ES2527621T3

ES2527621T3 - Poliuretanourea para recubrimientos de prótesis endovasculares

Info

Publication number: ES2527621T3
Application number: ES10790432.8T
Authority: ES
Inventors: Jürgen Köcher; Christian Wamprecht; Henning Rohm; Klaus-Peter Schmitz; Katrin Sternberg
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2009-12-16
Filing date: 2010-12-10
Publication date: 2015-01-27
Anticipated expiration: 2030-12-10
Also published as: KR20120103639A; US20120263778A1; CA2784217A1; JP2013514395A; CN102947361A; WO2011082946A1; AU2010340995A1; BR112012014316A2; EP2513177A1; CN102947361B; EP2513177B1

Abstract

Poliuretanourea que presenta unidades de estructural de fórmula (I)**Fórmula** y no está terminado con al menos una unidad de copolímero de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno).

Description

imagen1

DESCRIPCIÓN

La invención se refiere a una poliuretanourea, que se puede usar de forma particular para la preparación de recubrimientos de prótesis endovasculares. Un objeto adicional de la invención es un sustrato con un recubrimiento

5 de base de una poliuretanourea de acuerdo con la invención. Es igualmente objeto de la invención una estructura en capas que comprende al menos una capa que contiene principio activo de una poliuretanourea de acuerdo con la invención y al menos una capa sin principio activo de una poliuretanourea de acuerdo con la invención. Finalmente es también objetivo de la invención un procedimiento para el recubrimiento de un sustrato, en el que se aplica sobre el sustrato al menos una capa de una poliuretanourea de acuerdo con la invención.

10 En el estado de la técnica se conocen recubrimientos basados en polímero para artículos implantables como prótesis endovasculares. Estos contienen frecuentemente principios activos como paclitaxel o sirolimus, estando previstos los recubrimientos a tal fin, liberando estos principios activos durante un periodo de tiempo prologado, si se implanta la prótesis endosvascular en un cuerpo. Mediante la administración de principio activo retardada se debe reducir de forma particular el riesgo de restenosis del vaso tratado.

15 Se describe una prótesis endovascular de este tipo, por ejemplo, en el documento DE 10 2005 010 998 A1. Aquí se propone un recubrimiento que contiene principio activo de una poliuretanourea. Se ha demostrado sin embargo que se realiza rápidamente la administración del principio activo desde el recubrimiento de poliuretanourea. De este modo se liberan al comienzo de la liberación (inmediatamente tras el implante) una gran cantidad de principio activo por tiempo, mientras que al final de la duración de liberación total se liberan concentraciones demasiado bajas del

20 principio activo. Adicionalmente la duración de administración total de principio activo es demasiado corta.

En el documento WO 2009/115264 A1 se da a conocer igualmente una poliuretanourea que contiene principio activo, que se puede usar para la preparación de recubrimientos en prótesis endovasculares. Estos recubrimientos de poliuretanourea se caracterizan por una buena biocompatibilidad. Sin embargo las prótesis endovasculares, que están provistas con este recubrimiento, muestran también fundamentalmente la cinética de liberación descrita ya por

25 el documento DE 10 2005 010 998 A1, es decir, se libera de forma particular al comienzo de la liberación una cantidad de demasiado grande de principio activo del recubrimiento.

Recubrimientos de poliuretanourea que contienen principio activo para prótesis endovasculares se conocen también de las dos solicitudes PCT aún no publicadas con los números de solicitud PCT/EP2009/006101 y PCT/EP2009/006102. Las poliuretanoureas aquí descritas están terminadas respectivamente con una unidad de

30 copolímero de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno).

Los recubrimientos de prótesis endovasculares que contienen principio activo basados en polímeros conocidos en el estado de la técnica liberan el principio activo contenido demasiado rápido y en concentración demasiado alta inicialmente. Esto tiene sobre todo como consecuencia que el principio activo no se encuentre disponible en la concentración necesaria en la duración de administración pretendida ideal de 4 a 12 semanas.

35 Fue por tanto objetivo de la invención proporcionar una poliuretanourea que fuese adecuada de forma particular para la preparación de recubrimientos que contienen principio activo para prótesis endovasculares, que liberen el principio activo tras implante con una velocidad de administración uniforme durante un periodo de tiempo de 4 a 12 semanas.

Este objetivo se consigue mediante una poliuretanourea que presenta las unidades de estructura de fórmula (I)

imagen2

Fórmula (I) y no está terminada con al menos una unidad de copolímero de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno). Poliuretanoureas en el sentido de la presente invención son compuestos poliméricos, que presentan

(a) al menos dos unidades de repetición que contienen grupos uretano de la siguiente estructura general

45 y

imagen3

imagen4

(b) al menos una unidad de repetición que contiene grupos urea

imagen5

El peso molecular numérico medio de las poliuretanoureas es preferiblemente de 1000 a 200000 g/mol, con especial preferencia de 3000 a 100000 g/mol. A este respecto se mide el peso molecular numérico medio frente a poliestireno 5 como patrón en dimetilacetamida a 30 ºC.

Las poliuretanoureas de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante reacción de componentes, que comprenden al menos un componente de policarbonatopoliol a), al menos un componente de poliisocianato b), al menos un componente de diamina y/o aminoalcohol c) y dado el caso otro componente poliol d).

Según una forma de realización preferida de la invención se prevé que la poliuretanourea se base en un 10 componente de policarbonatopoliol, que presente preferiblemente una funcionalidad hidroxilo media de 1,7 a 2,3.

Las poliuretanoureas son preferiblemente esencialmente moléculas lineales, pero también pueden estar ramificadas, lo que sin embargo es menos preferido. Con moléculas esencialmente lineales se prevé en el marco de la presente invención sistemas ligeramente reticulados, pudiendo presentar el componente policarbonatopoliol a) que sirven de base una funcionalidad hidroxilo media preferiblemente de 1,7 a 2,3, con especial preferencia de 1,8 a 2,2, con muy

15 especial preferencia de 1,9 a 2,1.

El componente policarbonatopoliol a) puede comprender policarbonatopolioles a1), que se pueden obtener mediante reacción de derivados de ácido carbónico con alcoholes difuncionales de fórmula (II)

imagen6

Para la preparación del policarbonatopoliol a1) se pueden hace reaccionar en un reactor a presión a temperatura

20 elevada alcohol TCD DM [3(4),8(9)-bis(hidroximetil)-triciclo(5.2.1.0/2.6)decano/triciclodecanodimetanol] con carbonato de difenilo, carbonato de dimetilo o fosgeno. Se prefiere la reacción con carbonato de dimetilo. En el caso de uso de carbonato de dimetilo se separa el producto de escisión metanol en mezcla con carbonato de dimetilo en exceso por destilación.

Los policarbonatopolioles a1) basados en dioles de fórmula (II) presentan preferiblemente pesos moleculares

25 determinados por el índice de OH de 200 a 10000 g/mol, con especial preferencia de 300 a 8000 g/mol y con muy especial preferencia de 400 a 6000 g/mol.

Adicionalmente el componente policarbonatopoliol a) comprende además de los policarbonatopolioles a1) otros policarbonatopolioles a2).

Los policarbonatopolioles a2) pueden tratarse preferiblemente de compuestos con una funcionalidad hidroxilo media

30 de 1,7 a 2,3 y con el peso molecular determinado por el índice de OH de 400 a 6000 g/mol basado en hexanodiol1,6, butanodiol-1,4 o sus mezclas.

Además los policarbonatopolioles a2) presentan preferiblemente pesos moleculares determinados por el peso molecular de 400 a 6000 g/mol, con especial preferencia de 500 a 5000 g/mol, con muy especial preferencia de 600 a 3000 g/mol. Estos se pueden obtener por ejemplo mediante reacción de derivados de ácido carbónico como

35 carbonato de difenilo, carbonato de dimetilo o fosgeno, con polioles, preferiblemente dioles. Como dioles se tienen en cuenta a este respecto, por ejemplo, etilenglicol, 1,2-y 1,3-propanodiol, 1,3-y 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8octanodiol, neopentilglicol, 1,4-bishidroximetilciclohexano, 2-metil-1,3-propanodiol, 2,2,4-trimetilpentano-1,3-diol, di-, tri-o tetraetilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicoles, dibutilenglicol, polibutilenglicoles, bisfenol A, tetrabromobisfenol A pero también dioles modificados con lactona.

40 Los policarbonatopolioles a2) contienen preferiblemente de 40 a 100 % en peso de hexanodiol, preferiblemente 1,6hexanodiol y/o derivados de hexanodiol. Estos contienen preferiblemente aquellos derivados que presentan además de grupos OH terminales grupos éter o éster. Estos son, por ejemplo, productos que se pueden obtener mediante reacción de 1 mol de hexanodiol con al menos 1 mol, preferiblemente de 1 a 2 moles de caprolactona o mediante eterificación de hexanodiol consigo mismo dando di-o trihexilenglicol. También se pueden usar polieter

45 policarbonatodioles. Los hidroxilpolicarbonatos pueden ser de forma particular esencialmente lineales. Estos se pueden ramificar fácilmente sin embargo dado el caso con la inclusión de componentes polifuncionales, de forma particular polioles de bajo peso molecular. A tal efecto son adecuados, por ejemplo, glicerina, hexanotriol-1,2,6, butanotriol-1,2,4, trimetilolpropano, pentaeritritol, quinitol, manitol, sorbitol, metilglicósido ó 1,3,4,6-dianhidrohexitol.

imagen7

Se prefieren aquellos policarbonatopolioles a2) basados en hexanodiol-1,6, así como co-dioles de efecto modificante como, por ejemplo, butanodiol-1,4 o también ε-caprolactona. Otros policarbonatopolioles a2) preferidos son aquellos basados en mezclas de hexanodiol-1,6 y butanodiol-1,4.

