CN101984747A - 具有亲水涂层的医疗器械 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有涂层的医疗器械，所述涂层包含至少一种聚氨酯脲，其中，所述涂层包含至少一种由聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物单元封端的聚氨酯脲。

Description

具有亲水涂层的医疗器械
本发明涉及具有亲水的且血液相容的涂层的医疗器械，所述涂层由聚氨酯脲形成。具有改善的表面质量的这些医疗器械在应用中由于降低的摩擦和在血液与接触时降低血凝块风险的能力而提供优点。
医疗器械如导管的利用能够通过对其配备亲水性表面而大大改进。尿或血管导管(Katheter)的插入和更换通过与血液或尿接触的亲水性表面吸附水膜变得更容易。这降低了导管表面和血管壁之间的摩擦，因而使得导管更容易插入和移动。还能够在插入之前对器械直接进行湿水
Figure BPA00001229659200011
以便通过形成均匀水膜降低摩擦。结果是相关患者具有较少疼痛，并降低了血管壁损伤的风险。另外，当导管用于与血液接触时，总是存在血凝块形成的风险。在此情况下，亲水性涂层通常被视为有助于抗血栓形成的涂层。
具有经亲水处理的表面的导管是本身从现有技术已知的。
例如，WO 99/38545A1描述了导管，其在第一实施方案中由底涂层和光滑的亲水涂层组成。另外，所述现有技术还描述了其中仅仅使用光滑涂层的实施方案，即不含底涂层的涂料体系。在那种情况下，使用聚氨酯的光滑涂层。采用异氰酸酯作为表面上的连接要素以连接亲水基团。因此，在医疗器械上存在有毒异氰酸酯，并从而为了加速固化必须使用高毒性含锡催化剂。
从WO 2006/037321A1已知的是具有润湿的亲水性表面以便增强器械滑动性能的医疗器械。所述表面通过具有亲水聚合物的涂料组合物和润湿剂形成，所述润湿剂包括水和至少一种润滑剂。从该现有技术已知的涂料组合物由多种组分组成，全部这些组分必须功能上配合以向所得涂层提供合意性能。
US 2003/0203991A1公开了基于疏水性与亲水性聚合物的混合物的亲水涂覆材料。用于医疗器械的相应涂料组合物包含(a)含水聚合物基体；(b)亲水聚合物；(c)胶态金属氧化物；和(d)交联剂。根据US2003/0203991A1的涂层的所需亲水性通过聚合物(b)实现，所述聚合物(b)被并入相应的聚合物基体中。尤其是使用聚氨酯分散体作为聚合物基体，而不是用作亲水聚合物。这些聚氨酯分散体的广泛离子改性能够导致亲水性不期望的降低。
另外，在US 5,061,424中描述了聚氨酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物作为亲水化成分。此外，US 5,041,100和US 2005/054774A1各自描述了包含聚氨酯的涂料组合物，其中将聚环氧乙烷(US 5,041,100)或丙烯酸酯(US 2005/054774)作为亲水化成分。
US 2006/040253A1描述了用于改进滑动性能的医疗器械的亲水涂料，该组合物包括至少一种水溶性的光滑
Figure BPA00001229659200021
聚合物和不溶性聚合物。所述水溶性的光滑聚合物尤其选自聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚醚乙烯醇、聚醚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮，而所述不溶性聚合物尤其由聚氨酯、聚酯氨基甲酸酯、和聚醚氨基甲酸酯形成。
用于亲水涂料的脂族聚醚聚氨酯也可商业地获得，实例为
Figure BPA00001229659200022
(Thermedics Polymer Products)或
Figure BPA00001229659200023
(CardioTech International Inc.)。
文献中描述的混合物和可商业获得的聚醚聚氨酯都具有各种缺点。例如，这些混合物是多组分体系；换言之，它们包含两种或更多种分开的涂料，并且它们因此制备复杂，更特别地包括通过两种聚合物的共价连接而合成的那些体系(参见US 2003/0203991A1)。脂族聚醚氨基甲酸酯使用更容易，但通常仅能够在含有有机溶剂份额的条件下加工。但是，这在医疗器械的应用范围内，更特别是在人类或动物体中，由于从涂层中释放出溶剂残余物的风险而是不合意的。因此，原则上仍然存在对在人类或动物体内使用的具有亲水性表面的医疗器械的需求，并优选消除现有技术的显著缺点。
关于这点，US 5,589,563推荐表面改性的端基用于可用来涂覆医疗器械的生物医学用聚合物。这些聚合物包括不同的端基，选自胺、氟化链烷醇、聚二甲基硅氧烷和胺封端的聚环氧乙烷。但是，作为用于医疗器械的涂层，这些聚合物缺乏令人满意的性能，特别地是在所需的亲水性方面。
因此，本发明的一个目的是提供具有亲水性表面的医疗器械。由于这些表面常常在血液接触中使用，因此这些材料的表面还应该具有好的血液相容性并且应该更特别地降低血凝块形成的风险。
本发明提供了具有亲水性表面的医疗器械，该亲水性表面能够通过用特定聚氨酯分散体涂覆而产生。
本发明的医疗器械包含至少一个涂层，该涂层包含至少一种聚氨酯脲，其用聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物单元封端。
根据本发明，已经发现包含这些具体聚氨酯脲的组合物突出地适合作为医疗器械的涂料，它们对所述医疗器械产生突出的光滑涂层并同时降低用该医疗器械处理期间血凝块形成的风险。
用于本发明目的的聚氨酯脲是聚合化合物，其具有
(a)至少两个包含具有以下通式结构的氨基甲酸酯基团的重复单元，
Figure BPA00001229659200031
和
至少一个包含脲基团的重复单元
Figure BPA00001229659200032
根据本发明有待使用的涂料组合物基于聚氨酯脲，其基本上没有离子型变体(Modifizierung)。在本发明的上下文中，这是指根据本发明使用的聚氨酯脲基本上没有离子型基团，例如，更特别地，没有磺酸根(Sulfonat-)、羧酸根(Carboxylat-)、磷酸根(Phosphat-)和膦酸根基团(Phosphonatgrupp)。
在本发明的上下文中，术语“基本上没有离子型变体”是指任何离子型变体的存在份额最多为2.50重量％，优选最多2.00重量％，更特别地最多1.50重量％，更优选最多1.00重量％，尤其是最多0.50重量％，最优选的情形是其中完全没有本发明提供的聚氨酯脲的离子型变体。
本发明提供的用于涂覆医疗器械的聚氨酯脲优选基本上是直链分子，但也可以是支链的，但这是次优选的。基本上直链的分子是指具有低水平的初期交联，包含平均羟基官能度为优选1.7-2.3、更特别地1.8-2.2、更优选1.9-2.1的聚碳酸酯多元醇的体系。该类别的体系仍然能够分散至足够的程度。
根据本发明优选使用的聚氨酯脲的数均分子量优选为1000-200000，更优选5000-100000。本文中的数均分子量在30℃在二甲基乙酰胺中相对于聚苯乙烯标样测量。
本发明的分散的聚氨酯脲的平均粒度优选为10-1000纳米，更优选20-800纳米，非常优选50-600纳米。
