CN102933567A - 产生羟甲基糠醛的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过将果糖和/或葡萄糖和/或甘露糖脱水而产生5-羟甲基糠醛的方法。

Description

产生羟甲基糠醛的方法
技术领域
本发明涉及产生5-羟甲基糠醛的方法。
发明背景
多种产业所需的许多化学化合物长年以来衍生自石化产业。然而，由于原油价格的增加和普遍有意识地用可再生资源取代石油化学品，已经并且仍存在基于可再生资源产生化学化合物的愿望。
5-羟甲基糠醛(HMF)是此种化合物的实例，因为其衍生自糖脱水，这使其可从可再生生物质资源衍生。例如，HMF可通过在铜-钌(CuRu)催化剂上氢解C-O键而转化为2,5-二甲基呋喃(Roman-Leshkov Y等,Nature,2007,447(7147),982-U5)，其为液体生物燃料，或通过氧化转化为2,5-呋喃二羧酸(Boisen A等,Chemical Engineering Research and Design,2009,87(9),1318-1327)。后一化合物，2,5-呋喃二羧酸可在聚酯如聚对苯二甲酸乙二酯(PET)和聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)的产生中用作对苯二甲酸的替代品。
US 2008/0033188公开了使用包含反应性水相和有机提取相的两相反应器将糖转化为呋喃衍生物例如5-羟甲基糠醛的催化工艺。
Román-Leshkov Y和Dumesic JA,2009,Top Catal,52;297-303公开了与US 2008/0033188类似的主题。
US 2009/0030215公开了产生HMF的方法，即，将果糖的水溶液和无机酸催化剂与水不互溶性有机溶剂混合或搅拌以形成水相和有机相的乳液。
US 7,317,116公开了利用工业上便利的果糖源以供将糖转化为呋喃衍生物的脱水反应。
Huang R等,2010,Chem.Comm.,46,1115-1117公开了整合酶和酸催化以将葡萄糖转化为5-羟甲基糠醛。
在高果糖玉米糖浆的工业制造中，通常将葡萄糖通过由酶木糖异构酶(E.C.5.3.1.5)催化的工艺转化为果糖，所述酶由于这些原因通常称为“葡萄糖异构酶”。
葡萄糖可在可逆反应中异构化为果糖。在工业条件下，平衡接近50%果糖。为了避免过多的反应时间，该转化通常在约45%果糖的收率处终止。
葡萄糖异构酶是相对较少的几种在产业上以固定化的形式使用的酶。固定化的一个原因是减少反应时间以避免果糖降解为有机酸和羰基化合物，这些化合物使酶失活。
GI柱的底物经高度纯化以避免床的堵塞和酶的去稳定化。推荐的电导率为<50μS/cm。
最常用的葡萄糖异构酶的描述在下表1中给出。该描述基于文献和来自生产商的信息，且并不一定必然是所使用的准确方法的描述。
表1
另一种产生果糖的方式是通过水解蔗糖以获得以50:50的比例包含葡萄糖和果糖的组合物。
另一种产生果糖的方式是通过将甘露糖用甘露糖异构酶催化转化为果糖。
发明内容
本发明提供了第一种产生5-羟甲基糠醛的方法，其包括：
i)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐并具有1.0-10的范围的pH。
在一个实施方案中，步骤i)亦可为
i)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐，且其中所述反应介质不包含酸性催化剂或不包含强酸。
本发明亦提供了第二种产生5-羟甲基糠醛的方法，其包括：
x)对包含葡萄糖的组合物进行由葡萄糖异构酶催化的酶反应，或对包含甘露糖的组合物进行由甘露糖异构酶催化的酶反应
y)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐。
步骤x)和y)可以以任何顺序进行。
在一个实施方案中，本发明的所述第二种方法包括：
I)对包含葡萄糖的组合物进行由葡萄糖异构酶催化的酶反应，或对包含甘露糖的组合物进行由甘露糖异构酶催化的酶反应
II)对步骤I)中获得的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐。
在另一个实施方案中，本发明的所述第二种方法包括：
A)对包含果糖和葡萄糖的组合物，或对包含果糖和甘露糖的组合物，在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐，
B)从步骤A)中的反应器移出葡萄糖或甘露糖，和
C)将步骤B)中获得的葡萄糖或甘露糖：
a)转化为羟甲基糠醛，或
b)通过由葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶催化的酶反应转化为果糖。
此外，本发明亦涉及通过根据本发明的方法获得的5-羟甲基糠醛的用途。
附图说明
图1是工艺的概略图，其中表示了一些相关步骤。GI表示固定化的葡萄糖异构酶反应器，G和F分别表示葡萄糖和果糖。
图2显示在反应介质的水相中所选盐对糖转化、HMF收率和HMF选择性的作用，均表示为百分比。该图是实施例11中获得的一些数据的图示。
图3显示固定化的葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)对包含45w/w%葡萄糖糖浆的标准底物的活性作为时间的函数。该图是实施例12中获得的一些数据的图示。
图4显示固定化的葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)对含有高浓度NaCl的修饰的45w/w%葡萄糖糖浆底物的活性作为时间的函数。该图是实施例12中获得的一些数据的图示。
图5显示固定化的葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)对含有高浓度MgCl2,6H2O的修饰的45w/w%葡萄糖糖浆底物的活性作为时间的函数。该图是实施例12中获得的一些数据的图示。
图6显示固定化的葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)对含有高浓度KCl的修饰的45w/w%葡萄糖糖浆底物的活性作为时间的函数。该图是实施例12中获得的一些数据的图示。
图7显示固定化的葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)对含有高浓度Na2SO4,10H2O的修饰的45w/w%葡萄糖糖浆底物的活性作为时间的函数。该图是实施例12中获得的一些数据的图示。
图8显示固定化的葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)对含有高浓度MgSO4的修饰的45w/w%葡萄糖糖浆底物的活性作为时间的函数。该图是实施例12中获得的一些数据的图示。
图9显示用标准的45w/w%葡萄糖糖浆底物，由葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)造成的葡萄糖至果糖的转化作为时间的函数。该图是实施例13中获得的一些数据的图示。
图10显示用含有0.01%HMF的修饰的45w/w%葡萄糖糖浆底物，由葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)造成的葡萄糖至果糖的转化作为时间的函数。该图是实施例13中获得的一些数据的图示。
图11显示用含有0.1%HMF的修饰的45w/w%葡萄糖糖浆底物，由葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)造成的葡萄糖至果糖的转化作为时间的函数。该图是实施例13中获得的一些数据的图示。
图12显示用含有1%HMF的修饰的45w/w%葡萄糖糖浆底物，由葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)造成的葡萄糖至果糖的转化作为时间的函数。该图是实施例13中获得的一些数据的图示。
图13显示葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)的活性作为HMF浓度的函数。
图14显示在实施例20和21中用于葡萄糖和果糖连续脱水为HMF的实验室规模小型设备(mini-plant)的设置。
定义和缩写
术语“5-羟甲基糠醛”，“羟甲基糠醛”和“HMF”在本发明的上下文中可互换使用。HMF的IUPAC命名为5-(羟基甲基)-2-呋喃甲醛，且这亦可用于本发明的上下文。
术语“酶反应”在本发明的上下文中指由酶催化的化学反应，在此“化学反应”指该术语的一般理解，即将一种或多种化学物质转化为一种或多种其它化学物质的过程。
术语“葡萄糖异构酶”在本发明的上下文中指E.C.5.3.1.5的酶，其能够催化D-木糖至D-木酮糖的转化。此类酶一般用于高玉米糖浆产业以将葡萄糖转化为果糖。在本发明的上下文中，葡萄糖异构酶可缩写为“GI”，其旨在涵盖任何葡萄糖异构酶，例如，无论其是否固定化。由于目前可获得的葡萄糖异构酶通常是固定化的，亦可使用术语“IGI”，其在本发明的上下文中旨在意指“固定化的葡萄糖异构酶”。
术语“甘露糖异构酶”在本发明的上下文中指E.C.5.3.1.7的酶，其能够催化D-甘露糖至D-果糖的转化。
术语“糖”在本发明的上下文中指其公知含意，即具有通式Cm(H2O)n的有机化合物，这亦称作碳水化合物(carbohydrate)。因此术语“糖”包括单糖、二糖、寡糖和多糖。
术语“HFCS”在本发明的上下文中指高果糖玉米糖浆。
发明详述
本发明的方法
本发明涉及通过对果糖和/或葡萄糖，或者对果糖和/或甘露糖脱水而产生5-羟甲基糠醛(HMF)的方法。在下文中，描述了略微不同的方法，然而这些均涉及从果糖和/或葡萄糖，或者从果糖和/或甘露糖产生HMF的共同的总体构思。这些方法可视为整体方法的不同步骤，所述整体方法可包含这些方法每一个的步骤。
尽管在下文中，这些方法是单独描述的，但每个方法的步骤可与来自任何其它方法的步骤组合，且对于一个方法给出的实施方案和实施例亦可用于任何其它方法。
本发明的第一种方法
步骤i)
本发明的第一个方面涉及产生5-羟甲基糠醛的方法，其包括：
i)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐并具有1.0-10的范围的pH。
步骤i)导致果糖脱水为5-羟甲基糠醛。本发明的发明人令人惊讶地发现盐自身即能够催化该果糖至HMF的脱水。因此无需向反应介质的水相添加酸性催化剂，所述酸性催化剂之前曾用于催化果糖至HMF的脱水。因此在步骤i)的一个具体实施方案中，反应介质并不包含酸性催化剂或并不包含强酸。
显然，这具有在制造过程中避免处理强酸的优点。其它优点如下文所述，例如涉及步骤iii)和iv)中。
因此，在另一个实施方案中，上述提及的步骤i)可任选地为：
i)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐，且其中所述反应介质不包含酸性催化剂或不包含强酸。