En una forma de realización preferida se usa como componente policarbonatopoliol a) una mezcla de los 5 policarbonatopolioles a1) y aquellos policarbonatopolioles a2) basados en hexanodiol-1,6, butanodiol-1,4 o sus mezclas.

En el caso de mezclas de policarbonatopolioles a1) y a2) la proporción de a1) en la mezcla es preferiblemente al menos 5 % en moles, con especial preferencia al menos 10 % en moles, referido a la cantidad de moles total de policarbonatopoliol.

10 Las poliuretanoureas pueden presentar además unidades que se basan en al menos un poliisocianato como componente de estructura b).

Como poliisocianatos b) se pueden usar todos los isocianatos aromáticos, aralifáticos, alifáticos y cicloalifáticos conocidos por el especialista en la técnica de una funcionalidad NCO media ≥ 1, preferiblemente ≥ 2 individualmente

o en mezclas discrecionales entre sí, siendo irrelevante si estas se preparan según procedimientos con fosgeno o

15 sin fosgeno. Estas pueden presentar también estructuras iminooxadiazindiona, isocianurato, uretdiona, uretano, alofanato, biuret, urea, oxadiazintriona, oxazolindinona, acilurea y/o carbodiimida. Los poliisocianatos se pueden usar entre sí individualmente o en mezclas discrecionales.

Se prefieren usar isocianatos del grupo de representantes alifáticos o cicloalifáticos, presentando estos un esqueleto base de carbono (sin los grupos NCO contenidos) de 3 a 30, preferiblemente de 4 a 20 átomos de carbono.

20 Compuestos especialmente preferidos del componente b) corresponden al tipo citado previamente con grupos NCO unidos alifática y/o cicloalifáticamente como, por ejemplo, bis-(isocianatoalquil)éteres, bis-y tris(isocianatoalquil)bencenos, -toluenos, así como -xilenos, propanodiisocianatos, butanodiisocianatos, pentanodiisocianatos, hexanodiisocianatos (por ejemplo, hexametilendiisocianato, HDI), heptanodiisocianatos, octanodiisocianatos, nonanodiisocianatos (por ejemplo, trimetil-HDI (TMDI) por lo general como mezcla de isómeros

25 2,4,4-y 2,2,4), nonanotriisocianatos (por ejemplo, 4-isocianatometil-1,8-octandiisocianato), decanodiisocianatos, decanotriisocianatos, undecanodiisocianatos, undecanotriisocianatos, dodecanodiisocianatos, dodecanotriisocianatos, 1,3-así como 1,4-bis-(isocianatometil)ciclohexanos (Η6ΧDI), 3-isocianatometil-3,5,5trimetilciclohexilisocianato (isoforondiisocianato, IPDI), bis-(4-isocianatociclohexil)metano (H12MDI) o bis(isocianatometil)norbornano (NBDI).

30 Son compuestos muy especialmente preferidos del componente b) hexametilendiisocianato (HDI), trimetil-HDI (TMDI), 2-metilpentano-1,5-diisocianato (MPDI), isoforondiisocianato (IPDI), 1,3-así como 1,4bis(isocianatometil)ciclohexano (H6XDI), bis(isocianatometil)-norbornano (NBDI), 3(4)-isocianatometil-1-metilciclohexilisocianato (IMCI) y/o 4,4’-bis(isocianatociclohexil)metano (Hi2MDI) o mezclas de estos isocianatos. Otros ejemplos son derivados de los diisocianatos previos con estructura de uretdiona, isocianurato, uretano, alofanato,

35 biuret, iminooxadiazindiona y/o oxadiazintriona con más de dos grupos NCO.

La cantidad de poliisocianatos b) en la preparación de poliuretanoureas es preferiblemente de 1,0 a 3,5 mol, con especial preferencia de 1,0 a 3,3 mol y con muy especial preferencia de 1,0 a 3,0 mol, referido respectivamente a la cantidad de compuestos de componente policarbonatopoliol a).

Las poliuretanoureas pueden presentar unidades que se basa en al menos una diamina o un aminoalcohol como 40 componente de estructura y sirven como alargadores de cadena c).

Tales alargadores de cadena c) son, por ejemplo, di-o poliaminas así como hidrazidas, por ejemplo, hidracina, etilendiamina, 1,2-y 1,3-diaminopropano, 1,4-diaminobutano, 1,6-diaminohexano, isoforondiamina, mezcla de isómeros de 2,2,4-y 2,4,4-trimetilhexametilendiamina, 2-metilpentametilendiamina, dietilentriamina, 1,3-y 1,4xililendiamina, a,a,a',a'-tetrametil-1,3-y -1,4-xililendiamina y 4,4’-diaminodiciclohexilmetano, dimetiletilendiamina,

45 dihidrazida de ácido adípico, 1,4-bis(aminometil)ciclohexano, 4,4’-diamino-3,3’-dimetildiciclohexil-metano y otros di-y tetraalquil (C1-C4)-diciclo-hexilmetanos, por ejemplo 4,4’-diamino-3,5-dietil-3’,5’-diisopropildiciclohexilmetano.

Como diaminas o aminoalcoholes se tienen en cuenta por lo general diaminas o aminoalcoholes de bajo peso molecular , que contiene hidrógeno activo con distinta reactividad frente a grupos NCO, como compuestos que presentan además de un grupo amino primario también grupos amino secundarios o además de un grupo amino

50 (primario o secundario) también grupos OH. Ejemplos de estos son aminas primarias o secundarias como 3-amino1-metilaminopropano, 3-amino-1-etilaminopropano, 3-amino-1-ciclohexilaminopropano, 3-amino-1-metilaminobutano, adicionalmente aminoalcoholes, como N-aminoetiletanolamina, etanolamina, 3-aminopropanol, neopentanolamina y con especial preferencia dietanolamina.

El componente c) de poliuretanoureas se puede usar en la preparación como alargador de cadena.

imagen8

La cantidad de componente c) en la preparación de poliuretanoureas es preferiblemente de 0,1 a 1,5 mol, con especial preferencia de 0,2 a 1,3 mol, de forma particular de 0,3 a 1,2 mol, referido respectivamente a la cantidad de compuestos del componente a).

En una forma de realización adicional las poliuretanoureas comprenden adicionalmente unidades que se basan en al 5 menos un poliol d) adicional como componente de estructura.

Los polioles d) de bajo peso molecular usados para la estructura de poliuretanoureas provocan por lo general un refuerzo y/o una ramificación de la cadena de polímero. El peso molecular es normalmente de 62 a 500 g/mol, con especial preferencia de 62 a 400 g/mol, de forma particular de 62 a 200 g/mol.

Polioles adecuados pueden contener grupos alifáticos, alicíclicos o aromáticos. Son de citar aquí, por ejemplo, los

10 polioles de bajo peso molecular con hasta 20 átomos de carbono por molécula, como por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 1 ,4-butanodiol, 1,3-butilenglicol, ciclohexandiol, 1,4ciclohexanodimetanol, 1,6-hexanodiol, neopentilglicol, hidroquinondihidroxietiléter, bisfenol A (2,2-bis(4hidroxifenil)propano), bisfenol A hidrogenado (2,2-bis(4-hidroxiciclohexil)propano), así como trimetilolpropano, glicerina o pentaeritritol y mezclas de estos y dado el caso también polioles de bajo peso molecular adicionales.

15 También se pueden usar esterdioles como, por ejemplo, éster de ácido α-hidroxibutil-ε-hidroxi-caproico, éster de ácido ω-hidroxihexil-γ-hidroxibutírico, éster (ß-hidroxietílico) de ácido adípico o éster bis(ß-hidroxietílico) de ácido tereftálico.

La cantidad de componente d) en la preparación de poliuretanoureas es preferiblemente de 0,05 a 1,0 mol, con especial preferencia de 0,05 a 0,5 mol, de forma particular de 0,1 a 0,5 mol, referido respectivamente a la cantidad

20 de compuestos de componente policarbonatopoliol a).

La reacción del componente b) que contiene isocianato con los compuestos a), c) y dado el caso d) con funcionalidad hidroxi o amino se realiza normalmente manteniendo un ligero exceso de NCO frente a los compuestos hidroxi o amino reactivos. En el momento final de la reacción permanecen siempre restos de isocianato activo al alcanzar una viscosidad final. Estos restos deben bloquearse sin que tenga lugar una reacción con cadenas

25 de polímero grandes. Una reacción de este tipo conduce a la reticulación tridimensional y gelificación de la mezcla de reacción. Ya no es posible el procesamiento de una solución de este tipo. Normalmente las mezclas de reacción contienen grandes cantidades de alcoholes. Estos alcoholes bloquean en el periodo de varias horas de reposo o agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente los grupos isocianato que aún quedan.

Si se bloquease en la preparación de poliuretanoureas el contenido en isocianato restante, estos presentan también

30 monómeros como componente de estructura e), que se encuentran respectivamente en los extremos de cadena y la rematan.

Estos componentes de estructura e) se derivan por un lado de compuestos reactivos con grupos NCO monofuncionales, como monoaminas, de forma particular de aminas monosecundarias o monoalcoholes. Son de citar aquí por ejemplo etanol, n-butanol, etilenglicol-monobutiléter, 2-etilhexanol, 1-octanol, 1-dodecanol, 1

35 hexadecanol, metilamina, etilamina, propilamina, butilamina, octilamina, laurilamina, estearilamina, isononiloxipropilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, dibutilamina, n-metilaminopropilamina, dietil(metil)aminopropilamina, morfolina, piperidina y derivados sustituidos adecuados de los mismos.

