KR20120103639A - 스텐트 코팅을 위한 폴리우레탄 우레아 - Google Patents

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크리스티안 밤프레흐트
헨니크 롬
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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I의 구조 단위를 갖고, 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드의 하나 이상의 공중합체 단위로 종결되지 않으며, 특히 스텐트 코팅 제조에 사용될 수 있는 폴리우레탄 우레아에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00023

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 폴리우레탄 우레아로 제조된 베이스 코팅을 갖는 기판에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 활성 성분을 포함하고 본 발명에 따른 폴리우레탄 우레아로 제조된 하나 이상의 층 및 활성 성분을 함유하지 않으며 본 발명에 따른 폴리우레탄 우레아로 제조된 하나 이상의 층을 포함하는 코팅 구조물에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 본 발명에 따른 폴리우레탄 우레아로 제조된 하나 이상의 층을 기판에 적용하는, 기판의 코팅 방법에 관한 것이다.

Description

스텐트 코팅을 위한 폴리우레탄 우레아 {POLYURETHANE UREA FOR STENT COATINGS}
본 발명은 특히 스텐트 코팅 제조에 사용될 수 있는 폴리우레탄 우레아에 관한 것이다. 추가로, 본 발명의 폴리우레탄 우레아를 포함하는 베이스코트를 갖는 기판이 본 발명에 의해 제공된다. 또한, 본 발명의 폴리우레탄 우레아를 포함하는 하나 이상의 활성 성분-함유 층 및 본 발명의 폴리우레탄 우레아를 포함하는 하나 이상의 활성 성분-비함유 층을 포함하는 층 구조물이 본 발명에 의해 제공된다. 마지막으로, 본 발명의 폴리우레탄 우레아의 하나의 층을 기판에 적용하는, 기판 코팅 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
이식형 용품, 예컨대 스텐트를 위한 중합체-기재 코팅은 선행 기술에서 공지되어 있다. 이들 코팅은 빈번히 활성 성분, 예컨대 파클리탁셀 또는 시롤리무스를 함유하고, 여기서 코팅은 스텐트가 체내에 이식될 때 연장된 기간에 걸쳐 이들 활성 성분을 방출하도록 설계된다. 활성 성분의 지연된 전달의 특별한 목적은 치료를 겪게 되는 혈관의 재협착의 위험성을 감소시키는 것이다.
이러한 코팅된 하나의 스텐트는, 예를 들어 DE 10 2005 010 998 A1에 기재되어 있다. 여기서는 폴리우레탄 우레아를 포함하는 활성 성분-함유 코팅이 제안되었다. 그러나, 폴리우레탄 우레아 코팅으로부터의 활성 성분의 전달이 지나치게 빠른 것으로 나타났다. 따라서, 방출의 개시시 (이식 직후)에는 단위 시간 당 전달되는 활성 성분의 양이 지나치게 많고, 반면에 전체 방출 시간의 종료시에는 방출된 활성 성분의 농도가 지나치게 낮다. 또한, 전체적 활성 성분 전달 시간이 지나치게 짧다.
WO 2009/115264 A1에는 또한, 스텐트 상의 코팅을 제조하는 데 사용될 수 있는 활성 성분-함유 폴리우레탄 우레아가 개시되어 있다. 이들 폴리우레탄 우레아 코팅은 우수한 생체적합성을 특징으로 한다. 그러나, 이러한 코팅이 제공된 스텐트조차도 기본적으로 DE 10 2005 010 998 A1에 대해 이미 기재된 방출 동역학을 나타내고; 즉, 특히 방출의 개시시, 코팅으로부터 방출되는 활성 성분의 양은 지나치게 많다.
스텐트를 위한 활성 성분-함유 폴리우레탄 우레아 코팅은 또한, 출원 번호 PCT/EP2009/006101 및 PCT/EP2009/006102를 갖는 아직 공개되지 않은 2건의 PCT 출원으로부터 공지되어 있다. 여기에 기재된 폴리우레탄 우레아는 각각 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드의 공중합체 단위로 종결된다.
선행 기술에 공지된 중합체-기재의 활성 성분-함유 스텐트 코팅은 그들이 함유하는 활성 성분을 지나치게 빠르게 방출하고, 초기 농도는 지나치게 높다. 그 결과는 특히, 활성 성분이 4 내지 12주의 이상적 표적 전달 기간에 걸쳐 필수 농도로 이용가능하지 않게 된다는 것이다.
따라서, 이식 후 4 내지 12주의 기간에 걸쳐 균일한 전달 속도로 활성 성분을 방출하는 스텐트를 위한 활성 성분-함유 코팅을 제조하기에 특히 적합한 폴리우레탄 우레아를 제공하는 것이 본 발명의 목적이었다.
상기 목적은, 하기 화학식 I의 구조 단위를 갖고, 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드의 하나 이상의 공중합체 단위로 종결되지 않는 폴리우레탄 우레아에 의해 달성된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
본 발명의 관점에서 폴리우레탄 우레아는,
(a) 하기 일반적 구조:
Figure pct00002
의 우레탄 기를 함유하는 2개 이상의 반복 단위
및
(b) 우레아 기:
Figure pct00003
를 함유하는 1개 이상의 반복 단위
를 갖는 중합체 화합물이다.
폴리우레탄 우레아의 수-평균 분자량은 바람직하게는 1000 내지 200,000 g/mol, 보다 바람직하게는 3000 내지 100,000 g/mol이다. 여기서 수-평균 분자량은 30℃에서 디메틸아세트아미드 중에서 표준물로서 폴리스티렌에 대하여 측정된다.
본 발명의 폴리우레탄 우레아는 하나 이상의 폴리카르보네이트 폴리올 성분 a), 하나 이상의 폴리이소시아네이트 성분 b), 하나 이상의 디아민 및/또는 아미노 알콜 성분 c) 및 임의로 추가의 폴리올 성분 d)를 포함하는 성분을 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에 따르면 폴리우레탄 우레아는 바람직하게는 1.7 내지 2.3의 평균 히드록실 관능가를 갖는 폴리카르보네이트 폴리올 성분을 기재로 한다.
폴리우레탄 우레아는 바람직하게는 실질적으로 선형 분자이지만, 덜 바람직할지라도 분지형일 수도 있다. 본 발명의 문맥에서 실질적으로 선형 분자는, 모 폴리카르보네이트 폴리올 성분 a)가 바람직하게는 1.7 내지 2.3, 보다 바람직하게는 1.8 내지 2.2, 매우 바람직하게는 1.9 내지 2.1의 평균 히드록실 관능가를 갖는, 약간의 초기 가교를 갖는 시스템을 의미한다.
폴리카르보네이트 폴리올 성분 a)는 탄산 유도체와 하기 화학식 II의 이관능성 알콜의 반응에 의해 수득가능한 폴리카르보네이트 폴리올 a1)을 포함할 수 있다.