在本发明的上下文中，“不包含酸性催化剂”意指无酸性催化剂添加至反应介质。“酸性催化剂”可具体为具有低于5的pKa值，如低于4的pKa值，或低于3的pKa值，或低于2的pKa值，或具有1-5如1-4，或1-3或1-2，或1-1.5，或2-4，如2-3或2.5-3.5；或1.5-4，如1.5-3或1.5-2.5；或3-5如3.5-4.5或3-5；或4-5的pKa值的酸。“酸性催化剂”可具体为“强酸”，其中强酸是具有低于1的pKa值的酸。术语“不包含强酸”意指无pKa值低于1的酸添加至反应介质；即“强酸”在本发明的上下文中应理解为pKa值低于1的酸(pKa(强酸)<1)。这并未排除酸性化合物的存在，其可作为脱水过程的副产物形成。此类酸性催化剂的实例包括但不限于无机酸如HCl，HNO3，H2SO4，H3PO4，磺酸，磺酸树脂，沸石，酸官能化Mobil组合物材料(acid-functionalized Mobil compositionmaterials(MCM))，硫酸化的氧化锆，杂多酸，磷酸盐/酯如NbOPO4，磷酸钒，固体二氧化硅和二氧化硅-三氧化二铝，
Figure BDA00002543261200061
或Lewis酸催化剂。
果糖在反应介质的水相中的溶解度比在反应介质的有机相中的溶解度要高得多，因此果糖的浓度在水相中通常比在反应介质的有机相中高得多。果糖至5-羟甲基糠醛的脱水主要发生于水相中。一些HMF可扩散至有机相。HMF在有机相和水相之间的分割可由分配系数R来描述，在此R=(HMF在有机相中的浓度)/(HMF在水相中的浓度)。有机溶剂的身份和盐在水相中的浓度影响R的值。然而，在本发明的上下文中，R通常为至少0.8(R≥0.8)，如至少0.9(R≥0.9)，或至少1(R≥1)，或至少1.1(R≥1.1)，或至少1.2(R≥1.2)，或至少1.3(R≥1.3)，或至少1.4(R≥1.4)，具体而言，R可为至少1.5(R≥1.5)或R可为至少2(R≥2)。
一旦果糖脱水为HMF，HMF可发生再水合，由此产生乙酰丙酸和/或甲酸。HMF从水相扩散入有机相是优点，用以保护HMF免于再水合。
盐在水相中的存在亦具有进一步的优点，即减少HMF在水相中的溶解度，由此使得水相中的HMF对有机相中的HMF之间的平衡进一步移向有机相中的HMF。另一个优点是HMF扩散入有机相保护HMF免受再水合，因此盐的存在亦导致保护HMF免于再水合。
步骤i)的物理参数，如反应持续的时间，温度，和压力均影响HMF的收率和选择性。然而这些参数亦相互影响。因此例如在高温可与在低温相比在更短的时间内获得相同的HMF收率。因此，在下文中给出的相关反应时间、温度和压力的实例并不排除其它实例，且它们可依赖于例如一些其它反应参数而组合。
举例而言，上述步骤i)可进行1秒至20小时，如1秒至15小时，或1秒至10小时，或15秒至20小时，或15秒至15小时，或15秒至10小时，或30秒至20小时，或30秒至15小时，或30秒至10小时，或45秒至20小时，或45秒至15小时，或45秒至10小时，或1分钟至20小时，或1分钟至15小时，或1分钟至10小时，或1分钟至8小时，或1分钟至6小时，或30分钟至8小时，或30分钟至6小时，或30分钟至5小时，或45分钟至4.5小时，如40分钟至80分钟，如进行1小时，或1至2小时，如进行1.5小时，或100分钟至140分钟，如进行2小时，或130分钟至170分钟，如进行2.5小时，160分钟至分钟，如进行3小时，或190分钟至230分钟，如进行3.5小时，或220分钟至260分钟，如进行4小时，或1.5小时至4.5小时。
此外，步骤i)可在70-300℃，如70-280℃，或70-260℃，或70-250℃，或80-280℃，或80-260℃，或80-250℃，或90-280℃，或90-260℃，或90-250℃，或140-220℃，或140-210℃，或150-220℃，或150-210℃，或160-220℃，或160-210℃，或170-220℃，或170-210℃，或180-220℃，或180-210℃，或180-200℃，或110-190℃，或110-180℃，或110-170℃，或110-160℃，或120-190℃，或120-180℃，或120-170℃，或120-160℃，或125-190℃，或125-180℃，或125-170℃，或125-160°C或130-190℃，或130-180℃，或130-170°C或130-160℃，或130-150℃，如135-145℃，或140-160℃，如145-155℃，或150-170℃，如155-165℃的范围的温度进行。因此在一个实施方案中，温度可为大约150℃，160℃，170℃，180℃，190℃或200℃。
本发明的发明人亦显示当温度升高时，HMF收率和HMF选择性增加，且在高温下维持高的HMF收率和HMF选择性(实施例20和21)。
通常，步骤i)可在1至200atm的压力范围进行。
在一个实施方案中，步骤i)可作为连续工艺进行。在本发明的上下文中，术语“连续工艺”指不在任何限定的期限内发生的工艺。此种工艺的产物通常亦从工艺连续移出。与连续工艺相对，分批工艺通常在特定期限内进行，在此之后产物从工艺移出。
因此，更重要的是通过平均停留时间来表征连续工艺。在本发明的上下文中，平均停留时间可具体为1秒至2小时的范围，如30秒至1小时的范围，45秒至1小时的范围，45秒至45分钟的范围，45秒至30分钟的范围，1-30分钟的范围，1-25分钟的范围，1-20分钟的范围或0.5至2小时的范围。停留时间亦可为1.5-2.25分钟的范围，例如1.875分钟，3-5分钟的范围，例如3.75分钟，6-9分钟的范围，例如7-8分钟的范围，例如7.5分钟，13-17分钟的范围，例如14-16分钟的范围，如15分钟。一般而言停留时间越短越好。
步骤i)的工艺在反应器中进行。在本发明的上下文中，术语“反应器”原则上指适于进行果糖和/或葡萄糖和/或甘露糖至HMF的脱水的任何类型的容器。合适的容器的实例对于本领域技术人员是公知的，并包括但不限于那些适于工业生产和那些示于实验室规模工艺的。
用于步骤i)的包含果糖的组合物可为任何包含果糖的组合物。
果糖在产业规模通常通过将葡萄糖转化为果糖来制造，由于该转化的化学平衡，其通常导致包含大约45w/w%果糖和55w/w%葡萄糖的组合物。
另一种产生果糖的方式是将甘露糖转化为果糖，其可具体而言通过由甘露糖异构酶进行的酶催化来进行。然后可将从该工艺获得的组合物用于本发明的步骤i)。甘露糖的工业来源可例如为棕榈仁饼(palm kernel cake)。
另一种获得包含果糖和葡萄糖的组合物的方式是水解蔗糖，这导致50:50比例的果糖和葡萄糖的混合物，亦称为转化糖糖浆。蔗糖至果糖和葡萄糖的水解可例如由转化酶(E.C.3.2.1.26)催化。然后可将该果糖和葡萄糖的组合用于本发明的步骤i)。这些包含果糖和葡萄糖两者的组合物可在步骤i)中用作包含果糖的组合物。一般而言，包含高量果糖，例如至少40%w/w果糖的组合物，如HFCS或转化糖浆，可直接用于本工艺的步骤i)而无需首先对该组合物进行由葡萄糖异构酶催化的酶反应，或由甘露糖异构酶催化的酶反应，即步骤-i)。原则上，亦可使用具有较低水平的果糖的组合物，然而为了使工艺经济上合算，果糖的量为至少40%w/w是有利的。
这些组合物可针对果糖进行进一步纯化以得到包含大约55w/w%至95w/w%果糖和大约45w/w%或更少葡萄糖的组合物。因此在步骤i)的一个实施方案中，包含果糖的组合物可进一步包含葡萄糖或甘露糖。
步骤-i)和-ii)
若包含果糖和葡萄糖的植物，或包含果糖和甘露糖的植物用于步骤i)，本发明的第一种方法可特别地在步骤i)之前包括进一步的步骤，例如步骤-i)对包含葡萄糖的组合物进行由葡萄糖异构酶催化的酶反应，或对包含甘露糖的组合物进行由甘露糖异构酶催化的酶反应。此类酶催化反应的实例包括但不限于描述于Bholand SH等,Microbiological Reviews,1996,60(2),280-300和Pedersen S,Bioprocess Technology,1993,16,185-208的那些。
步骤-i)可类似于如下文所述的步骤iv)b)进行，只是这两个步骤的起始材料不同。
在另一个实施方案中，步骤i)之前可进行另一个步骤-ii)蔗糖的水解。
因此本发明的第一种方法可涉及产生5-羟甲基糠醛的方法，其包括下述步骤：
-i)和i)，或-ii)和i)。
对于步骤-i)，下文中针对步骤iv)b)所述的实施方案和实施例亦可用于步骤-i)。
步骤ii)
在一个实施方案中，本发明的第一种方法可进一步包括下述步骤：
ii)从步骤i)中的反应器移出5-羟甲基糠醛。
从步骤i)中的反应器移出5-羟甲基糠醛的一个优点是保护HMF免于再水合为乙酰丙酸和甲酸。
步骤ii)亦可具体作为连续工艺进行。将该工艺作为连续工艺进行的优点是通过从步骤i)中的反应器连续移出HMF，可在步骤i)中获得HMF的连续产生。若该方法连续进行，亦可将包含果糖的组合物在步骤i)之前连续给料于该工艺。
将该方法连续进行可对于HMF的工业生产特别重要。
若本发明的方法作为所谓分批工艺进行(意指在某期限之后该工艺终止)，可通过从反应器移出反应介质的有机相来简单地从反应器移出HMF。
对于连续工艺，HMF可通过在工艺中包括回路而从反应器移出，在所述回路中，步骤i)中反应介质的有机相进行再循环。该再循环步骤可具体包括从有机相移出HMF的步骤。因此，在实践中，该再循环回路涉及从步骤i)的反应介质连续移出部分有机相，从已从反应器移出的有机相移出HMF，然后将有机相的剩余部分再循环入步骤i)中的反应器。
从有机相移出HMF的方法包括已知的从有机介质移出HMF的方法，并可例如通过反萃取、溶剂蒸发、薄膜蒸发、刮膜蒸发(wiped film evaporation)、层析、蒸馏、吸附至惰性吸附剂、逆流萃取或本领域技术人员已知的任何其它产物回收手段来进行。
步骤iii)和iv)
若步骤i)的组合物包含果糖和葡萄糖，或果糖和甘露糖，则所述葡萄糖或甘露糖可具体转化为HMF或果糖。尽管可将果糖或甘露糖在反应器中直接转化为HMF，如实施例3和4所述，但在一个具体实施方案中，所述葡萄糖或甘露糖可在转化为HMF或果糖之前从反应器移出。因此在该实施方案中本工艺可进一步包括下述步骤：
iii)从步骤i)中的反应器移出葡萄糖或甘露糖，和
iv)将步骤iii)中获得的葡萄糖或甘露糖：
a)转化为羟甲基糠醛，或
b)通过由葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶催化的酶反应转化为果糖。
步骤iii)和iv)可与步骤i)，步骤-i)和i)，步骤-ii)和i)组合进行，或与步骤i)和ii)，步骤-i)和i)，步骤-i)，i)和ii)，步骤-ii)和i)或步骤-ii)、i)和ii)组合进行。
任何步骤i)、ii)、iii)和iv)或其任意组合可在惰性气氛中如氩或氮气氛中进行。惰性气氛的优点通常是其减少氧化，并由此避免太多不期望的副产物的产生。