聚氨酯脲
以下更详细地描述所述根据本发明有待使用的基于聚氨酯脲的涂料体系。
根据本发明在医疗器械的涂覆中使用的聚氨酯脲通过结构组分的反应制备，所述结构组分包括至少一种聚碳酸酯多元醇组分、至少一种多异氰酸酯组分、至少一种聚氧化烯醚组分、至少一种二胺和/或氨基醇组分和如果需要的至少一种多元醇组分。
各个结构组分现在如下更详细地描述。
(a)聚碳酸酯多元醇
根据本发明提供的聚氨酯脲涂料组合物包含来源于至少一种含羟基的聚碳酸酯(聚碳酸酯多元醇)的单元。
原则上适合用于引入基于含羟基的聚碳酸酯的单元是聚碳酸酯多元醇，即多羟基化合物，具有1.7-2.3的平均羟基官能度，优选1.8-2.2，更优选1.9-2.1。所述聚碳酸酯因此优选是基本上直链的构造和仅仅具有轻微的三维交联。
适合的含羟基的聚碳酸酯是分子量(经由OH值测定分子量；DIN53240)优选为400-6000克/摩尔，更优选500-5000克/摩尔，更特别地600-3000克/摩尔的聚碳酸酯，其能够例如经过碳酸衍生物如碳酸二苯酯、碳酸二甲酯或光气与多元醇，优选二醇的反应获得。适合的此类二醇的实例包括乙二醇，1，2-和1，3-丙二醇，1，3-和1，4-丁二醇，1，6-己二醇，1，8-辛二醇，新戊二醇，1，4-双羟基甲基环己烷，2-甲基-1，3-丙二醇，2，2，4-三甲基戊烷-1，3-二醇，二、三或四乙二醇，二丙二醇，多丙二醇，二丁二醇，多丁二醇，双酚A，四溴双酚A，以及内酯-改性的二醇。
所述二醇组分优选包含40％-100重量％己二醇，优选1，6-己二醇和/或己二醇衍生物，优选除了末端OH基团之外还含有醚或酯基团的那些，实例是通过1摩尔己二醇与至少1摩尔、优选1-2摩尔己内酯的反应获得的产品或经过己二醇由自身醚化以产生二或三己二醇。也可以使用聚醚-聚碳酸酯二醇。所述羟基聚碳酸酯应当是基本上直链的。但是，如果需要的话，它们可以由于引入多官能组分(更特别地低分子量多元醇)而是略微支链的。适合该目的的那些实例包括甘油、三羟甲基丙烷、己烷-1，2，6三醇、丁烷-1，2，4三醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、对环己二醇、甘露醇、山梨醇、甲基糖苷或1，3，4，6-二无水己糖醇。优选的聚碳酸酯是基于1，6-己二醇的那些，以及基于具有改性作用的共聚-二醇的那些，例如1，4-丁二醇，例如，或者基于ε-己内酯的那些。另外优选的聚碳酸酯二醇是基于1，6-己二醇和1，4-丁二醇的混合物的那些。
(b)多异氰酸酯
根据本发明提供的聚氨酯脲涂料的组合物具有来源于至少一种多异氰酸酯的单元。
作为多异氰酸酯(b)，可以使用本领域技术人员公知并具有≥1，优选≥2的平均NCO官能度的所有芳族、芳脂族、脂族和脂环族异氰酸酯，单独地或在彼此的任何合意混合物中，而不管它们是否已经通过光气或不含光气的方法制备。它们也可以含有亚氨基氧杂二嗪二酮、异氰脲酸酯、异氰酸酯二聚体、氨基甲酸酯、脲基甲酸酯、缩二脲、脲、氧杂二嗪三酮、
Figure BPA00001229659200051
唑烷酮、酰基脲和/或碳二亚胺结构。所述多异氰酸酯可以单独地使用或者在彼此的任何合意混合物中使用。
优选使用一系列脂族或脂环族的代表性异氰酸酯，其具有含3-30(优选4-20)个碳原子的碳主链(不计所含的NCO基团)。
组分(b)的特别优选的化合物符合以上指定的类型，具有脂族和/或脂环族连接的NCO基团，例如，双(异氰酸根合烷基)醚、双和三(异氰酸根合烷基)苯、-甲苯、和-二甲苯、丙烷二异氰酸酯、丁烷二异氰酸酯、戊烷二异氰酸酯、己烷二异氰酸酯(例如1，6-己二异氰酸酯、HDI)、庚烷二异氰酸酯、辛烷二异氰酸酯、壬烷二异氰酸酯(例如三甲基-HDI(TMDI)、通常作为所述2，4，4和2，2，4异构体的混合物)、壬烷三异氰酸酯(例如4-异氰酸根合甲基-1，8-辛烷二异氰酸酯)、癸烷二异氰酸酯、癸烷三异氰酸酯、十一烷二异氰酸酯、十一烷三异氰酸酯、十二烷二异氰酸酯、十二烷三异氰酸酯、1，3-和1，4-双(异氰酸根合甲基)环己烷(H6XDI)、3-异氰酸根合甲基-3，5，5-三甲基环己基异氰酸酯(异佛尔酮二异氰酸酯，IPDI)、双(4-异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)或双(异氰酸根合甲基)降冰片烷(NBDI)。
组分(b)的非常特别优选的化合物是1，6-己二异氰酸酯(HDI)，三甲基-HDI(TMDI)，2-甲基戊烷1，5-二异氰酸酯(MPDI)，异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)，1，3-和1，4-双(异氰酸根合甲基)环己烷(H6XDI)，双(异氰酸根合甲基)降冰片烷(NBDI)，3(4)-异氰酸根合甲基-1-甲基环己基异氰酸酯(IMCI)和/或4，4’-双(异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)或这些异氰酸酯的混合物。其它实例是上述二异氰酸酯与异氰酸酯二聚体、异氰脲酸酯、氨基甲酸酯、脲基甲酸酯、缩二脲、亚氨基氧杂二嗪二酮和/或氧杂二嗪三酮结构并具有多于两个NCO基团的衍生物。
根据本发明有待使用的涂料组合物中成分(b)的量优选为1.0-4.0摩尔，更优选1.2-3.8摩尔，更特别地1.5-3.5摩尔，在每一情况下基于根据本发明有待使用的涂料组合物的成分(a)。
(c)聚氧化烯醚
在本发明中使用的聚氨酯脲具有来源于聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物的单元。这些共聚物单元以在聚氨酯脲中的端基形式存在。
非离子型的亲水化化合物(c)是例如单官能的聚环氧烷聚醚醇，其每分子统计平均含有5-70，优选7-55个环氧乙烷单元，该类别可以常规方式经过适当起始物分子的烷氧基化获得(例如在Ullmanns 
Figure BPA00001229659200061
Figure BPA00001229659200062
 technischen Chemie，第四版，第19卷，Verlag Chemie，Weinheim第31-38页)中。
适当起始物分子的实例是饱和一元醇例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，仲丁醇，异构的戊醇，己醇，辛醇和壬醇，正癸醇，正十二醇，正十四醇，正十六醇，正十八醇，环己醇，异构的甲基环己醇或羟甲基环己烷，3-乙基-3-羟甲基氧杂环丁烷或四氢糠醇，二乙二醇一烷基醚，例如二甘醇一丁醚，例如，不饱和醇如烯丙醇，1，1-二甲基烯丙醇或油醇，芳族醇类例如苯酚，异构的甲酚或甲氧基苯酚，芳脂族醇类例如苯甲醇，茴香醇或肉桂醇，仲一元胺例如二甲胺，二乙胺，二丙胺，二异丙胺，二丁胺，双(2-乙基己基)胺，N-甲基-和N-乙基环己胺或二环己胺，以及杂环仲胺例如吗啉，吡咯烷，哌啶或1H-吡唑。优选的起始物分子是饱和一元醇。特别优选使用二甘醇一丁醚作为起始物分子。
烯化氧，即环氧乙烷和环氧丙烷可以在烷氧基化反应中以任何次序或者在混合物中使用。