<화학식 II>
Figure pct00004
폴리카르보네이트 폴리올 a1)의 제조를 위해, 승온에서 압력 반응기에서, TCD 알콜 DM [3(4),8(9)-비스(히드록시메틸)트리시클로[5.2.1.0/2.6]데칸/트리시클로데칸디메탄올]과 디페닐 카르보네이트, 디메틸 카르보네이트 또는 포스겐을 반응시킬 수 있다. 디메틸 카르보네이트와의 반응이 바람직하다. 디메틸 카르보네이트가 사용되는 경우, 메탄올 제거 생성물은 증류에 의해 과량의 디메틸 카르보네이트와의 혼합물로서 제거된다.
화학식 II의 디올을 기재로 하는 폴리카르보네이트 폴리올 a1)은 바람직하게는 OH가에 의해 측정시 200 내지 10,000 g/mol, 보다 바람직하게는 300 내지 8000 g/mol, 매우 바람직하게는 400 내지 6000 g/mol의 분자량을 갖는다.
또한, 폴리카르보네이트 폴리올 성분 a)는 폴리카르보네이트 폴리올 a1)에 추가로 다른 폴리카르보네이트 폴리올 a2)를 포함할 수 있다.
폴리카르보네이트 폴리올 a2)는, 바람직하게는 1.7 내지 2.3의 평균 히드록실 관능가 및 OH가에 의해 측정시 400 내지 6000 g/mol의 분자량을 갖고, 헥산-1,6-디올, 부탄-1,4-디올 또는 이들의 혼합물을 기재로 하는 화합물을 포함할 수 있다.
폴리카르보네이트 폴리올 a2)는 추가로 바람직하게는 OH가에 의해 측정시 400 내지 6000 g/mol, 보다 바람직하게는 500 내지 5000 g/mol, 매우 바람직하게는600 내지 3000 g/mol의 분자량을 갖는다. 이들은, 예를 들어 탄산 유도체, 예컨대 디페닐 카르보네이트, 디메틸 카르보네이트 또는 포스겐과, 폴리올, 바람직하게는 디올의 반응에 의해 수득가능하다. 이와 관련하여 고려되는 디올은, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 1,2- 및 1,3-프로판디올, 1,3- 및 1,4-부탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 네오펜틸글리콜, 1,4-비스히드록시메틸시클로헥산, 2-메틸-1,3-프로판디올, 2,2,4-트리메틸펜탄-1,3-디올, 디-, 트리- 또는 테트라에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 디부틸렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜, 비스페놀 A, 테트라브로모비스페놀 A 또는 그밖에 락톤-개질된 디올을 포함한다.
폴리카르보네이트 폴리올 a2)는 바람직하게는 40 내지 100 중량%의 헥산디올, 바람직하게는 1,6-헥산디올 및/또는 헥산디올 유도체를 함유한다. 이들은 바람직하게는, 말단 OH 기 뿐만 아니라 에테르 기 또는 에스테르 기를 갖는 유도체를 함유한다. 이들은, 예를 들어, 1 mol의 헥산디올과 1 mol 이상, 바람직하게는 1 내지 2 mol의 카프로락톤을 반응시킴으로써, 또는 헥산디올을 그 자체에 의해 에테르화하여 디- 또는 트리헥실렌 글리콜을 형성함으로써 수득가능한 생성물이다. 폴리에테르-폴리카르보네이트 디올이 또한 사용될 수 있다. 히드록실 폴리카르보네이트는 보다 특별하게는 실질적으로 선형일 수 있다. 그러나, 이들은 또한 다관능성 성분, 보다 특별하게는 저분자량의 폴리올의 혼입의 결과로서, 적절한 경우 약간 분지형일 수 있다. 이러한 목적에 적합한 것들의 예는, 글리세롤, 헥산-1,2,6-트리올, 부탄-1,2,4-트리올, 트리메틸올프로판, 펜타에리트리톨, 퀴니톨, 만니톨, 소르비톨, 메틸글리코시드 또는 1,3,4,6-디안히드로헥시톨을 포함한다. 바람직한 폴리카르보네이트 폴리올 a2)는 예를 들어 헥산-1,6-디올을, 또한 조절 효과를 갖는 코-디올, 예컨대 부탄-1,4-디올을, 또는 그밖에 ε-카프로락톤을 기재로 하는 것들이다. 기타 바람직한 폴리카르보네이트 폴리올 a2)는 헥산-1,6-디올과 부탄-1,4-디올의 혼합물을 기재로 하는 것들이다.
한 바람직한 실시양태에서, 사용되는 폴리카르보네이트 폴리올 성분 a)는 폴리카르보네이트 폴리올 a1)과, 헥산-1,6-디올, 부탄-1,4-디올 또는 이들의 혼합물을 기재로 하는 폴리카르보네이트 폴리올 a2)의 혼합물이다.
폴리카르보네이트 폴리올 a1)과 a2)의 혼합물의 경우에, 혼합물 중의 a1)의 분율은, 폴리카르보네이트의 총 몰량을 기준으로 바람직하게는 5 mol% 이상, 보다 바람직하게는 10 mol% 이상이다.
폴리우레탄 우레아는 추가로 합성 성분 b)로서 하나 이상의 폴리이소시아네이트로부터 유래된 단위를 가질 수 있다.
폴리이소시아네이트 b)로서, 포스겐 공정에 의해 제조되는지 또는 포스겐-비함유 공정에 의해 제조되는지에 관계없이, 당업자에게 공지되고 평균 NCO 관능가가 ≥ 1, 바람직하게는 ≥ 2인 모든 방향족, 아르지방족, 지방족 및 시클로지방족 이소시아네이트를 개별적으로 또는 임의의 목적한 서로와의 혼합물로 사용하는 것이 가능하다. 이들은 또한 이미노옥사디아진디온, 이소시아누레이트, 우레트디온, 우레탄, 알로파네이트, 뷰렛, 우레아, 옥사디아진트리온, 옥사졸리디논, 아실우레아 및/또는 카르보디이미드 구조를 함유할 수 있다. 폴리이소시아네이트는 개별적으로 또는 임의의 목적한 서로와의 혼합물로 사용될 수 있다.
3 내지 30개, 바람직하게는 4 내지 20개의 탄소 원자의 탄소 골격 (존재하는 NCO 기 없음)을 갖는 지방족 또는 시클로지방족 대표 화합물 계열로부터의 이소시아네이트를 사용하는 것이 바람직하다.
성분 b)의 특히 바람직한 화합물은, 예를 들어, 비스(이소시아네이토알킬) 에테르, 비스- 및 트리스(이소시아네이토알킬)벤젠, -톨루엔, 및 -크실렌, 프로판 디이소시아네이트, 부탄 디이소시아네이트, 펜탄 디이소시아네이트, 헥산 디이소시아네이트 (예를 들어 헥사메틸렌 디이소시아네이트, HDI), 헵탄 디이소시아네이트, 옥탄 디이소시아네이트, 노난 디이소시아네이트 (예를 들어 일반적으로 2,4,4- 및 2,2,4-이성질체의 혼합물로서의 트리메틸-HDI (TMDI)), 노난 트리이소시아네이트 (예를 들어 4-이소시아네이토메틸-1,8-옥탄 디이소시아네이트), 데칸 디이소시아네이트, 데칸 트리이소시아네이트, 운데칸 디이소시아네이트, 운데칸 트리이소시아네이트, 도데칸 디이소시아네이트, 도데칸 트리이소시아네이트, 1,3- 및 1,4-비스(이소시아네이토메틸) 시클로헥산 (H6XDI), 3-이소시아네이토메틸-3,5,5-트리메틸시클로헥실 이소시아네이트 (이소포론 디이소시아네이트, IPDI), 비스(4-이소시아네이토시클로헥실)메탄 (H12MDI) 또는 비스(이소시아네이토메틸)노르보르난 (NBDI)과 같은, 지방족 및/또는 시클로지방족 부착된 NCO 기를 갖는 상기에 특정된 유형에 따른다.
