CN102947361B - 用于支架涂层的聚氨酯脲 - Google Patents

用于支架涂层的聚氨酯脲 Download PDF

Info

Publication number
CN102947361B
CN102947361B CN201080057797.9A CN201080057797A CN102947361B CN 102947361 B CN102947361 B CN 102947361B CN 201080057797 A CN201080057797 A CN 201080057797A CN 102947361 B CN102947361 B CN 102947361B
Authority
CN
China
Prior art keywords
polyurethane
urea
base material
undercoat
activeconstituents
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080057797.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102947361A (zh
Inventor
J.克歇尔
C.万普雷希特
H.罗姆
K-P.施米茨
K.施特恩贝格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Covestro Deutschland AG
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer MaterialScience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer MaterialScience AG filed Critical Bayer MaterialScience AG
Publication of CN102947361A publication Critical patent/CN102947361A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102947361B publication Critical patent/CN102947361B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/08—Processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/42—Polycondensates having carboxylic or carbonic ester groups in the main chain
    • C08G18/44—Polycarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/08—Processes
    • C08G18/0804—Manufacture of polymers containing ionic or ionogenic groups
    • C08G18/0819—Manufacture of polymers containing ionic or ionogenic groups containing anionic or anionogenic groups
    • C08G18/0823—Manufacture of polymers containing ionic or ionogenic groups containing anionic or anionogenic groups containing carboxylate salt groups or groups forming them
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/08—Processes
    • C08G18/10—Prepolymer processes involving reaction of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen in a first reaction step
    • C08G18/12—Prepolymer processes involving reaction of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen in a first reaction step using two or more compounds having active hydrogen in the first polymerisation step
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D175/00—Coating compositions based on polyureas or polyurethanes; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D175/04—Polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D175/00—Coating compositions based on polyureas or polyurethanes; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D175/04—Polyurethanes
    • C09D175/06—Polyurethanes from polyesters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)

Abstract

本发明涉及一种聚氨酯脲，其包含式(I)的结构单元，不被至少一个聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物单元终止，并且可以特别地用于制备支架涂层。本发明进一步涉及具有由根据本发明的聚氨酯脲制成的底涂层的基材。本发明还涉及一种层结构，其包括：至少一个包含活性物质并且由根据本发明的聚氨酯脲制成的层，和至少一个不含活性物质的由根据本发明的聚氨酯脲制成的层。本发明最后涉及一种涂覆基材的方法，其中将至少一个由根据本发明的聚氨酯脲制成的层施涂于基材。