若步骤i)和/或整个工艺是非连续的，则在步骤i)中使用的果糖在步骤i)中转化为HMF，并萃取入步骤i)中的反应介质中的有机相。与之相对，分别在包含果糖和葡萄糖，或果糖和甘露糖的组合物中的大部分葡萄糖或甘露糖留在反应介质的水相中未反应。因此，若步骤i)和/或整个工艺是非连续的，可简单地通过移出反应介质的水相来进行步骤iii)；即从步骤i)中的反应器移出葡萄糖或甘露糖。
若步骤i)和/或整个工艺是连续方法，一般可通过连续从反应器移出部分水相来进行步骤iii)。此类方法对于本领域技术人员是公知的。
步骤iv)a)将步骤iii)中获得的葡萄糖或甘露糖转化为5-羟甲基糠醛可类似于将果糖转化为HMF的工艺；例如，可类似于步骤i)通过如下进行：对葡萄糖或甘露糖在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相且其中所述水相包含盐。将葡萄糖或甘露糖转化为HMF的工艺可由此在与将果糖转化为HMF的工艺不同的反应器中进行。然而，对于将果糖转化为HMF最佳的条件并不一定与那些对于将葡萄糖或甘露糖转化为HMF最佳的条件完全相同。因此，在下文中，描述了步骤iv)a)的条件，其可与步骤i)的条件不同。
步骤iv)a)的反应介质的水相可具体具有1至9范围的pH，如1至8的范围，1至7的范围，1至6的范围，1至5的范围，1至4的范围，1.5至8的范围，1.5至7的范围，1.5至6的范围，1.5至5的范围，1.5至4范围的pH。此外，步骤iv)a)的反应介质在一个具体实施方案中可包含酸性催化剂如AlCl3。尽管对于步骤iv)a)的一些反应条件可与步骤i)的那些反应条件不同，但对于步骤i)描述的盐的选择、温度、期限等亦可对于步骤iv)a)使用。
实施例3和4描述了一种进行本发明的方法的方式，其分别包括步骤i)，ii)和iv)a)，和步骤i)和iv)a)。因此若本发明的方法包括步骤i)和iv)a)，在一个实施方案中其可进一步亦包括在步骤i)和iv)a)之间的冷却步骤。此外，如实施例3和4中所示，在步骤iv)a)的反应介质中用新有机相替代步骤i)中的反应介质的有机相是有利的，因为这增加HMF的收率。在该上下文中，术语“新”指新鲜，意指用于步骤i)的反应介质的有机相的化学组成可与用于步骤iv)a)的反应介质的有机相的化学组成相同。
本发明描述了两种不同的通过由葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶催化的酶反应将葡萄糖或甘露糖转化为果糖的步骤，即步骤-i)和iv)b)。这两个步骤原则上是相同步骤，但是对于这些步骤起始材料是不同的。对于步骤i)之前的步骤即步骤-i)的起始材料可为从一般而言任何合适的来源获得的葡萄糖或甘露糖，而步骤iv)b)中使用的葡萄糖或甘露糖是从工艺的步骤iii)获得的，即其是从果糖转化为HMF的反应器移出的。因此，在步骤iv)b)中使用的包含葡萄糖或甘露糖的组合物可例如包含任何下述成分的组合：HMF，来自反应介质的有机相的有机溶剂，和步骤i)中产生的副产物如胡敏素，可溶性聚合物，乙酰丙酸和甲酸。在本发明的上下文中，术语“胡敏素”(“humin”)指不溶性或无法溶解的聚合物。一些这些组分，例如不溶性胡敏素，可阻断固定化的葡萄糖异构酶反应器或影响甘露糖异构酶的功能性。因此在一个具体实施方案中，一种或多种这些化合物在对包含葡萄糖或甘露糖的组合物施以葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶(即步骤iv)b))之前可从包含葡萄糖或甘露糖的组合物移出。因此，所述方法可进一步在步骤iii)和iv)b)之间包括步骤，该步骤包括移出一种或多种成分。举例而言，所述方法可在一个实施方案中包括在步骤iii)和iv)b)之间移出胡敏素的步骤。就产业目的而言，不溶性胡敏素通常可通过过滤移出。用于本发明的糖，即葡萄糖和/或果糖和/或甘露糖，可通过淀粉的糖化获得。在此情况下，可通过将可溶性聚合物添加至淀粉糖化步骤而使其在工艺中再循环。
在步骤iii)中的反应器移出的葡萄糖或甘露糖可作为水性溶液移出，且因此在步骤iv)中对其施以葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶之前移出一些水可能是重要的。这可例如通过蒸发进行。
通过由葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶催化的酶反应进行的葡萄糖或甘露糖转化为果糖的制备在本发明的上下文中并不限于任何具体方法。
目前，以产业规模使用的葡萄糖异构酶为固定化的葡萄糖异构酶，特别是基于戊二醛交联的细胞材料的葡萄糖异构酶(GI)，尽管亦已知具有GI固定化于离子交换树脂的柱作为载体材料。然而，本发明的方法并不限于使用固定化的葡萄糖异构酶。因此，可预见非固定化的葡萄糖异构酶亦可用于本发明。
可用于本发明的合适的葡萄糖异构酶的实例包括来自S.murinus，S.rubigonosus或S.griseofuseus的葡萄糖异构酶，其具体而言可通过将细胞材料与戊二醛交联来固定化。此类商业上可获得的固定化的葡萄糖异构酶的实例包括但不限于来自Novozymes A/S的Sweetzyme或来自GenencorInternational的Gensweet或来自Godo Shusei的AGI-S-600。
使用葡萄糖异构酶将葡萄糖转化为果糖的工艺条件取决于例如起始材料和具体的葡萄糖异构酶。此类条件对于本领域技术人员是公知的。举例而言，可存在硼酸(盐)以增强果糖平衡。本发明的发明人令人惊讶地发现高浓度的盐使固定化的葡萄糖异构酶稳定化。因此本发明的发明人发现葡萄糖异构酶的功能性在电导率为6-25mS/cm的范围的条件下并不受影响，该范围大约高至通常对于葡萄糖异构酶推荐的50μS/cm的电导率的100倍。
因为步骤i)中的反应介质的水相包含高盐浓度，本发明步骤iii)中获得的包含葡萄糖或甘露糖的组合物亦包含高浓度的盐。葡萄糖异构酶通常在其中盐浓度低于本发明方法步骤iii)中获得的包含葡萄糖的组合物的盐浓度的条件下使用。因此，令人惊讶的是本发明的发明人发现步骤iii)中获得的包含葡萄糖的组合物中的高浓度的盐并不影响所述方法的步骤iv)b)中的葡萄糖异构酶的功能性。通常目前对于使用葡萄糖异构酶的推荐是电导率<50μS/cm，而本发明的发明人发现葡萄糖异构酶的功能性(SweetzymeTM)可高至6-25mS/cm，如实施例12中所示。此外，实际上显示用NaCl的高盐浓度使葡萄糖异构酶进一步稳定化。在KCl和Na2SO4的情况下，葡萄糖异构酶性能与未添加额外盐的正常葡萄糖底物时相当。
对于步骤iv)b)，起始材料为从步骤i中的反应器移出的葡萄糖或甘露糖，其通常为步骤i)中的反应介质的水相或部分水相。反应介质的水相可由于例如通常可作为果糖至HMF的脱水过程的副产物形成的乙酰丙酸和甲酸而变成酸性。因此，在步骤iii)中从反应器移出的包含葡萄糖或甘露糖的组合物可为酸性的，即具有低于7的pH。葡萄糖异构酶通常在6-9范围的pH性能最佳，因此将步骤iii)中获得的包含葡萄糖的组合物的pH在一个具体实施方案中在进行步骤iv)b)之前调整至6-9范围的pH。若步骤iii)中获得组合物包含甘露糖，这可能是同样重要的。用于调整pH的合适的碱的实例包括但不限于Na2CO3和NaOH。本发明的优点是本发明的发明人发现无需在所述方法的步骤i)中使用酸性催化剂。这减少了在对所述方法的步骤iii)中获得的包含葡萄糖或甘露糖的组合物在步骤iv)b)中施以葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶之前对其添加碱的需要。此外，在该实施方案中在步骤i)的反应介质中避免使用酸性催化剂或避免使用强酸作为催化剂的另一个优点，是当pH调整至较高pH时，其通常亦导致盐浓度的增加。尽管本发明的发明人发现葡萄糖异构酶在比之前预期更高的盐浓度下(如实施例12中所示高于25w/w%)起作用，过高的盐浓度可能仍会不利地影响葡萄糖异构酶的功能性。在此情况下，会因此必需从包含葡萄糖的组合物移出一些盐，所述组合物是在对其施以葡萄糖异构酶之前从反应器移出的。因此在步骤i)的反应介质中通过避免酸性催化剂或避免使用强酸作为催化剂，无需或至少需要较少盐从步骤iii)中获得的包含葡萄糖或甘露糖的组合物在对其进行步骤iv)b)之前移出。
可对从步骤iv)b)获得的果糖进一步进行步骤i)，由此在方法中构成回路，其中将从步骤i)移出的葡萄糖或甘露糖在步骤iv)b)中转化为果糖，随后将其接着在步骤i)中转化为HMF。因此上述提及的工艺可在一个具体实施方案中包括下述进一步的步骤：
v)对步骤iv)中获得的果糖进行步骤i)的工艺。
在本发明的方法中包括步骤iii)，iv)b)和v)，即从步骤i)中的反应器移出葡萄糖或甘露糖并将其转化为果糖，然后接着将果糖重新导入步骤i)的优点是，基于步骤i)中使用的起始材料，HMF的相对收率高于若未再循环例如葡萄糖或甘露糖的情况。此外，步骤iv)b)亦具有与将葡萄糖或甘露糖转化为HMF的步骤iv)a)相比生成较少不想要的副产物如胡敏素的优点。
第一种方法的实施方案
因此，根据本发明的方法可包括下述步骤：
i)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐并具有1.0-10的范围的pH。
在另一个实施方案中，根据本发明的方法包括下述步骤：
i)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐并具有1.0-10的范围的pH；和
ii)从步骤i)中的反应器移出5-羟甲基糠醛。
在仍旧另一个实施方案中，根据本发明的方法可包括下述步骤：
i)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐并具有1.0-10的范围的pH。
ii)从步骤i)中的反应器移出5-羟甲基糠醛；
iii)从步骤i)中的反应器移出葡萄糖或甘露糖；和
iv)将步骤iii)中获得的葡萄糖或甘露糖：
a)转化为羟甲基糠醛，或
b)通过由葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶催化的酶反应转化为果糖。
在仍旧另一个实施方案中，根据本发明的方法可包括下述步骤：
i)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐并具有1.0-10的范围的pH。
iii)从步骤i)中的反应器移出葡萄糖或甘露糖；和
iv)将步骤iii)中获得的葡萄糖或甘露糖：
a)转化为羟甲基糠醛，或
b)通过由葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶催化的酶反应转化为果糖。
在任何上述提及的方法中，步骤i)亦可为：
i)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐，且其中所述反应介质不包含酸性催化剂或不包含强酸。
任何上述方法可进一步包括如上所述的步骤-i)或步骤-ii)。