Debido a que los componentes de estructura e) se usan esencialmente en las poliuretanoureas para reducir el exceso de NCO, la cantidad requerida depende esencialmente de la cantidad del exceso de NCO y no se puede

40 especificar en general.

Se prefiere durante la síntesis evitar los componentes de estructura e). El isocianato aún no reaccionado se hace reaccionar a este respecto preferiblemente con los alcoholes disolventes contenidos en muy altas concentraciones dando uretanos terminales.

Para la preparación de soluciones de poliuretano de acuerdo con la invención se hace reaccionar los componentes

45 de policarbonatopoliol a), el poliisocianato b) y dado el caso el poliol d) en la masa fundida o en solución entre sí, hasta que todos los grupos hidroxilo se consumen.

La estequiometría usada a este respecto entre los componentes individuales que toman parte en la reacción resulta de las relaciones de cantidad citadas previamente.

La reacción se realiza a una temperatura preferiblemente de 60 a 110 ºC, con especial preferencia de 75 a 110 ºC,

50 de forma particular de 90 a 110 ºC, prefiriéndose temperaturas de 110 ºC debido a la velocidad de la reacción. Se pueden aplicar igualmente temperaturas mayores, pero se da en el caso individual y en función de los componentes individuales usados se da el riesgo de que aparezcan procesos de degradación y coloreamientos en el polímero que se genera.

En el prepolímero de isocianato y todos los componentes que presentan grupos hidroxilo se prefiere la reacción en 55 masa fundida, pero se da el riego de que se llegue a viscosidades demasiado altas de las mezclas reaccionadas. En estos casos se recomienda también incorporar disolventes. Deberían estar contenidos disolventes en la medida de lo posible en no más de aproximadamente 50 % en peso, ya que de otro modo la dilución ralentiza claramente la velocidad de la reacción.

imagen9

En la reacción de componentes que presentan grupos isocianato y grupos hidroxilo puede realizarse la reacción en 5 la masa fundida en un periodo de tiempo de 1 hora a 24 horas. Pequeñas adiciones de cantidades de disolvente conducen a un alargamiento encontrándose los periodos de tiempo de reacción en los mismos periodos de tiempo.

La secuencia de adición o de reacción de los componentes individuales puede oscilar de la secuencia indicada previamente. Esto puede ser de forma particular ventajoso si las propiedades mecánicas de los recubrimientos que se pueden preparar a partir de poliuretanourea deben ser modificadas. Si se hace reaccionar por ejemplo todos los

10 componentes que presentan grupos hidroxilo al mismo tiempo, se genera una mezcla de segmentos duros y blandos. Si se añade por ejemplo el poliol de bajo peso molecular tras el componente policarbonatopoliol, se obtienen bloques definidos, lo que puede conllevar otras propiedades de los recubrimientos resultantes. La presente invención no se ve limitada por tanto a una determinada secuencia de adición o reacción de los componentes individuales.

15 Después de estas etapas de reacción se puede añadir más disolvente y diamina de alargamiento de cadena dado el caso disuelta o bien aminoalcohol de alargamiento de cadena disuelto (componente (c)).

La adición posterior del disolvente se realiza preferiblemente en etapas para no ralentizar la reacción de forma innecesaria, lo que pasaría en una adición completa de la cantidad de disolvente, por ejemplo al comienzo de la reacción. Además con un alto contenido en disolvente al comienzo de la reacción va unida una temperatura

20 relativamente baja, lo que es condicionado por el tipo de disolvente. También esto conduce a una ralentización de la reacción.

Tras alcanzar la viscosidad final se pueden bloquear los restos que aún quedan de NCO mediante una amina alifática monofuncional. Se bloquea preferiblemente los grupos isocianato que aún quedan mediante reacción con los alcoholes contenidos en la mezcla de disolvente.

25 Las poliuretanoureas de acuerdo con la invención pueden contener además para el fin de uso pretendido respectivo componentes y aditivos habituales.

Un ejemplo de esto son principios activos farmacológicos y aditivos, que favorecen la liberación de principios activos farmacológicos (“aditivos de elución de fármaco”). Una forma de realización preferida prevé que la poliuretanourea contenga principios activos farmacológicos.

30 Principios activos farmacológicos que se pueden usar en recubrimientos en artículos médicos son, por ejemplo, agentes tromboresistentes, agentes antibióticos, agentes antitumor, hormonas de crecimiento, agentes antivirales, agentes antiangiogénicos, agentes angiogénicos, agentes antimitóticos, agentes que inhiben la inflamación, agentes que regulan el ciclo celular, agentes genéticos, hormonas, así como sus homólogos, derivados, fragmentos, sales farmacéuticas y combinaciones de los mismos.

35 Ejemplos específicos de principios activos farmacológicos incluyen por tanto agentes tromboresistentes (no trombogénicos) u otros agentes para la supresión de una trombosis aguda, estenosis o restenosis tardía de arterias. Estos son, por ejemplo, heparina, estreptoquinasa, uroquinasa, activadores del plasminogén de tejidos, agentes antitromboxano-B2; anti-B-tromoboglobulina, prostaglandina-E, aspirina, dipiridimol, agentes anti-tromboxano-A2, anticuerpos monoclonales murinos 7E3, triazolopirimidina, ciprosteno, hirudina, ticlopidina, nicorandilo y similares.

40 Se puede usar un factor de crecimiento igualmente como un principio activo farmacológico, para suprimir hiperplasia fibromuscular subíntima en las posiciones de estenosis arterial, o bien se puede usar cualquier otro inhibidor discrecional del crecimiento celular en la posición de estenosis.

El principio activo farmacológico puede componerse también de un vasodilatador para actuar contra vasoespasmo. A este respecto pueden tratarse, por ejemplo, de un agente antiespasmo como papaverina. El principio activo

45 farmacológico puede ser un agente vasoactivo como antagonistas de calcio o agonistas o antagonistas de calcio o agonistas α-y β-adrenérgicos. Adicionalmente el principio activo farmacológico puede ser un adhesivo biológico como cianoacrilato de calidad medicinal o fibrina.

El principio activo farmacológico puede ser además un agente antineoplástico como 5-fluorouracilo, preferiblemente con un vehículo de liberación controlada para el agente, por ejemplo, para la aplicación de un agente antineoplástico

50 de liberación controlada duradero en una posición tumoral.

El principio activo farmacológico puede ser un antibiótico, preferiblemente en combinación con un vehículo de liberación controlada para la liberación duradera desde el recubrimiento de un artículo médico en un foco de infección localizado dentro del cuerpo. De forma similar el principio activo farmacológico puede contener esteroides para el fin de la supresión de una inflamación en tejidos localizados o por otros motivos.

imagen10

Ejemplos específicos de principios activos farmacológicos adecuados comprenden:

(a) heparina, sulfato de heparina, hirudina, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatán, sulfato de queratán, agentes líticos, incluyendo uroquinasa y estreptoquinas, sus homólogos, análogos, fragmentos, derivados y sales farmacéuticas de los mismos;

5 (b) agentes antibióticos como penicilinas, cefalosporinas, vacomicinas, aminoglicósidos, quinolonas, polimixinas, eritromicinas; tetraciclinas, cloranfenicoles, clindamicinas, lincomicinas, sulfonamidas, sus homólogos, análogos, derivados, sales farmacéuticas y mezclas de los mismos;

(c) paclitaxel, docetaxel, inmunosupresores como sirolimus o los derivados de limus relacionados con sirolimus como, por ejemplo, everolimus, biolimus A9, tacrolimus o zotarolimus, agentes alquilantes incluyendo 10 mecloretamina, cloroambucilo, ciclofosfamida, mefalán e ifosfamida; antimetabolitos incluyendo metotrexato, 6mercaptopurina, 5-fluorouracilo y citarabina; alcaloides de plantas incluyendo vinblastina; vicristina y etopósido; antibióticos incluyendo doxorubicina, daunomicina, bleomicina y mitomicina; nitrosurea incluyendo carmustina y lomustina; iones inorgánicos incluyendo cisplatina; modificadores de la reacción biológicos incluyendo interferona; agentes angiostatínicos y agentes endostatínicos; enzimas incluyendo ácido aspárgico; y hormonas incluyendo

15 tamoxifén y flutamida, sus homólogos, análogos, fragmentos, derivados, sales farmacéuticas y mezclas de los mismos;

(d) agentes antivirales como amantadina, rimantadina, rabavirina, idoxuridina, vidarabina, trifluridina, aciclovir, ganciclorir, zidovudina, fosfonoformatos, interferonas, sus homólogos, análogos, fragmentos, derivados, sales farmacéuticas y mezclas de los mismos; y

20 (e) agentes antiinflamatorias como, por ejemplo, ibuprofeno, dexametasona o metilprednisolona.

Es objeto de la invención adicionalmente un sustrato con un recubrimiento de base aplicado sobre el mismo de una poliuretanourea de acuerdo con la invención.

Preferiblemente se puede aplicar sobre el recubrimiento de base un recubrimiento de cobertura de un poliuretanourea de acuerdo con la invención que se diferencia en sus propiedades químicas y/o físicas del

25 recubrimiento de base.

De forma particular el recubrimiento de base puede contener un principio activo farmacológico.

El recubrimiento de cobertura puede contener una concentración claramente menor de principio activo que el recubrimiento de base, es decir, por ejemplo, menos del 10 % de la cantidad de principio activo del que está contenido por unidad de volumen en el recubrimiento de base. Se prefiere especialmente que el recubrimiento de

30 cobertura se encuentre libre de principio activo o casi libre de principio activo. Mediante la presencia del recubrimiento de cobertura se ralentiza la administración del principio activo desde el recubrimiento de base.