Description

用于支架涂层的聚氨酯脲
本发明涉及一种可以特别用于制备支架涂层的聚氨酯脲。本发明另外提供具有得自本发明的聚氨酯脲的底涂层的基材。本发明还提供一种层结构，其包括：至少一个得自本发明的聚氨酯脲的含活性成分的层，和至少一个得自本发明的聚氨酯脲的不含活性成分的层。最后本发明还提供一种涂覆基材的方法，其中将至少一个得自本发明的聚氨酯脲的层施涂于基材。
用于可植入制品例如支架的聚合物基涂料是现有技术已知的。这些涂料通常包含活性成分例如紫杉醇或西罗莫司，所述涂料被设计为当支架植入体内时在长时间内释放这些活性成分。活性成分延迟释放特别意在减小被治疗的脉管的再狭窄风险。
一种这类涂覆的支架描述于例如DE 10 2005 010 998 A1中。其中提出一种得自聚氨酯脲的含活性成分的涂层。然而，出现活性成分从聚氨酯脲涂层释放过快。因此，在开始释放(植入后立即)时，每单位时间输送的活性成分的量过大，而在总的释放时间结束时释放的活性成分的浓度过低。此外，总的活性成分释放时间过短。
WO 2009/115264 A1同样公开了一种可用于制备支架上的涂层的含活性成分的聚氨酯脲。这些聚氨酯脲涂层特征在于好的生物相容性。然而，即使具有该涂层的支架也基本表现出对于DE 10 2005 010 998 A1已经描述的释放动力学；换句话说，尤其是在开始释放时，从涂料释放的活性成分的量过大。
用于支架的含活性成分的聚氨酯脲涂层还从两个在本申请申请日仍然未公开的具有申请号PCT/EP2009/006101和PCT/EP2009/006102的PCT申请中已知。其中描述的聚氨酯脲在每一情形下被聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物单元终止。
现有技术中已知的基于聚合物的包含活性成分的支架涂层过快地并且以过高的初始浓度释放它们包含的活性成分。其导致特别在4－12星期的理想目标输送时间内，不能以必要的浓度提供活性成分。
因此，本发明的目的是提供特别适合于制备用于支架的含活性成分的涂层的聚氨酯脲，所述涂层允许植入物在4－12星期时间内在均匀输送速率下释放活性成分。
该目的通过这样的聚氨酯脲实现，所述聚氨酯脲具有式(I)的结构单元
式(I)
并且不被至少一个聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物单元终止。
本发明意义内的聚氨酯脲是具有以下单元的聚合化合物：
(a)  至少两个以下通式结构的包含氨基甲酸酯基团的重复单元
和
(b) 至少一个包含脲基的重复单元
。
聚氨酯脲的数均分子量优选为1000－200000 g/mol，特别优选3000－100000 g/mol。这里，数均分子量在二甲基乙酰胺中在30℃以聚苯乙烯作为标准物测量。
本发明的聚氨酯脲可以通过使包含至少一种聚碳酸酯多元醇组分a)、至少一种多异氰酸酯组分b)、至少一种二胺和/或氨基醇组分c)、和任选另外的多元醇组分d)的组分反应而制备。
根据本发明的一个优选实施方案，聚氨酯脲基于聚碳酸酯多元醇组分，该组分优选具有1.7－2.3的平均羟基官能度。
聚氨酯脲优选为基本直链的分子，但也可以经支化，尽管这是次优选的。在本发明的上下文中，通过基本直链分子是指具有些微初始交联的体系，其中所基于的聚碳酸酯多元醇组分a)可以具有优选1.7－2.3，特别优选1.8－2.2，非常优选1.9－2.1的平均羟基官能度。
聚碳酸酯多元醇组分a)可包含能通过使碳酸衍生物与式(II)的二官能醇反应得到的聚碳酸酯多元醇a1)
   式(II)。
为了制备聚碳酸酯多元醇a1)，可以在压力反应器中在升高的温度下，使TCD醇DM [3(4),8(9)-双(羟基甲基)三环[5.2.1.0/2.6]癸烷/三环癸烷二甲醇]与碳酸二苯酯、碳酸二甲酯或光气反应。优选与碳酸二甲酯反应。在使用碳酸二甲酯的情况下，通过蒸馏将分解产物甲醇作为与剩余碳酸二甲酯的混合物除去。
通过OH值测定，基于式(II)的二醇的聚碳酸酯多元醇a1)优选具有200－10000 g/mol，特别优选300－8000 g/mol并且非常优选400－6000 g/mol的分子量。
另外，除了聚碳酸酯多元醇a1)，聚碳酸酯多元醇组分a)可以包含其他聚碳酸酯多元醇a2)。
聚碳酸酯多元醇a2)可以优选为具有1.7－2.3的平均羟基官能度和通过OH值测定的400－6000 g/mol分子量，并且基于1,6-己二醇、1,4-丁二醇或其混合物的化合物。
聚碳酸酯多元醇a2)进一步优选具有通过OH值测定的400－6000 g/mol，特别优选500－5000 g/mol，非常优选600－3000 g/mol的分子量。它们可例如通过碳酸衍生物例如碳酸二苯酯、碳酸二甲酯或光气与多元醇，优选二醇反应获得。在此考虑的二醇包括例如乙二醇、1,2-和1,3-丙二醇、1,3-和1,4-丁二醇、1,6-己二醇、1,8-辛二醇、新戊二醇、1,4-双羟基甲基环己烷、2-甲基-1,3-丙二醇、2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇，二、三或四甘醇，二丙二醇、聚丙二醇、二丁二醇、聚丁二醇、双酚A、四溴双酚A或者内酯改性的二醇。
聚碳酸酯多元醇a2)优选包含40－100重量%己二醇，优选1,6-己二醇和/或己二醇衍生物。它们优选包含除了端OH基外具有醚基或酯基的那些衍生物。这些例如是能通过使1mol己二醇与至少1mol，优选1－2 mol己内酯反应或者通过使己二醇与本身醚化形成二己二醇或三己二醇而获得的产物。也可以使用聚醚-聚碳酸酯二醇。羟基聚碳酸酯可以更特别是基本直链的。然而任选地通过引入多官能组分，更特别是低分子量多元醇，因此它们可以轻微支化。适用于该目的的例如为甘油、1,2,6-己三醇、1,2,4-丁三醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、对环己二醇、甘露醇、山梨醇、甲基糖苷或1,3,4,6-二脱水己糖醇。优选的聚碳酸酯多元醇a2)是基于1,6-己二醇以及具有改性效果的共-二醇例如1,4-丁二醇或者ε-己内酯的那些。其他优选的聚碳酸酯二醇a2)是基于1,6-己二醇和1,4-丁二醇的混合物的那些。
在一个优选实施方案中，使用的聚碳酸酯多元醇组分a)是聚碳酸酯多元醇a1)和基于1,6-己二醇、1,4-丁二醇或其混合物的那些聚碳酸酯多元醇a2)的混合物。
在聚碳酸酯多元醇a1)和a2)的混合物情况下，基于聚碳酸酯多元醇的总摩尔量，混合物中a1)的份额优选为至少5mol%，特别优选至少10mol%。
聚氨酯脲可以另外具有来源于至少一种作为合成组分b)的多异氰酸酯的单元。
作为多异氰酸酯b)，可以单独或者以彼此任何希望的混合物使用本领域技术人员已知并且具有≥ 1，优选≥ 2的平均NCO官能度的所有芳族、芳脂族、脂族和脂环族异氰酸酯，这与它们通过光气方法还是不含光气的方法制备无关。它们也可以包含亚氨基噁二嗪二酮、异氰脲酸酯、脲二酮、氨基甲酸酯、脲基甲酸酯、缩二脲、脲、噁二嗪三酮、噁唑烷酮、酰基脲和/或碳二亚胺结构。多异氰酸酯可以单独或者以彼此任何希望的混合物使用。
优选使用选自具有3－30，优选4－20个碳原子的碳主链(不存在NCO基团)的脂族或脂环族代表物的异氰酸酯。
特别优选的组分b)化合物对应于具有脂族和/或脂环族连接的NCO基团的上述类型，例如双(异氰酸根合烷基)醚，双和三(异氰酸根合烷基)苯、-甲苯和-二甲苯，丙烷二异氰酸酯，丁烷二异氰酸酯，戊烷二异氰酸酯，己烷二异氰酸酯(例如六亚甲基二异氰酸酯，HDI)，庚烷二异氰酸酯，辛烷二异氰酸酯，壬烷二异氰酸酯(例如通常作为2,4,4-和2,2,4-异构体的混合物的三甲基-HDI(TMDI))，壬烷三异氰酸酯(例如4-异氰酸根合甲基-1,8-辛烷二异氰酸酯)，癸烷二异氰酸酯，癸烷三异氰酸酯，十一烷二异氰酸酯，十一烷三异氰酸酯，十二烷二异氰酸酯，十二烷三异氰酸酯，1,3-和1,4-双(异氰酸根合甲基)环己烷(H6XDI)，3-异氰酸根合甲基-3,5,5-三甲基环己基异氰酸酯(异佛尔酮二异氰酸酯，IPDI)，双(4-异氰酸根合环己基)甲烷(H12MDI)或双(异氰酸根合甲基)降冰片烷(NBDI)。
非常尤其优选的组分b)化合物是六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、三甲基-HDI(TMDI)、2-甲基戊烷-1,5-二异氰酸酯(MPDI)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、1,3-和1,4-双(异氰酸根合甲基)环己烷(H6XDI)、双(异氰酸根合甲基)降冰片烷(NBDI)、3(4)-异氰酸根合甲基-1-甲基环己基异氰酸酯(IMCI)和/或4,4'-双(异氰酸根合环己基)甲烷(H12MDI)或者这些异氰酸酯的混合物。另外的例子是具有脲二酮、异氰脲酸酯、氨基甲酸酯、脲基甲酸酯、缩二脲、亚氨基噁二嗪二酮和/或噁二嗪三酮结构的具有多于两个NCO基团的上述二异氰酸酯的衍生物。
在聚氨酯脲的制备中，多异氰酸酯b)的量优选为1.0－3.5 mol，特别优选1.0－3.3 mol，并且非常优选1.0－3.0 mol，在每一情形下基于聚碳酸酯多元醇组分a)化合物的量。
聚氨酯脲可以包含来源于作为合成组分并且充当增链剂c)的至少一种二胺或氨基醇的单元。
这类增链剂c)的例子是二胺或多胺以及酰肼，例子是肼、乙二胺、1,2-和1,3-二氨基丙烷、1,4-二氨基丁烷、1,6-二氨基己烷、异佛尔酮二胺、2,2,4-和2,4,4-三甲基六亚甲基二胺的异构体混合物、2-甲基五亚甲基二胺、二亚乙基三胺、1,3-和1,4-苯二甲胺、α,α,α′,α′-四甲基-1,3-和-1,4-苯二甲胺，和4,4’-二氨基二环己基甲烷、二甲基乙二胺、己二酸二酰肼、1,4-双(氨基甲基)环己烷、4,4'-二氨基-3,3'-二甲基二环己基甲烷和其他(C1 – C4)-二-和四烷基-二环己基甲烷，例如4,4'-二氨基-3,5-二乙基-3',5'-二异丙基二环己基甲烷。
通常考虑作为二胺或氨基醇的是包含对NCO基团不同反应活性的活性氢的低分子量二胺或氨基醇，例如除了伯氨基外还包含仲氨基，或者除了氨基(伯或仲)外还包含OH基的化合物。这类化合物的例子是伯和仲胺，例如3-氨基-1-甲基氨基丙烷、3-氨基-1-乙基氨基丙烷、3-氨基-1-环己基氨基丙烷、3-氨基-1-甲基氨基丁烷，以及烷基醇例如N-氨基乙基乙醇胺、乙醇胺、3-氨基丙醇、新戊醇胺，并且特别优选二乙醇胺。
在它们的制备过程中，聚氨酯脲的组分c)可用作增链剂。
在制备聚氨酯脲中，组分c)的量优选为0.1－1.5 mol，特别优选0.2－1.3 mol，更特别为0.3－1.2 mol，在每一情形下基于组分a)化合物的量。
在另一个实施方案中，聚氨酯脲包含来源于至少一种作为合成组分的另外多元醇d)的另外单元。