성분 b)의 특별히 바람직한 화합물은 헥사메틸렌 디이소시아네이트 (HDI), 트리메틸-HDI (TMDI), 2-메틸펜탄 1,5-디이소시아네이트 (MPDI), 이소포론 디이소시아네이트 (IPDI), 1,3- 및 1,4-비스(이소시아네이토메틸)시클로헥산 (H6XDI), 비스(이소시아네이토메틸)노르보르난 (NBDI), 3(4)-이소시아네이토메틸-1-메틸시클로헥실 이소시아네이트 (IMCI) 및/또는 4,4'-비스(이소시아네이토시클로헥실)메탄 (H12MDI) 또는 상기 이소시아네이트의 혼합물이다. 추가의 예는 우레트디온, 이소시아누레이트, 우레탄, 알로파네이트, 뷰렛, 이미노옥사디아진디온 및/또는 옥사디아진트리온 구조를 갖고 2개 초과의 NCO 기를 갖는 상기 디이소시아네이트의 유도체이다.
폴리우레탄 우레아의 제조에서 폴리이소시아네이트 b)의 양은, 각 경우에 폴리카르보네이트 폴리올 성분 a)의 화합물의 양을 기준으로 바람직하게는 1.0 내지 3.5 mol, 보다 바람직하게는 1.0 내지 3.3 mol, 매우 바람직하게는 1.0 내지 3.0 mol이다.
폴리우레탄 우레아는 합성 성분으로서 하나 이상의 디아민 또는 아미노 알콜로부터 유래된 단위를 함유할 수 있고, 이는 사슬 연장제 c)의 역할을 한다.
이러한 사슬 연장제 c)의 예는, 디아민 또는 폴리아민 및 또한 히드라지드, 예를 들어 히드라진, 에틸렌디아민, 1,2- 및 1,3-디아미노프로판, 1,4-디아미노부탄, 1,6-디아미노헥산, 이소포론디아민, 2,2,4- 및 2,4,4-트리메틸헥사메틸렌디아민의 이성질체 혼합물, 2-메틸펜타메틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 1,3- 및 1,4-크실릴렌디아민, α,α,α',α'-테트라메틸-1,3- 및 -1,4-크실릴렌디아민 및 4,4'-디아미노디시클로헥실메탄, 디메틸에틸렌디아민, 아디프산 디히드라지드, 1,4-비스(아미노메틸)시클로헥산, 4,4'-디아미노-3,3'-디메틸디시클로헥실메탄 및 기타 (C1-C4) 디- 및 테트라알킬디시클로헥실메탄, 예를 들어 4,4'-디아미노-3,5-디에틸-3',5'-디이소프로필디시클로헥실메탄이다.
디아민 또는 아미노 알콜로서는 NCO 기에 대해 다양한 반응성을 갖는 활성 수소를 함유하는 저분자량 디아민 또는 아미노 알콜, 예컨대 1급 아미노 기 뿐만 아니라 또한 2급 아미노 기를 함유하거나, 또는 아미노 기 (1급 또는 2급) 뿐만 아니라 또한 OH 기를 함유하는 화합물이 일반적으로 고려된다. 이러한 화합물의 예는 1급 및 2급 아민, 예컨대 3-아미노-1-메틸아미노프로판, 3-아미노-1-에틸아미노프로판, 3-아미노-1-시클로헥실아미노프로판, 3-아미노-1-메틸아미노부탄, 및 또한 아미노 알콜, 예컨대 N-아미노에틸에탄올아민, 에탄올아민, 3-아미노프로판올, 네오펜탄올아민, 보다 바람직하게는 디에탄올아민이다.
폴리우레탄 우레아의 구성성분 c)는 그의 제조 동안 사슬 연장제로서 사용될 수 있다.
폴리우레탄 우레아의 제조시 구성성분 c)의 양은, 각 경우에 성분 a)의 화합물의 양을 기준으로 바람직하게는 0.1 내지 1.5 mol, 보다 바람직하게는 0.2 내지 1.3 mol, 보다 특히 0.3 내지 1.2 mol이다.
추가의 실시양태에서, 폴리우레탄 우레아는 합성 성분으로서 하나 이상의 추가의 폴리올 d)로부터 유래된 추가의 단위를 포함한다.
일반적으로 폴리우레탄 우레아를 합성하는 데 사용되는 다른 저분자량 폴리올 d)는 중합체 사슬의 강화 및/또는 분지화 효과를 갖는다. 분자량은 바람직하게는 62 내지 500 g/mol, 보다 바람직하게는 62 내지 400 g/mol, 보다 특히 62 내지 200 g/mol이다.
적합한 폴리올은 지방족, 지환족 또는 방향족 기를 함유할 수 있다. 여기서 언급될 수 있는 예는, 분자 당 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 저분자량 폴리올, 예컨대 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, 1,4-부탄디올, 1,3-부틸렌 글리콜, 시클로헥산디올, 1,4-시클로헥산디메탄올, 1,6-헥산디올, 네오펜틸글리콜, 히드로퀴논 디히드록시에틸 에테르, 비스페놀 A (2,2-비스(4-히드록시페닐)프로판), 수소화 비스페놀 A (2,2-비스(4-히드록시시클로헥실)프로판) 및 또한 트리메틸올프로판, 글리세롤 또는 펜타에리트리톨 및 이들의 혼합물 및 임의로는 또한 다른 저분자량 폴리올을 포함한다. 에스테르 디올, 예컨대 α-히드록시부틸-ε-히드록시카프로산 에스테르, ω-히드록시헥실-γ-히드록시부티르산 에스테르, (β-히드록시에틸) 아디페이트 또는 비스(β-히드록시에틸) 테레프탈레이트 또한 사용될 수 있다.
폴리우레탄 우레아의 제조시 구성성분 d)의 양은, 각 경우에 폴리카르보네이트 폴리올 성분 a)의 화합물의 양을 기준으로 바람직하게는 0.05 내지 1.0 mol, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.5 mol, 보다 특히 0.1 내지 0.5 mol이다.
이소시아네이트-함유 성분 b)와 히드록시- 또는 아민-관능성 화합물 a), c) 및 임의로 d)의 반응은 전형적으로 반응성 히드록시 또는 아민 화합물에 비해 약간의 NCO 과량을 조건으로 수행된다. 표적 점도의 달성을 통한 반응의 종점에는, 여전히 남아있는 활성 이소시아네이트의 잔류물이 항상 존재한다. 이들 잔류물은 큰 중합체 사슬과의 반응이 일어나지 않도록 차단되어야 한다. 임의의 이러한 반응은 3차원적 가교 및 배치의 겔화로 이어진다. 이러한 종류의 용액은 더이상 처리될 수 없다. 배치는 전형적으로 다량의 알콜을 함유한다. 오랜 시간의 실온에서의 배치의 방치 또는 교반 내에, 이들 알콜은 잔류 이소시아테이트 기를 차단한다.
