体，而无需除去大量的水。因此，所述熔体混合物包含基于熔体混合物总重为10重量%或更少，更优选7重量%或更少，甚至更优选5重量%或更少，最优选2重量%或更少，例如1重量%或更少的水。

(iv)形成熔体混合物的离散颗粒

在本发明的上下文中，“离散颗粒”指的是颗粒、液滴或纤维。

所述颗粒优选通过适合低粘度熔体的方法形成。例如，所述颗粒可通过如超声雾化、离心轮雾化、造粒(粉碎挤出物或滴下物)等技术来形成。

切断或截短并不适用于本发明，因为其通常需要高粘度熔体才能有效。

由熔体形成颗粒的步骤在基质的熔体温度之上或更优选在过冷却的基质上进行。

本领域技术人员公知的任何市售装置均可用于该步骤。

(v)冷却离散颗粒

需要对前述步骤中形成的熔体颗粒进行冷却以引发结晶。

迅速实施该冷却步骤从而保证活性成分最大程度地保留在形成的晶体中。例如，期望冷却步骤包含速率大于约600kJ·kg^-1·min^-1的排热。

这是非常有利的，原因在于其允许活性成分的晶畴尺寸降低，从而提高其溶解动力学。

为了获得本发明所需的快速冷却，合适的方法包括但不限于喷雾凝结法、喷淋冷却或熔融雾化。这些方法时常上位地称为造粒。冷却步骤可以通过用冷介质(例如冷的气体或液体)骤冷来进行，而惰性气体或液体，例如柠檬烯、液氮、冷介质空气、氮气和二氧化碳都适合于该目的。

合适的装置和方法包括在冷却塔、流化床或冷却带或直接在不相容液体中冷却颗粒。

在晶体载体为赤藓糖醇、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖或它们的混合物时，可以省略步骤(iv)，并且根据上述步骤(v)简单地冷却步骤(iii)制备的混合物，然后进行另外的步骤：磨碎固体至期望的粒径。

在本发明的方法中，固体活性成分的掺入、离散颗粒的形成以及固化方法、优选的结晶方法是在所述方法的不同阶段或步骤中实现。这与形成递送系统的传统的共结晶方法相反，传统的共结晶方法包含在油掺入的同时进行水的挥发。这些区别为本发明的方法提供了对递送系统的特性更加精确的控制，并且降低了在基质结构(优选晶体基质结构)中生成凹缝的风险，所述凹缝为产生多孔网状物的已知因素，该网状物最终可降低对活性成分的屏障保护。

在本发明的方法中，在任何所述步骤中几乎不需要或无需降低湿度。这允许更加有效的包裹和捕获活性成分，并且由此改善了对于氧化作用的防护。

没有干燥步骤的结果是处理更为简单和结晶更为迅速，进而得到较小的活性成分晶畴尺寸，并且应用时能够更快溶解。

该递送系统可以被用于增强各种产品。例如，将其用于可食用组合物，例如食品、药物组合物、营养组合物、口腔护理组合物(例如口香糖或牙膏)以及家庭护理组合物和身体护理组合物。

更优选地，该递送系统是在消费前发生蔗糖的快速溶解的食品或饮料食品的一部分。例如，非限定性实例包括干式饮料、中等湿度含量的食品、谷类食品和谷物棒。

如果除了固体活性成分之外还存在调味料油，该递送系统可被有利地用于赋予或改变可食用产品的各种感官特性，可食用产品即食品、饮料、药物等等。一般来说，该调味料油增强相应未包封活性成分的典型的感官效果。