用于合成聚氨酯脲的其他低分子量多元醇d)通常具有使聚合物链硬化(Versteifung)和/或支化的效果。分子量优选为62－500 g/mol，特别优选62－400 g/mol，更特别为62－200 g/mol。
合适的多元醇可以包含脂族、脂环族或芳族基团。这里示例性提及每分子具有至多约20个碳原子的低分子量多元醇，例如乙二醇、二甘醇、三甘醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,3-丁二醇、环己二醇、1,4-环己烷二甲醇、1,6-己二醇、新戊二醇、氢醌二羟乙基醚、双酚A（2,2-双(4-羟基苯基)丙烷）、氢化双酚A（2,2-双(4-羟基环己基)丙烷），以及三羟甲基丙烷、甘油或季戊四醇和这些物质以及任选的其他低分子量多元醇的混合物。也可以使用酯二醇，例如α-羟丁基-ε-羟基己酸酯、ω-羟己基-γ-羟基丁酸酯、己二酸(β-羟乙基)酯或对苯二甲酸双(β-羟乙基)酯。
在制备聚氨酯脲中，组分d)的量优选为0.05－1.0 mol，特别优选0.05－0.5 mol，更特别为0.1－0.5 mol，在每一情形下基于聚碳酸酯多元醇组分a)化合物的量。
含异氰酸酯的组分b)与羟基-或氨基-官能化合物a)、c)以及任选的d)的反应通常在保持相对于反应性羟基或胺化合物些微的NCO过量情况下进行。在反应终点，通过目标粘度的实现，通常仍然留有残余的活性异氰酸酯。这些残留物必须予以封闭，以防止与大聚合物链进行反应。任何这样的反应导致批料的三维交联和胶凝。而这样的溶液将不再能加工。通常地，批料含有大量醇。在批料于室温下静置或搅拌数小时内，这些醇将残留的异氰酸酯基团封闭。
在聚氨酯脲的制备期间将残余的异氰酸酯含量封闭的情况下，这些聚氨酯脲还具有均位于链端并封闭它们的单体作为合成组分e)。
这些合成组分e)一方面衍生自与NCO基团反应的单官能化合物，例如单胺，更特别是单仲胺，或一元醇。这里例如提及乙醇、正丁醇、乙二醇单丁醚、2-乙基己醇、1-辛醇、1-十二烷醇、1-十六烷醇、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、辛胺、月桂胺、硬脂胺、异壬基氧基丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、N-甲基氨基丙胺、二乙基(甲基)氨基丙胺、吗啉、哌啶和它们的合适取代的衍生物。
由于合成组分e)在聚氨酯脲中基本用于破坏NCO过量，因此所需的量基本取决于NCO过量的量，并且不能作一般性规定。
优选在合成期间省去合成组分e)。在该情况下，未反应的异氰酸酯优选通过以非常大浓度存在的溶剂醇反应，形成末端氨基甲酸酯。
为了制备本发明的聚氨酯溶液，使聚碳酸酯多元醇组分a)、多异氰酸酯b)以及任选的多元醇d)在熔体或在溶液中彼此反应，直至所有羟基被消耗。
在该情形下参与反应的各个组分之间采用的化学计量是上面的用量比例的结果。
反应在优选60－110℃，特别优选 75－110℃，更特别是 90－110℃的温度进行，基于反应速率优选110℃左右的温度。也可采用更高的温度，但这样的话，在个别情况下并取决于所使用的各个组分，有发生分解过程和所得聚合物变色的风险。
对于由异氰酸酯和所有含羟基的组分形成的预聚物，优选在熔体中反应，尽管存在导致完全反应的混合物具有高粘度的风险。在此种情况下，也建议加入溶剂。然而，应该存在尽可能不超过约50 重量%的溶剂，因为否则稀释作用显著减缓反应速率。
在含异氰酸酯和含羟基的组分反应的情况下，反应可在熔体中在1小时至24小时内进行。少量溶剂量的加入导致减速，但反应时间仍然在同一时间内。
各个组分的加入/反应的顺序可以与上面指出的顺序偏离。当打算改变可由聚氨酯脲制得的涂层的机械性能时，这可能是尤其有利的。例如如果所有包含羟基的组分同时反应，则形成硬链段和软链段的混合物。如果例如在聚碳酸酯多元醇组分之后加入低分子量多元醇，则获得规定的嵌段，这可能附随导致在所得涂层上不同的性能。因此本发明不限于各个组分特定的加入/反应顺序。
在这些反应步骤后，可以加入其它的溶剂，并且可以加入任选溶解的增链二胺或者溶解的增链氨基醇(组分(c))。
为了不像例如在反应开始如果全部加入溶剂量则将出现的那样不必要地减缓反应，溶剂的进一步加入优选分步进行。此外，反应开始时的高溶剂含量伴随着相对低的温度，这至少由溶剂的性质共同决定。这也导致反应减速。
达到目标粘度后，可以通过单官能脂族胺封闭保留的残余NCO。仍然留下的异氰酸酯基团优选通过与存在于溶剂混合物中的醇反应而封闭。
本发明的聚氨酯脲可以进一步包含常规用于特定希望的最终应用的成分和添加剂。
这些的一个例子是药学活性成分和促进药学活性成分释放的添加剂("药物洗脱添加剂")。一个优选实施方案提出，聚氨酯脲包含药学活性成分。
可用于医学制品上的涂料中的药学活性成分是例如，抗血栓剂、抗生素、抗肿瘤剂、生长激素、抗病毒剂、抗血管发生剂、血管发生剂、抗有丝分裂剂、消炎药、细胞周期调节剂、遗传因子、激素，以及它们的类似物、衍生物、片段、药用盐和它们的组合。
因此药学活性成分的具体例子包括抗血栓(抑制血栓发生)剂和其他用于抑制急性血栓症、动脉狭窄或晚期再狭窄的试剂。这些的例子是肝素、链激酶、尿激酶、组织纤维蛋白溶酶原活化因子、抗血栓素-B2剂；抗-B-凝血球蛋白、前列腺素-E、阿司匹林、双嘧达莫、抗血栓素-A2剂、鼠科单克隆抗体7E3、三唑并嘧啶、西前列烯、水蛭素、噻氯匹定、尼可地尔等。
生长因子同样可用作药学活性成分以抑制动脉狭窄位置的内膜下纤维肌增生，或者任何其他细胞生长抑制剂可用于狭窄位置。
药学活性成分也可由血管舒张药组成，以抵抗血管痉挛。其可以是例如抗痉挛药如罂粟碱。药学活性成分可以是血管活性剂本身例如钙拮抗剂，或者α-和β-肾上腺素能激动剂或拮抗剂。另外，药学活性成分可以是生物粘合剂例如医用品质的氰基丙烯酸酯或者纤维蛋白。
另外，药学活性成分可以是抗肿瘤剂例如5-氟尿嘧啶，优选具有用于药剂的控制释放载体，例如在肿瘤位置使用持久地控制释放的抗肿瘤剂。
药学活性成分可以是抗生素，优选与控制释放载体组合用于在体内的局部感染病灶从医学制品的涂层上持久释放。类似地，药学活性成分可以包含类固醇用于抑制局部组织中的炎症的目的，或者用于其他原因。
合适的药学活性成分的具体例子包括以下：
(a) 肝素、硫酸肝素、水蛭素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、溶解剂，包括尿激酶和链激酶，它们的同系物、类似物、片段、衍生物和其的药用盐；
(b) 抗生素例如青霉素、头孢菌素、万古霉素(Vacomycine)、氨基糖苷、喹诺酮、多粘菌素、红霉素；四环素、氯霉素、克林霉素、林可霉素、磺酰胺，它们的同系物、类似物、衍生物、药用盐和其混合物；
(c) 紫杉醇，多西紫杉醇，免疫抑制剂例如西罗莫司或西罗莫司相关的莫司衍生物，例如依维莫司、Biolimus A9、他克莫司或Zotarolimus，烷基化试剂，包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑和异环磷酰胺；抗代谢物，包括甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷；植物生物碱，包括长春碱；长春新碱和足叶乙甙；抗生素，包括阿霉素、柔红霉素、博来霉素和丝裂霉素；亚硝基脲(Nitrosurea)，包括亚硝基脲氮芥和洛莫司汀；无机离子，包括顺氯氨铂；生物反应改性剂，包括干扰素；血管他汀和内皮抑素；酶，包括天冬酰胺酶；和激素，包括三苯氧胺和氟他米特，它们的同系物、类似物、片段、衍生物、药用盐和它们的混合物；
(d) 抗病毒剂例如金刚胺、金刚乙胺、利巴韦林、碘苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、无环鸟苷、更昔洛韦、齐多夫定、磷酰甲酸盐、干扰素，它们的同系物、类似物、片段、衍生物、药用盐和其的混合物；和
(e) 消炎药例如布洛芬、地塞米松或甲泼尼龙。
本发明进一步提供其上施涂由本发明的聚氨酯脲制成的底涂层的基材。
在底涂层上可以优选施加由本发明的聚氨酯脲制成的顶涂层，其的化学和/或物理性能与底涂层不同。
底涂层可以更特别地包含药学活性成分。
顶涂层可以包含比底涂层显著更低浓度的活性成分，即例如少于在底涂层中每单位体积存在的活性成分量的10%量的活性成分。如果顶涂层不含活性成分或者基本不含活性成分，则是特别优选的。顶涂层的存在进一步使活性成分从底涂层上释放减速。
本发明的基材的一个特别优选的实施方案设想，底涂层具有5－20 μm的厚度和/或顶涂层具有0.5－10 μm的厚度。
基材可以更特别是医学制品。
术语“医学制品”在本发明的上下文中广义地理解。医学制品的合适的非限制性例子是隐形眼镜；插管；导管，例如泌尿道导管如尿导管或者输尿导管；中枢静脉导管；静脉导管或者入口或出口导管；扩张球；用于血管成形术和活组织检查的导管；用于引入支架、栓滤器或腔静脉滤器的导管；气囊导管或者其他可膨胀的医学制品；内窥镜；喉镜；呼吸管器件例如气管内软管；呼吸器和其他呼吸管抽吸器件；支气管肺泡灌洗导管；用于冠状血管成形术的导管；导杆、插入导杆等；血管塞；起搏器组件；耳蜗植入器；用于进食的牙齿植入管，排泄管；和导丝。
此外，本发明的聚氨酯脲可以用于制备例如用于手套、支架和其他植入物的涂层；外部血管；隔膜，例如用于渗析；血液过滤器；用于循环辅助的器件；用于伤口护理的敷料；尿袋和造口袋(Stomabeutel)。还包括包含医学活性剂，例如用于支架或气囊表面或避孕的医学活性剂的植入物。
非常特别优选地，医学制品是可植入的制品并且更特别是支架。
本发明还进一步提供了一种层结构，其包括：至少一个由本发明的聚氨酯脲制成的含活性成分的层，和至少一个由本发明的聚氨酯脲制成的不含活性成分的层。
本发明同样提供一种涂覆基材的方法，其中将至少一个由本发明的聚氨酯脲制成的层施涂于基材。
在该方法中，优选地将由含活性成分的聚氨酯脲制成的底涂层施涂于基材，并且将由不含活性成分的聚氨酯脲制成的顶涂层施涂于底涂层。
本发明还提供通过本发明的方法制备的基材。
实施例:
下面通过实施例详细阐述本发明。
方法:
实施例和对比例中描述的树脂的NCO含量根据DIN EN ISO 11909通过滴定测量。
固含量根据DIN-EN ISO 3251测量。为了该目的，在真空干燥箱中在50℃将1-1.5 g聚氨酯脲溶液干燥约17小时直至恒重。
除非另外说明，以%表示的用量数据被理解为重量%并且基于得到的有机聚氨酯脲溶液。
OH值根据DIN 53240测量。
粘度测量采用得自Anton Paar GmbH, Ostfildern, 德国的Physics MCR 51流变仪进行。
使用的物质和缩写:
Desmophen C2200:             聚碳酸酯多元醇，OH值56 mg KOH/g，数均分子量2000 g/mol (Bayer MaterialScience AG, Leverkusen, DE)