폴리우레탄 우레아의 제조 동안 잔류 이소시아네이트 내용물이 차단되는 경우, 이들 우레아는 또한, 합성 성분 e)로서, 각각의 사슬 말단에 위치하며 이들을 캡핑하는 단량체를 갖는다.
이들 합성 성분 e)는 한편으로는 NCO 기와 반응성인 일관능성 화합물, 예컨대 모노아민, 보다 특히 모노-2급 아민, 또는 모노알콜로부터 유도된다. 여기서는, 에탄올, n-부탄올, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 2-에틸헥산올, 1-옥탄올, 1-도데칸올, 1-헥사데칸올, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 옥틸아민, 라우릴아민, 스테아릴아민, 이소노닐옥시프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디부틸아민, N-메틸아미노프로필아민, 디에틸(메틸)아미노프로필아민, 모르폴린, 피페리딘 및 적합한 이들의 치환된 유도체를 언급할 수 있다.
합성 성분 e)는 NCO 과량을 파괴하기 위해 폴리우레탄 우레아에서 실질적으로 사용되기 때문에, 필요한 양은 본질적으로 NCO 과량의 양에 의존하고, 이는 일반적으로 특정될 수 없다.
합성 동안 합성 성분 e)를 생략하는 것이 바람직하다. 이 경우, 바람직하게는 미반응 이소시아네이트가 매우 높은 농도로 존재하는 용매 알콜에 의해 반응하여 말단 우레탄을 형성한다.
본 발명의 폴리우레탄 용액을 제조하기 위해, 폴리카르보네이트 폴리올 성분 a), 폴리이소시아네이트 b), 및 임의로 폴리올 d)를 모든 히드록실 기가 소비될 때까지 용융물로 또는 용액으로 반응시킨다.
이 경우에 사용된, 반응에 관여하는 개별 성분들간의 화학량론은 상기 언급된 정량적 비율의 결과이다.
반응은 바람직하게는 60 내지 110℃, 보다 바람직하게는 75 내지 110℃, 보다 특히 90 내지 110℃의 온도에서 수행하고, 반응 속도의 고려시 110℃의 온도가 바람직하다. 보다 고온이 또한 이용될 수 있으나, 이 경우 특정 경우에, 또한 사용되는 개별 성분에 따라, 생성되는 중합체에서 발생하는 변색의 경우 및 분해 과정의 위험이 존재한다.
이소시아네이트로부터 형성된 예비중합체 및 히드록실 기를 함유하는 모든 성분에 대해, 완전히 반응된 혼합물이 고점도를 가질 위험이 존재할지라도, 용융물 중에서의 반응이 바람직하다. 이러한 경우에 또한 용매를 첨가할 것이 권고된다. 그러나, 가능한 한 대략 50 중량% 이하의 용매가 존재하여야 하는데, 이는 그렇지 않으면 희석이 반응 속도를 현저하게 감소시키기 때문이다.
이소시아네이트 및 히드록실 기를 함유하는 성분의 반응의 경우, 반응은 1시간 내지 24시간의 기간 내에 용융물 중에서 수행할 수 있다. 용매 양의 소량 첨가는 감속을 일으키지만, 반응 주기는 동일한 기간 내에 놓여 있다.
개별 성분의 첨가/반응의 순서는 상기 나타낸 순서에서 벗어날 수 있다. 이는 폴리우레탄 우레아로부터 생성가능한 코팅의 기계적 특성이 변경되어야 하는 경우에 특히 유리할 수 있다. 예를 들어, 히드록실 기를 함유하는 모든 성분을 동시에 반응시키는 경우, 경질 및 연질 세그먼트의 혼합물이 형성된다. 예를 들어, 저분자량 폴리올을 폴리카르보네이트 폴리올 성분 이후에 첨가하는 경우, 한정된 블록이 얻어지고, 이는 생성된 코팅의 부분 상에 상이한 특성을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명은 개별 성분의 첨가/반응의 임의의 특정 순서로 제한되지 않는다.
이들 반응 단계 후에, 추가의 용매를 첨가할 수 있고, 임의로는 용해된 사슬 연장제 디아민 또는 용해된 사슬 연장제 아미노 알콜 (성분 (c))을 첨가할 수 있다.
용매의 추가의 첨가는 바람직하게는, 예를 들어 반응 개시시 용매의 양을 완전히 첨가해야 하는 경우에 발생하는 바와 같이, 반응을 불필요하게 감속시키지 않도록 단계적으로 수행한다. 또한, 반응의 개시시 높은 용매 함량은 비교적 저온을 요구하고, 이는 용매의 특성에 의해 적어도 동시-측정된다. 이는 또한 반응의 감속으로 이어진다.
표적 점도에 도달한 후, 남아있는 NCO 잔류물은 일관능성 지방족 아민에 의해 차단될 수 있다. 여전히 남아있는 이소시아네이트 기는 바람직하게는 용매 혼합물 중에 존재하는 알콜과의 반응에 의해 차단된다.
본 발명의 폴리우레탄 우레아는 특정 목적한 최종 용도에 통상적인 첨가제 및 구성성분을 추가로 포함할 수 있다.
이들의 일례는 활성 약리 성분의 방출을 촉진시키는 활성 약리 성분 및 첨가제 ("약물-용리 첨가제")이다. 한 바람직한 실시양태에서, 폴리우레탄 우레아는 활성 약리 성분을 포함한다.
의료 기기 상의 코팅에 사용될 수 있는 활성 약리 성분은, 예를 들어 항혈전제, 항생제, 항종양제, 성장 호르몬, 항바이러스제, 항혈관신생제, 혈관신생제, 항유사분열제, 항염증제, 세포 주기 조절제, 유전적 작용제, 호르몬, 및 또한 이들의 상동체, 유도체, 단편, 제약 염, 및 이들의 조합이다.
따라서, 활성 약리 성분의 구체적 예는, 항혈전 (비혈전)제 및 동맥의 급성 혈전증, 협착증 또는 후기 재협착증을 억제하기 위한 기타 작용제를 포함한다. 이들의 예는, 헤파린, 스트렙토키나제, 우로키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 항-트롬복산-B2 작용제; 항-B 트롬보글로불린, 프로스타글라딘-E, 아스피린, 디피리디몰, 항-트롬복산-A2 작용제, 뮤린 모노클론 항체 7E3, 트리아졸로피리미딘, 시프로스텐, 히루딘, 티클로피딘, 니코란딜 등이다.
동맥 협착증 부위에서 내막하 섬유근성 증식증을 억제하기 위한 활성 약리 성분으로서 성장 인자를 또한 사용할 수 있거나, 또는 임의의 기타 세포 성장 억제제를 협착증 부위에서 사용할 수 있다.