在该消费品中递送系统的总量可以在很宽的范围内改变，其依赖于消费品的特性和本发明使用的特定递送系统的特性。

基于掺入其中的调味组合物或最终消费品总重，按照实施例严格采用的典型含量为0.0005重量%~5重量%，更优选0.0005重量%~1重量%。

具体实施方式

现在将通过以下实例进一步详细地说明本发明。

实施例1

本发明的递送系统的制备

将4.0g化合物1(根据WO-A2-2010/014666第30页合成路线1给出的方法制备，并且根据第48页实施例4进行纯化)、0.4g粉末状氢氧化钠和35.6g赤藓糖醇的干燥混合物置于玻璃烧杯中。通过刮刀搅拌混合所述粉末。将烧杯置于温度为200°C的热板上。其得到溶液，由肉眼观察该溶液呈现为单一相。然后将该溶液倒入到温度为160°C的不锈钢容器中。将该容器用氮气加压(40p.s.i.,275.8K.Pa)并且将该溶液通过全锥形单流喷嘴(McMaster-Carrpart32885K811)挤出。将喷出物粉碎成细小熔体液滴，将该液滴在冷却至0°C的柠檬烯浴中收集，其中液滴迅速固化。将柠檬烯倒出并且将下沉的粉末在纸巾上干燥。5小时后，柠檬烯已经挥发并且发现材料为自由流动的粉末。

实施例2

溶解动力学

将实施例1中制备的粉末的溶解动力学与单独的化合物1进行比较。使用Distek2100B USP2溶解系统和模型饮料基料在标准条件下进行评价。

该模型饮料通过搅拌35g蔗糖、1.5g柠檬酸和965.3g去离子水直至蔗糖完全溶解来制备。

通过向1升的饮料基料中添加20mg的化合物1(未包封)得到20ppm的化合物1制备对比样本1。

通过向1升的饮料基料中添加200mg实施例1中制备的粉末来制备样本2，一旦溶解，溶液含20ppm的化合物1。

将各样本以200rpm进行搅拌，并且使用UV/VIS质谱探针(测量324nm下的吸光度)监测随时间变化溶液中化合物1的浓度。结果在下表中给出(其中给出的值表示溶液中化合物1的量(ppm))：

表1：溶液中的浓度

时间(秒)	样本1	样本2
			0	0	0
10	0.1	18.5
			30	0.2	19.4
60	0.3	19.6
			300	0.6	20.2
600	1.4	20.1
			3600	10.2	20.2

结果显示本发明递送系统中化合物1的溶解速率比化合物1本身的溶解速率快得多。

特别地，对于本发明的样本来说，化合物1达到50%溶解的时间少于10秒，而对于比较样本来说，接近3600秒。

Claims (11)

1.一种固体分散体形式的递送系统，包含

(i)基本上由晶体基质材料组成的载体材料，和

(ii)具有下式结构的固体活性成分：

或其盐

(化合物I)

其中固体活性成分(ii)分散于整个载体材料(i)的基质中。

2.根据权利要求1的递送系统，其中晶体基质材料是从由赤藓糖醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚醋酸乙烯酯共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯构成的组中选出的。

3.根据权利要求1的递送系统，其中晶体基质材料是从由赤藓糖醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、聚乙二醇构成的组中选出的。

4.根据权利要求1的递送系统，其中晶体基质材料是从由赤藓糖醇和/或甘露糖醇构成的组中选出的。

5.根据权利要求1的递送系统，其中晶体基质材料为赤藓糖醇。

6.根据权利要求1的递送系统，其中颗粒具有5~1000微米的平均直径。

7.根据权利要求1的递送系统，其具有0.7g cm^-3~1.35g cm^-3的自由沉积密度。

8.根据权利要求1的递送系统，其含有pH调整材料。

9.制备递送系统的方法，包含如下步骤：

(i)形成载体材料的熔体，所述载体材料基本上由晶体基质材料组成，

(ii)将具有化合物I的结构的固体活性成分掺入到所述熔体中，

(iii)形成熔体混合物，该混合物包含熔体中的活性成分的乳浊液、分散液、溶液或悬浊液，

(iv)形成熔体混合物的离散颗粒，

(v)冷却该离散颗粒，

(vi)任选地研磨所述离散颗粒，

从而在递送系统的基质中形成活性成分的固体分散体。

10.根据权利要求9的方法，其中冷却步骤包含速率大于约600kJ·kg^-1·min^-1的排热。

11.根据权利要求9的方法，其中微粒状递送系统被进一步包封。