聚醚LB 25:               基于环氧乙烷/环氧丙烷的单官能聚醚，数均分子量2250 g/mol，OH值 25 mg KOH/g (Bayer MaterialScience AG, Leverkusen, DE)
TCD醇DM            3(4),8(9)-双(羟甲基)三环[5.2.1.0/2.6]癸烷/三环癸烷二甲醇，Celanese Corp., Dallas, USA
西罗莫司:             西罗莫司(得自吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）; CAS: 53123-88-9; Poli Industria Chimica S.p.A; Rozzano, 意大利)
使用的支架:                用于冠状动脉适应症的CoCr支架，得自Biotronik (Berlin, 德国)的ProKinetik支架系列，没有成批的碳化硅涂层，18 mm长与60 μm壁厚和76.56 mm2总表面积。
实施例1:
具有1300 g/mol数均分子量的基于TCD醇DM的脂环族聚碳酸酯二醇的制备
在80℃向装有蒸馏头、搅拌器和接收器的16 l压力反应器中装入5436 g TCD醇DM，包括1.2 g乙酰丙酮钇(III)以及3810 g碳酸二甲酯。然后在氮气氛下，在2小时内将反应混合物加热至135℃并且伴随着搅拌保持在该温度24小时，期间压力升至6.3巴(绝压)。然后使其冷却至60℃并且让空气流通。随后通过蒸馏以与碳酸二甲酯的混合物除去分解产物甲醇，温度逐步升至150℃。然后在150℃下再继续搅拌4小时，随后加热至180℃，并且然后在180℃下再搅拌4小时。随后使温度降至90℃并且使氮气流(5 l/h)通过反应混合物，同时压力降至20毫巴。此后在4小时内使温度升至180℃并且保持6小时。在该时间期间，以与碳酸二甲酯的混合物进一步从反应混合物除去甲醇。
在让空气流通并且反应批料冷却至室温后，得到具有以下特性的浅黄色固体聚碳酸酯二醇：
Mn = 1290 g/mol; OH值= 87 mg KOH/g。
实施例2: (本发明)
使97.8 g Desmophen C 2200、 63.6 g得自实施例1的聚碳酸酯二醇和 47.8 g 4,4'-双(异氰酸根合环己基)甲烷(H12MDI)在110℃反应4小时，直到NCO含量恒定在3.3%。使混合物冷却并且用335 g 甲苯和185 g异丙醇稀释。在室温下，加入12.6 g异佛尔酮二胺于92.0 g 1-甲氧基丙-2-醇中的溶液。在分子量增加结束并且达到希望的粘度范围之后，在室温继续搅拌15小时，以便用异丙醇封闭残余异氰酸酯含量。这获得833.8 g 27.0%浓度的在甲苯/异丙醇/1-甲氧基丙-2-醇中的聚氨酯脲溶液，其在23℃具有46400 mPas的粘度。
实施例3: (对比)
该实施例描述了不加入实施例1的聚碳酸酯二醇合成疏水涂料。
使195.4 g Desmophen C 2200和 47.8 g 4,4'-双(异氰酸根合环己基)甲烷(H12MDI)在110℃反应17小时，直到NCO含量恒定在2.8%。使混合物冷却并且用350 g 甲苯和200 g异丙醇稀释。在室温下，加入11.5 g异佛尔酮二胺于85.0 g 1-甲氧基丙-2-醇中的溶液。在分子量增加结束并且达到希望的粘度范围之后，在室温继续搅拌20小时，以便用异丙醇封闭残余异氰酸酯含量。这获得889.7 g 29.3%浓度的在甲苯/异丙醇/1-甲氧基丙-2-醇中的聚氨酯脲溶液，其在23℃具有24600 mPas的粘度。
实施例4: (对比)
该实施例描述了不加入实施例1的聚碳酸酯二醇合成亲水涂料。
使195.4 g Desmophen C 2200、40.0 g LB 25和 47.8 g 4,4'-双(异氰酸根合环己基)甲烷(H12MDI)在110℃反应19小时，直到NCO含量恒定在2.2%。使混合物冷却并且用350 g 甲苯和200 g异丙醇稀释。在室温下，加入12.0 g异佛尔酮二胺于100 g 1-甲氧基丙-2-醇中的溶液。在分子量增加结束并且达到希望的粘度范围之后，继续搅拌4小时，以便用异丙醇封闭残余异氰酸酯含量。这获得945.2 g 31.6%浓度的在甲苯/异丙醇/1-甲氧基丙-2-醇中的聚氨酯脲溶液，其在23℃具有19300 mPas的粘度。
实施例5: (对比)
该实施例描述了加入实施例1的聚碳酸酯二醇合成亲水涂料。
使97.8 g Desmophen C 2200、 63.6 g得自实施例1的聚碳酸酯二醇、30.0 g LB 25和 47.8 g 4,4'-双(异氰酸根合环己基)甲烷(H12MDI)在110℃反应2小时，直到NCO含量恒定在2.6%。使混合物冷却并且用335 g 甲苯和185 g异丙醇稀释。在室温下，加入12.0 g异佛尔酮二胺于94.0 g 1-甲氧基丙-2-醇中的溶液。在分子量增加结束并且达到希望的粘度范围之后，继续搅拌15小时，以便用异丙醇封闭残余异氰酸酯含量。这获得865.2 g 31.0%浓度的在甲苯/异丙醇/1-甲氧基丙-2-醇中的聚氨酯脲溶液，其在23℃具有33300 mPas的粘度。
实施例6: (对比)
使586.2 g Desmophen C 2200、21.6 g 1,4-丁二醇和141.3 g 4,4'-双(异氰酸根合环己基)甲烷(H12MDI)在150℃反应140分钟。将热的反应混合物倒入预热至80℃的盘中，并且在干燥箱中在90℃储存2小时。冷却后获得固体产物，为了涂覆支架，其必须容纳在溶剂中。为了该目的，将30 g得到的固体产物引入70 g甲苯/异丙醇混合物(64重量%甲苯、36重量%异丙醇)，并且在室温搅拌4小时。这得到没有未溶解的组分的清澈溶液，其在23℃具有640 mPas的粘度。
实施例7: 用于支架涂覆的涂料溶液的制备
将具有27.0重量%的聚合物份额的得自实施例2的聚氨酯原液用54%甲苯和46% 2-丙醇的混合物以1:80的比例稀释，得到~0.34重量%的聚合物份额。将稀释的溶液与作为甲醇溶液(~5 mg/ml)的基于聚合物质量计15重量%活性成分(西罗莫司或紫杉醇)混合。为了该目的，对于涂料溶液，将0.5 g聚氨酯原液称量到Erlenmeyer烧瓶中，并且伴随着搅拌加入40 g甲苯/2-丙醇混合物用于稀释。然后将20 mg紫杉醇或西罗莫司溶于4 ml甲醇，并且同样伴随着搅拌加入。
以相同的方式，稀释得自实施例3、4、5和6的聚氨酯原液，并且同样与基于聚合物质量的15重量%的活性成分混合。
实施例8: 用于支架涂覆的一般方法
a)  单涂层体系
涂覆前，在超声浴中用氯仿清洗支架。然后在光学显微镜下检查清洗的支架，并且视需要再次清洗。使用超微量天平测量未涂覆的支架的初始质量。
借助于喷涂装置涂覆支架。该涂覆技术基于在喷嘴中通过压缩空气用0.3－0.5巴的喷射压力将按照实施例7的涂料溶液喷雾。使用的喷射喷嘴的内径可以为0.1－3 mm。这里待涂覆的支架位于设置在喷射器中的夹持器中，并且所述夹持器使支架围绕其的纵轴旋转。支架与喷嘴之间的距离可以为10－100 mm。这里，通过称重支架并且计算相对于初始质量的差值来确定涂覆过程的进程。在进行完全涂覆后，将支架在真空干燥箱中在40℃在约10毫巴压力下干燥12小时至24小时。
b)  多涂层体系
第一底涂层由其中加入实施例7所述量的西罗莫司的实施例7中所述的稀释聚合物原液(由实施例2－6的聚氨酯溶液制备)组成。如前段中所述，将支架用这些含活性成分的聚氨酯溶液涂覆，并且如所述的那样干燥。然后在第二次操作过程中，将没有西罗莫司成分的得自实施例7的纯的稀释聚氨酯溶液作为顶涂层施涂于干燥的含活性成分的聚氨酯涂层上，并且同样如所述的那样干燥。作为顶涂层，在每一情形中采用相同的聚氨酯溶液，其还用作含活性成分的基质。
c)  层厚度测量
使用共焦激光显微镜(Olympus LEXT OLS 300)，在以所述方式涂覆的支架上进行用于确定施涂的聚合物/活性成分涂层的层厚度的测量。在选择的1000 – 1100 μg的底涂层质量情况下，在支架上在不同测量点测得6 μm－14 μm的层厚度。具有100 μg涂料质量的顶涂层产生1.2 μm－1.4 μm的层厚度。具有700 μg涂料质量的顶涂层产生8 μm－9 μm的层厚度。
实施例9: 用于研究药物释放的一般方法
将按照实施例8涂覆的支架手动卷曲在气囊导管(得自支架体系Lekton 3.0/20的气囊导管，Biotronik, Berlin, 德国)上。将卷曲的支架在每一情形下浸入玻璃小瓶，所述玻璃小瓶可以用螺旋盖封闭并且其中已经预先引入温度调节到37℃的2 ml 0.9%浓度NaCl[aq]溶液(另外包含0.05重量%非离子去污剂Brij 35和3 mg/l抗氧剂BHT (丁基羟基甲苯))，并且然后借助于手动泵(Guidant, Boston Scientific) 在10巴压力下扩张。将玻璃小瓶密封并且用振荡器(IKA MS 3，基础型)在37℃缓慢振荡。在预先规定的时间后，将支架从洗脱介质中取出并且在棉纸上干燥。然后将支架放入具有2 ml洗脱介质的小瓶，并且在37℃振荡。
借助于HPLC装置(Knauer Berlin；UV检测仪K-2501；HPLC泵K-1001；溶剂组织体K-1500；Smartline Autosampler 3800；射流式烤箱，Eurospher-100柱，C18，120 × 4 mm)测量释放的活性成分的量。在1 ml/min的流动速率下，使用超纯水和乙腈的混合物(35/65；v/v)作为西罗莫司的移动相，而对于紫杉醇，使用乙腈和KH2PO4水溶液(pH = 3.5)的混合物(50/50，v/v)。测量期间，将UV检测仪设置在254 nm的测量波长下。
实施例10: 释放研究结果
本发明的目的是开发在数星期内连续释放活性成分西罗莫司的支架涂层。为了该目的，根据实施例7－9中的工序制得支架，所述支架除了含活性成分的聚氨酯底涂层外还包含增加的量的不含活性成分的聚氨酯顶涂层。下述表包含在没有不含活性成分的顶涂层以及伴随着增加的质量的不含活性成分的顶涂层情况下，从含活性成分的聚氨酯涂层释放西罗莫司的速率。
对于每一涂料，示出两个表格和图：西罗莫司的绝对释放量，以及按照使用的西罗莫司的百分比分数的释放量。这些值涵盖在所述时间下累积释放的量。
1. 具有得自实施例2的聚氨酯涂层的支架(发明)
  底涂层(μg) 西罗莫司(μg) 顶涂层(μg)
支架1 1058 158.7 0
支架2 1081 162.15 108
支架3 1063 159.45 311
支架4 1113 166.95 504
支架5 1048 157.2 714
时间(h) 支架1 份额(重量%) 时间(h) 支架2 份额(重量%) 时间(h) 支架3 份额(重量%) 时间(h) 支架4 份额(重量%) 时间(h) 支架5 份额(重量%)
                   