활성 약리 성분은 혈관연축을 방해하기 위해 혈관확장제로 구성될 수도 있다. 이는 예를 들어 항경련제, 예컨대 파파베린일 수 있다. 활성 약리 성분은, 혈관활성제 그 자체, 예컨대 칼슘 길항제 또는 α- 및 β-아드레날린성 효능제 또는 길항제일 수 있다. 추가로, 활성 약리 성분은 생물학적 접착제, 예컨대 의료-등급 시노아크릴레이트 또는 피브린일 수 있다.
활성 약리 성분은 추가로, 예를 들어 종양 부위에서의 지속적인 제어 방출 항신생물제의 사용에서와 같이, 바람직하게는 작용제에 대한 제어 방출 비히클을 갖는, 5-플루오로우라실과 같은 항신생물제일 수 있다.
활성 약리 성분은 바람직하게는 체내 국소적 감염 환부에서의 의료 장치의 코팅으로부터의 지속적인 방출을 위한 제어 방출 비히클과 조합된 항생제일 수 있다. 유사하게, 활성 약리 성분은 국소적 조직 내의 염증을 억제하기 위해, 또는 다른 이유로 스테로이드를 포함할 수 있다.
적합한 활성 약리 성분의 구체적인 예는 하기의 것을 포함한다:
(a) 헤파린, 헤파린 술페이트, 히루딘, 히알루론산, 콘드로이틴 술페이트, 데르마탄 술페이트, 케라탄 술페이트, 용균성 작용제, 예컨대 우로키나 및 스트렙토키나제, 이들의 상동체, 유사체, 단편, 유도체 및 이들의 제약 염;
(b) 항생제, 예컨대 페니실린, 세팔로스포린, 바코마이신, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 폴리마이신, 에리트로마이신, 테트라시클린, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 술폰아미드, 이들의 상동체, 유사체, 유도체, 제약 염 및 이들의 혼합물;
(c) 파클리탁셀, 도세탁셀, 면역억제제, 예컨대 시롤리무스 또는 시롤리무스-관련 라이머스 유도체, 예컨대 에베롤리무스, 바이올리무스 A9, 타크롤리무스 또는 조타롤리무스, 알킬화제, 예컨대 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜파란 및 이포스파미드; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 5-플루오로우라실 및 시타라빈; 식물 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴; 빈크리스틴 및 에토포시드; 항생제, 예컨대 독소루비신, 다우노마이신, 블레오마이신 및 미토마이신; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴 및 로무스틴; 무기 이온, 예컨대 시스플라틴; 생물학적 반응 개질제, 예컨대 인터페론; 안지오스타틴 및 엔도스타틴; 효소, 예컨대 아스파라기나제; 및 호르몬, 예컨대 타목시펜 및 플루타미드, 이들의 상동체, 유사체, 단편, 유도체, 제약 염 및 이들의 혼합물;
(d) 항바이러스제, 예컨대 아만타딘, 리만타딘, 라바비린, 이독수리딘, 비다라빈, 트리플루리딘, 아시클로비르, 간시클로비르, 지도부딘, 포스포노포르메이트, 인터페론, 이들의 상동체, 유사체, 단편, 유도체, 제약 염 및 이들의 혼합물; 및
(e) 항염증제, 예컨대 이부프로펜, 덱사메타손 또는 메틸프레드니솔론.
본 발명은 추가로, 본 발명의 폴리우레탄 우레아를 포함하는 베이스코트가 적용된 기판을 제공한다.
바람직하게는 베이스코트와 그의 화학적 및/또는 물리적 특성이 상이한, 본 발명의 폴리우레탄 우레아를 포함하는 탑코트를 베이스코트에 적용할 수 있다.
베이스코트는 보다 특히 활성 약리 성분을 포함할 수 있다.
탑코트는 베이스코트보다 현저하게 더 낮은 농도의 활성 성분, 즉 예를 들어 베이스코트 내에 단위 부피 당 존재하는 활성 성분의 양의 10% 미만을 함유할 수 있다. 탑코트가 활성 성분-비함유 또는 실질적으로 활성 성분-비함유인 것이 특히 바람직하다. 탑코트의 존재는 베이스코트로부터 활성 성분의 전달을 추가로 감속시킨다.
본 발명의 기판의 특히 바람직한 한 실시양태에서, 베이스코트는 5 내지 20 ㎛의 두께를 갖고/갖거나 탑코트는 0.5 내지 10 ㎛의 두께를 갖는다.
기판은 보다 특히 의료 장치일 수 있다.
본 발명과 관련하여 "의료 장치"라는 용어는 광범위하게 이해되어야 한다. 적합한 의료 장치의 비제한적인 예는, 콘택트 렌즈; 캐뉼라; 카테터, 예를 들어 비뇨기과 카테터, 예컨대 비뇨기 카테터 또는 요도 카테터; 중심 정맥 카테터; 정맥 카테터 또는 입구 또는 출구 카테터; 확장 풍선; 혈관성형술용 및 생검용 카테터; 스텐트, 색전증 필터 또는 대정맥 필터의 도입에 사용되는 카테터; 풍선 카테터 또는 기타 팽창성 의료 장치; 내시경; 후두경; 기관 장치, 예컨대 기관내 튜브; 호흡기 및 기타 기관 흡인 장치; 기관지폐포 세척 카테터; 관상 동맥 혈관성형술에 사용되는 카테터; 유도 막대, 삽입 유도장치 등; 혈관 마개; 박동조율기 부품; 달팽이 이식물; 치과 주입용 이식관, 배액관; 및 유도 철사이다.
본 발명의 폴리우레탄 우레아는 또한, 예를 들어 글로브, 스텐트 및 기타 이식물; 체외 혈액 라인; 막, 예를 들어 투석용 막; 혈액 필터; 순환 지지용 장치; 상처 관리용 드레싱 재료; 소변 주머니 및 스토마 주머니를 위한 코팅의 제조를 위해 사용될 수 있다. 의학적 활성제, 예컨대 스텐트 또는 풍선 표면 또는 피임제용 의학적 활성제를 포함하는 이식물이 또한 포함된다.
매우 특히 바람직하게는 의료 장치는 이식형 장치, 보다 특히 스텐트이다.
본 발명에 의해 제공되는 또한 추가의 대상은 본 발명의 폴리우레탄 우레아를 포함하는 하나 이상의 활성 성분-함유 층 및 본 발명의 폴리우레탄 우레아를 포함하는 하나 이상의 활성 성분-비함유 층을 포함하는 층 구조물이다.
본 발명의 폴리우레탄 우레아의 하나 이상의 층을 기판에 적용하는 기판의 코팅 방법이 또한 본 발명에 의해 제공된다.
이 방법에서, 바람직하게는 활성 성분-함유 폴리우레탄 우레아를 포함하는 베이스코트를 기판에 적용하고, 활성 성분-비함유 폴리우레탄 우레아를 포함하는 탑코트를 베이스코트에 적용한다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 기판을 제공한다.
실시예:
본 발명을 예로써 하기에서 상세히 설명한다.
방법:
본 발명의 실시예 및 비교예에 기재된 수지의 NCO 함량은 DIN EN ISO 11909에 따라 적정에 의해 측정하였다.
고체 함량은 DIN-EN ISO 3251에 따라 측정하였다. 이를 위해, 폴리우레탄 우레아 용액 1 내지 1.5 g을 약 17시간 동안 50℃에서 진공 건조 캐비넷에서 일정한 중량으로 건조시켰다.