Una forma de realización especialmente preferida del sustrato de acuerdo con la invención prevé que el recubrimiento de base presente un espesor de capa de 5 a 20 μm y/o el recubrimiento de cobertura presente un espesor de capa de 0,5 a 10 μm.

35 El sustrato puede tratarse de forma particular de un artículo médico.

La designación “artículo médico” se entiende en sentido amplio en el marco de la presente invención. Ejemplos adecuados no limitantes para artículos médicos son lentes de contacto; cánulas; catéteres, por ejemplo catéteres urológicos como catéteres de vejiga o catéteres de uréteres; catéteres de vena central; catéteres venosos o catéteres de admisión o expulsión; globos de dilatación; catéteres para la angioplastia y la biopsia; catéteres que se 40 usan para la incorporación de una prótesis endovascular, de un filtro de injerto o de un filtro de cava; catéteres de globo u otros equipos médicos elásticos; equipos de endoscopia; equipos de laringoscopia; equipos traqueales como tubos endotraqueales, equipos para respiración y otros equipos para succión en la tráquea; catéteres de lavado broncoalveolar; catéteres que se usan en la angioplastia coronaria; guías, dispositivos de entrada y similares; injertos de vasos; piezas de marcapasos; implantes cocleares; conductos para implantes en dientes para el aporte

45 de alimentos, conductos de drenaje; y alambres de guía.

Adicionalmente se pueden usar las poliuretanoureas de acuerdo con la invención para la preparación de recubrimientos, por ejemplo, para guantes, prótesis endovasculares y otros implantes; conductos sanguíneos extracorporales; membranas, por ejemplo para la diálisis; filtros de sangre; equipos para la ayuda circulatoria; material de vendaje para la curación de heridas; bolsas de orina y bolsas estomacales. Se incluyen también

50 implantes que contienen un agente médico efectivo, como agentes médicamente efectivos para prótesis endovasculares o para superficies balón o para contraceptivos.

Con muy especial preferencia se trata el artículo médico de un artículo implantable y de forma particular de una prótesis endovascular.

imagen11

Aún otro objeto de la invención es una estructura en capas que comprende al menos una capa que contiene principio activo de una poliuretanourea de acuerdo con la invención y al menos una capa sin principio activo de una poliuretanourea de acuerdo con la invención.

Es igualmente objetivo de la invención un procedimiento para el recubrimiento de un sustrato, en el que se aplica 5 sobre el sustrato al menos una capa de una poliuretanourea de acuerdo con la invención.

Preferiblemente se aplica a este respecto sobre el sustrato un recubrimiento de base de una poliuretanourea que contiene principio activo y sobre el recubrimiento de base un recubrimiento de cobertura de una poliuretanourea sin principio activo.

Ejemplos:

10 La invención se aclara a continuación de forma detallada en función de los ejemplos.

Procedimientos:

La determinación del contenido en NCO de las resinas descritas en los ejemplos y ejemplos comparativos se realizó mediante valoración según la norma DIN EN 11909.

La determinación del contenido en partículas sólidas se realizó según la norma DIN-EN ISO 3251. A tal efecto se

15 secaron de 1 a 1,5 g de solución de poliuretanourea a 50 ºC aproximadamente durante 17 h en la estufa de vacío hasta peso constante.

Los datos de cantidades indicados en % se entienden, en tanto no se indique otra cosa, como % en peso y se refieren a la solución de poliuretanourea orgánica obtenida.

Los índices de OH se determinaron según la norma DIN 53240.

20 Las medidas de viscosidad se llevaron a cabo con el reómetro Physics MCR 51 de la compañía Anton Paar GmbH, Ostfildern, Alemania.

Sustancias usadas y abreviaturas:

Desmophen C2200 policarbonatopoliol, índice de OH 56 mg de KOH/g, peso molecular numérico medio 2000 g/mol (Bayer Material Science AG, Leverkusen, DE)

25 Poliéter LB 25: poliéter monofuncional basado en óxido de etileno/óxido de propileno peso molecular numérico medio 2250 g/mol, índice de OH 25 mg de KOH/g (Bayer Material Science AG, Leverkusen, DE)

Alcohol TCD DM 3(4),8(9)-bis(hidroximetil)-triciclo(5.2.1.0/2.6)decano/triciclodecandimetanol, Celanese Corp., Dallas, EEUU

30 Sirolimus: sirolimus (de Streptomyces hygroscopicus; CAS: 53123-88-9; Poli Industria Chimica S.p.A; Rozzano, Italia)

Prótesis endovascular usada: prótesis endovascular CoCr para indicación coronaria de la serie de prótesis endovasculares proKinetik de Biotronik (Berlín, Alemania) sin el recubrimiento de carburo de Si en serie, de 18 mm de longitud con 60 μm de grosor de pared y una

35 superficie total de 76,56 mm2

Ejemplo 1:

Preparación de un policarbonatodiol cicloalifático basado en alcohol TCD DM con un peso molecular numérico medio de 1.300 g/mol.

En un reactor de presión de 16 l con equipo de destilación, agitador y depósito se dispusieron 5436 g de alcohol

40 TCD DM con 1,2 g de acetilacetonato de itrio (III) así como 3810 g de carbonato de dimetilo a 80 ºC. A continuación se calentó en atmósfera de nitrógeno la mezcla de reacción en 2 h hasta 135 ºC y ahí se mantiene con agitación durante 24 h, aumentando la presión hasta 6,3 bar (absolutos). Después se enfrió hasta 60 ºC y se aireó. Luego se separó el producto de escisión metanol en la mezcla con carbonato de dimetilo por destilación, aumentando la temperatura por etapas a 150 ºC. Se agitó luego otras 4 horas a 150 ºC, a continuación hasta 180 ºC y luego se

45 agitó otras 4 h a 180 ºC. Luego se redujo la temperatura a 90 ºC y se condujo una corriente de nitrógeno (5 l/h) por la mezcla de reacción, mientras que se reducía la presión hasta 20 mbar. Luego se aumentó la temperatura en el periodo de 4 h hasta 180 ºC y ahí se mantuvo durante 6 h. A este respecto se realizó la separación posterior de metanol en la mezcla con carbonato de dimetilo de la mezcla de reacción.

Tras aireación y enfriamiento del preparado de reacción hasta temperatura ambiente, se obtuvo un policarbonatodiol 50 amarillento, sólido con los siguientes datos característicos:

imagen12

Mn = 1.290 g/mol; índice de OH = 87 mg de KOH/g;

Ejemplo 2: (de acuerdo con la invención)

Se hicieron reaccionar 97,8 g de Desmophen C 2200, 63,6 g de policarbonatodiol del ejemplo 1 y 47,8 g de 4,4’bis(isocianatociclohexil)metano (Hi2MDI) a 110 ºC durante 4 horas hasta un contenido en NCO constante de 3,3 %.

5 Se dejó enfriar y se diluyó con 335 g de tolueno y 185 g de iso-propanol. Se añadieron a temperatura ambiente una solución de 12,6 g de isoforondiamina en 92,0 g de 1-metoxipropanol-2. Finalizada la formación del peso molecular y conseguido el intervalo de viscosidad deseado se agitó otras 15 horas a temperatura ambiente, para bloquear el contenido en isocianato residual con iso-propanol. Se obtuvo 833,8 g de una solución de poliuretanourea al 27,0 % en tolueno/iso-propanol/1-metoxipropanol-2 con una viscosidad de 46400 mPas a 23° C.

10 Ejemplo 3: (comparativo)

Este ejemplo describe la síntesis de un recubrimiento hidrófobo sin adición del policarbonatodiol del ejemplo 1.

Se hicieron reaccionar 195,4 g de Desmophen C 2200 y 47,8 g de 4,4’-bis(isocianatociclohexil)metano (H12MDI) a 110 ºC durante 17 horas hasta un contenido en NCO constante de 2,8 %. Se dejó enfriar y se diluyó con 350 g de tolueno y 200 g de iso-propanol. Se añadieron a temperatura ambiente una solución de 11,5 g de isoforondiamina en

15 85,0 g de 1-metoxipropanol-2. Finalizada la formación del peso molecular y conseguido el intervalo de viscosidad deseado se agitó otras 20 horas a temperatura ambiente, para bloquear el contenido en isocianato residual con isopropanol. Se obtuvo 889,7 g de una solución de poliuretanourea al 29,3 % en tolueno/iso-propanol/1metoxipropanol-2 con una viscosidad de 24600 mPas a 23 ºC.

Ejemplo 4: (comparativo)

20 Este ejemplo describe la síntesis de un recubrimiento hidrófobo sin adición del policarbonatodiol del ejemplo 1.

Se hicieron reaccionar 195,4 g de Desmophen C 2200, 40,0 g de LB 25 y 47,8 g de 4,4’bis(isocianatociclohexil)metano (H12MDI) durante 19 h a 110 ºC hasta un contenido en NCO constante de 2,2 %. Se dejó enfriar y se diluyó con 350 g de tolueno y 200 g de iso-propanol. Se añadieron a temperatura ambiente una solución de 12,0 g de isoforondiamina en 100 g l-metoxipropanol-2. Finalizada la formación del peso molecular y

25 conseguido el intervalo de viscosidad deseado se agitó otras 4 horas, para bloquear el contenido en isocianato residual con iso-propanol. Se obtuvo 945,2 g de una solución de poliuretanourea al 31,6 % en tolueno/iso-propanol/lmetoxipropanol-2 con una viscosidad de 19300 mPas a 23 ºC.