0 0.00 0 0 0 0 0 0 0 0
0.33 6.20 0.33 1.13 0.33 0.44 0.33 0.12 0.33 0.10
0.67 9.03 0.67 1.55 0.67 0.64 0.67 0.19 0.67 0.17
1 11.29 1 1.87 1 0.76 1 0.29 1 0.24
1.5 14.27 1.5 2.31 1.5 0.99 1.5 0.39 1.5 0.33
2 16.39 2 2.86 2 1.25 2 0.52 2 0.42
3 20.25 3 3.67 3 1.65 3 0.71 3 0.56
4 23.40 4 4.39 4 2.04 4 0.91 4 0.73
5 25.94 5 5.09 5 2.40 5 1.10 5 0.88
6 28.14 6 5.74 6 2.76 6 1.32 6 1.02
7 30.16 7 6.37 7 3.12 7 1.50 7 1.18
9 33.51 9 7.51 9 3.80 9 1.87 9 1.48
11 36.47 11 8.65 11 4.48 11 2.25 11 1.79
13 39.05 13 9.67 13 5.08 13 2.63 13 2.07
16 41.92 16 11.23 16 5.97 16 3.22 16 2.48
19 44.58 19 12.64 19 6.81 19 3.79 19 2.93
22 46.76 22 14.07 22 7.72 22 4.36 22 3.41
26 49.31 27 16.21 27 8.90 27 5.17 27 4.06
32 51.76 33 18.28 33 10.14 33 6.06 33 4.82
39 54.01 40 20.78 40 11.68 40 7.21 40 5.71
47 56.38 46 22.89 46 13.09 46 8.26 46 6.58
54 58.13 53 24.86 53 14.55 53 9.28 53 7.49
61 59.69 60 27.00 60 16.00 60 10.42 60 8.37
68 61.12 67 28.75 67 17.20 67 11.37 67 9.13
75 62.36 74 30.54 74 18.49 74 12.20 74 10.03
82 63.57 81 32.38 81 19.79 81 13.11 81 10.83
89 64.56 89 34.18 89 21.11 89 14.15 89 11.68
95 65.41 96 35.79 96 22.26 96 14.99 96 12.48
102 66.32 103 37.20 103 23.35 103 15.80 103 13.21
109 67.19 110 38.68 110 24.40 110 16.72 110 13.99
116 67.88 117 40.23 117 25.53 117 17.55 117 14.90
123 68.69 123 41.61 123 26.63 123 18.43 123 15.67
129 69.38 130 43.07 130 27.70 130 19.31 130 16.49
136 70.02 137 44.66 137 28.90 137 20.29 137 17.42
143 70.66 144 46.38 144 30.25 144 21.36 144 18.53
150 71.15 151 47.94 151 31.67 151 22.48 151 19.53
157 71.65 158 49.69 158 33.09 158 23.67 158 20.71
164 72.08 166 51.55 166 34.44 166 24.99 166 21.88
172 72.55 174 53.09 174 35.79 174 26.15 174 23.02
179 72.99 182 54.79 182 37.22 182 27.34 182 24.35
186 73.36 190 56.37 190 38.60 190 28.66 190 25.62
193 73.72 198 57.54 198 39.86 198 29.80 198 26.70
200 74.09 206 58.78 206 41.32 206 31.00 206 27.87
206 74.40 214 60.03 214 42.66 214 32.08 214 29.08
213 74.70 222 61.18 222 43.91 222 33.25 222 30.22
220 75.04 230 62.12 230 44.94 230 34.12 230 31.19
227 75.37 238 62.97 238 46.07 238 35.11 238 32.19
234 75.68 246 63.74 246 47.07 246 35.98 246 33.04
241 76.00 254 64.61 254 48.33 254 37.02 254 34.02
249 76.36 262 65.54 262 49.11 262 37.97 262 34.89
257 76.63 270 66.56 270 49.86 270 38.95 270 35.79
265 76.90 278 67.54 278 50.60 278 39.99 278 36.79
273 77.12                
281 77.30                
289 77.50                
297 77.70                
305 77.84                
313 77.99                
321 78.08                
329 78.21                
337 78.29                
2. 具有得自实施例3的聚氨酯涂层的支架(对比)
  底涂层(μg) 西罗莫司(μg) 顶涂层(μg)
支架1 1141 171.15 0
支架2 1096 164.4 127
支架3 1091 163.65 329
支架4 1113 166.95 504
支架5 1103 165.45 704
时间(h) 支架1 总绝对值(μg) 时间(h) 支架2 总绝对值(μg) 时间(h) 支架3 总绝对值(μg) 时间(h) 支架4 总绝对值(μg) 时间(h) 支架5 总绝对值(μg)
                   