달리 언급되지 않는 한, %로 나타낸 수량은 중량%인 것으로 이해되고, 이는 수득된 유기 폴리우레탄 우레아 용액을 기준으로 한 것이다.
OH가는 DIN 53240에 따라 측정하였다.
점도 측정은 안톤 파르 게엠베하(Anton Paar GmbH, 독일 오스트필던 소재)로부터의 피직스 MCR 51 레오미터 (Physics MCR 51 rheometer)를 사용하여 수행하였다.
사용된 물질 및 약어:
데스모펜(Desmophen) C2200: 폴리카르보네이트 폴리올, OH가 56 mg KOH/g, 수-평균 분자량 2000 g/mol (바이엘 머티리얼사이언스 아게(Bayer MaterialScience AG, 독일 레버쿠젠 소재))
폴리에테르 LB 25: 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 기재의 일관능성 폴리에테르, 수-평균 분자량 2250 g/mol, OH가 25 mg KOH/g (바이엘 머티리얼사이언스 아게 (독일 레버쿠젠 소재))
TCD 알콜 DM: 3(4),8(9)-비스(히드록시메틸)트리시클로-[5.2.1.0/2.6]데칸/ 트리시클로데칸디메탄올 (셀라네즈 코포레이션(Celanese Corp., 미국 달라스 소재))
시롤리무스: 시롤리무스 (스트렙토미세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)로부터; CAS: 53123-88-9; 폴리 인더스트리아 키미카 에스.피.에이(Poli Industria Chimica S.p.A; 이탈리아 로자노 소재))
사용된 스텐트: 18 mm 길이와 60 ㎛ 벽 두께 및 76.56 ㎟의 총 표면적을 갖는, 표준 Si 탄화물 코팅이 없는, 바이오트로닉(Biotronik, 독일 베를린 소재)으로부터의 프로키네틱 스텐츠 시리즈(ProKinetik Stents Series)로부터의, 관상동맥 적응증을 위한 CoCr 스텐트.
실시예 1:
수-평균 분자량이 1300 g/mol인 TCD 알콜 DM을 기재로 하는 시클로지방족 폴리카르보네이트 디올의 제조
80℃에서 상부-장착식 증류 부착기, 교반기 및 수집기가 구비된 16 l의 압력 반응기를 1.2 g의 이트륨(III) 아세틸아세토네이트 및 또한 3810 g의 디메틸 카르보네이트를 포함하는 5436 g의 TCD 알콜 DM으로 충전시켰다. 이어서, 질소 분위기 하에, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 135℃로 가열하고, 교반하면서 24시간 동안 그 온도에서 유지시켰으며, 그 동안 압력이 6.3 bar (절대압력)로 상승하였다. 이어서, 이를 60℃로 냉각시키고, 공기를 주입하였다. 이어서, 메탄올 제거 생성물을 증류에 의해 디메틸 카르보네이트와의 혼합물로 제거하고, 온도를 단계적으로 150℃로 증가시켰다. 이어서, 교반을 추가의 4시간 동안 150℃에서 계속한 후, 180℃로 가열하고, 이어서 다시 4시간 동안 180℃에서 교반하였다. 이어서, 온도를 90℃로 감소시키고, 질소 스트림 (5 l/h)을 반응 혼합물로 통과시켰고, 그 동안 압력이 20 mbar로 감소되었다. 그 후, 온도를 4시간에 걸쳐 180℃로 상승시키고, 여기서 6시간 동안 유지시켰다. 이 시간 동안, 디메틸 카르보네이트와의 혼합물로의 추가의 메탄올을 반응 혼합물로부터 제거하였다.
공기의 주입 및 반응 배치의 실온으로의 냉각 후, 하기 특징을 갖는 황색빛의 고체 폴리카르보네이트 디올을 수득하였다.
Mn = 1290 g/mol; OH가 = 87 mg KOH/g;
실시예 2: (본 발명)
97.8 g의 데스모펜 C 2200, 63.6 g의 실시예 1로부터의 폴리카르보네이트 디올, 및 47.8 g의 4,4'-비스(이소시아네이토시클로헥실)메탄 (H12MDI)의 양을 NCO 함량이 3.3%로 일정해질 때까지 110℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 335 g의 톨루엔 및 185 g의 이소프로판올로 희석하였다. 실온에서, 92.0 g의 1-메톡시프로판-2-올 중 12.6 g의 이소포론디아민의 용액을 첨가하였다. 분자량 증가의 종료 및 목적한 점도 범위의 달성 후, 이소프로판올로 잔류 이소시아네이트 내용물을 차단하기 위해 15시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 이로부터, 23℃에서 46,400 mPas의 점도를 갖는 톨루엔/이소프로판올/1-메톡시프로판-2-올 중 27.0% 농도의 폴리우레탄 우레아 용액 833.8 g을 수득하였다.
실시예 3: (비교예)
본 실시예는 실시예 1의 폴리카르보네이트 디올의 첨가가 없는 소수성 코팅의 합성을 기술한다.
195.4 g의 데스모펜 C 2200, 및 47.8 g의 4,4'-비스(이소시아네이토시클로헥실)메탄 (H12MDI)의 양을 NCO 함량이 2.8%로 일정해질 때까지 110℃에서 17시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 350 g의 톨루엔 및 200 g의 이소프로판올로 희석하였다. 실온에서, 85.0 g의 1-메톡시프로판-2-올 중 11.5 g의 이소포론디아민의 용액을 첨가하였다. 분자량 증가의 종료 및 목적한 점도 범위의 달성 후, 이소프로판올로 잔류 이소시아네이트 내용물을 차단하기 위해 20시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 이로부터, 23℃에서 24,600 mPas의 점도를 갖는 톨루엔/이소프로판올/1-메톡시프로판-2-올 중 29.3% 농도의 폴리우레탄 우레아 용액 889.7 g을 수득하였다.
실시예 4: (비교예)
본 실시예는 실시예 1의 폴리카르보네이트 디올의 첨가가 없는 친수성 코팅의 합성을 기술한다.
195.4 g의 데스모펜 C 2200, 및 40.0 g의 LB 25, 및 47.8 g의 4,4'-비스(이소시아네이토시클로헥실)메탄 (H12MDI)의 양을 NCO 함량이 2.2%로 일정해질 때까지 110℃에서 19시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 350 g의 톨루엔 및 200 g의 이소프로판올로 희석하였다. 실온에서, 100 g의 1-메톡시프로판-2-올 중 12.0 g의 이소포론디아민의 용액을 첨가하였다. 분자량 증가의 종료 및 목적한 점도 범위의 달성 후, 이소프로판올로 잔류 이소시아네이트 내용물을 차단하기 위해 4시간 동안 계속 교반하였다. 이로부터, 23℃에서 19,300 mPas의 점도를 갖는 톨루엔/이소프로판올/1-메톡시프로판-2-올 중 31.6% 농도의 폴리우레탄 우레아 용액 945.2 g을 수득하였다.
실시예 5: (비교예)
본 실시예는 실시예 1의 폴리카르보네이트 디올의 첨가가 수행된 친수성 코팅의 합성을 기술한다.