Ejemplo 5: (comparativo)

30 Se hicieron reaccionar 97,8 g de Desmophen C 2200, 63,6 g de policarbonatodiol del ejemplo 1, 30,0 g de LB 25 y 47,8 g de 4,4’-bis(isocianatociclohexil)metano (Hi2MDI) a 110 ºC durante 2 horas hasta un contenido en NCO constante de 2,6 %. Se dejó enfriar y se diluyó con 335 g de tolueno y 185 g de iso-propanol. Se añadieron a temperatura ambiente una solución de 12,0 g de isoforondiamina en 94,0 g de 1-metoxipropanol-2. Finalizada la formación del peso molecular y conseguido el intervalo de viscosidad deseado se agitó otras 15 horas, para

35 bloquear el contenido en isocianato residual con iso-propanol. Se obtuvo 865,2 g de una solución de poliuretanourea al 31,0 % en tolueno/iso-propanol/l-metoxipropanol-2 con una viscosidad de 33300 mPas a 23 ºC.

Ejemplo 6: (comparativo)

Se hicieron reaccionar 586,2 g de Desmophen C 2200, 21,6 g de butandiol-1,4 y 141,3 g de 4,4’bis(isocianatociclohexil)metano (Hi2MDI) durante 140 min a 150° C. Se vertió la mezcla de reacción caliente en una

40 columna precalentada a 80 ºC y se conservó durante 2 h a 90 ºC en estufa de secado. Tras enfriamiento se obtiene un producto sólido, que se debe absorber para el recubrimiento de prótesis endovasculares en disolvente. A tal efecto se recogen 30 g del producto sólido obtenido y 70 g de mezcla de tolueno/isopropanol (tolueno al 64 % en peso, isopropanol al 36 % en peso) y se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Se obtiene una solución transparente sin componentes no disueltos con una viscosidad de 640 mPas a 23 ºC.

45 Ejemplo 7: preparación de la solución de recubrimiento para el recubrimiento de prótesis endovascular

La solución madre de poliuretano del ejemplo 2 con una proporción de polímero de 27,0 % en peso se diluyó con una mezcla de tolueno al 54 % y 2-propanol al 46 % en una relación de 1:80, de modo que se consiguiese una proporción de polímero de ~ 0,34 % en peso. Se incorporaron a la solución diluida 15 % en peso del principio activo (sirolimus o paclitaxel) referido a la masa de polímero como solución metanólica (~5 mg/ml). A tal efecto se pesaron

50 para una solución de recubrimiento 0,5 g de solución madre de poliuretano en un matraz Erlenmeyer y se incorporaron 40 g de la mezcla de tolueno/2-propanol para la dilución con agitación. A continuación se disolvieron 20 mg de paclitaxel o sirolimus en 4 ml de metanol y se añadieron igualmente con agitación.

imagen13

De igual forma se diluyeron las soluciones madre de poliuretano de los ejemplos 3, 4, 5 y 6 y se adicionó 15 % en peso del principio activo referido a la masa de polímero.

Ejemplo 8: procedimiento general para el recubrimiento de prótesis endovascular

a) Sistema de una capa

5 Antes del recubrimiento se purificaron las prótesis endovasculares con cloroformo en baño de ultrasonidos. A continuación se observaron las prótesis endovasculares purificadas por microscopio óptico y dado el caso se purificaron de nuevo. La masa de partida de las prótesis endovasculares no recubiertas se determinó con ayuda de un equipo de ultramicropesaje.

Las prótesis endovasculares se recubrieron con ayuda de un dispositivo de recubrimiento por pulverización. La

10 técnica de recubrimiento se basa en que se atomizaba una solución de recubrimiento según el ejemplo 7 mediante aire a presión en una boquilla con una presión de pulverización de 0,3 a 0,5 bar. El diámetro interior de la boquilla de pulverización usada puede alcanzar de 0,1 a 3 mm. La prótesis endovascular que se va a recubrir se encuentra a este respecto en un soporte, que se posiciona en el chorro de pulverización y la prótesis endovascular gira en torno a su eje longitudinal. La distancia entre la prótesis endovascular y la boquilla puede ser de 10 y 100 nm. El progreso

15 del procedimiento de recubrimiento se determina a este respecto mediante pesada de la prótesis endovascular y la diferencia frente a las masas de partida. Tras completarse el recubrimiento se secan las prótesis endovasculares a 40 ºC entre 12 h y 24 h en la estufa de vacío a una presión de aproximadamente 10 mbar.

b) Sistema multicapa

Una primera capa base se compone de soluciones madre de polímero diluidas descritas en el ejemplo 7 (preparadas

20 a partir de soluciones de poliuretano de los ejemplos 2 a 6), a las que se añadieron las cantidades citadas en el ejemplo 7 de sirolimus. Se recubrieron prótesis endovasculares, como se describen en el párrafo precedente, con estas soluciones de poliuretano que contienen principio activo y se secaron como se indicó. Sobre el recubrimiento de poliuretano que contiene principio activo seco se aplicaron luego en un segundo paso las soluciones de poliuretano diluidas puras del ejemplo 7 sin proporción de sirolimus como capa de cobertura y se secaron

25 igualmente como se indicó. Como capa de cobertura se tomó respectivamente la misma solución de poliuretano, que se usó también como matriz que contiene principio activo.

c) Determinación del espesor de capa

Se llevaron a cabo mediante microscopio láser confocal (Olympus LEXT OLS 300) medidas en prótesis endovasculares recubiertas de la forma descrita para la determinación del espesor de capa de capas de polímero

30 principio activo aplicadas. En las masas de recubrimiento de base seleccionadas de 1000 -1100 μg se encuentra en distintos puntos de medida en una prótesis endovascular espesores de capa de 6 μm a 14 μm. Un espesor de capa con una masa de recubrimiento de 100 μg da un espesor de capa de 1,2 μm a 1,4 μm. Espesores de capa con una masa de recubrimiento de 700 μg dan espesores de capa de 8 μm a 9 μm.

Ejemplo 9: procedimiento general para el estudio de liberación de medicamentos

35 Las prótesis endovasculares recubiertas según el ejemplo 8 se aplisaron sobre un catéter de globo (catéter de globo de Stentsystem Lekton 3.0/20, Quelle Biotronik, Berlín, Alemania). La prótesis endovascular aplisada se sumergió respectivamente en un vial de vidrio desplazable con una tapa atornillada, en la que se dispusieron 2 ml de una solución de NaCl[ac] al 0,9 % aclimatada a 37 ºC (contiene también 0,05 % en peso de detergente no iónico Brij 35 así como 3 mg/l de antioxidante BHT (butilhidroxitolueno)), y luego se dilata con ayuda de una bomba manual

40 (Guidant, Boston Scientific) a una presión de 10 bar. El vial de vidrio se cerró y se agitó con un agitador (IKA MS 3 basic) a 37° C lentamente. Después de un tiempo definido previamente se extrajo la prótesis endovascular del medio de elución y se secó en un paño de celulosa. A continuación se incorporó de nuevo la prótesis endovascular a un vial con 2 ml de medio de elución y se agitó a 37 ºC.

La determinación de la cantidad de principio activo liberada se llevó a cabo con ayuda de un equipo HPLC (Knauer

45 Berlín; detector UV K-2501; bomba de HPLC K-1001; Solvent-Organizer K-1500; muestreador automático 3800 de Smartline; estufa Jet Stream, columna Eurospher-100, C18, 120 x 4 mm). Con un flujo de 1 ml/min se usó para sirolimus una mezcla de agua pura y acetonitrilo (35/65; v/v) como diluyente, por el contrario para paclitaxel se usó una mezcla de acetonitrilo y una solución de KH2PO4 acuosa (pH = 3,5) (50/50, v/v). El detector UV se ajustó durante la medida a 254 nm de longitud de onda de medida.

50 Ejemplo 10: resultado de los estudios de liberación

Es objetivo de la invención el desarrollo de un recubrimiento de prótesis endovascular, que libera durante varias semanas de forma continua el principio activo sirolimus. A tal efecto se prepararon según los protocolos de los ejemplos 7 a 9 prótesis endovasculares, que contienen además de una capa de poliuretano que contiene el principio activo como recubrimiento de base adicionalmente también cantidades crecientes de capa de cobertura de 55 poliuretano sin principio activo. Las tablas citadas a continuación contienen las tasas de liberación de sirolimus de

imagen14

recubrimientos de poliuretano que contienen principio activo sin recubrimiento de cobertura sin principio activo así como con masas crecientes en capas de cobertura sin principio activo.

Para cada recubrimiento se muestran dos tablas y gráficos: la liberación de cantidad absoluta de sirolimus así como la liberación como proporción en porcentaje de sirolimus usado. Los valores incluyen las cantidades liberadas acumulativas respecto a cada punto temporal.