此外，如亦如上所述，那些包括步骤iv)b)的工艺亦可在一个进一步的实施方案中包括上述提及的步骤v)。
本发明的方法可作为连续工艺或分批工艺进行。
本发明的第二种方法
本发明的第二个方面涉及产生HMF的方法，其包括：
x)对包含葡萄糖的组合物进行由葡萄糖异构酶催化的酶反应，或对包含甘露糖的组合物进行由甘露糖异构酶催化的酶反应
y)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐。
步骤x)和y)可以以任何顺序进行。
在一个实施方案中，本发明的所述第二种方法可包括：
I)对包含葡萄糖的组合物进行由葡萄糖异构酶催化的酶反应，或对包含甘露糖的组合物进行由甘露糖异构酶催化的酶反应
II)对步骤I)中获得的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐。
该方法可在一个实施方案中进一步包括下述步骤：
III)从步骤II)中的反应器移出葡萄糖或甘露糖，和
IV)将步骤III)中获得的葡萄糖或甘露糖
a)转化为羟甲基糠醛，或
b)通过由葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶催化的酶反应转化为果糖。
步骤x)与如上所述的步骤-i)相同，因此对于步骤-i)描述的实施方案可依情况调整之后(mutatis muntandis)适用于步骤x)。
步骤y)类似于如上所述的步骤i)，只是pH步骤并未在步骤y)中限定。对于步骤i)描述的实施方案、实施例和反应条件可依情况调整之后适用于步骤y)。
步骤I)与如上所述的步骤-i)相同，因此对于步骤-i)描述的实施方案可依情况调整之后适用于步骤I)。
步骤II)类似于如上所述的步骤i)，但是pH步骤并未在步骤II)中限定。在一个具体实施方案中，步骤II)中反应介质的水相的pH可为1.0至10的范围。对于步骤i)描述的实施方案、实施例和反应条件可依情况调整之后适用于步骤II)。
步骤III)类似于如上所述的步骤iii)，且对于步骤iii)描述的实施方案、实施例和反应条件可依情况调整之后适用于步骤III)。
将葡萄糖或甘露糖转化为HMF的步骤；即步骤IV)a)可具体包括对葡萄糖或甘露糖在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐。在该实施方案中，所述水相可具体具有1-9的范围的pH。
步骤IV)a)类似于上述步骤iv)a)，对于上述步骤iv)a)描述的实施例和反应条件可依情况调整之后适用于步骤IV)a)。
步骤IV)b)类似于如上所述的步骤iv)b)，且对于步骤iv)b)描述的实施方案和反应条件可依情况调整之后适用于步骤IV)b)。
在另一个实施方案中，本发明的所述第二种方法涉及产生HMF的方法，其包括：
A)对包含果糖和葡萄糖的组合物，或对包含果糖和甘露糖的组合物，在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐，
B)从步骤A)中的反应器移出葡萄糖或甘露糖，和
C)将步骤B)中获得的葡萄糖或甘露糖：
a)转化为羟甲基糠醛，或
b)通过由葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶催化的酶反应转化为果糖。
步骤A)与步骤i)其中组合物包含葡萄糖和果糖两者，或包含甘露糖和果糖两者的实施方案类似但不完全相同。然而，在一个具体实施方案中，步骤A)中反应介质的水相的pH是1.0至10的范围。此外，对于步骤i)其中组合物包含葡萄糖和果糖，或包含甘露糖和果糖的实施方案描述的所有实施方案、实施例和反应条件可依情况调整之后适用于步骤A)。
步骤B)类似于如上所述的步骤iii)。因此对于步骤iii)描述的实施方案、实施例和反应条件可依情况调整之后适用于步骤B)。
步骤C)a)类似于如上所述的步骤iv)a)。因此对于步骤iv)a)描述的实施方案、实施例和反应条件可依情况调整之后适用于步骤IV)a)。
步骤C)b)类似于如上所述的步骤iv)b)。因此对于步骤iv)b)描述的实施方案、实施例和反应条件可依情况调整之后适用于步骤IV)b)。
可用于进行这些不同步骤的装置对于本领域技术人员是公知的。
HMF的用途
可对由任何上述提及的第一种和第二种方法产生的HMF进行进一步加工以获得其它产物。此类产物的实例包括但不限于2,5-呋喃二羧酸(FDCA)，二甲酰基呋喃(DFF)，甲酰基呋喃羧酸(FFCA)和2,5-二甲基呋喃(DMF)。
可特别地氧化通过任何上述提及的工艺产生的HMF以产生2,5-呋喃二羧酸，二甲酰基呋喃(DFF)或甲酰基呋喃羧酸(FFCA)。因此任何上述提及的方法可包括进一步将获得的HMF氧化为2,5-呋喃二羧酸的步骤。
适于将HMF氧化为2,5-呋喃二羧酸的方法的实例包括但不限于美国专利US 4,977,283和US 7,411,078，和美国专利申请US 2008/0103318中描述的那些。
US 4,977,283描述了氧化5-羟甲基糠醛的工艺，其包括在水性介质中用氧在含有至少一种铂族金属的催化剂存在下氧化5-羟甲基糠醛。
US 7,411,078描述了用金属高锰酸盐在碱性环境中氧化例如5-羟甲基糠醛以产生2,5-呋喃二羧酸。有利地，所述碱性环境包括至少一种碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，且氧化是在1至50℃的温度进行的。
US 2008/01003318描述了氧化羟甲基糠醛(HMF)的方法，所述方法包括将在含水溶剂中包含HMF的起始材料送入反应器。将空气和O2至少之一供入反应器。将起始材料与在支持材料上包含Pt的催化剂相接触，其中所述接触在约50℃至约200℃的反应器温度进行。
因此任何本发明的方法可包括如上所述将HMF氧化为2,5-呋喃二羧酸的工艺作为进一步的步骤。
此外，本发明亦涉及通过根据本发明的任何方法获得的产物。
组合物
本发明涉及通过将果糖和/或葡萄糖脱水来产生羟甲基糠醛。
本发明的方法可使用不同的起始材料，即包含果糖的组合物，包含葡萄糖的组合物，包含甘露糖的组合物，包含葡萄糖和果糖的组合物，或包含果糖和甘露糖的组合物。因为这些组合物可具有某些共同特征，在下文中使用的术语“起始材料”指所有组合物，即包含果糖的组合物，包含葡萄糖的组合物，包含甘露糖的组合物，包含果糖和葡萄糖的组合物，和包含果糖和甘露糖的组合物。通常此类工业上生产的组合物包含不同的糖，如葡萄糖和果糖，或葡萄糖和甘露糖，或甚至果糖、葡萄糖和甘露糖，然而本发明并不限于此种组合物，因为亦可使用对葡萄糖、甘露糖或果糖进行纯化的组合物。
术语“组合物”在本发明的上下文中应理解为其最广泛的含意；然而其通常为水溶液。
本发明中作为起始材料使用的组合物，即包含果糖的组合物，包含葡萄糖的组合物，包含甘露糖的组合物，包含葡萄糖和果糖的组合物，和包含甘露糖和果糖的组合物，通常可含有总共至少20w/w%葡萄糖、甘露糖和果糖。包含果糖的组合物，包含葡萄糖的组合物，以及包含葡萄糖和果糖的组合物通常可含有至少20w/w%葡萄糖和果糖，如总共30-90w/w%果糖和葡萄糖，例如40-90w/w%果糖和葡萄糖，或总共50-90w/w%果糖和葡萄糖，或总共60-90w/w%果糖和葡萄糖，或总共70-90w/w%果糖和葡萄糖，或总共80-90w/w%果糖和葡萄糖。所述包含果糖的组合物，包含甘露糖的组合物，以及包含果糖和甘露糖的组合物通常可包含至少20w/w%甘露糖和果糖，如总共30-90w/w%果糖和甘露糖，例如40-90w/w%果糖和甘露糖，或总共50-90w/w%果糖和甘露糖，或总共60-90w/w%果糖和甘露糖，或总共70-90w/w%果糖和甘露糖，或总共80-90w/w%果糖和甘露糖。
作为在本发明的方法中用作起始材料的组合物在许多情况下可从天然来源例如生物质获得，其亦可含有除了果糖和/或葡萄糖和/或甘露糖之外的其它成分，包括其它糖。举例而言，在本发明的方法中用作起始材料的组合物可包含0-10w/w%寡糖。
起始材料的选择可一定程度上影响本发明的方法中步骤的组合。此外，在本发明的方法中使用的包含葡萄糖，果糖，甘露糖，果糖和甘露糖，或葡萄糖和果糖的组合物可如上所述包含除了果糖、葡萄糖和甘露糖之外的其它糖。
举例而言，若组合物包含相对高量的果糖，其可直接用作起始材料以供果糖至HMF的脱水过程，即在本发明的方法的步骤i)，y)，II)和A)中。在该上下文中，“相对高量的果糖”通常可为其中组合物中至少糖总量的40w/w%是果糖或果糖构成组合物中糖总量的至少40w/w%的组合物。
因此在本发明的步骤i)，y)，II)和A)中使用的组合物，即包含果糖的组合物，从步骤I)获得的组合物，包含果糖和甘露糖的组合物，和包含葡萄糖和果糖的组合物可在一个具体实施方案中为其中组合物中糖总量的40-100w/w%为果糖的组合物。更具体而言，糖总量的45-100w/w%可为果糖，或糖总量的45-95w/w%可为果糖，或糖总量的50-95w/w%可为果糖。
其中果糖构成高于组合物中存在的糖总量的40w/w%的组合物的实例包括但不限于HFCS(高果糖玉米糖浆)，转化糖，菊糖和针对果糖进行纯化的组合物。
HFCS通常包含糖总量40-60w/w%的果糖。而且，在HFCS中果糖对葡萄糖的比例通常为40:60至60:40，如44:56至46:54的比例，更具体而言45:55的比例。在一些情况下，HFCS中果糖对葡萄糖的比例可为53:47至59:41的范围，或40:60至44:56的范围。
转化糖，亦称作转化糖糖浆，来自蔗糖的水解，因此转化糖通常以大约48:52至52:48的比例，如49:51至51:49的比例，更具体而言50:50的比例包含果糖和葡萄糖。因此果糖通常构成转化糖中糖总量的48-52w/w%，具体而言糖总量的49-51w/w%是果糖，甚至更具体而言糖总量的50w/w%是果糖。葡萄糖类似地构成转化糖中糖总量的48-52w/w%，具体而言转化糖中糖总量的49-51w/w%是葡萄糖，甚至更具体而言转化糖中的糖总量的50w/w%是葡萄糖。
菊糖是主要包含通过β(2→1)糖苷键连接的果糖单元，并通常具有末端葡萄糖单元的聚合物。菊糖的水解通常得到其中糖总量的大约90w/w%，例如85-95w/w%的范围是果糖且糖总量的大约10w/w%，例如5-15w/w%的范围是葡萄糖的组合物。
若在另一方面，包含相对高浓度的葡萄糖或甘露糖，和相对低浓度的果糖的组合物在本发明的方法中用作起始材料，则在将其用于本发明的步骤i)，y)，II)和A)的脱水过程之前，包括增加果糖相对于葡萄糖或甘露糖的量的步骤是有利的。在组合物中增加果糖的量的方法包括如上所述的步骤x)，I)，-i)和-ii)，但其亦可涉及其它方法如果糖的纯化。在此上下文中，“相对高浓度的葡萄糖或甘露糖”意指其中糖总量的60-100w/w%是葡萄糖或甘露糖，如糖总量的60-95w/w%是葡萄糖或甘露糖的组合物。
此外，在此上下文中，术语“相对低浓度的果糖”意指其中果糖构成糖总量的40w/w%或少于40w/w%，即其中糖总量的0-40w/w%是果糖的组合物。