0.0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.33 15.876 0.33 13.388 0.33 11.548 0.33 10.82 0.33 10.432
0.67 26.62 0.67 22.248 0.67 19.344 0.67 18.868 0.67 17.872
1 34.624 1 29.824 1 26.856 1 26.084 1 24.796
2 44.412 1.5 39.252 1.5 35.612 1.5 34.556 1.5 33.196
2 52.928 2 47.984 2 43.228 2 42.156 2 41.112
3 66.548 3 60.228 3 54.372 3 53.228 3 52.032
4 78.356 4 71.988 4 64.796 4 63.868 4 61.964
5 88.336 5 81.936 5 74.188 5 73.328 5 71.1
6 96.336 6 90.844 6 82.5 6 81.916 6 79.116
7 103.124 7 98.348 7 90.348 7 89.748 7 86.616
9 111.092 9 106.588 9 99.056 9 98.784 9 95.28
11 116.756 11 112.288 11 105.356 11 105.848 11 102.52
13 120.684 13 116.136 13 109.812 13 111.044 13 107.992
16 124.204 16 118.8 16 115.004 16 114.948 16 112.004
19 126.816 19 121.396 19 117.224 19 116.668 19 116.068
22 128.784 22 122.536 22 120.196 22 118.208 22 118.096
26 130.452 26 123.388 26 122.82 26 119.492 26 119.524
32 131.876 32 123.884 32 124.696 32 120.312 32 120.52
39 132.96 39 124.268 39 126.136 39 120.872 39 121.176
46 133.58 46 124.468 46 127.136 46 121.212 46 121.608
53 133.924 52 124.624 52 127.8 52 121.432 52 121.892
60 134.088 59 124.696 59 128.352 59 121.6 59 122.088
67 134.204 66 124.744 66 128.72 66 121.736 66 122.24
74 134.284 73 124.772 73 128.984 73 121.804 73 122.316
81 134.34 80 124.772 80 129.176 80 121.892 80 122.384
3. 具有得自实施例4的聚氨酯涂层的支架(对比)
  底涂层(μg) 西罗莫司(μg) 顶涂层(μg)
支架1 1162 174.3 0
支架2 1114 167.1 108
支架3 1139 170.85 322
支架4 1112 166.8 520
支架5 1109 166.35 723
4. 具有得自实施例5的聚氨酯涂层的支架(对比)
  底涂层(μg) 西罗莫司(μg) 顶涂层(μg)
支架1 1100 165 0
支架2 1076 161.4 105
支架3 1107 166.05 317
支架4 1125 168.75 528
支架5 1092 163.8 731
时间(h) 支架1 总绝对值(μg) 时间(h) 支架2 总绝对值(μg) 时间(h) 支架3 总绝对值(μg) 时间(h) 支架4 总绝对值(μg) 时间(h) 支架5 总绝对值(μg)
                   