1. Prótesis endovasculares con recubrimiento de poliuretano del ejemplo 2 (de acuerdo con la invención)

Recubrimiento de base (µg): Sirolimus (µg) Recubrimiento de cobertura (µg)

Prótesis endovascular 1: 1058 158,7 0

Prótesis endovascular 2: 1081 162,15 108

Prótesis endovascular 3: 1063 159,45 311

Prótesis endovascular 4: 1113 166,95 504

Prótesis endovascular 5: 1048 157,2 714

Tiempo (h): Prótesis endov. 1 Suma abs. (μg) Tiempo (h) Prótesis endov. 2 Suma abs. (μg) Tiempo (h) Prótesis endov. 3 Suma abs. (μg) Tiempo (h) Prótesis endov. 4 Suma abs. (μg) Tiempo (h) Prótesis endov. 5 Suma abs. (μg)

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

0,33: 9,836 0,33 1,836 0,33 0,704 0,33 0,204 0,33 0,152

0,67: 14,324 0,67 2,508 0,67 1,024 0,67 0,32 0,67 0,268

1: 17,924 1 3,036 1 1,208 1 0,476 1 0,372

1,5: 22,64 1,5 3,744 1,5 1,572 1,5 0,648 1,5 0,52

2: 26,016 2 4,644 2 1,992 2 0,86 2 0,664

3: 32,132 3 5,948 3 2,632 3 1,184 3 0,876

4: 37,132 4 7,12 4 3,248 4 1,512 4 1,14

5: 41,164 5 8,252 5 3,832 5 1,84 5 1,388

6: 44,652 6 9,312 6 4,396 6 2,196 6 1,608

7: 47,864 7 10,324 7 4,98 7 2,496 7 1,848

9: 53,184 9 12,18 9 6,056 9 3,128 9 2,32

11: 57,876 11 14,024 11 7,148 11 3,756 11 2,82

13: 61,98 13 15,68 13 8,104 13 4,384 13 3,256

16: 66,528 16 18,204 16 9,52 16 5,368 16 3,904

19: 70,744 19 20,488 19 10,852 19 6,32 19 4,612

22: 74,212 22 22,816 22 12,304 22 7,28 22 5,364

imagen15

(continuación) (continuación)

26: 78,256 27 26,288 27 14,184 27 8,628 27 6,376

32: 82,144 33 29,648 33 16,164 33 10,124 33 7,584

39: 85,716 40 33,696 40 18,624 40 12,036 40 8,972

47: 89,468 46 37,124 46 20,872 46 13,784 46 10,336

54: 92,248 53 40,308 53 23,196 53 15,492 53 11,776

61: 94,728 60 43,78 60 25,516 60 17,404 60 13,152

68: 97,004 67 46,62 67 27,424 67 18,976 67 14,356

75: 98,972 74 49,52 74 29,484 74 20,36 74 15,764

82: 100,88 81 52,5 81 31,56 81 21,892 81 17,024

89: 102,46 89 55,416 89 33,656 89 23,628 89 18,368

95: 103,8 96 58,032 96 35,488 96 25,02 96 19,624

102: 105,252 103 60,316 103 37,232 103 26,372 103 20,764

109: 106,636 110 62,72 110 38,904 110 27,908 110 21,992

116: 107,724 117 65,24 117 40,712 117 29,292 117 23,416

123: 109,012 123 67,476 123 42,456 123 30,776 123 24,636

129: 110,108 130 69,84 130 44,172 130 32,236 130 25,92

136: 111,12 137 72,416 137 46,076 137 33,876 137 27,392

143: 112,132 144 75,2 144 48,24 144 35,66 144 29,136

150: 112,916 151 77,74 151 50,496 151 37,536 151 30,708

157: 113,716 158 80,572 158 52,76 158 39,524 158 32,552

164: 114,388 166 83,588 166 54,908 166 41,716 166 34,392

172: 115,144 174 86,092 174 57,064 174 43,652 174 36,192

179: 115,836 182 88,844 182 59,344 182 45,652 182 38,284

186: 116,424 190 91,396 190 61,548 190 47,844 190 40,276

193: 116,996 198 93,296 198 63,556 198 49,748 198 41,972

200: 117,58 206 95,316 206 65,888 206 51,756 206 43,804

206: 118,076 214 97,332 214 68,016 214 53,556 214 45,716

213: 118,544 222 99,208 222 70,008 222 55,508 222 47,508

220: 119,084 230 100,72 230 71,656 230 56,964 230 49,032

227: 119,608 238 102,11 2 238 73,456 238 58,608 238 50,604

234: 120,112 246 103,34 8 246 75,056 246 60,064 246 51,94

241: 120,616 254 104,76 8 254 77,064 254 61,8 254 53,472

249: 121,18 262 106,27 6 262 78,3 262 63,384 262 54,844

imagen16

257: 121,608 270 107,92 270 79,504 270 65,028 270 56,256

265: 122,044 278 109,51 6 278 80,676 278 66,764 278 57,84

273: 122,384

281: 122,676

289: 122,988

297: 123,316

305: 123,536

313: 123,764

321: 123,92

329: 124,12

337: 124,248

Tiempo (h): Prótesis endov. 1 Prop. (% en peso) Tiempo (h) Prótesis endov. 2 Prop. (% en peso) Tiempo (h) Prótesis endov. 3 Prop. (% en peso) Tiempo (h) Prótesis endov. 4 Prop. (% en peso) Tiempo (h) Prótesis endov. 5 Prop. (% en peso)

0: 0,00
0
0
0
0
0
0
0
0

0,33: 6,20 0,33 1,13 0,33 0,44 0,33 0,12 0,33 0,10

0,67: 9,03 0,67 1,55 0,67 0,64 0,67 0,19 0,67 0,17

1: 11,29 1 1,87 1 0,76 1 0,29 1 0,24

1,5: 14,27 1,5 2,31 1,5 0,99 1,5 0,39 1,5 0,33

2: 16,39 2 2,86 2 1,25 2 0,52 2 0,42

3: 20,25 3 3,67 3 1,65 3 0,71 3 0,56

4: 23,40 4 4,39 4 2,04 4 0,91 4 0,73

5: 25,94 5 5,09 5 2,40 5 1,10 5 0,88

6: 28,14 6 5,74 6 2,76 6 1,32 6 1,02

7: 30,16 7 6,37 7 3,12 7 1,50 7 1,18

9: 33,51 9 7,51 9 3,80 9 1,87 9 1,48

11: 36,47 11 8,65 11 4,48 11 2,25 11 1,79

13: 39,05 13 9,67 13 5,08 13 2,63 13 2,07

16: 41,92 16 11,23 16 5,97 16 3,22 16 2,48

imagen17

19: 44,58 19 12,64 19 6,81 19 3,79 19 2,93

22: 46,76 22 14,07 22 7,72 22 4,36 22 3,41

26: 49,31 27 16,21 27 8,90 27 5,17 27 4,06

32: 51,76 33 18,28 33 10,14 33 6,06 33 4,82

39: 54,01 40 20,78 40 11,68 40 7,21 40 5,71

47: 56,38 46 22,89 46 13,09 46 8,26 46 6,58

54: 58,13 53 24,86 53 14,55 53 9,28 53 7,49

61: 59,69 60 27,00 60 16,00 60 10,42 60 8,37

68: 61,12 67 28,75 67 17,20 67 11,37 67 9,13

75: 62,36 74 30,54 74 18,49 74 12,20 74 10,03

82: 63,57 81 32,38 81 19,79 81 13,11 81 10,83

89: 64,56 89 34,18 89 21,11 89 14,15 89 11,68

95: 65,41 96 35,79 96 22,26 96 14,09 96 12,48

102: 66,32 103 37,20 103 23,35 103 15,80 103 13,21

109: 67,19 110 38,68 110 24,40 110 16,72 110 13,99

116: 67,88 117 40,23 117 25,53 117 17,55 117 14,90

123: 68,69 123 41,61 123 26,63 123 18,43 123 15,67

129: 69,38 130 43,07 130 27,70 130 19,31 130 16,49

136: 70,02 137 44,66 137 28,90 137 20,29 137 17,42

143: 70,66 144 46,38 144 30,25 144 21,36 144 18,53

150: 71,15 151 47,94 151 31,67 151 22,48 151 19,53

157: 71,65 158 49,69 158 33,09 158 23,67 158 20,71

164: 72,08 166 51,55 166 34,44 166 24,99 166 21,88

172: 72,55 174 53,09 174 35,79 174 26,15 174 23,02

179: 72,99 182 54,79 182 37,22 182 27,34 182 34,35

186: 73,36 190 56,37 190 38,60 190 28,66 190 25,62

193: 73,72 198 57,54 198 39,86 198 29,80 198 26,70

200: 74,09 206 58,78 206 41,32 206 31,00 206 27,87

206: 74,40 214 60,03 214 42,66 214 32,08 214 29,08

213: 74,70 222 61,18 222 43,91 222 33,25 222 30,22

220: 75,04 230 62,12 230 44,94 230 34,12 230 31,19

227: 75,37 238 62,97 238 46,07 238 35,11 238 32,19

234: 75,68 246 63,74 246 47,07 246 35,98 246 33,04

imagen18

241: 76,00 254 64,31 254 48,33 254 37,02 254 34,02

249: 76,36 262 65,54 262 49,11 262 37,97 262 34,89

257: 76,63 270 66,56 270 49,86 270 38,95 270 35,79

265: 76,90 278 67,54 278 50,60 278 39,99 278 36,79

273: 77,12

281: 77,30

289: 77,50

297: 77,70

305: 77,84

313: 77,99

321: 78,08

329: 78,21

337: 78,29

2.: Prótesis endovascular con recubrimiento de poliuretano del ejemplo 3 (comparativo)

3.: Prótesis endovascular con recubrimiento de poliuretano del ejemplo 4 (comparativo)

4.: Prótesis endovascular con recubrimiento de poliuretano del ejemplo 5 (comparativo)

5.: Prótesis endovascular con recubrimiento de poliuretano del ejemplo 6 (comparativo)

6.: Discusión de los resultados

Prótesis endovascular 1: 1141 171,15 0

Prótesis endovascular 2: 1096 164,4 127

Prótesis endovascular 3: 1091 163,65 329

Prótesis endovascular 4: 1113 166,95 504

Prótesis endovascular 5: 1103 165,45 704

0,0: 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0,33: 15,876 0,33 13,388 0,33 11,548 0,33 10,82 0,33 10,432