聚环氧烷聚醚醇是环氧乙烷和环氧丙烷的混合聚环氧烷聚醚，其烯化氧单元的优选至少30mol％，更优选至少40mol％由环氧乙烷单元组成。优选的非离子化合物是单官能的混合聚环氧烷聚醚，其含有至少40mol％环氧乙烷单元和不超过60mol％环氧丙烷单元。
所述聚氧化烯醚的平均摩尔量优选为500克/摩尔-5000克/摩尔，更优选1000克/摩尔-4000克/摩尔，更优选1000-3000克/摩尔。
根据本发明有待使用的涂料组合物中成分(c)的量优选为0.01-0.5摩尔，更优选0.02-0.4摩尔，更特别地0.04-0.3摩尔，在每一情况下基于根据本发明有待使用的涂料组合物的成分(a)。
根据本发明，已经可以说明，具有基于混合聚氧化烯醚(polyoxyalkylenether)(其由聚环氧乙烷和聚环氧丙烷构成)的端基的聚氨酯脲尤其适用于制造具有高亲水性的涂层。如将以后在下说明的，与仅仅由聚环氧乙烷封端的聚氨酯脲相比，本发明的涂层产生明显低的接触角并因此更加亲水。
(d)二胺或氨基醇
根据本发明提供的聚氨酯脲涂料的组合物包括来源于至少一种二胺或氨基醇的单元。
为了制备本发明的聚氨酯涂料使用了人们所说的增链剂(d)。此类增链剂是二胺或多胺以及酰肼，例如肼，1，2-乙二胺，1，2-和1，3-二氨基丙烷，1，4-二氨基丁烷，1，6-二氨基己烷，异佛尔酮，2，2，4-和2，4，4-三甲基六亚甲基二胺的异构体混合物，2-甲基五亚甲基二胺，二亚乙基三胺，1，3-和1，4-二甲苯二胺，α，α，α’，α’-四甲基-1，3-和-1，4-二甲苯二胺和4，4-二氨基二环己基甲烷，二甲基乙二胺，肼，己二酸二酰肼，1，4-双(氨甲基)环己烷，4，4’-二氨基-3，3’-二甲基二环己基甲烷和其它(C1-C4)二和四烷基二环己基甲烷，例如4，4’-二氨基-3，5-二乙基-3’，5’-二异丙基二环己基甲烷。
适合的二胺或氨基醇通常是低分子量二胺或氨基醇，其含有对NCO基团具有不同反应性的活性氢，例如除了伯氨基外还含有仲氨基或者除了(伯或仲)氨基外还含有OH基团的化合物。此类化合物的实例是伯和仲胺，例如3-氨基-1-甲基氨基丙烷，3-氨基-1-乙基氨基丙烷，3-氨基-1-环己基氨基丙烷，3-氨基-1-甲基氨基丁烷，以及氨基醇，例如N-氨基乙基乙醇胺，乙醇胺，3-氨基丙醇，新戊醇胺和，特别优选地，二乙醇胺。
根据本发明有待使用的涂料组合物的成分(d)在所述组合物制备的范围中可以作为增链剂和/或链终止的形式使用。
根据本发明有待使用的涂料组合物中成分(d)的量优选为0.05-3.0摩尔，更优选0.1-2.0摩尔，更特别地0.2-1.5摩尔，在每一情况下基于根据本发明有待使用的涂料组合物的成分(a)。
(e)多元醇
在另外的实施方案中，本发明的聚氨酯脲涂料组合物还包含来源于至少一种其它多元醇的单元。
用来构造所述聚氨酯脲的其它低分子量多元醇(e)通常具有使聚合物链硬化和/或支化的效果。分子量优选为62-500克/摩尔，更优选62-400克/摩尔，更特别地62-200克/摩尔。
合适的多元醇可含有脂族、脂环族或者芳族基团。在本文中可以提及，例如，每分子具有至多大约20个碳原子的低分子量多元醇，例如，乙二醇，二乙二醇，三乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇，1，3-丁二醇，环己二醇，1，4-环己烷二甲醇，1，6-己二醇，新戊二醇，氢醌二羟基乙基醚，双酚A(2，2-双(4-羟苯基)丙烷)，氢化双酚A(2，2-双(4-羟基环己基)丙烷)，以及三羟甲基丙烷，甘油或者季戊四醇，以及这些和如果需要的其它低分子量多元醇的混合物。也可以使用酯二醇，例如α-羟丁基-ε-羟基己酸酯，ω-羟己基-γ-羟基丁酸酯，己二酸(β-羟乙基)酯或对苯二甲酸双(β-羟乙基)酯。
根据本发明有待使用的涂料组合物中成分(e)的量优选为0.1-1.0摩尔，更优选0.2-0.9摩尔，更特别地0.2-0.8摩尔，在每一情况下基于根据本发明有待使用的涂料组合物的成分(a)。
(f)其它含胺-和/或羟基-的结构单元(结构组分)
含异氰酸酯的组分(b)与羟基-或胺-官能化合物(a)、(c)、(d)和如果需要的(e)的反应通常伴随着保持相对于反应性羟基或胺化合物的轻微NCO过量发生。由于分散在水中，异氰酸酯基团的残余物水解为胺基。但是，在具体情况中，可能重要的是在聚氨酯分散之前将异氰酸酯基团的剩余残余物封端。
根据本发明提供的聚氨酯脲涂料因此可以还包含结构组分(f)，其在各情况中位于链端并对它们封端。这些结构单元在一方面衍生自与NCO基团为反应性的单官能化合物，例如一元胺，更特别地单仲胺，或一元醇。
在本文中可以提及，例如，乙醇，正丁醇，乙二醇一丁醚，2-乙基己醇，1-辛醇，1-十二烷醇，1-十六醇，甲胺，乙胺，丙胺，丁胺，辛胺，月桂胺，硬脂胺，异壬基氧基丙胺，二甲胺，二乙胺，二丙胺，二丁胺，N-甲基氨基丙胺，二乙基(甲基)氨基丙胺，吗啉，哌啶和其合适的取代衍生物。
由于结构单元(f)基本上在本发明的涂料中用来消除NCO过量，因此所需的量基本上取决于NCO过量的量，且通常不能指定。
(g)其它成分另外，根据本发明提供的聚氨酯脲涂料可以包含用于预定目的常见的其它成分，例如添加剂和填料。此类的实例是药理学活性物质，药物和促进药理学活性物质释放的添加剂(药物-洗脱添加剂)。
可以在医疗器械上的本发明涂层中使用的药理学活性物质和药物通常为，例如，抗血栓形成剂、抗生素、抗肿瘤剂、生长激素、抗病毒剂、抗血管生成剂、血管生成剂、抗有丝分裂剂、消炎剂、细胞周期调节剂、遗传物质(genetische Mittel)、激素，以及它们的同系物、衍生物、片段、药物盐、和其组合。
此类药物和药理学活性物质的具体实例因此包括抗血栓形成(非凝血酶原的)剂和用于抑制动脉的急性血栓形成、狭窄或后再狭窄的其它药剂，实例为肝素、链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原活化剂、抗血栓烷-B2剂；抗-B-血小板球蛋白、前列腺素-E、阿司匹林、双嘧达莫(Dipyridamol)、抗血栓烷(Anti-Thromboxan)-A2剂、鼠科动物单克隆抗体7E3、三唑并嘧啶、西前列烯、水蛭素、噻氯匹定、尼可地尔，等等。生长因子也能够用作药物以便在动脉狭窄位置抑制内膜下的纤维肌性增生，或者任何其它细胞生长抑制剂能够用在狭窄位置。
所述药物或药理学活性物质还可以由血管舒张剂组成，以便抵抗血管痉挛，例如抗痉挛剂如罂粟碱。所述药物可以是血管作用剂本身，例如钙拮抗剂，或者α-和β-肾上腺素能激动剂或拮抗剂。另外，治疗剂可以是生物粘合剂如医学级的氰基丙烯酸酯，或纤维蛋白，其例如用于将组织瓣(Gewebeklappe)粘结至冠状动脉的壁。
所述治疗剂还可以为抗肿瘤剂如5-氟尿嘧啶，优选具有用于该药剂的控制释放载体(例如，用于在肿瘤位点不间断地控制释放抗肿瘤剂)。
所述治疗剂可以是抗生素，优选结合控制释放载体用于在体内的局部化感染灶从医疗器械的涂层不间断地释放。类似地，所述治疗剂可以包含甾族化合物以便在局部化组织中抑制发炎，或用于其它原因。
适当药物的具体实例包括：
(a)肝素、硫酸肝素、水蛭素、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、溶解剂，包括尿激酶以及链激酶，它们的同系物、类似物、片段、衍生物和其药物盐；