97.8 g의 데스모펜 C 2200, 63.6 g의 실시예 1로부터의 폴리카르보네이트 디올, 30.0 g의 LB 25, 및 47.8 g의 4,4'-비스(이소시아네이토시클로헥실)메탄 (H12MDI)의 양을 NCO 함량이 2.6%로 일정해질 때까지 110℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 335 g의 톨루엔 및 185 g의 이소프로판올로 희석하였다. 실온에서, 94.0 g의 1-메톡시프로판-2-올 중 12.0 g의 이소포론디아민의 용액을 첨가하였다. 분자량 증가의 종료 및 목적한 점도 범위의 달성 후, 이소프로판올로 잔류 이소시아네이트 내용물을 차단하기 위해 15시간 동안 계속 교반하였다. 이로부터, 23℃에서 33,300 mPas의 점도를 갖는 톨루엔/이소프로판올/1-메톡시프로판-2-올 중 31.0% 농도의 폴리우레탄 우레아 용액 865.2 g을 수득하였다.
실시예 6: (비교예)
586.2 g의 데스모펜 C 2200, 21.6 g의 부탄-1,4-디올 및 141.3 g의 4,4'-비스(이소시아네이토시클로헥실)메탄 (H12MDI)의 양을 140분 동안 150℃에서 반응시켰다. 고온 반응 혼합물을 80℃로 예열된 접시 내로 붓고, 2시간 동안 90℃에서 건조 캐비넷에 저장하였다. 냉각시킴에 따라 고체 생성물이 생성되었고, 이는 스텐트 코팅을 위해 용매 중에서 수거하여야 했다. 이를 위해, 수득된 고체 생성물 30 g을 톨루엔/이소프로판올 혼합물 (64 중량% 톨루엔, 36 중량% 이소프로판올) 70 g에 도입하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이로부터 23℃에서 640 mPas의 점도를 갖는, 용해되지 않는 구성성분 없이 투명한 용액을 수득하였다.
실시예 7: 스텐트 코팅을 위한 코팅 용액의 제조
27.0 중량%의 중합체 분율을 갖는, 실시예 2로부터의 폴리우레탄 원액을 54% 톨루엔과 46% 2-프로판올의 혼합물로 1:80의 비로 희석하여, 약 0.34 중량%의 중합체 분율을 얻었다. 희석 용액을 메탄올성 용액 (약 5 mg/ml)으로서 중합체 질량을 기준으로 15 중량%의 활성 성분 (시롤리무스 또는 파클리탁셀)과 혼합하였다. 이를 위해, 코팅 용액을 위해, 폴리우레탄 원액 0.5 g을 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크 내로 칭량 첨가하고, 희석을 위해 교반하며 톨루엔/2-프로판올 혼합물 40 g을 첨가하였다. 이어서, 파클리탁셀 또는 시롤리무스 20 mg을 메탄올 4 ml 중에 용해시키고, 또한 교반하며 첨가하였다.
동일한 방식으로, 실시예 3, 4, 5 및 6으로부터의 폴리우레탄 원액을 희석하고, 또한 중합체 질량을 기준으로 15 중량%의 활성 성분과 혼합하였다.
실시예 8: 스텐트 코팅을 위한 일반적 방법
a) 단일-코트 시스템
코팅 전에, 스텐트를 초음파조에서 클로로포름으로 세정하였다. 이어서, 세정된 스텐트를 광학 현미경 하에 검사하고, 필요에 따라 다시 세정하였다. 코팅되지 않은 스텐트의 초기 질량을 초미량저울을 이용하여 측정하였다.
스텐트를 분무 코팅 유닛에 의해 코팅하였다. 이 코팅 기술의 기초는, 실시예 7에 따른 코팅 용액을 0.3 내지 0.5 bar의 분무 압력을 갖는 노즐에서 압축된 공기에 의해 미립화한다는 것이다. 사용된 분무 노즐의 내경은 0.1 내지 3 mm일 수 있다. 여기서 코팅할 스텐트는 분무 제트에 위치되고 그의 세로축에 대하여 스텐트를 회전시키는 마운트에 배치한다. 스텐트와 노즐 사이에 거리는 10 내지 100 mm일 수 있다. 여기서 코팅 절차의 진행은 스텐트를 칭량하고 초기 질량에 대한 차이를 계산함으로써 결정된다. 완전한 코팅이 수행된 후, 스텐트를 12시간 내지 24시간 동안 대략 10 mbar의 압력 하에 40℃에서 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰다.
b) 다중-코트 시스템
제1 베이스코트는 실시예 7 (실시예 2 내지 6의 폴리우레탄 용액으로부터 제조됨)에 기재된 희석 중합체 원액으로 구성되며, 여기에 실시예 7에 특정된 시롤리무스의 양을 첨가하였다. 이전 단락에 기재된 바와 같이, 스텐트를 이들 활성 성분-함유 폴리우레탄 용액으로 코팅하였고, 지시된 바와 같이 건조시켰다. 이어서, 제2 작업에서, 시롤리무스 분획이 없는 실시예 7로부터의 순수한 희석된 폴리우레탄 용액을 건조된 활성 성분-함유 폴리우레탄 코팅에 탑코트로서 적용하고, 또한 지시된 바와 같이 건조시켰다. 각 경우에 얻어진 탑코트는 활성 성분-함유 매트릭스로서 또한 사용되는 동일한 폴리우레탄 용액이었다.
c) 코트 두께 측정
공초점 레이저 현미경 (올림푸스(Olympus) LEXT OLS 300)을 이용하여, 적용된 중합체/활성 성분 코트의 코트 두께를 결정하기 위한 측정을 기재된 방식으로 코팅된 스텐트에 대해 수행하였다. 1000 내지 1100 ㎍의 선택된 베이스코트 질량으로, 스텐트 상의 다양한 측정 포인트에서 6 ㎛ 내지 14 ㎛의 코트 두께가 나타났다. 100 ㎍의 코팅 질량을 갖는 탑코트는 1.2 ㎛ 내지 1.4 ㎛의 코트 두께를 제공하였다. 700 ㎍의 코팅 질량을 갖는 탑코트는 8 ㎛ 내지 9 ㎛의 코트 두께를 제공하였다.
실시예 9: 약물 방출을 연구하기 위한 일반적 방법
실시예 8에 따라 코팅된 스텐트를 풍선 카테터 (바이오트로닉 (독일 베를린 소재))으로부터의, 스텐트 시스템 렉톤(Lekton) 3.0/20으로부터의 풍선 카테터) 상에서 수동으로 크림핑하였다. 크림핑된 스텐트를 각 경우에, 스크류 덮개로 폐쇄될 수 있고 그 안에 37℃로 가열된 0.9% 농도의 NaCl[ aq ] 용액 2 ml (추가로 0.05 중량%의 비이온성 세제 브리즈(Brij) 35 및 3 mg/l의 항산화제 BHT (부틸화 히드록시톨루엔)를 함유함)가 도입된 유리 바이알 내에 담그고, 이어서 10 bar의 압력에서 수동 펌프 (가이던트(Guidant), 보스톤 사이언티픽(Boston Scientific))에 의해 팽창시켰다. 유리 바이알을 밀봉하고, 37℃에서 진탕기 (IKA MS 3 베이직)로 천천히 진탕시켰다. 미리 규정된 시간 후에, 스텐트를 용리 매체로부터 제거하고, 조직 상에서 건조시켰다. 이어서, 스텐트를 바이알에서 용리 매체 2 ml로 대체하고, 37℃에서 진탕시켰다.