0,67: 26,62 0,67 22,248 0,67 19,344 0,67 18,868 0,67 17,872

1: 34,624 1 29,824 1 26,856 1 26,084 1 24,796

2: 44,412 1,5 39,252 1,5 35,612 1,5 34,556 1,5 33,196

2: 52,928 2 47,984 2 43,228 2 42,156 2 41,112

3: 66,548 3 60,228 3 54,372 3 53,228 3 52,032

imagen19

4: 78,356 4 71,988 4 64,796 4 63,868 4 61,964

5: 88,336 5 81,936 5 74,188 5 73,328 5 71,1

6: 96,336 6 90,844 6 82,5 6 81,916 6 79,116

7: 103,124 7 98,348 7 90,348 7 89,748 7 86,616

9: 111,092 9 106,58 8 9 99,056 9 98,784 9 95,28

11: 116,756 11 112,28 8 11 105,356 11 105,848 11 102,52

13: 120,684 13 116,13 6 13 109,812 13 111,044 13 107,992

16: 124,204 16 118,8 16 115,004 16 114,948 16 112,004

19: 126,816 19 121,396 19 117,224 19 116,668 19 116,068

22: 128,784 22 122,536 22 120,196 22 118,208 22 118,096

26: 130,452 26 123,388 26 122,82 26 119,492 26 119,524

32: 131,876 32 123,884 32 124,696 32 120,312 32 120,52

39: 132,96 39 124,268 39 126,136 39 120,872 39 121,176

46: 133,58 46 124,468 46 127,136 46 121,212 46 121,608

53: 133,924 52 124,624 52 127,8 52 121,432 52 121,892

60: 134,088 59 124,696 59 128,352 59 121,6 59 122,088

67: 134,204 66 124,744 66 128,72 66 121,736 66 122,24

74: 134,284 73 124,772 73 128,984 73 121,804 73 122,316

81: 134,34 80 124,772 80 129,176 80 121,892 80 122,384

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

0,33: 9,28 0,33 8,14 0,33 7,06 0,33 6,48 0,33 6,31

0,67: 15,55 0,67 13,53 0,67 11,82 0,67 11,30 0,67 10,80

1: 20,23 1 18,14 1 16,41 1 15,62 1 14,99

2: 25,95 2 23,88 2 21,76 2 20,70 2 20,06

2: 30,92 2 29,19 2 26,41 2 25,25 2 24,85

3: 38,88 3 36,64 3 33,22 3 31,88 3 31,45

4: 45,78 4 43,79 4 39,59 4 38,26 4 37,45

imagen20

5: 51,61 5 49,84 5 45,33 5 43,92 5 42,97

6: 56,29 6 55,26 6 50,41 6 49,07 6 47,82

7: 60,25 7 59,82 7 55,21 7 53,76 7 52,35

9: 64,91 9 64,83 9 60,53 9 59,17 9 57,59

11: 68,22 11 68,30 11 64,38 11 63,40 11 61,96

13: 70,51 13 70,64 13 67,10 13 66,51 13 65,27

16: 72,57 16 72,26 16 70,27 16 68,85 16 67,70

19: 74,10 19 73,84 19 71,63 19 69,88 19 70,15

22: 75,25 22 74,54 22 73,45 22 70,80 22 71,38

26: 76,22 26 75,05 26 75,05 26 71,57 26 72,24

32: 77,05 32 75,36 32 76,20 32 72,06 32 72,84

39: 77,69 39 75,59 39 77,08 39 72,40 39 73,24

46: 78,05 46 75,71 46 77,69 46 72,60 46 73,50

53: 78,25 52 75,81 52 78,09 52 72,74 52 73,67

60: 78,35 59 75,85 59 78,43 59 72,84 59 73,79

67: 78,41 66 75,88 66 78,66 66 72,92 66 73,88

74: 78,46 73 75,90 73 78,82 73 72,96 73 73,93

81: 78,49 80 75,90 80 78,93 80 73,01 80 73,97

Prótesis endovascular 1: 1162 174,3 0

Prótesis endovascular 2: 1114 167,1 108

Prótesis endovascular 3: 1139 170,85 322

Prótesis endovascular 4: 1112 166,8 520

Prótesis endovascular 5: 1109 166,35 723

Tiempo (h): Prótesis endov. 1 Suma abs. μg) Tiempo (h) Prótesis endov. 2 Suma abs. (μg) Tiempo (h) Prótesis endov. 3 Suma abs. (μg) Tiempo (h) Prótesis endov. 4 Suma abs. (μg) Tiempo (h) Prótesis endov. 5 Suma abs. (μg)