(b)抗生素剂如青霉素、头孢菌素、万古霉素(Vacomycine)、氨基糖苷、2-羟基喹啉、多粘菌素、红霉素；四环素、氯霉素、克林霉素、林可霉素、磺酰胺，它们的同系物、类似物、衍生物、药物盐和它们的混合物；
(c)紫杉醇、多西他赛、免疫抑制剂如西罗莫司或依维莫司、烷基化剂、包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑(Melphalan)和异环磷酰胺；抗代谢物，包括甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷；植物生物碱，包括长春碱(Vinblastin)；长春新碱和依托泊苷；抗生素，包括多柔比星、柔红霉素、博来霉素和丝裂霉素；亚硝基脲(Nitrosurea)，包括卡莫司汀和洛莫司汀；无机离子，包括顺铂；生物反应改性剂，包括干扰素；血管生长抑素(angiostatinisch)和内皮生长抑素(endostatinisch)剂；酶，包括天门冬酰胺酶；以及激素，包括他莫昔芬和氟他胺，它们的同系物、类似物、片段、衍生物、药物盐和它们的混合物；和
(d)抗病毒药如金刚烷胺，金刚乙胺，利巴韦林(Rabavirin)，碘苷，阿糖腺苷(Vidarabin)，曲氟尿苷，阿昔洛韦(Acyclovir)，更昔洛韦，齐多夫定，磷酰甲酸盐，干扰素，它们的同系物、类似物、片段、衍生物、药物盐和它们的混合物；和
(e)抗炎剂，例如布洛芬、地塞米松或甲泼尼龙。
在一个优选实施方案中，根据本发明提供的涂料组合物包含聚氨酯脲，该聚氨酯脲由以下物质合成：
a)至少一种聚碳酸酯多元醇；
b)至少一种多异氰酸酯；
c)至少一种单官能混合聚氧化烯醚，其由聚环氧乙烷和聚环氧丙烷构成；和
d)至少一种二胺或氨基醇。
在另外的优选实施方案中，本发明的涂料组合物包含聚氨酯脲，该聚氨酯脲由以下物质合成：
a)至少一种聚碳酸酯多元醇；
b)至少一种多异氰酸酯；
c)至少一种单官能混合聚氧化烯醚，其由聚环氧乙烷和聚环氧丙烷构成；和
d)至少一种二胺或氨基醇；和
e)至少一种多元醇。
在本发明另外的优选实施方案中，根据本发明提供的涂料组合物包含聚氨酯脲，该聚氨酯脲由以下物质合成：
a)至少一种聚碳酸酯多元醇；
b)至少一种多异氰酸酯；
c)至少一种单官能混合聚氧化烯醚，其由聚环氧乙烷和聚环氧丙烷构成；和
d)至少一种二胺或氨基醇；
e)至少一种多元醇；和
f)至少一种含胺-或羟基-的单体，其位于聚合物链末端。
根据本发明特别优选使用由以下物质合成的聚氨酯脲来涂覆医疗器械：
a)平均摩尔量为400克/摩尔-6000克/摩尔且羟基官能度为1.7-2.3的至少一种聚碳酸酯多元醇，或此类聚碳酸酯多元醇的混合物；
b)至少一种脂族、脂环族或芳族多异氰酸酯或此类多异氰酸酯的混合物，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇1.0-4.0摩尔；
c)由聚环氧乙烷和聚环氧丙烷构成的至少一种单官能混合聚氧化烯醚或此类聚醚的混合物，其平均摩尔量为500克/摩尔-5000克/摩尔，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇0.01-0.5摩尔；
d)至少一种脂族或脂环族二胺或至少一种氨基醇，作为人们所说的增链剂，或此类化合物的混合物，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇0.05-3.0摩尔；
e)如果需要，一种或多种摩尔量为62克/摩尔-500克/摩尔的短链脂族多元醇，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇0.1-1.0摩尔；和
f)如果需要，含胺-或OH-的单元，其位于聚合物链末端上并封端该聚合物链末端。
根据本发明另外优选使用由以下物质合成的聚氨酯脲来涂覆医疗器械：
a)平均摩尔量为500克/摩尔-5000克/摩尔且羟基官能度为1.8-2.2的至少一种聚碳酸酯多元醇，或此类聚碳酸酯多元醇的混合物；
b)至少一种脂族、脂环族或芳族多异氰酸酯或此类多异氰酸酯的混合物，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇1.2-3.8摩尔；
c)由聚环氧乙烷和聚环氧丙烷构成的至少一种单官能混合聚氧化烯醚或此类聚醚的混合物，其平均摩尔量为1000克/摩尔-4000克/摩尔，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇0.02-0.4摩尔；
d)至少一种脂族或脂环族二胺或至少一种氨基醇，作为人们所说的增链剂，或此类化合物的混合物，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇0.1-2.0摩尔；
e)如果需要，一种或多种摩尔量为62克/摩尔-400克/摩尔的短链脂族多元醇，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇0.2-0.9摩尔；和
f)如果需要，含胺-或OH-的单元，其位于聚合物链末端上并封端该聚合物链末端。
根据本发明还另外优选使用由以下物质合成的聚氨酯脲来涂覆导管材料：
a)平均摩尔量为600克/摩尔-3000克/摩尔且羟基官能度为1.9-2.1的至少一种聚碳酸酯多元醇，或此类聚碳酸酯多元醇的混合物；
b)至少一种脂族、脂环族或芳族多异氰酸酯或此类多异氰酸酯的混合物，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇1.5-3.5摩尔；
c)由聚环氧乙烷和聚环氧丙烷构成的至少一种单官能混合聚氧化烯醚或此类聚醚的混合物，其平均摩尔量为1000克/摩尔-3000克/摩尔，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇0.04-0.3摩尔；
d)至少一种脂族或脂环族二胺或至少一种氨基醇，作为人们所说的增链剂，或此类化合物的混合物，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇0.2-1.5摩尔；
e)如果需要，一种或多种摩尔量为62克/摩尔-200克/摩尔的短链脂族多元醇，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇0.2-0.8摩尔；和
f)如果需要，含胺-或OH-的结构单元，其位于聚合物链末端上并封端该聚合物链末端。
所述涂料组合物被施加到医疗器械上。
医疗器械
术语“医疗器械”在本发明的上下文中宽范围地理解。医疗器械(包括仪器)的适当、非限制性实例是隐形眼镜(Kontaktlinse)；套管；导管(Katheter)，例如泌尿科学导管如导尿管(Blasenkatheter)或输尿管导管(Harnleiterkatheter)；中央静脉导管；静脉导管或者出口或入口导管；扩张气囊(Dilationsballon)；用于血管成形术和活组织检查的导管；用于引入支架、栓塞过滤器或腔静脉的过滤器的导管；气囊导管或其它可膨胀的医疗器械；内窥镜；喉镜；气管装置如气管内软管，呼吸器和其它气管抽吸器械
Figure BPA00001229659200131