방출된 활성 성분의 양을 HPLC 장치 (크나우어 베를린(Knauer Berlin); UV 검출기 K-2501; HPLC 펌프 K-1001; 용매 오거나이저 K-1500; 스마트라인 오토샘플러(Smartline Autosampler) 3800; 제트 스트림(Jet Stream) 오븐, 유로스퍼(Eurospher)-100 칼럼, C18, 120 × 4 mm)로 측정하였다. 1 ml/분의 유량으로, 초순수 물과 아세토니트릴의 혼합물 (35/65; v/v)을 시롤리무스에 대한 이동상으로서 사용하고, 파클리탁셀에 대해서는 아세토니트릴과 수성 KH2PO4 용액 (pH = 3.5)의 혼합물 (50/50, v/v)을 사용하였다. 측정 동안, UV 검출기를 254 nm의 측정 파장으로 셋팅하였다.
실시예 10: 방출 연구의 결과
본 발명의 목적은 활성 성분 시롤리무스를 수 주에 걸쳐 연속적으로 방출하는 스텐트 코팅을 개발하는 것이다. 이를 위해, 실시예 7 내지 9의 지시에 따라, 활성 성분-함유 폴리우레탄 베이스코트 뿐만 아니라 또한 증가하는 양의 활성 성분-비함유 폴리우레탄 탑코트를 함유하는 스텐트를 제조하였다. 하기에 작성된 표에, 활성 성분-비함유 탑코트를 갖지 않는, 또한 증가하는 질량의 활성 성분-비함유 탑코트를 갖는 활성 성분-함유 폴리우레탄 코팅으로부터의 시롤리무스의 방출 속도를 기재하였다.
각각의 코팅에 대해, 2개의 표 및 그래프: 시롤리무스의 절대 방출량, 및 또한 사용된 시롤리무스의 백분율 분율로서의 방출량을 나타내었다. 값들은 해당 시간에서의 누적 방출량을 나타낸다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
6. 결과에 대한 논의
개발의 목적은, 코팅에 존재하는 데포로부터 수 주에 걸쳐 연속적인 소용량으로 활성 성분을 전달하는 스텐트 코팅을 제조하는 것이었다.
기초 자료는 하기와 같이 해석될 수 있다:
실시예 2 (본 발명): 방출이 장기간에 걸쳐 일어났다. 200시간 후 시롤리무스의 연속적 방출이 여전히 있었다. 활성 성분-함유 코트 상의 활성 성분-비함유 중합체 코트로의 코팅은 중요한 효과를 가졌다. 이러한 수단에 의해, 방출 속도가 추가로 감소되었다. 200시간 초과 후에, 활성 성분 데포가 소모되지 않으면서, 활성 성분의 연속적 방출이 여전히 있었다.
실시예 3 (비교예): 빠른 방출이 있었다. 활성 성분 데포는 약 30시간 후에 소모되었다. 약물-비함유 탑코트의 적용은 유의한 방출 감소를 일으키지 않았다.
실시예 4 (비교예): 빠른 방출이 있었다. 활성 성분 데포는 약 30시간 후에 소모되었다. 약물-비함유 탑코트의 적용은 방출을 실질적으로 감속시키지 않았다. 탑코트는 사용되는 활성 성분의 70% 초과가 방출되는 것을 방지하였다.
실시예 5 (비교예): 방출이 빨랐다. 활성 성분 데포는 약 30시간 후에 소모되었다. 약물-비함유 탑코트의 적용은 방출에 대한 유의한 감속 효과가 없었다.
실시예 6 (비교예): 방출이 매우 빨랐다. 방출된 물질의 양은 모든 다른 스텐트의 경우보다 상당히 더 많았다. 활성 성분 데포는 20시간 후에 소진되었다.
활성 성분 데포는 모든 비교 화합물에 대해 30시간 이하 후에 소진되었다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 구조 단위를 갖고, 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드의 하나 이상의 공중합체 단위로 종결되지 않는 폴리우레탄 우레아.
    <화학식 I>
    Figure pct00021
  2. 제1항에 있어서, 바람직하게는 1.7 내지 2.3의 평균 히드록실 관능가를 갖는 폴리카르보네이트 폴리올 성분을 기재로 하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 우레아.
  3. 제2항에 있어서, 폴리카르보네이트 폴리올 성분이 탄산 유도체와 하기 화학식 II의 이관능성 알콜의 반응에 의해 수득가능한 폴리카르보네이트 폴리올 a1)을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 우레아.
    <화학식 II>
    Figure pct00022
  4. 제3항에 있어서, 폴리카르보네이트 폴리올 성분이 폴리카르보네이트 폴리올 a1)에 추가로 다른 폴리카르보네이트 폴리올 a2)를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 우레아.
  5. 제4항에 있어서, 폴리카르보네이트 폴리올 a2)가, 1.7 내지 2.3의 평균 히드록실 관능가, 및 OH가에 의해 측정시 400 내지 6000 g/mol의 분자량을 갖고, 헥산-1,6-디올, 부탄-1,4-디올 또는 이들의 혼합물을 기재로 하는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 우레아.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 30℃에서 디메틸아세트아미드 중에서 측정시 1000 내지 100,000 g/mol의 수-평균 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 우레아.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약리 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리우레탄 우레아.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 폴리우레탄 우레아를 포함하는 베이스코트가 적용된 기판.
  9. 제8항에 있어서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 폴리우레탄 우레아를 포함하고, 베이스코트와 그의 화학적 및/또는 물리적 특성이 상이한 탑코트가 베이스코트에 적용된 기판.
  10. 제9항에 있어서, 베이스코트가 활성 약리 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 기판.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 탑코트가 활성 성분을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 기판.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 베이스코트가 5 내지 20 ㎛의 코트 두께를 갖고/갖거나 탑코트가 0.5 내지 10 ㎛의 코트 두께를 갖는 것을 특징으로 하는 기판.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의료 용품, 바람직하게는 이식형 용품, 보다 바람직하게는 스텐트인 것을 특징으로 하는 기판.
  14. 제7항의 폴리우레탄 우레아를 포함하는 하나 이상의 활성 성분-함유 층 및 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 폴리우레탄 우레아를 포함하는 하나 이상의 활성 성분-비함유 층을 포함하는 층 구조물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 폴리우레탄 우레아를 포함하는 하나 이상의 층을 기판에 적용하는, 기판의 코팅 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제7항에서 청구된 바와 같은 활성 성분-함유 폴리우레탄 우레아를 포함하는 베이스코트를 기판에 적용하고, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 활성 성분-비함유 폴리우레탄 우레아를 포함하는 탑코트를 베이스코트에 적용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에서 청구된 바와 같은 방법에 의해 수득가능한 코팅된 기판.
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