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

0,33: 22,156 0,33 14,376 0,33 12,476 0,33 10,74 0,33 9,352

imagen21

0,67: 32,9 0,67 24,152 0,67 21,212 0,67 17,612 0,67 15,956

1: 44,528 1 32,756 1 29,192 1 24,176 1 21,54

1,5: 59,508 1,5 43,06 1,5 38,288 1,5 32,004 1,5 28,3

2: 71,688 2 52,88 2 47,228 2 39,756 2 34,968

3: 87,868 3 65,664 3 59,028 3 50,448 3 44,032

4: 100,376 4 75,876 4 69,124 4 59,776 4 52,188

5: 109,432 5 84,2 5 77,776 5 68,244 5 60,076

6: 116,072 6 90,14 6 84,74 6 75,12 6 66,388

7: 121,048 7 94,872 7 90,616 7 81,064 7 71,98

9: 125,836 9 99,176 9 96,28 9 87,412 9 78,356

11: 129,5 11 102,072 11 100,608 11 92,076 11 83,912

13: 132,48 13 105,092 13 102,632 13 95,848 13 88,084

16: 135,4 15 107,336 15 104,008 15 98,66 15 91,48

19: 137,808 17 108,948 17 104,944 17 100,876 17 94,116

22: 139,712 20 110,316 20 105,608 20 105,548 20 99,024

26: 141,336 24 111,196 24 106,048 24 106,992 24 101,064

32: 142,544 30 111,82 30 106,336 30 107,96 30 102,612

39: 143,332 37 112,228 37 106,496 37 108,64 37 103,768

46: 143,856 44 112,448 44 106,644 44 109,1 44 104,556

53: 144,092 50 112,652 50 106,728 50 109,404 50 105,048

60: 144,252 57 112,796 57 106,772 57 109,596 57 105,396

67: 144,372 64 112,872 64 106,808 64 109,716 64 105,636

74: 144,44 71 112,944 71 106,852 71 109,828 71 105,832

81: 144,46 78 112,964 78 106,876 78 109,868 78 105,972

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

0,33: 12,71 0,33 8,60 0,33 7,30 0,33 6,44 0,33 5,62

0,67: 18,88 0,67 14,45 0,67 12,42 0,67 10,56 0,67 9,59

imagen22

1: 25,55 1 19,60 1 17,09 1 14,49 1 12,95

1,5: 34,14 2 25,77 2 22,41 2 19,19 2 17,01

2: 41,13 2 31,65 2 27,64 2 23,83 2 21,02

3: 50,41 3 39,30 3 34,55 3 30,24 3 26,47

4: 57,59 4 45,41 4 40,46 4 35,84 4 31,37

5: 62,78 5 50,39 5 45,52 5 40,91 5 36,11

6: 66,59 6 53,94 6 49,60 6 45,04 6 39,91

7: 69,45 7 56,78 7 53,04 7 48,60 7 43,27

9: 72,20 9 59,35 9 56,35 9 52,41 9 47,10

11: 74,30 11 61,08 11 58,89 11 55,20 11 50,44

13: 76,01 13 62,89 13 60,07 13 57,46 13 52,95

16: 77,68 15 64,23 15 60,88 15 59,15 15 54,99

19: 79,06 17 65,20 17 61,42 17 60,48 17 56,58

22: 80,16 20 66,02 20 61,81 20 63,28 20 59,53

26: 81,09 24 66,54 24 62,07 24 64,14 24 60,75

32: 81,78 30 66,92 30 62,24 30 64,72 30 61,68

39: 82,23 37 67,16 37 62,33 37 65,13 37 62,38

46: 82,53 44 67,32 44 62,42 44 65,41 44 62,85

53: 82,67 50 67,42 50 62,47 50 65,59 50 63,15

60: 82,76 57 67,50 57 62,49 57 65,71 57 63,36

67: 82,83 64 67,55 64 62,52 64 65,78 64 63,50

74: 82,87 71 67,59 71 62,54 71 65,84 71 63,62

81: 82,88 78 67,60 78 62,56 78 65,87 78 63,70

Prótesis endovascular 1: 1100 165 0

Prótesis endovascular 2: 1076 161,4 105

Prótesis endovascular 3: 1107 166,05 317

Prótesis endovascular 4: 1125 168,75 528

Prótesis endovascular 5: 1092 163,8 731

imagen23

0: 0,00
0
0
0
0
0
0
0
0

0,33: 12,06 0,33 12,508 0,33 10,452 0,33 11,168 0,33 9,544

0,67: 17,456 0,67 21,228 0,67 13,528 0,67 17,648 0,67 15,964

1: 21,448 1 29,432 1 20,116 1 23,676 1 21,84

1,5: 26,98 1,5 39,232 1,5 27,664 1,5 30,64 1,5 27,992

2: 31,616 2 47,26 2 34,688 2 37,316 2 34,032

3: 39,736 3 58,892 3 44,792 3 47,708 3 42,816

4: 46,876 4 69,048 4 53,908 4 56,572 4 51,084

5: 52,672 5 77,824 5 62,288 5 64,796 5 58,692

6: 58,244 6 85,344 6 69,76 6 72,06 6 65,316

7: 63,268 7 91,856 7 76,5 7 78,912 7 71,288

9: 71,652 9 99,976 9 85,712 9 87,468 9 78,92

11: 78,652 11 106,62 11 93,788 11 94,804 11 86,088

13: 84,968 13 111,544 13 99,752 13 100,548 13 93,152

16: 92,912 16 115,092 16 102,992 15 105,304 15 97,936

19: 100,072 19 117,628 19 105,904 17 109,708 17 101,964

22: 105,332 22 119,46 22 107,368 20 111,716 20 104,704

26: 110,788 26 121,06 26 108,404 24 115,696 24 108,412

32: 115,772 32 122,24 32 109,052 30 119,196 30 111,408

39: 120,584 39 122,692 39 109,916 37 122,14 37 113,74

46: 123,676 46 123,32 46 110,172 44 124,128 44 115,28

53: 126,168 52 123,712 52 110,344 50 125,564 50 116,284

60: 127,828 59 124,072 59 110,424 57 126,728 57 117,112

67: 129,076 66 124,352 66 110,54 64 127,68 64 117,804

74: 129,884 73 124,544 73 110,58 71 128,424 71 118,24

81: 130,556 80 124,732 80 110,624 78 128,96 78 118,596

88: 130,988 84 129,392 84 118,88

95: 131,368 91 129,648 91 119,064

102: 131,692 98 129,916 98 119,256

109: 131,932 105 130,036 105 119,396

imagen24

116: 132,12 112 130,2 112 119,492

123: 132,264

130: 132,348

137: 132,46

144: 132,54

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

0,33: 7,31 0,33 7,75 0,33 6,29 0,33 6,62 0,33 5,83

0,67: 10,58 0,67 13,15 0,67 8,15 0,67 10,46 0,67 9,75

1: 13,00 1 18,24 1 12,11 1 14,03 1 13,33

1,5: 16,35 1,5 24,31 1,5 16,66 1,5 18,16 1,5 17,09

2: 19,16 2 29,28 2 20,89 2 22,11 2 20,78

3: 24,08 3 36,49 3 26,98 3 28,27 3 26,14

4: 28,41 4 42,78 4 32,46 4 33,52 4 31,19

5: 31,92 5 48,22 5 37,51 5 38,40 5 35,83

6: 35,30 6 52,88 6 42,01 6 42,70 6 39,88

7: 38,34 7 56,91 7 46,07 7 46,76 7 43,52

9: 43,43 9 61,94 9 51,62 9 51,83 9 48,18

11: 47,79 11 66,06 11 56,48 11 56,18 11 52,56

13: 51,50 13 69,11 13 60,07 13 59,58 13 56,87

16: 56,31 16 71,31 16 62,02 15 62,40 15 59,79

19: 60,65 19 72,88 19 63,78 17 65,01 17 62,25

22: 63,84 22 74,01 22 64,66 20 66,20 20 63,92

26: 67,14 26 75,01 26 65,28 24 68,56 24 66,19

32: 70,16 32 75,74 32 65,67 30 70,63 30 68,01

39: 73,08 39 76,02 39 66,19 37 72,38 37 69,44

46: 74,96 46 76,41 46 66,35 44 73,56 44 70,38

53: 76,47 52 76,65 52 66,45 50 74,41 50 70,99

60: 77,47 59 76,87 59 66,50 57 75,10 57 71,50

imagen25

67: 78,23 66 77,05 66 66,57 64 75,66 64 71,92

74: 78,72 73 77,16 73 66,59 71 76,10 71 72,19

81: 79,12 80 77,28 80 66,62 78 76,42 78 72,40

88: 79,39 84 76,68 84 72,58

95: 79,62 91 76,83 91 72,69

102: 79,81 98 76,99 98 72,81

109: 79,96 105 77,06 105 72,89

116: 80,07 112 77,16 112 72,95

123: 80,16

130: 80,21

137: 80,28

144: 80,33

Prótesis endovascular 1: 1138 170,7 0

Tiempo (h): Prótesis endovascular 1 (sin capa de cobertura) Suma abs. (μg)

0
0

0,33: 26,32

0,67: 42,396

1: 54,628

1,5: 69,044

2: 80,432

3: 95,484

4: 106,52

5: 114,588

6: 120,588

7: 125,24

9: 133,22

imagen26

11: 137,94

13: 141,832

16: 145,364

19: 148,132

22: 150,256

25: 151,82

29: 153,208

35: 154,424

42: 155,156

49: 155,712

56: 156,044

63: 156,252

70: 156,452

78: 156,584

Tiempo (h): Prótesis endovascular 1 (sin capa de cobertura) Proporción (% en peso)

0: 0,00

0,33: 15,42

0,67: 24,84

1: 32,00

1,5: 40,45

2: 47,12

3: 55,94

4: 62,40

5: 67,13

6: 70,64

7: 73,37

9: 78,04

11: 80,81

13: 83,09

16: 85,16

19: 86,78

22: 88,02

imagen27

25: 88,94

29: 89,75

35: 90,47

42: 90,89

49: 91,22

56: 91,41

63: 91,54

70: 91,65

78: 91,73

El objetivo del desarrollo fue la preparación de un recubrimiento de prótesis endovascular, que aporta durante varias 5 semana en continuo pequeñas dosis de principio activo desde el reservorio disponible en el recubrimiento.

Los datos brutos se pueden interpretar de la siguiente forma:

Ejemplo 2 (de acuerdo con la invención): la liberación se realiza durante un periodo de tiempo prolongado. Después de 200 h se realiza siempre una liberación continua de sirolimus. El recubrimiento con una capa polimérica sin principio activo por la capa que contiene principio activo presenta un efecto significativo. Mediante esto se reduce la

10 velocidad de liberación adicionalmente. Se realiza tras más de 200 h siempre una entrega continua de principio activo, sin que se haya aplicado el reservorio de principio activo.

Ejemplo 3 (comparativo): se realiza una liberación rápida. El reservorio de principio activo se aplica tras aproximadamente 30 h. La aplicación de una capa de cobertura sin medicamento no provoca prolongación significativa de la liberación.

15 Ejemplo 4 (comparativo): se realiza una liberación rápida. El reservorio de principio activo se aplica después de aproximadamente 30 h. La aplicación de una capa de cobertura sin medicamento prolonga la liberación solo de forma no esencial. La capa de cobertura evita que se libere más del 70 % del principio activo usado.

Ejemplo 5 (comparativo): se realiza una liberación rápida. El reservorio de principio activo se aplica después de aproximadamente 30 h. La aplicación de una capa de cobertura sin medicamento no provoca prolongación

20 significativa de la liberación.

Ejemplo 6 (comparativo): se realiza una liberación muy rápida. La cantidad de material liberado es esencialmente mayor que en todos las demás prótesis endovasculares. El reservorio de principio activo se agota después de 20 h.

El reservorio de principio activo se agota para todos los compuestos comparativos como máximo a las 30 h.

Claims

imagen1

REIVINDICACIONES

1. Poliuretanourea que presenta unidades de estructural de fórmula (I)

imagen2

5 Fórmula (I) y no está terminado con al menos una unidad de copolímero de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno).
2.

Poliuretanourea según la reivindicación 1, caracterizada porque se basa en un componente de policarbonatopoliol, que presenta preferiblemente una funcionalidad hidroxilo media de 1,7 a 2,3.
3.

Poliuretanourea según la reivindicación 2, caracterizada porque el componente de policarbonatopoliol comprende

10 policarbonatopolioles a1), que se pueden obtener mediante reacción de derivados de ácido carbónico con alcoholes difuncionales de fórmula (II)

imagen3

Fórmula (II)
4.

Poliuretanourea según la reivindicación 3, caracterizada porque el componente policarbonatopoliol comprende 15 además de policarbonatopolioles a1) otros policarbonatopolioles a2).
5. Poliuretanourea según la reivindicación 4, caracterizada porque con los policarbonatopolioles a2) se trata de compuestos con una funcionalidad hidroxilo media de 1,7 a 2,3 y un peso molecular determinado por el índice de OH de 400 a 6000 g/mol basado en hexanodiol-1,6, butanodiol-1,4 o sus mezclas.
6.

Poliuretanourea según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque presenta un peso molecular 20 numérico medio de 1000 a 100000 g/mol, medido en dimetilacetamida a 30 ºC.
7.

Poliuretanourea según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque contiene principios activos farmacológicos.
8.

Sustrato con un recubrimiento base aplicado sobre el mismo de una poliuretanourea según una de las reivindicaciones 1 a 7.

25 9. Sustrato según la reivindicación 8, caracterizado porque se aplica sobre el recubrimiento base un recubrimiento de cobertura de una poliuretanourea según una de las reivindcaciones 1 a 6, que se diferencia en sus propiedades químicas y/o físicas del recubrimiento base.
10. Sustrato según la reivindicación 9, caracterizado porque el recubrimiento base contiene un principio activo farmacológico.

30 11. Sustrato según una de las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado porque el recubrimiento de cobertura está libre de principio activo.
12. Sustrato según las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque el recubrimiento base presenta un espesor de capa de 5 a 20 μm y / o el recubrimiento de cobertura presenta un espesor de capa de 0,5 a 10 μm.
13.

Sustrato según una de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque es un artículo médico, preferiblemente 35 un artículo implantable y de forma particular preferiblemente una prótesis endovascular.
14. Estructura en capas que comprende al menos una capa que contiene principio activo de una poliuretanourea según la reivindicación 7 y al menos una capa sin principio activo de una poliuretanourea según una de las reivindicaciones 1 a 6.
15.

procedimiento para el recubrimiento de un sustrato en el que se aplica sobre el sustrato al menos una capa de 40 una poliuretanourea según una de las reivindicaciones 1 a 7.
16. procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque sobre el sustrato se aplica un recubrimiento base de una poliuretanourea que contiene principio activo según la reivindicación 7 y se aplica sobre el

25

imagen4

recubrimiento base un recubrimiento de cobertura de una poliuretanourea sin principio activo según una de las reivindicaciones 1 a 6.

26