支气管肺泡灌洗导管；在冠状动脉血管成形术中使用的导管；导杆，插入引导器等；血管塞；起搏器部件；耳蜗植入物；用于喂食的牙齿植入软管(
Figure BPA00001229659200132
für dieNahrungszufuhr)，引流软管
Figure BPA00001229659200133
和导丝。
本发明的涂覆溶液可以另外用于制造保护涂层，例如用于手套、支架和其它植入物；外部(身体外的)血液软管(运载血液的管道)；膜，例如用于透析的膜；血液过滤器；用于辅助循环的器械；用于伤口护理的绷扎材料；尿袋和造口袋。还包括包含医学活性剂的植入物，例如用于支架或用于气囊表面或用于避孕用品的医学活性剂。
通常，所述医疗器械由导管、内窥镜、喉镜、气管内软管、饲管、导杆、支架和其它植入物形成。
有许多材料适合作为待涂覆表面的基材，例如金属、纺织品、陶瓷或塑料，优选使用塑料用于制造医疗器械。
根据本发明，已经发现可以通过使用以上所述类型的含水的非离子型稳定聚氨酯分散体涂覆医疗器械而制造具有非常亲水性的并因此光滑的、血液相容性表面的医疗器械。以上所述的涂料组合物优选以含水分散体的形式获得并施加到医疗器械表面。
制备涂料溶液
通常使以上更详细描述的涂料的成分反应以使得，首先，通过成分(a)、(b)、(c)和如果需要的(e)的反应制备不含脲基团的异氰酸酯官能预聚物，其中异氰酸酯基团与所述聚碳酸酯多元醇的异氰酸酯反应性基团的物质的量之比优选为0.8-4.0，更优选0.9-3.8，更特别地1.0-3.5。
在替代性实施方案中，还可以首先使成分(a)单独与异氰酸酯(b)反应。然后，在此之后，能够加入成分(c)和如果需要的(e)并反应。随后，通常对剩余的异氰酸酯基团在分散于水中之前、期间或之后进行氨基-官能链延伸或封端，其中用于链延伸的化合物的异氰酸酯反应性基团与所述预聚物的游离异氰酸酯基团的当量之比优选为40％-150％，更优选50％-120％，更特别地60％-120％(成分(d))。
本发明的聚氨酯分散体优选通过被称为丙酮方法的方法制备。为了通过该丙酮方法制备聚氨酯分散体，通常引入成分(a)、(c)和(e)(其必须不包含任何伯或仲氨基)中的一些或全部和多异氰酸酯组分(b)，用于制备异氰酸酯官能聚氨酯预聚物，并视情况由与水混溶性溶剂(然而其对于异氰酸酯基团是惰性的)稀释，并将该批料加热至50-120℃范围的温度。为了加速异氰酸酯加成反应，可以使用聚氨酯化学中已知的催化剂，实例为二月桂酸二丁锡。优选在没有催化剂的情况下合成。
合适的溶剂是常见的脂族、酮基官能溶剂，例如丙酮、丁酮，其不仅能够在制备开始时加入，而且如果需要的话也能够稍后分份加入。优选丙酮和丁酮。例如，还可以使用其它溶剂如二甲苯、甲苯、环己烷、乙酸丁酯、乙酸甲氧基丙基酯和具有醚单元或酯单元的溶剂，并可以通过蒸馏全部或部分除去或者可以完全保留在分散体中。
随后计量加入在反应开始时没有加入的任何组分(c)和(e)。
优选的是，所述预聚物在没有添加溶剂的情况下制备并为了其链延伸才由适当溶剂(优选丙酮)稀释。
在所述聚氨酯预聚物的制备中，异氰酸酯基团与异氰酸酯反应性基团的物质的量之比优选为0.8-4。0，更优选0.9-3.8，更特别地1.0-3.5。
产生所述预聚物的反应部分或者完全地进行，但优选完全地进行。以此方式，获得包含游离异氰酸酯基团的聚氨酯预聚物，以本体形式或者在溶液中。
随后，在进一步的加工步骤中，如果其还没有进行或者仅仅部分地进行，则借助于脂族酮如丙酮或丁酮溶解所得预聚物。
随后，使可能的NH2-、NH-官能和/或OH-官能组分与剩余的异氰酸酯基团反应。该链延伸/链终止可以要么在分散之前、在分散期间在溶剂中、要么在已经发生分散之后在水中进行。优选在分散于水中之前实施所述链延伸。
在具有NH2或NH基团的符合(d)定义的化合物用于链延伸的情况下，预聚物的链延伸优选在分散之前进行。
链延伸的程度，也就是用于链延伸的化合物的NCO反应性基团与预聚物的游离NCO基团的当量比率，优选为40％-150％，更优选50％-120％，更特别地60％-120％。
胺类(aminisch)组分(d)可以视情况以水稀释的或溶剂稀释的形式本发明方法中使用，单独地或者处于混合物中，且无论在哪种情况下，原则上可以以任何顺序添加。
如果将水或有机溶剂用作稀释剂，则稀释剂含量优选为70％-95重量％。
由预聚物制备聚氨酯分散体在所述链延伸之后进行。为此，将溶解且链延伸的聚氨酯聚合物引入分散用水中，视情况地伴随着强剪切，例如强烈搅拌，或者，例如，反过来，将所述分散用水搅拌进所述预聚物溶液中。优选将水加入至溶解的预聚物中。
在分散步骤后仍然存在于分散体中的溶剂通常随后通过蒸馏除去。也可以在分散期间已经将其除去。
合成之后，聚氨酯分散体的固体含量为20％-70重量％，优选20％-65重量％。为了进行涂覆实验，这些分散体能够用水任意地稀释，以便使得涂层厚度得以可变地调节。1％-60重量％的所有浓度都是可以的；优选1％-40重量％范围的浓度。
在本文中，可以实现任何合意的层厚，例如几百纳米至高达数百微米但是在本发明的上下文中更高和更低的厚度都是可能的。
用于涂覆医疗器械的聚氨酯材料能够通过利用水对本发明含水分散体的稀释而稀释至任何合意值。另外，可以加入增稠剂，以便如果需要使得聚氨酯分散体的粘度能够提高。例如，也可以进一步添加例如抗氧化剂、用于调节pH的缓冲材料或颜料。另外，还可以如果需要进一步加入例如处理助剂(Griffhilfsmittel)、染料、消光剂、紫外稳定剂、光稳定剂、疏水化剂、亲水化剂和/或流动控制助剂。
产生涂层
在本发明的上下文中，更特别优选从以上更详细描述的所述涂料组合物的分散体出发产生所述医疗器械的涂层。所述分散体优选如上所述地获得。
根据本发明，已经显现出，医疗器械上的所得涂层依照该涂层是从分散体还是从溶液出发产生而不同。
在医疗器械上的本发明涂层在它们从上述涂料组合物的分散体出发获得时具有优点，因为本发明的涂覆体系的分散体导致医疗器械上的涂层不包含有机溶剂残余物，并因此通常在毒性方面不令人担心，并同时导致更显著的亲水性，其例如由于小的接触角而明显可见。在这一点上，请参照下文阐明的实验和对比实验。
在另一实施方案中，本发明因此提供具有至少一个包含至少一种聚氨酯脲的亲水涂层的医疗器械，所述涂层从所述聚氨酯脲的分散体出发产生。所述聚氨酯脲优选为上述的本发明聚氨酯脲。
本发明的医疗器械能够用所述亲水性聚氨酯分散体借助于各种方法涂覆。为此目的适合的涂覆技术的实例包括刮刀涂覆、印刷、移膜涂饰(Transferbeschichten)、喷雾、旋转涂覆或浸渍。
用作原材料以产生涂层的含水聚氨酯分散体能够通过任何合意的方法制备，但优选上述丙酮方法。
在本文中能够涂覆各式各样的基材，例如金属、纺织品、陶瓷和塑料。优选涂覆由金属或塑料制造的医疗器械。金属的实例包括下列：医学不锈钢或镍钛合金。许多聚合物材料可以用来构造医疗器械，实例为聚酰胺；聚苯乙烯；聚碳酸酯；聚醚；聚酯；聚乙酸乙烯酯；天然和合成的橡胶；苯乙烯和不饱和化合物例如乙烯、丁烯和异戊二烯的嵌段共聚物；聚乙烯或聚乙烯和聚丙烯的共聚物；硅酮；聚氯乙烯(PVC)和聚氨酯。为了将亲水性聚氨酯更好地粘合至医疗器械，可以将其它合适的涂料在施加这些亲水性涂覆材料之前作为底漆施加。