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.33 12.06 0.33 12.508 0.33 10.452 0.33 11.168 0.33 9.544
0.67 17.456 0.67 21.228 0.67 13.528 0.67 17.648 0.67 15.964
1 21.448 1 29.432 1 20.116 1 23.676 1 21.84
1.5 26.98 1.5 39.232 1.5 27.664 1.5 30.64 1.5 27.992
2 31.616 2 47.26 2 34.688 2 37.316 2 34.032
3 39.736 3 58.892 3 44.792 3 47.708 3 42.816
4 46.876 4 69.048 4 53.908 4 56.572 4 51.084
5 52.672 5 77.824 5 62.288 5 64.796 5 58.692
6 58.244 6 85.344 6 69.76 6 72.06 6 65.316
7 63.268 7 91.856 7 76.5 7 78.912 7 71.288
9 71.652 9 99.976 9 85.712 9 87.468 9 78.92
11 78.852 11 106.62 11 93.788 11 94.804 11 86.088
13 84.968 13 111.544 13 99.752 13 100.548 13 93.152
16 92.912 16 115.092 16 102.992 15 105.304 15 97.936
19 100.072 19 117.628 19 105.904 17 109.708 17 101.964
22 105.332 22 119.46 22 107.368 20 111.716 20 104.704
26 110.788 26 121.06 26 108.404 24 115.696 24 108.412
32 115.772 32 122.24 32 109.052 30 119.196 30 111.408
39 120.584 39 122.692 39 109.916 37 122.14 37 113.74
46 123.676 46 123.32 46 110.172 44 124.128 44 115.28
53 126.168 52 123.712 52 110.344 50 125.564 50 116.284
60 127.828 59 124.072 59 110.424 57 126.728 57 117.112
67 129.076 66 124.352 66 110.54 64 127.68 64 117.804
74 129.884 73 124.544 73 110.58 71 128.424 71 118.24
81 130.556 80 124.732 80 110.624 78 128.96 78 118.596
88 130.988         84 129.392 84 118.88
95 131.368         91 129.648 91 119.064
102 131.692         98 129.916 98 119.256
109 131.932         105 130.036 105 119.396
116 132.12         112 130.2 112 119.492
123 132.264                
130 132.348                
137 132.46                
144 132.54                
5. 具有得自实施例6的聚氨酯涂层的支架(对比)
。
6. 结果讨论
开发目标是制得在数星期内从涂层中存在的贮库剂中以连续的小剂量释放活性成分的支架涂层。
原始数据可以解释如下：
实施例2(本发明)：释放在长时间内进行。200小时后，仍然有西罗莫司连续释放。在含活性成分的涂层上具有不含活性成分的聚合物层的涂层具有显著效果。通过该装置，释放速率进一步降低。在超过200小时后，仍然有活性成分连续释放，而没有活性成分贮库用完。
实施例3(对比)：快速释放。在约30小时后，活性成分贮库用完。不含药物的顶涂层的施涂没有产生显著的释放减速。
实施例4(对比)：快速释放。在约30小时后，活性成分贮库用完。不含药物的顶涂层的施涂仅仅不显著地减缓释放。顶涂层阻止超过70%使用的活性成分被释放。
实施例5(对比)：快速释放。在约30小时后，活性成分贮库用完。不含药物的顶涂层的施涂对释放没有显著的减缓效果。
实施例6(对比)：释放非常快速。释放的材料的量显著高于所有其他支架。在20小时后活性成分贮库耗尽。
对于所有比较的化合物，在不超过30小时后，活性成分贮库耗尽。