此类包含高浓度葡萄糖和低浓度果糖的组合物的实例包括但不限于从任何来源的淀粉，如但不限于玉米、小麦和马铃薯所获得的葡萄糖，从纤维素生物质例如纤维、秸秆、小麦或草秆获得的葡萄糖。所述葡萄糖亦可从本领域技术人员已知的淀粉或生物质的其它来源获得。
从淀粉获得的葡萄糖通常导致其中糖总量的大约92-98w/w%是葡萄糖的组合物。
通过由葡萄糖异构酶催化的酶反应将葡萄糖转化为果糖，例如本发明的步骤-i)，iv)b)，x)，I)，IV)b)和C)b)通常导致其中糖总量的大约43-47w/w%是果糖而糖总量的大约53-57w/w%是葡萄糖的组合物。因此在这些组合物中果糖对葡萄糖的比例通常可为43:57至47:53的范围，如44:56至46:54的范围，或大约45:55。
包含高浓度的甘露糖和低浓度的果糖的组合物的实例包括但不限于棕榈仁饼。
甘露糖可在一个具体实施方案中通过由甘露糖异构酶催化的酶反应转化为果糖，例如本发明的步骤-i)，iv)b)，x)，I)，IV)b)和C)b)。
反应介质
在步骤i)，y)，II)，A)，iv)a)，IV)a)和C)a)中将果糖或葡萄糖或甘露糖转化为HMF的工艺在包含水相和有机相的反应介质中发生。因此本发明的反应介质包含两相，其由于涉及的组分和脱水过程的特性通常可为液体相。在本发明的上下文中，术语“相”指水相在有机相中的溶解度，反之亦然。因此在本发明的上下文中，其意指水相在有机相中的溶解度如此之低，反之亦然，使得反应介质包含两个独特的相；即水相和有机相。
术语“水相”在本发明的上下文中意指水相的溶剂主要是水。在此方面“主要是水”意指水相的溶剂的50-100v/v%是水，例如水相的溶剂的55-100v/v%是水，或水相的溶剂的60-100v/v%是水，或水相的溶剂的65-100v/v%是水，或水相的溶剂的70-100v/v%是水，或水相的溶剂的75-100v/v%是水，或水相的溶剂的80-100v/v%是水，或水相的溶剂的85-100v/v%是水，或水相的溶剂的90-100v/v%是水，或水相的溶剂的95-100v/v%是水。因此本发明的反应介质的水相具体包含少于50v/v%其它溶剂，如DMSO。因此其它溶剂包括DMSO的量，与反应介质的水相中的水相比，可具体为0-50v/v%的范围，更具体而言0-45v/v%的范围，0-40v/v%的范围，0-35v/v%的范围，0-30v/v%的范围，0-25v/v%的范围，0-20v/v%的范围，0-15v/v%的范围，0-10v/v%的范围，0-5v/v%的范围。
当本发明的方法中存在步骤iv)b)，IV)b)或C)b)时，水相的溶剂主要是水是特别重要的，因为其它溶剂可影响这些步骤中使用的葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶的功能性。举例而言，当存在DMSO时，葡萄糖异构酶无法起最佳作用。当然，可存在痕量的此类不欢迎的溶剂。仅仅其它溶剂的量不至于高至显著地影响葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶的功能是有利的。可存在而不显著影响葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶的功能的溶剂的量取决于具体溶剂。
如上所述，本发明的发明人令人惊讶地发现盐能够催化果糖至HMF的脱水。
反应介质的水相包含盐。在本发明的上下文中，术语“盐”应理解由阳离子(荷正电的离子)和阴离子(负离子)构成，从而使得产物为电中性(不具有净电荷)的离子化合物。这些组成离子(component ion)可为无机的如氯(Cl-)，以及有机的如乙酸根(CH3COO-)，和单原子离子如氟(F-)，以及多原子离子如硫酸根(SO4 2-)，或单价离子如Na+，或二价离子如Mg2+。存在多种盐。当溶解于水时产生氢氧根离子的盐是碱性盐，而在水中产生水合氢离子的盐是酸性盐。中性盐是那些既非酸性也非碱性的盐。两性离子在同一分子中含有阴离子中心和阳离子中心，但不视作盐。实例包括氨基酸，许多代谢物，肽和蛋白质。当盐溶于水时，其称为电解质，并能够导电，熔融的盐也具有该性质。
水相中盐的存在减少了HMF在水相中的溶解度，由此HMF在水相和有机相之间的平衡移向有机相。这导致水相中葡萄糖和/或果糖至HMF的脱水过程的平衡进一步移向更多HMF的产生。
在水相中存在的盐可具体为无机盐，如选自下组但不限于此的盐：金属卤化物，金属硫酸盐，金属硫化物，金属磷酸盐，金属硝酸盐，金属乙酸盐，金属亚硫酸盐和金属碳酸盐。
此类盐的实例包括但不限于氯化钠(NaCl)，亚硫酸钠(Na2SO3)，氯化镁(MgCl2)，氯化锂(LiCl)，氯化钾(KCl)，氯化钙(CaCl2)，氯化铯(CsCl)，硫酸钠(Na2SO4)，硫酸钾(K2SO4)，溴化锂(LiBr)，溴化钠(NaBr)，溴化钾(KBr)，硝酸锂(LiNO3)，硝酸钠(NaNO3)，硝酸钾(KNO3)和碘化钾(KI).
所述盐可具体为金属卤化物，如NaCl，MgCl2，LiCl，KCl，CaCl2，CsCl，LiBr，NaBr，KBr或KI。
盐的浓度可取决于盐的选择，然而对于许多和大多数盐而言为0.1-30w/w%的范围，如0.5-30w/w%的范围，1-30w/w%的范围，0.1-25w/w%的范围，0.5-25w/w%的范围，1-25w/w%的范围，0.1-20w/w%的范围，0.5-20w/w%的范围，1-20w/w%的范围，0.5-15w/w%的范围，0.5-10w/w%的范围，0.5-7.5w/w%的范围，1-10w/w%的范围，1-7.5w/w%的范围，1-5w/w%的范围，2-10w/w%的范围，2-7.5w/w%的范围，2-5w/w%的范围。
本发明的发明人显示，通过将盐与弱酸如硼酸组合，可甚至进一步增加HMF收率和果糖转化。这显示于实施例16-19。不拘于任何理论，本发明的发明人认为糖(例如果糖或葡萄糖)和盐的组合可影响硼酸的酸性作用，导致其与糖和盐不存在相比表现更加酸性。
因此，在一个具体实施方案中，所述水相可包含弱酸。在本发明的上下文中，弱酸是具有为1或高于1的pKa值的酸(pKa(弱酸)≥1)。此类酸的实例包括硼酸(B(OH)3)。弱酸例如硼酸在水相中的量可通常为0.1-200g/L的范围，如5-200g/L的范围，或10-200g/L的范围，10-150g/L的范围，25-150g/L的范围，50-150g/L的范围，50-125g/L的范围，75-125g/L的范围如100g/L。
将弱酸如硼酸添加至反应介质与使用强酸作为催化剂时相比并不降低那么多pH。因此使用盐作为催化剂相对于使用强酸的优点亦适用于使用盐和弱酸如硼酸的组合作为催化剂。
对于果糖至HMF的脱水过程；即步骤i)，y)，II)和A)，反应介质的水相可在一个具体实施方案中具有pH 1.0至10范围，如pH 1.5-10的范围，pH1.6-10的范围，pH 1.7-10的范围，pH 1.8-10的范围，pH 1.9-10的范围，pH2.0-10的范围，2.1-10的范围，pH 2.2-10的范围，pH 2.3-10的范围，pH 2.4-10的范围，pH 2.5-10的范围，pH 2.6-10的范围，pH 2.7-10的范围，pH 2.8-10的范围，pH 2.9-10的范围，pH 3至10的范围，pH 3至9的范围，pH 3.5至9的范围，pH 3至8的范围，pH 3.5至8的范围，4至9的范围，pH 4至8.5的范围，pH 4至8的范围，pH 4.5至10的范围，pH 4.5至9的范围，pH 4.5至8.5的范围，pH 4.5至8的范围，pH 5至10的范围，pH 5至9的范围，pH5至8.5的范围，pH 5至8的范围，pH 5.5至10的范围，pH 5.5至9的范围，pH 5.5至8.5的范围，pH 5.5至8的范围，pH 6至10的范围，pH 6至9的范围，pH 6至8.5的范围，pH 6至8的范围的pH。
对于葡萄糖至HMF的脱水过程，即步骤iv)a)，IV)a)和C)a)，反应介质的水相的pH可通常为1至9的范围，如1至8的范围，1至7的范围，1至6的范围，1至5的范围，1至4的范围，1.5至8的范围，1.5至7的范围，1.5至6的范围，1.5至5的范围，1.5至4的范围的pH。
葡萄糖和/或果糖和/或甘露糖至HMF的脱水主要发生在反应介质的水相中，且该过程可产生副产物。部分这些副产物是酸性的，且因此其可导致水相的pH随着发生葡萄糖和/或果糖和/或甘露糖至HMF的脱水而降低。因此，在本发明的上下文中，反应介质的水相的pH范围指步骤i)，iv)a)，II)，IV)a)，A)和C)b)中脱水过程的t0时。因此，其为在当所有成分存在但在任何实际的果糖或葡萄糖或甘露糖至HMF的脱水发生之前的时点处，反应介质的水相的pH。举例而言，若本发明的方法作为连续工艺以产业规模运行，则包含果糖，葡萄糖，甘露糖，果糖和葡萄糖，或果糖和甘露糖的组合物的pH可与在当没有任何酸性催化剂添加至反应介质的t0处的反应介质的水相的pH相同。举例而言，若用于果糖至HMF的脱水，即步骤i)，y)，II)和A)中的起始材料，即包含果糖，果糖和甘露糖，或果糖和葡萄糖的组合物，是从由葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶催化的酶反应造成的葡萄糖至果糖或甘露糖至果糖的转化，例如在-i)，iv)b)，x)，I)，IV)b)或C)b)中获得的，则从该转化获得的组合物的pH通常在6.5-7.5的范围。因为葡萄糖异构酶目前在产业上作为固定了葡萄糖异构酶的柱使用，这意味着离开葡萄糖异构酶的组合物的pH可通常为6.5-7.5的范围。当然，也可以在该组合物进入步骤i)，y)，II)或A)中的脱水过程之前，调整该组合物的pH。
在其它实施方案中，用于果糖至HMF的脱水过程，即步骤i)，y)，II)和A)的反应介质的水相不含有酸性催化剂，或不包含强酸。在本发明的上下文中，“不包含酸性催化剂”意指没有任何酸性催化剂添加至反应介质。“酸性催化剂”可具体为具有的pKa值低于5，如pKa值低于4，或pKa值低于3，或pKa值低于2，或具有1-5，如1-4，或1-3或1-2，或1-1.5，或2-4，如2-3，或2.5-3.5；或1.5-4，如1.5-3，或1.5-2.5；或3-5，如3.5-4.5或3-4，或4-5的pKa值的酸。“酸性催化剂”可具体为“强酸”，其中强酸为具有pKa值低于1的酸。术语“不包含强酸”意指没有任何具有pKa值低于1的酸添加至反应介质，即“强酸”在本发明的上下文中应理解为pKa值低于1的酸(pKa(强酸)<1)。这并不排除可作为脱水过程的副产物形成的酸性化合物的存在。此类酸性催化剂的实例包括但不限于无机酸如HCl，HNO3，H2SO4，H3PO4，磺酸，磺酸树脂，沸石，酸官能化Mobil组合物材料(MCM)，硫酸化的氧化锆，杂多酸，磷酸盐/酯如NbOPO4，磷酸钒，固体二氧化硅和二氧化硅-三氧化二铝，
Figure BDA00002543261200231
或Lewis酸催化剂。本发明的发明人令人惊讶地发现在水相中存在的盐能够作为催化剂起作用以供果糖至HMF的脱水，使得不需要使用之前使用的其它催化剂如酸性催化剂。
因此在一个具体实施方案中，本发明步骤i)，y)，II)和A)中的反应介质的水相不包含酸性催化剂或不包含强酸。
尽管，本发明的发明人发现并不需要使用酸性催化剂以供果糖至HMF的脱水，但此类催化剂仍可例如以少量存在于反应的水相中。因此任何上述提及的催化剂可存在于反应介质的水相中。
此外，对于葡萄糖至HMF，或甘露糖至HMF的脱水过程，即步骤iv)a)，IV)a)和C)a)，包括酸性催化剂如AlCl3以最大限度减少不希望的副产物的产生亦可为有利的。对于果糖、甘露糖和葡萄糖分别脱水为HMF的最佳反应条件并不相同。
所述反应介质亦包含有机相。反应介质的有机相包含有机溶剂和任选地其它组分。
合适的有机溶剂优选为不与反应介质的水相互溶，并能够在室温(25℃)或更高温度溶解HMF的溶剂。更优选地，所述有机溶剂是对HMF具有比HMF在水相中的溶解度更高的溶解度的溶剂，从而使得HMF从水相萃取入有机相。
因此可特意选择所述有机溶剂和/或有机相使得对于HMF的水相和有机相的分配系数为至少0.8，如至少0.9，或至少1.0，或至少1.1，或至少1.2，或至少1.3，或至少1.4，或至少1.5，如至少2，其中所述分配系数是在室温，例如20-25℃，即在20℃，21℃，22℃，23℃，24℃或25℃和1atm (标准大气压)确定的。
此类有机溶剂的实例具体包括但不限于醇，酮，氯代烷，醚，乙酸盐/酯或其组合。
在一个具体实施方案中，所述有机溶剂可为甲基异丁基酮(MIBK)，四氢呋喃(THF)，2-BuOH(2-丁醇)或两种或更多种这些有机溶剂的任意组合。有机溶剂的组合可例如为MIBK和2-BuOH，如5:5至9:1的MIBK:2-BuOH的比例，更具体而言7:3MIBK:2-BuOH。显示THF善于从水相萃取HMF，且与当使用其它有机溶剂相比时，不希望的副产物的量亦减少。
其它可用的有机溶剂的实例包括但不限于低分子量醇，如杂醇油，异戊醇(isoamyl alcohol)，丁醇或异戊醇(isopentyl alcohol)，直链或支化的醇，如戊醇，叔丁醇或1-丁醇，直链或支化的酮，如丁酮，戊酮，己酮，庚酮，二异丁基酮，3-甲基-2-丁酮，或5-甲基-3-庚酮，环酮，如环丁酮，环戊酮或环己酮。其它有机溶剂的实例包括但不限于腈，如苯甲腈，脂族和脂环醚，如二氯乙醚或二甲基醚，饱和和不饱和脂族或芳族烃，如呋喃，或硝基烷，如硝基甲烷或硝基丙烷，和卤代烷，如二氯甲烷(DCM)，氯甲烷，三氯甲烷或三氯乙烷。
水相的体积对有机相的体积的比例可在一个具体实施方案中为1:0.1至1:100的范围(水相:有机相或aq:org)。
如上所述，若HMF在有机相中的溶解度高于在反应介质的水相中的溶解度则是有利的。这可通过称为水相和有机相对HMF的分配系数的参数来描述。在一个具体实施方案中，水相和有机相对HMF的分配系数为至少0.8，如至少0.9，或至少1.0，或至少1.1，或至少1.2，或至少1.3，或至少1.4，或至少1.5，如至少2，其中所述分配系数是在室温，例如20-25℃，即在20℃，21℃，22℃，23℃，24℃或25℃和1atm(标准大气压)确定的。
实施例
在下述实施例中，HMF收率指转化为HMF的糖的百分比；即(HMF摩尔数/添加至反应的糖的摩尔数)×100%。选择性指转化为HMF的糖占转化的糖的百分比，即(HMF摩尔数/转化的糖的摩尔数)×100%，其亦可计算为(%HMF收率/%转化的糖)×100%。
实施例1：从果糖/葡萄糖混合物的果糖的选择性脱水
向2.5mL的171g/L葡萄糖，123g/L果糖，245g/L氯化钠和0.36g/L氯化氢的水溶液添加10mL MIBK，并在氮气气氛下在25mL密封的玻璃反应器管中在140℃搅拌1小时。产物的有机相和水相通过HPLC(高压液相色谱)进行分析，显示转化了49%的导入的葡萄糖或果糖，剩下87%的导入的葡萄糖未转化。HMF的收率为33%，对应于68%的选择性。
HPLC条件如下所述：
仪器：Agilent 1200(具有真空除气器，二元泵，自动进样器，柱加热器，多波长UV/VIS检测器，折射率检测器)
柱=Aminex HPX-87H(Biorad,Hercules,CA)；300x7.8mm+相同材料的保护柱
流速=0.6mL/分钟
溶剂=0.005M H2SO4
温度=60℃
分析时间=50分钟
实施例2：用氯化铝将葡萄糖脱水为HMF
向2.5mL的245g/L氯化钠，294g/L葡萄糖和1.31g/L氯化铝的水溶液添加10mL MIBK，并在氮气气氛下在25mL密封的玻璃反应器管中在140℃搅拌2.5小时。产物的有机相和水相通过HPLC进行分析，显示转化了85%的葡萄糖。HMF的收率为51%，对应于60%的选择性。
实施例3：果糖/葡萄糖混合物的两步脱水-包括溶剂交换
向2.5mL的245g/L氯化钠，171g/L葡萄糖，123g/L果糖和0.36g/L氯化氢的水溶液添加10mL MIBK，并在氮气气氛下在25mL密封的玻璃反应器管中在140℃搅拌1小时。将反应混合物冷却并收集有机相。向水相添加10mL MIBK和50μL0.5M氯化铝的水溶液。将混合物在氮气气氛下在25mL密封的玻璃反应器管中在140℃搅拌二至四小时。水相和有机相通过HPLC进行分析。结果在表1中给出。
表1：包括溶剂交换的HFCS42的两步脱水的结果：
与AlCl3的反应时间 糖转化 HMF收率 HMF选择性
2小时 70% 51% 72%
4小时 90% 63% 70%
实施例4：果糖/葡萄糖混合物的两步脱水-不包括溶剂交换
向2.5mL的245g/L氯化钠，171g/L葡萄糖，123g/L果糖和0.36g/L氯化氢的水溶液添加10mL MIBK，并在氮气气氛下在25mL密封的玻璃反应器管中在140℃搅拌1小时。将反应混合物冷却并添加50μL 0.5M氯化铝的水溶液。将混合物在氮气气氛下在25mL密封的玻璃反应器管中在140℃搅拌二至四小时。水相和有机相通过HPLC进行分析。结果在表2中给出。
表2：不包括溶剂交换的HFCS42的两步脱水的结果：
与AlCl3的反应时间 糖转化 HMF收率 HMF选择性
2小时 72% 50% 70%
4小时 86% 51% 59%
实施例5：在160℃在两相水/MIBK反应器中包括NaCl添加的从果糖合成并萃取HMF
将3ml含有20%(wt/wt)果糖的水性样品相溶液倾入15ml反应器。将NaCl添加至水相以得到50g/L的NaCl浓度，接着添加12ml MIBK作为有机HMF萃取相。
将反应混合物加热至160℃并运行120分钟，之后取样进行HPLC分析。
HMF收率为75%，选择性为79%，而果糖转化为94%。
在相同条件下但不添加NaCl，获得了下述结果：
HMF收率为39%，选择性为86%，而果糖转化为46%。
实施例6：在160℃在两相水/MIBK反应器中包括NaCl添加的从果糖合成并萃取HMF
将3ml含有20%(wt/wt)果糖的水性样品相溶液倾入15ml反应器。将0.2gNaCl添加至水相。
然后将5mg的硫酸化的氧化锆催化剂添加至水相反应混合物，接着添加12ml MIBK作为有机HMF萃取相。将反应混合物加热至160℃并运行240分钟，之后取样进行HPLC分析。
HMF收率为68%，而选择性为70%。
实施例7：在150℃用葡萄糖/果糖混合物合成HMF
将含有10wt%葡萄糖和10wt%果糖(3mL,0.0022mol葡萄糖,0.0023mol果糖)的水性溶液加载于Ace小瓶压力管(Ace vial pressure tube)(稳定至~20Bar)。将固体NaCl(150mg,0.0026mol)溶解于水相，接着添加MIBK(12ml)作为萃取溶剂。将压力稳定管密封并加热至150℃进行2h，接着允许其冷却至室温。收集反应混合物的样品并通过注射器式滤器(0.45μm PTFE)过滤，与内标(i-PrOH)混合并通过HPLC分析。HPLC结果显示84%葡萄糖来自葡萄糖，0.0019mol；44%果糖来自果糖，0.0010mol；33%HMF来自果糖，0.0008mol；总糖转化33%；HMF来自果糖的选择性为59%。
实施例8：在160℃用葡萄糖/果糖混合物合成HMF
将含有10wt%葡萄糖和10wt%果糖(3mL,0.0022mol葡萄糖,0.0023mol果糖)的水性溶液加载于Ace小瓶压力管(稳定至~20Bar)。将固体NaCl(150mg,0.0026mol)溶解于水相，接着添加MIBK(12ml)作为萃取溶剂。将压力稳定管密封并加热至160℃进行105分钟，接着允许其冷却至室温。收集反应混合物的样品并通过注射器式滤器(0.45μm PTFE)过滤，与内标(i-PrOH)混合并通过HPLC分析。HPLC结果显示80%葡萄糖来自葡萄糖，0.0018mol；4%果糖来自果糖，9.5·10-5mol；64%HMF来自果糖，0.0015mol；总糖转化59%；HMF来自果糖的选择性为67%。
实施例9：在150℃用葡萄糖合成HMF(对照)
将含有10wt%葡萄糖(3mL,0.0022mol葡萄糖)的水性溶液加载于Ace小瓶压力管(稳定至~20Bar)。将固体NaCl(150mg,0.0026mol)溶解于水相，接着添加MIBK(12ml)作为萃取溶剂。将压力稳定管密封并加热至150℃进行2h，接着允许其冷却至室温。收集反应混合物的样品并通过注射器式滤器(0.45μmPTFE)过滤，与内标(i-PrOH)混合并通过HPLC分析。HPLC结果显示95-97%葡萄糖，0.0021-0.0022mol；2%HMF，4.5·10-5mol；总糖转化3-5%。
实施例10：在150℃用果糖合成HMF(对照)
将含有10wt%果糖(3mL,0.0019mol葡萄糖)的水性溶液加载于Ace小瓶压力管(稳定至~20Bar)。将固体NaCl(150mg,0.0026mol)溶解于水相，接着添加MIBK(12ml)作为萃取溶剂。将压力稳定管密封并加热至150℃进行2h，接着允许其冷却至室温。收集反应混合物的样品并通过注射器式滤器(0.45μmPTFE)过滤，与内标(i-PrOH)混合并通过HPLC分析。HPLC结果显示61%果糖，0.0012mol；29%HMF，0.005mol；总糖转化39%；HMF来自果糖的选择性为73%。
葡萄糖/果糖混合物的预期和近似
葡萄糖和果糖的收率根据样品中各自存在的初始量来计算。在此，忽略了葡萄糖和果糖的相互转化。HMF收率仅基于果糖计算。由此忽略了来自葡萄糖的少量。甲酸和乙酰丙酸的量低于HPLC装置的检出限。请注意果糖和葡萄糖分别的转化加起来并不是总糖转化，因为例如100%果糖转化≈50%总糖转化。由于上述假定，HMF选择性基于果糖转化计算。未检出保持质量平衡的剩余产物，但其可能包含葡萄糖、果糖、HMF及其组合的可溶和不可溶的、可逆和不可逆的二聚体、三聚体和多聚物。
实施例11：多种盐的作用
一般地，将含有30wt%果糖(3mL，0.0058mol)的水性溶液加载于Ace小瓶压力管(稳定至~20Bar)。将多种固体盐(0.0026mol)溶解于水相，接着添加MIBK(12ml)作为萃取溶剂。将压力稳定管密封并加热至160℃进行2h，接着允许其冷却至室温。收集反应混合物的样品并通过注射器式滤器(0.45μm PTFE)过滤，与内标(i-PrOH)混合并通过HPLC分析。结果如下示于表3和图2。
对于HMF收率的最佳结果是用KCl获得的(98%果糖转化，70%HMF收率，HMF选择性72%)。对于HMF选择性的最佳结果是用KBr获得的(87%果糖转化，64%HMF收率，HMF选择性74%)。
表3：
盐 NaCl MgCl2 MgCl2 LiCl NaCl KCl Na2SO4
转化 90.7 99.5 99.9 99.7 98.3 97.6 96.5
HMF收率 46.7 57.5 59.6 66.9 68.1 70.0 41.1
选择性 51.5 57.8 59.7 67.1 69.2 71.7 42.6
Mg 150 522 261 109 150 191 365
表3续：
盐 K2SO4 LiBr NaBr KBr LiNO3 NaNO3 KNO3 KI
转化 100.0 96.6 93.9 86.9 84.0 82.6 71.3 97.0
HMF收率 39.9 64.8 65.3 64.4 36.2 33.8 26.1 60.5
选择性 39.9 67.1 69.5 74.1 43.1 40.9 36.6 62.4
Mg 447 223 264 305 177 218 260 426
调查的盐
MgCl2针对Mg含量，MgCl2针对氯含量，NaCl，LiCl，KCl，Na2SO4针对硫酸根含量，K2SO4针对硫酸根含量，LiBr，NaBr，KBr，LiNO3，NaNO3，KNO3，KI。
实施例12：在高盐浓度的葡萄糖异构酶性能
对于所有柱的标准步骤：
将3克固定化的葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)加载于加热至60℃的实验室规模的柱，并施加50克/小时的底物流。底物为正常的45w/w%经过滤灭菌的葡萄糖溶液(包含1g/L MgSO4·7H2O和0.18g/L NaS2O5)或修饰的45w/w%葡萄糖糖浆，在标示的时间点之后向其添加相对高浓度的盐。定期收集样品以供HPLC分析，并根据下述方程计算酶活性(Jorgensen,O.B.,等,Starch-Starke,1988.40(8)，307-313)：
A = 0.926 F w w X e DP 1 100 DS ln X e - X i X e - X
其中：
A：固定化的酶的比活性(微摩尔/分钟/g酶)(IGIU/g：固定化的葡萄糖异构酶单位/g)
0.926：单位转化因子
Fw：糖浆流速(g/h)
w：酶重量(g)
DP1：(葡萄糖+果糖)在干物质中的入口%(在分析条件下为100)
DS：干物质含量(%)
X：转化=出口%果糖/DP1
Xi：入口%果糖/DP1
Xe：平衡处的X(60℃为0.51)
DP1、Xi和Xe假定为具有下述值的常数：
DP1：99.7
Xi：0
Xe：0.5078
下述盐条件施于六个柱
柱1：
正常的45w/w%经过滤灭菌的葡萄糖溶液(包含1g/L MgSO4·7H2O和0.18g/LNaS2O5)。关键性能结果提供于表4，而活性结果列于表5，而图3显示活性进程的图像表示。
柱2：
氯化钠(NaCl)混合于标准的45%葡萄糖糖浆(如柱1)以获得50g/l或0.86M的NaCl的最终浓度。关键性能结果提供于表4，而活性结果列于表5，而图4显示活性进程的图像表示。
柱3：
六水合氯化镁(MgCl2·6H2O)混合于标准的45%葡萄糖糖浆(如柱1)以获得40.9g/l或对于氯0.86M的MgCl2(86.97g/l MgCl2·6H2O)的最终浓度。关键性能结果提供于表4，而活性结果列于表5，而图5显示活性进程的图像表示。
柱4：
氯化钾(KCl)混合于标准的45%葡萄糖糖浆(如柱1)以获得63.78g/l或0.86M的KCl的最终浓度。关键性能结果提供于表4，而活性结果列于表5，而图6显示活性进程的图像表示。
柱5：
十水合硫酸钠(Na2SO4·10H2O)混合于标准的45%葡萄糖糖浆(如柱1)以获得61.08g/l或对于钠0.86M的Na2SO4(137.82g/l Na2SO4·10H2O)的最终浓度。关键性能结果提供于表4，而活性结果列于表5，而图7显示活性进程的图像表示。
柱6：
硫酸镁((MgSO4)混合于标准的45%葡萄糖糖浆(如柱1)以获得102.98g/l或0.86M的MgSO4的最终浓度。关键性能结果提供于表4，而活性结果列于表5，而图8显示活性进程的图像表示。
表4：柱1-6的关键性能结果
柱 盐 浓度(g/l) 起始活性(IGIU/g) 衰减速率(IGIU/g/hr)
1 无- 438.60 0.10
2 NaCl 50.00 423.56 0.06
3 MgCl2 40.90 480.68 0.37
4 KCl 63.78 429.32 0.10
5 Na2SO4 61.08 409.18 0.12
6 MgSO4 102.98 401.39 0.34
结论为，SweetzymeTM在NaCl，KCl和Na2SO4存在下显示良好的稳定性。
表5：以对于六个柱的葡萄糖异构酶的活性结果方式表示的性能。下划线的数值代表高盐条件，而无下划线的数值表示正常糖浆
Figure BDA00002543261200311
实施例13：HMF对SweetzymeTM起始活性的作用
为了说明5-羟甲基糠醛(HMF)对SweetzymeTM起始活性的作用，用不同量的HMF进行了多次分批实验。
标准步骤：
将2.5克固定化的葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)加载于250mL具有螺旋帽的方形瓶。将瓶置于定轨振荡器上，并加热至60℃。底物为正常的45w/w%经过滤灭菌的葡萄糖溶液(包含1g/L MgSO4·7H2O和0.18g/L NaS2O5)，或添加了HMF的修饰的45w/w%葡萄糖糖浆。定期收集样品以供HPLC分析，并计算酶活性。
下述条件施于4个瓶。术语转化定义为果糖/葡萄糖比例。
瓶1：
正常的45w/w%经过滤灭菌的葡萄糖溶液(包含1g/L MgSO4·7H2O和0.18g/LNaS2O5)。转化对时间表示于图9，而起始活性计算为392。
瓶2：
将HMF与标准45%葡萄糖糖浆(如瓶1)以得到0.01w/w%的HMF的终浓度。转化对时间表示于图10，而起始活性计算为389。
瓶3：
将HMF与标准45%葡萄糖糖浆(如瓶1)以得到0.1w/w%的HMF的终浓度。转化对时间表示于图11，而起始活性计算为378。
瓶4：
将HMF与标准45%葡萄糖糖浆(如瓶1)以得到1w/w%的HMF的终浓度。转化对时间表示于图12，而起始活性计算为364。
图13显示SweetzymeTM活性作为HMF浓度的函数，且可见活性并不受HMF存在的明显影响。
实施例14：对含有NaCl和MIBK的底物的葡萄糖异构酶性能
将3.44克固定化的葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)加载于加热至60℃的柱，并施加50克/小时的底物流。底物为正常的45w/w%经过滤灭菌的葡萄糖溶液(包含1g/L MgSO4·7H2O和0.18g/LNaS2O5)。对底物添加NaCl至50g/l的终浓度，并每升葡萄糖底物添加约20ml MIBK，这足以使底物用MIBK饱和。
定期收集样品以供HPLC分析，并根据下述方程计算酶活性，结果示于下表6[Jorgensen,O.B.,等,Starch-Starke,1988.40(8)，307-313]：
A = 0.926 F w w X e DP 1 100 DS ln X e - X i X e - X
其中：
A：固定化的酶的比活性(微摩尔/分钟/g酶)(IGIU/g：固定化的葡萄糖异构酶单位/g)
0.926：单位转化因子
Fw：糖浆流速(g/h)
w：酶重量(g)
DP1：(葡萄糖+果糖)在干物质中的入口%(在分析条件下为100)
DS：干物质含量(%)
X：转化=出口%果糖/DP1
Xi：入口%果糖/DP1
Xe：平衡处的X(60℃为0.51)
DP1、Xi和Xe假定为具有下述值的常数：
DP1：99.7
Xi：0
Xe：0.5078
表6：葡萄糖异构酶活性作为时间的函数
时间(h) 活性(IGIU/g) 底物
19.83 387.58 正常糖浆
93.58 395.15 正常糖浆
118.83 416.97 具有NaCl和MIBK的糖浆
140.75 433.99 具有NaCl和MIBK的糖浆
164.00 435.48 具有NaCl和MIBK的糖浆
187.33 437.58 具有NaCl和MIBK的糖浆
283.75 364.90 具有NaCl和MIBK的糖浆
308.25 378.56 具有NaCl和MIBK的糖浆
335.67 376.48 具有NaCl和MIBK的糖浆
在9日之后，对于含有NaCl和MIBK的底物，与具有正常糖浆的柱相比，衰减速率不受影响。
实施例15：对含有羟甲基糠醛(HMF)的底物的葡萄糖异构酶性能
将3.11克固定化的葡萄糖异构酶(SweetzymeTM)加载于加热至60℃的柱，并施加50克/小时的底物流。底物为正常的45w/w%经过滤灭菌的葡萄糖溶液(包含1g/L MgSO4·7H2O和0.18g/L NaS2O5)。对底物添加羟甲基糠醛(HMF)至0.1w/w%HMF的终浓度。
定期收集样品以供HPLC分析，并根据下述方程计算酶活性，结果示于下表7[Jorgensen,O.B.,等,Starch-Starke,1988.40(8)，307-313]：
A = 0.926 F w w X e DP 1 100 DS ln X e - X i X e - X
其中：
A：固定化的酶的比活性(微摩尔/分钟/g酶)(IGIU/g：固定化的葡萄糖异构酶单位/g)
0.926：单位转化因子
Fw：糖浆流速(g/h)
w：酶重量(g)
DP1：(葡萄糖+果糖)在干物质中的入口%(在分析条件下为100)
DS：干物质含量(%)
X：转化=出口%果糖/DP1
Xi：入口%果糖/DP1
Xe：平衡处的X(60℃为0.51)
DP1、Xi和Xe假定为具有下述值的常数：
DP1：99.7
Xi：0
Xe：0.5078
表7：葡萄糖异构酶活性作为时间的函数
时间(h) 活性(IGIU/g) 底物
68.50 376.93 正常糖浆
94.25 360.39 含有0.1w/w%HMF的糖浆
116.25 267.97 含有0.1w/w%HMF的糖浆
139.50 368.20 含有0.1w/w%HMF的糖浆
162.75 359.92 含有0.1w/w%HMF的糖浆
237.25 367.23 含有0.1w/w%HMF的糖浆
259.17 353.51 含有0.1w/w%HMF的糖浆
283.67 363.92 含有0.1w/w%HMF的糖浆
311.08 358.90 含有0.1w/w%HMF的糖浆
在9日之后，对于含有HMF的底物，与具有正常糖浆的柱相比，衰减速率不受影响。
实施例16：使用NaCl和硼酸的组合作为催化剂
将含有30wt%果糖(3mL,5.7mmol)的水性溶液加载于Ace小瓶压力管(稳定至~20Bar)，并将固体B(OH)3(0.3g,5mmol)和/或固体NaCl(0.15g,3mmol)添加至溶液。添加MIBK作为萃取溶剂使得获得4:1的有机物:水体积比。将具有反应混合物的试管置于预热的油浴在150℃在磁力搅拌(420rpm)下进行指定的时间(反应时间在达到稳定油浴温度之后测量)。在反应之后，将试管从油浴移出并冷却至室温，然后取样进行分析。收集反应混合物的样品并通过注射器式滤器(0.45μm PTFE)过滤，与内标(i-PrOH)混合并通过HPLC分析。
结果示于下表8。
表8：在水相中用盐和/或硼酸将果糖脱水为HMF
催化剂 HMF收率(%) 果糖转化(%)
无 2 3
50g/LNaCl 5 13
100g/L B(OH)3 22 39
50g/L NaCl和100g/L B(OH)3 55 83
实施例17：不同盐与硼酸一起的作用
使用不同盐与硼酸组合进行了与实施例16中所述类似的实验。
将含有30wt%果糖(3mL,5.7mmol)的水性溶液加载于Ace小瓶压力管(稳定至~20Bar)，并将固体B(OH)3(0.3g,5mmol)和固体盐(对于阴离子为3mmol)添加至溶液。添加MIBK作为萃取溶剂使得获得4:1的有机物:水体积比。将具有反应混合物的试管置于预热的油浴在150℃在磁力搅拌(420rpm)下进行45分钟(反应时间在达到稳定油浴温度之后测量)。在反应之后，将试管从油浴移出并冷却至室温，然后取样进行分析。收集反应混合物的样品并通过注射器式滤器(0.45μm PTFE)过滤，与内标(i-PrOH)混合并通过HPLC分析。
结果示于下表9。
表9中所示的R值是在MIBK相和水相之间获得的HMF分配，即[HMF]MIBK/[HMF]aq
表9：在水相中用不同盐和硼酸将果糖脱水为HMF
盐 果糖转化(%) HMF收率(%) HMF选择性(%) R值(MIBK:aq)
LiCl 69 45 66 1.1
LiBr 61 38 62 1.0
LiNO3 49 21 42 0.9
NaCl 70 46 65 1.0
NaBr 60 38 64 0.9
NaNO3 49 20 41 0.9
Na2SO4 90 41 45 1.7
KCl 67 44 65 1.0
KBr 63 39 62 0.9
KI 56 35 63 0.7
KNO3 49 20 40 0.8
K2SO4 89 40 46 1.5
MgCl 81 52 65 1.1
AlCl3 100 21 21 1.1
FeCl3 99 36 36 1.1
实施例18：盐和硼酸作为催化剂，与不同的有机萃取溶剂
使用不同有机萃取溶剂进行了与实施例16中所述类似的实验。
将含有30wt%果糖(3mL,5.7mmol)的水性溶液加载于Ace小瓶压力管(稳定至~20Bar)，并将固体B(OH)3(0.3g,5mmol)和NaCl(0.15g,3mmol)添加至溶液。添加不同的有机萃取溶剂使得获得4:1的有机物:水体积比。将具有反应混合物的试管置于预热的油浴在150℃在磁力搅拌(420rpm)下进行指定的时间(反应时间在达到稳定油浴温度之后测量)。在反应之后，将试管从油浴移出并冷却至室温，然后取样进行分析。收集反应混合物的样品并通过注射器式滤器(0.45μm PTFE)过滤，与内标(i-PrOH)混合并通过HPLC分析。
结果示于下表10。
表10中所示的R值是在MIBK相和水相之间获得的HMF分配，即[HMF]MIBK/[HMF]aq
表10：用不同有机萃取溶剂将果糖脱水为HMF
有机萃取溶剂 HMF收率(%) 果糖转化(%) HMF选择性(%) R值
MIBK 46 70 65 1.0
MIBK/2-BuOH;7:3 50 72 70 1.9
2-BuOH 37 59 63 2.3
THF 34 54 63 3.2
THF/60分钟 38 63 60 3.7
THF/75分钟 51 75 67 3.6
实施例19：用NaCl和硼酸作为催化剂将葡萄糖和蔗糖脱水为HMF
进行了与实施例16中所述类似的实验，只是使用葡萄糖和蔗糖作为底物以供脱水为HMF。
将含有30wt%葡萄糖(3mL,5.7mmol)或蔗糖(3mL,6.0mmol)的水性溶液加载于Ace小瓶压力管(稳定至~20Bar)，并将固体B(OH)3(0.3g,5mmol)和NaCl(0.15g,3mmol)添加至溶液，但是一些用葡萄糖作为底物的反应中不包括催化剂，即无B(OH)3和NaCl。以获得4:1的有机物:水体积比的量添加MIBK作为有机萃取溶剂。将具有反应混合物的试管置于预热的油浴在150℃在磁力搅拌(420rpm)下进行指定的时间(反应时间在达到稳定油浴温度之后测量)。在反应之后，将试管从油浴移出并冷却至室温，然后取样进行分析。收集反应混合物的样品并通过注射器式滤器(0.45μm PTFE)过滤，与内标(i-PrOH)混合并通过HPLC分析。
用葡萄糖和蔗糖作为底物的结果分别示于下表11和12。
用蔗糖作为底物(表12中提供的数据)，计算的HMF选择性是基于下述假定：即所有产生的HMF来自蔗糖中果糖的转化。
表11：在水相中用NaCl和/或硼酸将葡萄糖脱水为HMF
催化剂 时间(min) 葡萄糖转化(%) HMF收率(%) HMF选择性(%)
无 45
NaCl+B(OH)3 45 8 2 25
无 180 13 1 10
NaCl+B(OH)3 180 36 10 27
无 300 24 3 13
NaCl+B(OH)3 300 41 14 34
表12：在水相中用NaCl和/或硼酸将蔗糖脱水为HMF
时间(min) 葡萄糖收率(%) 果糖收率(%) HMF收率(%) HMF选择性(%)
45 45 18 24 75
90 45 8 33 78
105 44 5 36 79
120 43 3 37 79
实施例20：在连续反应器中用NaCl作为催化剂将果糖脱水为HMF
如图14中所示构筑了实验室规模微型装置以供将葡萄糖和果糖连续地脱水为HMF。
反应条件在表13中给出。在反应之后，将反应混合物冷却至室温，然后从水相取样并通过注射器式滤器(0.45μm PTFE)过滤，并通过HPLC分析。
果糖转化，HMF收率和HMF选择性(HMF收率/果糖转化)的数据亦在表13中给出。
结果显示在高温(200℃)维持高的收率和选择性，而且高温导致减少的反应时间。
表13：在连续反应器中用NaCl作为催化剂将果糖脱水为HMF
实施例21：在连续反应器中用NaCl作为催化剂将果糖和葡萄糖混合物脱水为HMF
使用图14中的实验室规模微型装置进行亦用于实施例20的用5%NaCl和4:1的MIBK的溶剂比进行的实验。
使用两种底物：
HFCS39(61%葡萄糖和39%果糖)，取自具有入口100%葡萄糖的含有固定化的葡萄糖异构酶(Sweetzyme)的实验室柱的出口。
HFCS42(58%葡萄糖和42%果糖)，从纯葡萄糖和果糖底物混合。
在所有实验中底物浓度为300g/L。
反应条件在表14中给出。在反应之后，将产物槽冷却至室温然后从水相取样并通过注射器式滤器(0.45μm PTFE)过滤，并通过HPLC分析。
果糖和葡萄糖转化，HMF收率和HMF选择性(HMF收率/果糖+葡萄糖转化)的数据亦在表14中给出。
结果显示选择性与实施例20中的纯果糖底物相比较低。这是因为选择性是作为HMF与总葡萄糖和果糖转化的比例来计算的。若考虑到大多数葡萄糖残留未反应，则选择性会与实施例20类似。
结果显示如实施例20中，在高温(200℃)维持了高的收率，且高温导致减少的反应时间。
表14：在连续反应器中用NaCl作为催化剂将果糖和葡萄糖混合物脱水为HMF
Figure BDA00002543261200401

Claims (15)

1.一种产生5-羟甲基糠醛的方法，其包括：
i)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐并具有1.0-10的范围的pH。
2.一种产生5-羟甲基糠醛的方法，其包括：
i)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐，且其中所述反应介质不包含酸性催化剂或不包含强酸。
3.权利要求1和2任一项的方法，其中所述方法进一步包括：
ii)从步骤i)中的反应器移出5-羟甲基糠醛。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述包含果糖的组合物亦包含葡萄糖或甘露糖。
5.权利要求4的方法，其中所述方法在步骤i)之前进一步包括：
-i)对包含葡萄糖的组合物进行由葡萄糖异构酶催化的酶反应，或对包含甘露糖的组合物进行由甘露糖异构酶催化的酶反应。
6.权利要求4和5任一项的方法，其中所述方法进一步包括：
iii)从步骤i)中的反应器移出葡萄糖或甘露糖，和
iv)将步骤iii)中获得的葡萄糖或甘露糖：
a)转化为5-羟甲基糠醛，或
b)通过由葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶催化的酶反应转化为果糖。
7.一种产生5-羟甲基糠醛的方法，其包括：
x)对包含葡萄糖的组合物进行由葡萄糖异构酶催化的酶反应，或对包含甘露糖的组合物进行由甘露糖异构酶催化的酶反应，
y)对包含果糖的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐。
8.权利要求7的方法，其中所述方法包括：
I)对包含葡萄糖的组合物进行由葡萄糖异构酶催化的酶反应，或对包含甘露糖的组合物进行由甘露糖异构酶催化的酶反应
II)对步骤I)中获得的组合物在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐。
9.权利要求8的方法，其中所述方法包括：
A)对包含果糖和葡萄糖的组合物，或对包含果糖和甘露糖的组合物，在包含反应介质的反应器中进行处理，其中所述反应介质包含水相和有机相，且其中所述水相包含盐，
B)从步骤A)中的反应器移出葡萄糖或甘露糖，和
C)将步骤B)中获得的葡萄糖或甘露糖：
a)转化为5-羟甲基糠醛，或
b)通过由葡萄糖异构酶或甘露糖异构酶催化的酶反应转化为果糖。
10.权利要求7-8任一项的方法，其中步骤II)和A)中的反应介质的水相具有1.0至10的范围的pH。
11.前述任一项权利要求的方法，其中一个或多个步骤是连续进行的。
12.前述任一项权利要求的方法，其中反应介质的水相中的盐浓度是1-20w/w%的范围。
13.前述任一项权利要求的方法，其中所述反应介质的水相和有机相对5-羟甲基糠醛的分配系数为至少1.0。
14.一种方法，其包括将从前述任一项权利要求的方法获得的HMF转化为2,5-呋喃二羧酸(FDA)；2,5-二甲基呋喃；2,5-二甲基四氢呋喃；甲酸；乙酰丙酸；2,5-二(羟甲基)呋喃，2-甲基呋喃，2-羟甲基呋喃。
15.权利要求14的方法获得的2,5-呋喃二羧酸用于聚合物构件块，增塑剂，氢化为生物柴油，进一步反应为呋喃二胺、呋喃二醇，氢化产物的用途。
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