除了改善滑动的亲水性性能之外，根据本发明提供的涂料组合物的特点还在于高水平的血液相容性。结果，利用这些涂层工作也是有利的，特别是在血液接触中。与现有技术的聚合物相比，所述材料显示出在血液接触中降低的凝固趋势。
具有亲水性聚氨酯涂层的本发明导管的优点借助于以下实施例中的对比实验而列出。
实施例
本发明实施例和对比例中描述的树脂的NCO含量通过根据DIN ENISO 11909滴定而测定。
固体含量根据DIN-EN ISO 3251测定。使用红外线干燥器，将1克聚氨酯分散体在115℃干燥至恒重(15-20分钟)。
使用来自Malvern Instruments的High Performance ParticleSizer(HPPS 3.3)测量聚氨酯分散体的平均颗粒尺寸。
除非另外注明，否则以％给出的量的数据是重量％并基于所得含水分散体。
使用的物质和缩写：
Desmophen C2200：聚碳酸酯多元醇，OH值56毫克KOH/克，数均分子量2000克/摩尔(Bayer，MaterialScience AG，Leverkusen，DE)
Desmophen C1200：聚碳酸酯多元醇，OH值56毫克KOH/克，数均分子量2000克/摩尔(Bayer MaterialScience AG，Leverkusen，DE)
Desmophen XP 2613：聚碳酸酯多元醇，OH值56毫克KOH/克，数均分子量2000克/摩尔(Bayer MaterialScience AG，Leverkusen，DE)
Figure BPA00001229659200171
2000：聚丁二醇多元醇，OH值56毫克KOH/克，数均分子量2000克/摩尔(BASF AG，Ludwigshafen，DE)
Polyether LB 25：(基于环氧乙烷/环氧丙烷的单官能聚醚，数均分子量2250克/摩尔，OH值25毫克KOH/克(Bayer MaterialScience AG，Leverkusen，DE)
实施例1：
该实施例描述了本发明聚氨酯脲分散体的制备
在65℃将277.2克Desmophen C 2200、33.1克Polyether LB 25和6.7克新戊二醇预先置入并通过搅拌均化5分钟。在65℃，在1分钟内，将该混合物首先与71.3克4，4’-双(异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)混合并随后与11.9克异佛尔酮二异氰酸酯混合。将该混合物加热至110℃。3小时40分钟之后，达到理论NCO值。在50℃将制得的预聚物溶解于711克丙酮中并随后在40℃在10分钟内计量加入4.8克乙二胺在16克水中的溶液。随后的搅拌时间为15分钟。随后，在15分钟内，通过添加590克水进行分散。之后，通过减压蒸馏将溶剂除去。这产生固体含量为41.5％且平均粒度为164纳米的存储稳定的聚氨酯分散体。
实施例2：
该实施例描述了本发明聚氨酯脲分散体的制备
在65℃将269.8克Desmophen C 2200、49.7克Polyether LB 25和6.7克新戊二醇预先置入并通过搅拌均化5分钟。在65℃，在1分钟内，将该混合物首先与71.3克4，4’-双(异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)混合并随后与11.9克异佛尔酮二异氰酸酯混合。将该混合物加热至100℃。21.5小时后，达到理论NCO值。在50℃将制得的预聚物溶解于711克丙酮中并随后在40℃在10分钟内计量加入4.8克乙二胺在16克水中的溶液。随后的搅拌时间为5分钟。随后，在15分钟内，通过添加590克水进行分散。之后，通过减压蒸馏将溶剂除去。这产生固体含量为41.3％且平均粒度为109纳米的存储稳定的聚氨酯分散体。
实施例3：
该实施例描述了本发明聚氨酯脲分散体的制备
在65℃将277.2克Desmophen C 1200、33.1克Polyether LB 25和6.7克新戊二醇预先置入并通过搅拌均化5分钟。在65℃，在1分钟内，将该混合物首先与71.3克4，4’-双(异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)混合并随后与11.9克异佛尔酮二异氰酸酯混合。将该混合物加热至110℃。2.5小时后，达到理论NCO值。在50℃将制得的预聚物溶解于711克丙酮中并随后在40℃在10分钟内计量加入4.8克乙二胺在16克水中的溶液。随后的搅拌时间为5分钟。随后，在15分钟内，通过添加590克水进行分散。之后，通过减压蒸馏将溶剂除去。这产生固体含量为40.4％且平均粒度为146纳米的存储稳定的聚氨酯分散体。
实施例4：
该实施例描述了本发明聚氨酯脲分散体的制备
在65℃将282.1克Desmophen C 2200、22.0克Polyether LB 25和6.7克新戊二醇预先置入并通过搅拌均化5分钟。在65℃，在1分钟内，将该混合物首先与71.3克4，4’-双(异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)混合并随后与11.9克异佛尔酮二异氰酸酯混合。将该混合物加热至110℃。21.5小时后，达到理论NCO值。在50℃将制得的预聚物溶解于711克丙酮中并随后在40℃在10分钟内计量加入4.8克乙二胺在16克水中的溶液。随后的搅拌时间为5分钟。随后，在15分钟内，通过添加590克水进行分散。之后，通过减压蒸馏将溶剂除去。这产生固体含量为41.7％且平均粒度为207纳米的存储稳定的聚氨酯分散体。
实施例5：
该实施例描述了本发明聚氨酯脲分散体的制备
在65℃将269.8克Desmophen XP 2613、49.7克Polyether LB 25和6.7克新戊二醇预先置入并通过搅拌均化5分钟。在65℃，在1分钟内，将该混合物首先与71.3克4，4’-双(异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)混合并随后与11.9克异佛尔酮二异氰酸酯混合。将该混合物加热至110℃。70分钟后，达到理论NCO值。在50℃将制得的预聚物溶解于711克丙酮中并随后在40℃在10分钟内计量加入4.8克乙二胺在16克水中的溶液。随后的搅拌时间为5分钟。随后，在15分钟内，通过添加590克水进行分散。之后，通过减压蒸馏将溶剂除去。这产生固体含量为41.2％且平均粒度为112纳米的存储稳定的聚氨酯分散体。
实施例6：
该实施例描述了本发明聚氨酯脲分散体的制备
在65℃将249.4克Desmophen C 2200、33.1克Polyether LB 25、1.9克三羟甲基丙烷和6.7克新戊二醇预先置入并通过搅拌均化5分钟。在65℃，在1分钟内，将该混合物首先与71.3克4，4’-双(异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)混合并随后与11.9克异佛尔酮二异氰酸酯混合。将该混合物加热至110℃。4小时20分钟之后，达到理论NCO值。在50℃将制得的预聚物溶解于720克丙酮中并随后在40℃在10分钟内计量加入3.3克乙二胺在16克水中的溶液。随后的搅拌时间为15分钟。随后，在15分钟内，通过添加590克水进行分散。之后，通过减压蒸馏将溶剂除去。这产生固体含量为38.9％且平均粒度为144纳米的存储稳定的聚氨酯分散体。
实施例7：
在65℃将282.1克Desmophen XP 2613、22.0克Polyether LB 25和6.7克新戊二醇预先置入并通过搅拌均化5分钟。在65℃，在1分钟内，将该混合物首先与71.3克4，4’-双(异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)混合并随后与11.9克异佛尔酮二异氰酸酯混合。将该混合物加热至110℃。70分钟后，达到理论NCO值。在50℃将制得的预聚物溶解于711克丙酮中并随后在40℃在10分钟内计量加入4.8克乙二胺在16克水中的溶液。随后的搅拌时间为5分钟。随后，在15分钟内，通过添加590克水进行分散。之后，通过减压蒸馏将溶剂除去。这产生固体含量为38.3％且平均粒度为215纳米的存储稳定的聚氨酯分散体。
实施例8：
该实施例描述了作为相对于本发明实施例1的对比产品的聚氨酯脲分散体的制备。用PolyTHF 2000替代Desmophen C2200。
在65℃将277.2克PolyTHF 2000、33.1克Polyether LB 25和6.7克新戊二醇预先置入并通过搅拌均化5分钟。在65℃，在1分钟内，将该混合物首先与71.3克4，4’-双(异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)混合并随后与11.9克异佛尔酮二异氰酸酯混合。将该混合物加热至110℃。18小时后，达到理论NCO值。在50℃将制得的预聚物溶解于711克丙酮中并随后在40℃在10分钟内计量加入4.8克乙二胺在16克水中的溶液。随后的搅拌时间为5分钟。随后，在15分钟内，通过添加590克水进行分散。之后，通过减压蒸馏将溶剂除去。这产生固体含量为40.7％且平均粒度为166纳米的存储稳定的聚氨酯分散体。
实施例9：
该实施例描述了作为相对于本发明实施例2的对比产品的聚氨酯脲分散体的制备。用PolyTHF 2000替代Desmophen C2200。
在65℃将269.8克PolyTHF 2000、49.7克Polyether LB 25和6.7克新戊二醇预先置入并通过搅拌均化5分钟。在65℃，在1分钟内，将该混合物首先与71.3克4，4’-双(异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)混合并随后与11.9克异佛尔酮二异氰酸酯混合。将该混合物加热至100℃。17.5小时后，达到理论NCO值。在50℃将制得的预聚物溶解于711克丙酮中并随后在40℃在10分钟内计量加入4.8克乙二胺在16克水中的溶液。随后的搅拌时间为5分钟。随后，在15分钟内，通过添加590克水进行分散。之后，通过减压蒸馏将溶剂除去。这产生固体含量为41.6％且平均粒度为107纳米的存储稳定的聚氨酯分散体。
实施例10：
该实施例描述了作为相对于本发明实施例4的对比产品的聚氨酯脲分散体的制备。用PolyTHF 2000替代Desmophen C2200。
在65℃将282.1克PolyTHF 2000、22.0克Polyether LB 25和6.7克新戊二醇预先置入并通过搅拌均化5分钟。在65℃，在1分钟内，将该混合物首先与71.3克4，4’-双(异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)混合并随后与11.9克异佛尔酮二异氰酸酯混合。将该混合物加热至110℃。21.5小时后，达到理论NCO值。在50℃将制得的预聚物溶解于711克丙酮中并随后在40℃在10分钟内计量加入4.8克乙二胺在16克水中的溶液。随后的搅拌时间为5分钟。随后，在15分钟内，通过添加590克水进行分散。之后，通过减压蒸馏将溶剂除去。这产生固体含量为37.5％且平均粒度为195纳米的存储稳定的聚氨酯分散体。
实施例11：制造涂层并测量静态接触角
使用旋转涂覆器(RC5Gyrset 5，Karl Süss，Garching，Germany)，在尺寸为25x75毫米的载玻片上产生涂层以测量静态接触角。为此目的，将载片夹持在旋转涂覆器的样品盘上并用大约2.5-3克未稀释的聚氨酯含水分散体均匀覆盖。以1300转/分钟旋转样品盘20秒，产生均匀涂层，将其在100℃干燥15分钟并随后在50℃干燥24小时。对获得的经涂覆载片直接进行接触角测量。
在所述载片的所得涂层上实施静态接触角测量。使用来自Dataphysics的具有计算机控制的注射的影像接触角测量仪器OCA20，将10滴Millipore水放置在试样上，并测量它们的静态润湿角。事先，使用抗静电干燥器，除去样品表面上的静电荷(如果存在的话)。
表1：静态接触角测量
  PU薄膜   接触角[°]
  本发明实施例1   ＜10
  本发明实施例2   11
  本发明实施例3   14
本发明实施例4 20
  本发明实施例5   14
  本发明实施例6   26
  本发明实施例7   41
  对比例8   66
  对比例9   62
  对比例10   77
如表1所示，本发明实施例1-7的包含聚碳酸酯的涂料产生非常亲水性的涂层，其静态接触角≤45°。实施例1-6的涂料产生静态接触角＜30°的特别亲水涂层。相反，来自对比例7-10的包含PolyTHF的涂料基本上极性更低，尽管这些涂料的其它组成与实施例1、2和4相同。
另外，“Evaluation of a poly(vinylpyrollidone)-coated biomaterial for urological use”；M.M.Tanney，S.P.Gorman，Biomaterials 23(2002)，4601-4608中公开的数据显示，聚氨酯的接触角为大约97°且PVP涂覆的聚氨酯的接触角为大约50°。
实施例12：测量凝固参数
通过将实施例1的聚氨酯分散体旋转涂覆到玻璃上制造用于血液接触研究的薄膜。将样品表面插入高压釜孵育腔室中并用1.95毫升血液孵育。确切的试验装置描述于U.Streller等.J.Biomed.Mater.Res B，2003，66B，379-390中。
经由19G套管从至少10天没有摄取任何药物的雄性供体取出测试所需的静脉血。通过添加肝素(2iU/ml)防止凝固。然后将由此准备的血液填充配备有聚氨酯表面并预热至37℃的孵育腔室中，并在腔室持久旋转下于37℃孵育2小时。使用的对比材料是玻璃和聚四氟乙烯(PTFE)。玻璃是血液凝固的强活化表面，而PTFE是对于许多应用均为可接受材料的聚合物(参见U.Streller等.J.Biomed.Mater.Res B，2003，66B，379-390)。
在进行孵育之后，测量三个参数：
凝血酶-抗凝血酶复合物(Enzygnost TAT micro，Dade Behring GmbH，Marburg，Germany)
血小板因子4(来自Haemochrom Diagnostica GmbH，Essen，Germany的ELISA PF 4完整试剂盒)
在包含EDTA抗凝血剂的血液中借助于自动细胞计数系统(来自Coulter，Krefeld，Germany的AcTdiff)测量血小板降低。
表2：凝血酶-抗凝血酶复合物
  表面   凝血酶-抗凝血酶复合物(微克/毫升)
  实施例1的聚氨酯   27.7
  PTFE   33.4
表3：血小板因子4
  表面   凝血酶-抗凝血酶复合物(IU/ml)
  实施例1的聚氨酯   29.7
  玻璃   377.2
  PTFE   59.2
表4：血液中的血小板降低
  表面   血小板计数(％降低)
  实施例1的聚氨酯   -0.3
  玻璃   17.9
  PTFE   5.7
测量的所有三个血液参数都显示，实施例1的亲水性聚氨酯仅仅将凝固活化至非常适中的程度。凝血酶-抗凝血酶复合物是内源性凝血级联活化的量度，其显示出聚氨酯即使与被视作具有很高血液相容性的PTFE相比也产生更低值，且因而引起甚至更低的活化。
血小板因子4是血小板活化的标志。该凝固细胞部分通过亲水性聚氨酯也仅仅活化至小的程度。高血液相容性PTFE引起较高的活化。血小板的降低对于玻璃以及PTFE也是显著的，这意味着一些血小板沉积至这些表面。相反，在实施例1的亲水性聚氨酯的情况下，几乎没有明显的降低。
实施例13：
该实施例描述了作为本发明实施例的对比材料的具有末端聚环氧乙烷结构单元的含水分散体的合成，该合成使用由聚环氧乙烷和聚环氧丙烷构成的共聚物封端的聚氨酯。在该实施例中将用于本发明目的的Polyether LB 25替换为相等摩尔量的相当的纯聚环氧乙烷醚。
在65℃将277.2克Desmophen C 2200、29.4克聚乙二醇2000一甲基醚(来源：Fluka，CAS No.9004-74-4)和6.7克新戊二醇预先置入并通过搅拌均化5分钟。在65℃，在1分钟内，将该混合物首先与71.3克4，4’-双(异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)混合并随后与11.9克异佛尔酮二异氰酸酯混合。将该混合物加热至110℃。35分钟后，达到理论NCO值。在50℃将制得的预聚物溶解于711克丙酮中并随后在40℃在10分钟内计量加入4.8克乙二胺在16克水中的溶液。随后的搅拌时间为5分钟。随后，在15分钟内，通过添加590克水进行分散。之后，通过减压蒸馏将溶剂除去。这产生固体含量为40.0％且平均粒度为130纳米的存储稳定的聚氨酯分散体。
如实施例11所述，通过旋转涂覆在玻璃上产生涂层，并确定该涂层的静态接触角。所得结果是45°的静态接触角。将该数值与实施例1的涂料数值(＜10°，参见实施例11中的表1)比较，说明使用混合的聚环氧乙烷聚环氧丙烷Monol LB 25与纯聚环氧乙烷Monol相比能够实现明显更低的接触角以及由此更亲水的涂层。
实施例14：
该实施例描述了作为对比例的在有机溶液中合成本发明实施例1的聚氨酯脲聚合物。
在60℃，将277.2克Desmophen C 2200、33.1克LB 25、6.7克新戊二醇的混合物与71.3克4，4’-双(异氰酸根合己基)甲烷(H12MDI)和11.9克异佛尔酮二异氰酸酯混合。将混合物加热至110℃并反应直至得到2.4的恒定NCO含量。使混合物冷却并用475克甲苯和320克异丙醇稀释。在室温下，经一定过程加入4.8克乙二胺在150克1-甲氧基丙-2-醇中的溶液。在完全加入后，继续搅拌2小时。这产生1350克在甲苯/异丙醇/1-甲氧基丙-2-醇中30.2％浓度的聚氨酯脲溶液，在23℃的粘度为607mPas。
如实施例11所述，通过旋转涂覆在玻璃上产生涂层，并确定该涂层的静态接触角。得到的结果是27°的静态接触角。将该数值与实施例1的涂料(结构上相同的涂料但形式为在水中的分散体)数值(＜10°，参见实施例11中的表1)比较，说明得自含水分散体的涂料与从相应的溶液出发得到的涂料相比产生更亲水的涂层。

Claims (10)

1.具有至少一个涂层的医疗器械，所述涂层包含至少一种聚氨酯脲，其特征在于，所述聚氨酯脲由聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物单元封端。
2.根据权利要求1所述的医疗器械，特征在于所述聚氨酯脲包含来源于至少一种含羟基的聚碳酸酯的单元。
3.根据权利要求1或2所述的医疗器械，特征在于所述聚氨酯脲包含来源于至少一种脂族、脂环族或芳族异氰酸酯的单元。
4.根据权利要求1-3中任何一项所述的医疗器械，特征在于所述聚氨酯脲包含来源于至少一种二胺或胺醇的单元。
5.根据权利要求1-4中任何一项所述的医疗器械，特征在于所述涂层包含聚氨酯脲，该聚氨酯脲由以下物质合成：
a)平均摩尔量为400克/摩尔-6000克/摩尔且羟基官能度为1.7-2.3的至少一种聚碳酸酯多元醇，或此类聚碳酸酯多元醇的混合物；
b)至少一种脂族、脂环族或芳族多异氰酸酯或此类多异氰酸酯的混合物，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇1.0-4.0摩尔；
c)聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的至少一种单官能混合聚氧化烯醚或此类聚醚的混合物，其平均摩尔量为500克/摩尔-5000克/摩尔，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇0.01-0.5摩尔；
d)至少一种脂族或脂环族二胺或至少一种氨基醇，作为人们所说的增链剂，或此类化合物的混合物，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇0.05-3.0摩尔；
e)如果需要，一种或多种摩尔量为62克/摩尔-500克/摩尔的短链脂族多元醇，其量为每摩尔所述聚碳酸酯多元醇0.1-1.0摩尔；和
f)如果需要，含胺-或OH-的结构单元，其位于聚合物链末端上并封端该聚合物链末端。
6.用于制造具有至少一个涂层的医疗器械的方法，所述涂层能够从包含至少一种根据权利要求1-5中任何一项所定义的聚氨酯脲的分散体出发获得。
7.根据权利要求6所述的方法，特征在于通过刮刀涂覆、印刷、移膜涂饰、喷雾、旋转涂覆或浸渍将从所述聚氨酯脲的分散体出发的涂层施加至所述医疗器械。
8.能够根据权利要求6或7获得的医疗器械。
9.根据权利要求1-5或8中任何一项的医疗器械，其形式为隐形眼镜；套管；导管，特别是泌尿科学导管如导尿管或输尿管导管；中央静脉导管；静脉导管或者出口或入口导管；扩张气囊；用于血管成形术和活组织检查的导管；用于引入支架、栓塞过滤器或腔静脉过滤器的导管；气囊导管或其它可膨胀的医疗器械；内窥镜；喉镜；气管装置如气管内软管，呼吸器和气管抽吸器械；支气管肺泡灌洗导管；在冠状动脉血管成形术中使用的导管；导杆和插入引导器；血管塞；起搏器部件；耳蜗植入物；用于喂食的牙齿植入软管，引流软管；导丝；手套；支架和其它植入物；身体外的血液软管；膜，例如用于透析的膜；血液过滤器；用于辅助循环的器械；用于伤口护理的绷扎材料；尿袋；造口袋；包含医学活性剂的植入物，例如用于支架或用于气囊表面或用于避孕用品的医学活性剂；内窥镜、喉镜和饲管。
10.根据权利要求9所述的医疗器械，其形式为放射性支架、药物涂覆的支架、可生物吸收的支架或愈合支架。
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