Claims (15)

1.聚氨酯脲，其具有式(I)的结构单元
式(I)
并且不被至少一个聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物单元终止，
其中，该聚氨酯脲基于聚碳酸酯多元醇组分，该组分具有1.7－2.3的平均羟基官能度，并且所述聚碳酸酯多元醇组分包含能通过使碳酸衍生物与式(II)的二官能醇反应得到的聚碳酸酯多元醇a1)
  式(II)和其他聚碳酸酯多元醇a2)，其中通过OH值测定，基于式(II)的二醇的聚碳酸酯多元醇a1)具有400－6000 g/mol的分子量，和所述聚碳酸酯多元醇a2)是具有1.7－2.3的平均羟基官能度和通过OH值测定的400－6000g/mol分子量，并且基于1,6-己二醇、1,4-丁二醇或其混合物的化合物。
2.权利要求1的聚氨酯脲，特征在于在二甲基乙酰胺中在30℃测量，其具有1000－100000g/mol的数均分子量。
3.权利要求1－2任一项的聚氨酯脲，特征在于其包含药学活性成分。
4.基材，其上施涂有由权利要求1－3任一项的聚氨酯脲制成的底涂层。
5.权利要求4的基材，特征在于在所述底涂层上施涂顶涂层，所述顶涂层由权利要求1－2任一项所述的聚氨酯脲制成，并且其化学和/或物理性能与所述底涂层不同。
6.权利要求5的基材，特征在于所述底涂层包含药学活性成分。
7.权利要求5或6任一项的基材，特征在于所述顶涂层不含活性成分。
8.权利要求5或6任一项的基材，特征在于所述底涂层具有5－20 μm的层厚度和/或所述顶涂层具有0.5－10 μm的层厚度。
9.权利要求5或6任一项的基材，特征在于其是医学制品。
10.权利要求9的基材，特征在于所述医学制品是可植入的制品。
11.权利要求10的基材，特征在于所述可植入的制品是支架。
12.层结构，其包括：至少一个由权利要求3的聚氨酯脲制成的含活性成分的层，和至少一个由权利要求1－2任一项所述的聚氨酯脲制成的不含活性成分的层。
13.涂覆基材的方法，其中将至少一个由权利要求1－3任一项的聚氨酯脲制成的层施涂到所述基材上。
14.权利要求13的方法，特征在于将由权利要求3所述的含活性成分的聚氨酯脲制成的底涂层施涂到所述基材上，并且将由权利要求1－2任一项所述的不含活性成分的聚氨酯脲制成的顶涂层施涂到所述底涂层上。
15.经涂覆的基材，能通过权利要求13或14任一项所述的方法得到。
CN201080057797.9A 2009-12-16 2010-12-10 用于支架涂层的聚氨酯脲 Expired - Fee Related CN102947361B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09015532 2009-12-16
EP09015532.6 2009-12-16
PCT/EP2010/069393 WO2011082946A1 (de) 2009-12-16 2010-12-10 Polyurethanharnstoff für stentbeschichtungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102947361A CN102947361A (zh) 2013-02-27
CN102947361B true CN102947361B (zh) 2015-04-01

Family

ID=42115595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080057797.9A Expired - Fee Related CN102947361B (zh) 2009-12-16 2010-12-10 用于支架涂层的聚氨酯脲

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20120263778A1 (zh)
EP (1) EP2513177B1 (zh)
JP (1) JP2013514395A (zh)
KR (1) KR20120103639A (zh)
CN (1) CN102947361B (zh)
AU (1) AU2010340995A1 (zh)
BR (1) BR112012014316A2 (zh)
CA (1) CA2784217A1 (zh)
ES (1) ES2527621T3 (zh)
WO (1) WO2011082946A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009289830A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Bayer Materialscience Ag TCD based hydrophilic polyurethane dispersions
WO2013079476A1 (de) 2011-11-30 2013-06-06 Bayer Materialscience Ag Arzneimittelbeschichtetes medizinisches gerät und verfahren zu dessen herstellung
WO2013083511A1 (de) 2011-12-06 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh Tcd-alkohol-basierende thermoplastische polyurethanharnstoff-polymere und deren verwendung
CN102692184B (zh) * 2012-02-29 2014-07-23 首钢总公司 一种同时测量腐蚀坑体积、面积、深度的方法
US20150073388A1 (en) * 2013-09-09 2015-03-12 Maria Palasis Drug delivery systems and related methods
WO2015081904A2 (en) * 2015-01-19 2015-06-11 Bayer Materialscience Ag Polyurethaneurea solutions for compositions with active ingredients or fragrances
CN112638436A (zh) * 2018-05-22 2021-04-09 界面生物公司 用于将药物递送至血管壁的组合物和方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5589563A (en) * 1992-04-24 1996-12-31 The Polymer Technology Group Surface-modifying endgroups for biomedical polymers
CA2307763A1 (en) * 1997-11-07 1999-05-20 Fergal Farrell Biostable polycarbonate urethane products
JP2002243995A (ja) * 2001-02-13 2002-08-28 Shin Etsu Chem Co Ltd 光ファイバ心線
DE10152294A1 (de) * 2001-10-26 2003-05-08 Solutia Austria Gmbh Werndorf Hochmolekulare Polyurethan-Dispersionen
US20050043585A1 (en) * 2003-01-03 2005-02-24 Arindam Datta Reticulated elastomeric matrices, their manufacture and use in implantable devices
DE102005010998A1 (de) 2004-12-08 2006-06-29 Bayer Innovation Gmbh Wirkstoff abgebende Stents
TW200643059A (en) * 2005-04-06 2006-12-16 Showa Denko Kk Polymer of polycarbonate diol having an alicyclic structure and production process thereof
US8420747B2 (en) * 2007-07-17 2013-04-16 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Aliphatic polycarbonates for use in thermosetting powder coatings
EP2103638A1 (de) 2008-03-20 2009-09-23 Bayer MaterialScience AG Hydrophile Polyurethanlösungen

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120103639A (ko) 2012-09-19
US20120263778A1 (en) 2012-10-18
ES2527621T3 (es) 2015-01-27
CA2784217A1 (en) 2011-07-14
JP2013514395A (ja) 2013-04-25
CN102947361A (zh) 2013-02-27
WO2011082946A1 (de) 2011-07-14
AU2010340995A1 (en) 2012-07-05
BR112012014316A2 (pt) 2016-07-05
EP2513177A1 (de) 2012-10-24
EP2513177B1 (de) 2014-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102947361B (zh) 用于支架涂层的聚氨酯脲
CN101977640B (zh) 亲水性的聚氨酯分散体
RU2549473C2 (ru) Имплантируемое устройство для доставки октреотида и способы его применения
JP2009247909A (ja) 抗菌性ポリウレタンウレア被膜を有するメディカルデバイス
JP2008536628A (ja) 内腔人工器官
JP2008536628A6 (ja) 内腔人工器官
JP2009247910A (ja) 抗菌性ポリウレタン被膜を有するメディカルデバイス
CN102143983B (zh) 基于tcd的亲水性聚氨酯分散体
CN101984747A (zh) 具有亲水涂层的医疗器械
JP2009249635A (ja) 銀含有非イオン性ポリウレタン水性分散体
CN102143769A (zh) 基于tcd的亲水性聚氨酯分散体
CN101977639A (zh) 具有亲水涂层的医疗器械
CN101977956B (zh) 亲水性聚氨酯溶液
JP2013505305A (ja) 親水性ポリウレタンウレア分散体
JP2011524431A (ja) 親水性ポリウレタン被膜
JP2009249636A (ja) 銀含有ポリウレタンウレア溶液
KR20090107428A (ko) 수성 은-함유 비이온성 폴리우레탄 분산액
KR20090107429A (ko) 항박테리아 폴리우레탄우레아 코팅을 갖는 의료 기구
CN102482395A (zh) 亲水性聚氨酯脲溶液
KR20090107426A (ko) 은-함유 폴리우레탄우레아 용액

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20160624

Address after: German Monheim

Patentee after: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

Address before: Germany Leverkusen

Patentee before: BAYER MATERIALSCIENCE AG

Effective date of registration: 20160624

Address after: Leverkusen, Germany

Patentee after: COVESTRO DEUTSCHLAND AG

Address before: German Monheim

Patentee before: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150401

Termination date: 20201210

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee