CN102895485B - 一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物及其制备方法。妇女围绝经期会出现一系列的证候,女子以肝为先天,故治疗绝经后病证多从肾肝论治。本发明的重要组合物由女贞子15.0份、墨旱莲15.0份、仙灵脾15.0份、菟丝子9.0份、当归9.0份、黄柏12.0份、知母12.0份、葛根9.0份、柏子仁9.0份、香附9.0份制成颗粒剂,治疗围绝经期的肾虚血瘀。本发明的药物与原合剂剂型相比,具有服用量相对较少,携带方便,生物利用度高,并能够掩盖不良气味,易于服用等优点;根据中医理论而拟定的中药成方,运用于临床疗效确切,且未见有明显不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物,具体涉及一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物及其制备方法。
背景技术
女性在绝经后出现一系列围绝经期症状的同时,心血管疾病包括高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率迅速上升;而在绝经前,女性高血压的发病率显著低于同年龄男性,提示性激素在此方面具有重要作用。性激素替代疗治疗围绝经期综合征法曾经流行一时,但后来的临床实验证明性激素替代治疗在治疗围绝经期综合征及防治绝经后心血管系统疾病的同时,增加了患乳腺癌和子宫内膜癌的及某些心血管疾病风险。之后相关方面专家对文献进行回顾分析,认为雌激素是否增加了患肿瘤的风险并不确定,与使用的雌激素起始年龄、使用期限、使用剂型及原有疾病等因素相关。
中医学认为肾、天癸、冲任二脉与妇女的月经和生殖有密切关系,妇女年届七七,肾气渐衰,天癸将竭,冲任二脉空虚,精血亏乏,脏腑失于濡养,加之素体差异及生活环境、社会因素等的影响,妇女不能适应这个阶段的生理过渡,阴阳二气失衡,脏腑气血不相协调,而出现一系列的证候。又女子以肝为先天,故治疗绝经后病证多从肾肝论治。
发明内容
本发明的目的是提供一种填精益肾、通络安神的治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物及其制备方法,并防治肾虚血瘀引起的围绝经期高血压病、冠心病心绞痛等疾病。
本发明所采用的技术手段是:
一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物,其特征在于:
所述的药物由下述重量配比的原料组成:
女贞子 15.0份 墨旱莲 15.0份
仙灵脾 15.0份 菟丝子 9.0份
当归 9.0份 黄柏 12.0份
知母 12.0份 葛根 9.0份
柏子仁 9.0份 香附 9.0份。
一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物的制备方法,其特征在于:
取女贞子150g、墨旱莲150g、仙灵脾150g、菟丝子90g、当归 90g、黄柏120g、知母120g、葛根90g、柏子仁90g和香附90g,加水煎煮两次;第一次加水10倍量,煎煮2小时;第二次加水8倍量,煎煮1.5小时;合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.25的清膏;再在清膏中加入辅料糊精和蔗糖,糊精、清膏、蔗糖的添加质量比为1:3.5:1,搅拌均匀,1号筛制粒,干燥,整粒得颗粒剂再分袋包装。
一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物的制备方法,其特征在于:
取女贞子150g、墨旱莲150g、仙灵脾150g、菟丝子90g、当归 90g、黄柏120g、知母120g、葛根90g、柏子仁90g和香附90g,加水煎煮两次,第一次加水10倍量,煎煮2小时,第二次加水8倍量,煎煮1.5小时;合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.25的清膏,在搅拌下加乙醇,充分搅匀,静置12小时,抽取上清液,浓缩至相对密度为1:3的清膏107g;醇析沉淀物85℃干燥,粉碎的沉淀物干膏粉120g;在干膏粉中加入辅料糊精和蔗糖,糊精、清膏、蔗糖的添加质量比为1:3.5:1,搅拌均匀,1号筛制粒,干燥,整粒得颗粒剂制成品,再分袋包装。
所述的乙醇含醇量为65%。
本发明具有以下优点:
(1)本发明是根据中医理论而拟定的中药成方,运用于临床疗效确切,且未见有明显不良反应。
(2)本发明采用颗粒剂剂型,具有服用量相对较少,携带方便,生物利用度高,并能够掩盖不良气味,易于服用等优点。颗粒剂可为更多的上述病症患者提供一种新的治疗剂型选择,服务于临床,从而取得良好的社会效益及显著的经济效益。
(3)本方充分体现了中医药防治围绝经期心血管疾病的优势。综观全方,配伍得当,诸药合用,共奏补肾活血之功。
附图说明
图1为各组大鼠体质量比较。
图2为各组大鼠血清E2含量比较。
图3为各组大鼠血清FSH、LH含量比较。
图4为各组大鼠收缩压比较。
图5为各组大鼠舒张压比较。
图6为各组大鼠血清TC、TG含量比较。
图7为各组大鼠血清HDL、LDL含量比较。
图8为各组大鼠血管张力比较。
图9为大鼠腹主动脉血管 HE染色图。
图10为ERβ在血管内皮细胞中的表达。
图11为NF-κBp50在心肌的表达。
图12为IκBα在心肌的表达。
图10中,
A空白对照组血管内皮细胞中ERβ的表达(SABC法);
B去卵巢模型中ERβ的表达(↓);
C去卵巢加替勃龙组中ERβ的表达(↑);
D去卵巢加补肾活血颗粒组中ERβ的表达(↑)。
图11中,
A空白对照组心肌细胞中NF-κBp50的表达(SABC法);
B去卵巢模型中NF-kBp50的表达(↑);
C去卵巢加替勃龙组中NF-κBp50的表达(↓);
D去卵巢加补肾活血颗粒组中NF-κBp50的表达(↓)。
图12中,
A空白对照组心肌细胞中IκBα的表达(SABC法);
B去卵巢模型中IκBα的表达(↑);
C去卵巢加替勃龙组中IκBα的表达(↓);
D去卵巢加补肾活血颗粒组中IκBα的表达(↓)。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。
女性围绝经期的病机以肾气不足,阴虚火旺多见,本发明所述的一种治疗围绝经期肾虚血瘀的药物,就是针对这一时期的病机而立的有效方剂,是由二至丸合二仙汤加减并改变剂型而成。
其中,二至丸由女贞子、墨旱莲两位组成,是滋阴补肾之方药,具有补益肝肾、滋阴止血、壮筋骨、乌须发之功效,对于肝肾阴虚所致的头晕目眩、耳鸣、咽干鼻燥、腰膝酸软、等症有较好的效果。
二仙汤由仙灵脾、仙茅、知母、黄柏、巴戟天、当归六味组成,临床用来治疗围绝经期综合症及高血压病等,具有填精益肾、通络安神之功效。方中仙茅温补肾阳,知母、黄柏滋肾阴清热,巴戟天通冲任,当归补血和血。以往研究表明,二仙汤在幼鼠体内具有增加子宫质量的雌激素样作用, 对于去势大鼠,二仙汤主要是促进动物自身性腺分泌性激素增加,而二仙汤本身无类性激素样作用,二仙汤全方及拆方对老年大鼠卵巢3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)和间质细胞亚微结构均有一定的改善作用,增多滑面内质网和线粒体,延缓该细胞的衰老和增强性激素合成的作用。
在此基础上加葛根、柏子仁、香附、菟丝子四味药,葛根以清热生津,香附配当归以补血和血,柏子仁以交通心肾,菟丝子养阴通络、补益肝肾,经临床治疗围绝经期高血压取得较好疗效。鉴于绝经期女性以阴虚为主,去原方中仙茅、巴戟天。
研究证明,二仙汤中仙灵脾、当归均有植物雌激素的作用,这可能是二仙汤治防治围绝经期综合征的机制之一。所加葛根亦属植物雌激素,所含葛雌素是目前所知最强的植物雌激素之一,香附亦具有较弱的植物雌激素作用。现代研究表明,女贞子中既有雌激素样物质,也有雄激素样的物质存在,即同一药物具有双向调节作用,另外尚有强心、扩张冠状血管、扩张外周血管、抗动脉硬化等心血管系统作用。旱莲草有增加豚鼠离体心脏冠脉流量的作用,使心电图T波得到改善.注射旱莲草能使常压缺氧情况下小鼠的生命明显延长,亦能提高在减压和缺氧环境下的小鼠存活率。旱莲草扩张冠状血管、增加冠脉流量和增加耐缺氧能力的作用出现快,维持时间长,毒性小。实验结果表明补肾活血颗粒升高去卵巢大鼠E2含量的同时,也显著降低了去卵巢大鼠的血压及扩张了血管,增加了心肌血流量。针对围绝经期这一特殊生理时期,以补肾复方二至丸合二仙汤来防治围绝经期心血管疾病,这有别于以用一般以镇肝息及活血化瘀药防治心血管疾病的思路。围绝经时期的不适与E2下降有明确的关系,而心血管疾病的发病机制极其复杂,这一特定时期的治疗应有别于围绝经期绝经之前及男性的治疗。以此方治疗,既体现了中医对女性这一时期生理状况的认识,又结合了现代研究对中药的科研成果,较好体现了中西医结合的思路。可以升高模型大鼠E2含量,这是其改善围绝经期各种症状的机制之一,同时又可降低大鼠血压,增加心肌血流量,充分体现了中医药防治围绝经期心血管疾病的优势。综观全方,配伍得当,诸药合用,共奏补肾活血之功。
本发明所述的一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物配方中涉及到了十味药,重量份配比如下:
女贞子 15.0份 墨旱莲 15.0份
仙灵脾 15.0份 菟丝子 9.0份
当归 9.0份 黄柏 12.0份
知母 12.0份 葛根 9.0份
柏子仁 9.0份 香附 9.0份。
本发明的目的是提供一种治疗围绝经期高血压、冠心病心绞痛的中药组合物,解决了现有西药治疗靶点单一、副作用多、价格昂贵,以及现有中药治疗不全面、效果不明显的问题。
本发明的另一目的在于,提供一种治疗绝经后综合征及绝经后高血压、冠心病的中药组合物的制备方法,保证药效,简化生产工艺,降低制作成本,方便服用。
处方如下:
女贞子 15.0g 墨旱莲 15.0g 仙灵脾 15.0g
菟丝子 9.0 g 当归 9.0g 黄柏 12.0g
知母 12.0g 葛根 9.0g 柏子仁 9.0g 香附 9.0g
本发明所述的药物组合物是这样制备的:
方法一:
取女贞子150g、墨旱莲150g、仙灵脾150g、菟丝子90g、当归 90g、黄柏120g、知母120g、葛根90g、柏子仁90g和香附90g,加水煎煮两次;第一次加水10倍量,煎煮2小时;第二次加水8倍量,煎煮1.5小时;合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.25的清膏;再在清膏中加入辅料糊精和蔗糖,糊精、清膏、蔗糖的添加质量比为1:3.5:1,搅拌均匀,1号筛制粒,干燥,整粒得颗粒剂再分袋包装。
方法2:
取女贞子150g、墨旱莲150g、仙灵脾150g、菟丝子90g、当归 90g、黄柏120g、知母120g、葛根90g、柏子仁90g和香附90g,加水煎煮两次,第一次加水10倍量,煎煮2小时,第二次加水8倍量,煎煮1.5小时;合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.25的清膏,在搅拌下加乙醇,充分搅匀,静置12小时,抽取上清液,浓缩至相对密度为1:3的清膏107g;醇析沉淀物85℃干燥,粉碎的沉淀物干膏粉120g;在干膏粉中加入辅料糊精和蔗糖,糊精、清膏、蔗糖的添加质量比为1:3.5:1,搅拌均匀,1号筛制粒,干燥,整粒得颗粒剂制成品,再分袋包装。
其中,乙醇含醇量为65%。
该药方的药理作用具体是:
本品能显著控制围绝经期高血压、并能减轻围绝经期冠心病心绞痛的发作。动物实验表明能降低大鼠尾动脉血压、增强离体血管环舒缩功能;并能增加去卵巢大鼠血管ERβ、心肌细胞中NF-κBp50、IκBα表达。
该药方的使用方法是:
5g-10g ,3/日,冲服。
动物实验:
(一)本发明所述的药物对去卵巢大鼠E2、血管舒缩功能的影响:
将56只SD大鼠随机分为随机分为空白对照组、模型组、假手术组、去卵巢+本发明药物颗粒组(中药高、中、低剂量组)、去卵巢+替勃龙组(替勃龙组),共7组,每组8只。大鼠适应性喂养1w,用2%戊巴比妥40mg·kg-1腹腔注射麻醉大鼠,剪去大鼠腰背部毛以备皮,碘伏消毒手术区,盖无茵洞巾,手术刀划开背部皮肤,找出卵巢,外科缝合线结扎卵巢周围组织,手术切除双侧卵巢,组织送回体内,皮肤缝合,术后每只大鼠肌肉注射20万U致青霉素以防止感染。假手术组只打开切除卵巢附近相当体积的脂肪。术后5d起,进行阴道涂片检查,1次每日连续5d,以不出现动情反应为造模成功。手术后10d开始药物干预,二仙汤加味高、中、低剂量组分别成人25倍、12.5倍、6.25倍(30g·kg-1、15g·kg-1、7.5g·kg-1)生药剂量给药,替勃龙组以成人6倍剂量(0.25mg·kg-1)给药,其余3组给予3mL生理盐水灌胃,各组持续灌胃60d。于灌胃结束第二天,用2%戊巴比妥40mg·kg-1腹腔注射麻醉大鼠。将大鼠固定后开胸,充分暴露心脏;左心室取血,置于干净的EP管,防止溶血,4℃静置2h,3000r离心15min,收集血清,冻存于-70℃冰箱中备用。未造模及灌胃干预后测量每组大鼠尾动脉血压,测量前大鼠适应性训练4~5次,测量时保持环境安静,温度恒定,均在相同时间段测量,见图2。大鼠麻醉后,快速取出腹主动脉;置于预冷的Kerb's液中,pH值为7.3~7.5,制备成长约0.3cm 的环形标本。
进行一般情况观察,并按相关操作步骤分别进行尾动脉血压测定、离体血管环舒缩功能测定、血清E2、FSH、LH检测及血清TC、TG、HDL、LDL检测,结果提示:干预前各组大鼠体质量无明显差异(P>0.05);与空白对照组及假手术组相比,模型组体质量明显增加(*P<0.05),与模型组相比,中药各剂量组体质量均降低(**P<0.05),其中高剂量组体质量最低;替勃龙组体质量较中药高剂量组稍高,但无显著性差异(△P>0.05),如表1和图1。
注:模型组VS空白、假手术组,*P < 0.05;中药组VS模型组,**P < 0.05;替勃龙组VS中药高剂量组,△ P > 0.05。
手术及灌胃干预后收缩压与舒张压有变化手术前各组大鼠收缩压与舒张压无统计学差异(P>0.05);与空白对照组及假手术组相比,去卵巢后大鼠收缩压与舒张压升高(*P<0.05),与去卵巢组相比,中药各剂量组收缩压及舒张压均降低(**P<0.05),中药高剂量组降低程度最大;替勃龙组与中药高剂量组相比,收缩压较低,舒张压较高,但均无显著差异(△P>0.05),见表2,图4、图5。
注:模型组VS空白、假手术组,*P < 0.05;中药组VS模型组,**P < 0.05;替勃龙组VS中药高剂量组,△ P > 0.05。
血清E2、FSH、LH含量与空白对照组及假手术组相比,模型组血清E2含量显著降低(*P<0.05),FSH、LH含量显著升高(*P<0.05);与模型组相比,中药高剂量组E2含量上升(**P<0.05),FSH、LH含量降低(**P<0.05);替勃龙组与中药高剂量相比E2较高,但无显著差异(△P>0.05);替勃龙组与中药高剂量相比FSH、LH较低,但无显著差异(△P>0.05),见表3,图2、图3。
注:模型组VS空白、假手术组,*P < 0.05;中药高剂量组VS模型组,**P < 0.05;替勃龙组VS中药高剂量组,△ P > 0.05。
与空白对照组及假手术组相比,模型组TC、TG含量升高(*P<0.05);中药各剂量组TC、TG含量降低(P<0.05),高剂量组效果最佳,替勃龙组与高剂量组相比,TC、TG无明显差异(△P>0.05)高剂量组;中药各剂量组与模型大鼠相比,HDL较高,LDL较低,但无显著差异(P>0.05),见表4,图6、图7。
表4 各组血清血脂比较 (n=8,±s)
注:模型组VS空白、假手术组,*P < 0.05;中药组VS模型组,**P < 0.05;替勃龙组VS中药高剂量组,△ P > 0.05。
关于腹主动脉舒缩功能,干预后各组大鼠离体血管舒缩功能有一定变化各组血管环给予NE刺激后均收缩明显,证明血管活性良好。与空白组与假手术组相比,加NE后模型组血管张力增加显著(P<0.05),加Ach后血管张力减小,证明内皮完整。与空白组与假手术组相比,模型组大鼠血管舒缩功能较差(*P<0.05);与模型组相比,中药高剂量组舒缩功能较好,且有统计学差异(**P<0.05);替勃龙组与中药高剂量组相比无明显差异(△P>0.05),见表5,图8。
表5 各组血管张力比较(n=8,±s)
注:1. F0为各组血管基础张力,均设为1g,F1 为加缩血管物质NE后平衡后张力,代表血管对缩血管物质的反应性;F2为加舒血管物质Ach后平衡后张力,为血管舒张能力;/可体现血管舒缩功能。2. 模型组VS空白组、假手术组,*P < 0.05;中药组VS模型组,**P < 0.05;替勃龙组VS中药高剂量组,△ P > 0.05。
取血管过程可观察到模型组中有2只大鼠动脉血管硬化明显,管腔狭窄,血管环实验中未能观察到血管收缩舒张改变。其余大鼠腹主动脉血管形态、弹性尚可。HE染色,荧光显微镜下观察,见图9,图9中A1,B1,C1,D1,E1,F1,G1分别为空白组,假手术组、模型组、中药高剂量组、中药中剂量组、中药低剂量组、替勃龙组在5倍荧光显微镜下观察结果;图9中A2,B2,C2,D2,E2,F2,G2分别为上述各组40倍荧光显微镜下观察结果。空白组、假手术组可见血管结构完整,管腔层结构光滑,内皮细胞核清晰,平滑肌细胞核清晰(→),弹力纤维较明显、组织间排列整齐、紧密(★)。(见图A2、图B2)模型组可见血管结构明显粗糙,管壁较厚,管腔欠光滑。平滑肌细胞核不清晰(→),弹力纤维不清晰且排列不整齐,组织结构较紊乱,排列不紧密、组织间空隙较多(▲)。(见图C2)中药中、低剂量组可见血管结构较粗糙,管腔欠光滑。平滑肌细胞核不结构不清晰( →),弹力纤维不清晰排列不整齐,组织结构较紊乱,排列较模型组紧密(▲)。(见图E2、F2)高剂量组血管结构较模型组明显改善,平滑肌细胞核清晰(→),弹力纤维清晰且组织间排列较整齐、紧密(▲),组织间有少许间隙(★)。(见图D2 )替勃龙组可见血管结构较粗糙,管腔欠光滑。平滑肌细胞核不结构不清晰(→),弹力纤维排列不整齐,组织结构较紊乱,排列较紧密(★),组织间空隙稍多而细小(▲)。以上实验提示本品确有补肾活血之功效,为临床应用治疗绝经后综合症及绝经后妇女高血压及CD等提供了科学依据。
2、本发明所述的药物对去卵巢大鼠ERβ、NF-κBp50/IκBα的影响:
随着雌激素水平的下降,绝经后CHD的发病率显著增加,已经受到广泛的重视。中医认为由于肾中精气衰少,气血不足,鼓动无力所致气血瘀滞于心脉。目前,随着雌激素受体研究的不断深入,人们发现越来越多的疾病与之密切相关;NF-κBp50-IκBα通路与冠心病之间关系的研究也因为临床的诊断治疗奠定重要的基础而受到人们广泛重视。本实验根据对中药古籍的记载和现代临床药理研究,选用复方补肾活血颗粒,该方由仙茅9g,淫羊藿9g,知母6g,黄柏6g,巴戟天9g,当归9g,香附6g,葛根15g,远志6g等9味药组成,对去卵巢大鼠模型进行干预后,采用免疫组化法检测去卵巢大鼠血管ERβ、心肌细胞中NF-κBp50、IκBα表达的变化,探索该方在治疗绝经后CHD中的作用机制。
材料
1.1 动物
5月龄SD大鼠48只,雌性,清洁级,体重(300土10)g(由第四军医大学实验动物中心提供,实验动物合格证号SCXK(军)2007-007)。
1.2 药物
由仙茅15.0g、仙灵脾15.0g、巴戟天9.0g、当归 9.0g、黄柏 12.0g 、知母12.0g、女贞子15.0g、墨旱莲 15.0g、葛根9.0g、远志 9.0g、香附 9.0g组成。煎煮方法:上九味药物加水煎煮两次,第一次加水10倍量煎煮2时,第二次加水8倍量煎煮1.5 h,合并煎液、滤过,滤液浓缩为含生药3.0g·ml-1;替勃龙片(南京欧加农制药有限公司),稀释为0.025mg·ml-1混悬液。将药液于4℃ 冰箱保存以备用。
1.3 主要试剂及仪器
兔抗大鼠ERβ抗体:美国ADI 公司;
NF-κBp50抗体:上海瑞齐生物科技有限公司
IκBα抗体:上海瑞奇生物科技有限公司
电子天平:上海分析仪器厂
孵育盒:北京医疗设备厂
SABC试剂盒:武汉博士德生物工程有限公司
DAB显色试剂:武汉博士德生物工程有限公司
超薄切片机:德国Rechert-Jung公司
TDR-9070A恒温干燥箱:陕西天美科学仪器有限公司
东方-齐洛瓦4??C冰箱:丹东东齐电器集团公司
超低温保存箱 -80??C:青岛电冰箱总厂
各种规格的微量移液器:大龙兴创实验仪器(北京)有限公司
数码医学图像分析系统:麦克奥迪公司(中国厦门)生产
倒置显微镜:日本Olympus 公司
EP管: 湖北金杏科技发展有限公司
分光光度计(1100PYO):上海第三分析仪器厂
DR-HW型恒温水浴箱:北京医疗设备厂
低速离心机(LD4-2):北京医用离心机厂
1.4 特殊液体的配制
1.4.1 抗原修复液(枸盐酸盐缓冲液):
a 液:0.1m枸盐酸(柠檬酸)C6H8O7H2O
21.01g 1000mlDW
10.51g 500mlDW
b 液:0.1m枸橼酸酸钠(柠檬酸三钠)
29.41g 1000mlDW
14.7g 500mlDW
工作液:9ml a液+41ml b液+450ml DW PH6.1土0.1
1.4.2 抗体稀释液: 0.01m PBS 100ml
BBSA 0.2g
叠氯钠 0.03g
Triton 100ul
使用方法:摇匀4℃保存备用
1.4.3 DAB显色液:DAB(3,3-二氨基联苯胺四盐酸盐)50mg
PBS溶液 100ml
30%H2O2 30-40ul
使用方法:先以少量PBS溶液溶解DAB,充分溶解后加入剩余的PBS,摇匀后避光过滤,显色前加入30%的H2O2 20ul。
2 方法
2.1 分组
将48只大鼠随机分为 4 组:空白对照组、模型组、去卵巢加本发明药物颗粒组,去卵巢加替勃龙组,每组12只。
2.2 模型制备
经 2%戊巴比妥40mg??kg-1腹腔注射麻醉后,摘除卵巢,术后第5 天开始,连续 5 天阴道涂片,每日一次,证明去势彻底。
2.3 药物干预
手术后10d开始药物干预,补肾活血颗粒组用成人6.25倍(7.5g·kg-1)生药剂量给药,替勃龙组以成人6.25倍剂量(0.25mg·kg-1)给药,其余2组给予生理盐水3ml灌胃,各组持续灌胃60天。
2.4 大鼠一般情况观察
大鼠体重、进食进水量、排便情况等均发生一系列的变化,对此一般表现给予观察和记录。
2.5 血管内皮细胞中 ERβ检测
2.5.1 标本制备
灌胃结束第二天,将大鼠以 2% 戊巴比妥钠腹腔麻醉,迅速剪开胸腔取其胸主动脉,用预冷的生理盐水清洗, 去除周围结缔组织, 置于 4% 多聚甲醛溶液固定12 h。
2.5.2 脱水:用70%→ 80% → 90% → 100% 酒精梯度脱水;
2.5.3 透明:二甲苯透明2次,30分钟,在通风橱中操作;
2.5.4 浸蜡:将组织经过透明后放入溶化的石蜡当中,浸蜡3小时,期间更换石蜡两次;
2.5.5 包埋:以石蜡作为包埋剂 包埋好组织;
2.5.6 常规连续切片:将包好的蜡块在超薄切片机下切成厚度为5微米的薄片,平铺于载玻片上,快速用蒸馏水滴加,使其平展,然后放入干燥箱中烘烤,56℃,至烤干。
2.5.7 免疫组织化学SABC法检测ERβ的表达
1) 石蜡切片脱蜡入水, 3% H2O2 孵化5min,磷酸盐缓冲液(phosphate buffered saline,PBS)洗片(5 min×3次) 。
2) 微波热修复抗原15 min,PBS 洗片(5 min×3 次)。
3) 加正常山羊血清封闭液,室温下孵育15 min,吸去多余液体。
4) 加兔抗大鼠ERβ(抗体稀释度为1:300),4O过夜,PBS 洗片(5 min ×3次)。
5) 加生物素标记的二抗,37 % 孵育15 min,PBS 洗片(5 min ×3 次)。
6) 加SABC复合物,37 % 孵育15 min,PBS 洗片(5 min×3 次)。
DAB 显色,苏木素复染。用PBS 代替一抗兔抗大鼠IgG 作为阴性对照。在Olympus 显微镜下进行观察并摄影。
2.5.8 图像分析
采用CMIAS 型计算机显微图像处理系统,在400 倍放大倍数下,每只大鼠的连续性切片中任选10 张,在每张免疫组化染色切片中连续取2 个视野,记录每个视野内总阳性细胞数量,进行统计学分析。
2.5.9 统计方法
2.6 心肌细胞中NF-κBp50、IκBα的表达:
2.6.1 标本制备
开胸取心尖部组织,称重后立即加入固定液(4% 多聚甲醛/0. 1mol /L PBS)中,已固定好的组织经梯度酒精脱水(70%→80%→90%→100%)、二甲苯透明、石蜡包埋,切片厚度5m,裱于用防脱片剂处理过的干净载玻片上,置于60恒温箱内烤片12h,以备免疫组化的检测。
2.6.2 免疫组织化学SABC法具体步骤同上(一抗为1:100的特异性抗体NF-κBp50/IκBα)
2.6.3 图像分析
采用多功能真彩色病理图分析系统对免疫组织学图像进行分析,阳性细胞肌浆呈棕黄色表达。放大200倍,每张标本随机输入5个视野,取平均值,结果以面密度表示。(面密度=阳性目标总面积/统计场总面积)
2.6.4统计方法(同上)
2.7 血清 NO水平的测定
2.7.1 标本采集
用2% 戊巴比妥 40mg/kg 腹腔注射麻醉,开胸,待充分暴露心脏,取左心室血置于干净的EP管中,以防止溶血,4℃ 静置2小时,3000r离心15min,将血清收集,于-70℃ 冰箱保存备用。
2.7.2 硝酸还原酶法检测血清中NO的水平
1) 使用前,将所有试剂充分混匀。不要使液体产生大量的泡沫
2) 加入稀释好后的标准品50ul于反应孔、加入待测样品50ul于反应孔内。立即加入50ul的生物素标记的抗体。盖上膜板,轻轻振荡混匀,37℃温育1小时。
3) 甩去孔内液体,每孔加满洗涤液,振荡30秒,甩去洗涤液,用吸水纸拍干。重复此操作3次。
4) 每孔加入80ul的亲和链酶素-HRP,轻轻振荡混匀,37℃温育30分钟。
5) 甩去孔内液体,每孔加满洗涤液,振荡30秒,甩去洗涤液,用吸水纸拍干。重复此操作3次。
6) 每孔加入底物A、B各50ul,轻轻振荡混匀,37℃温育10分钟。避免光照。
7) 取出酶标板,迅速加入50ul终止液,加入终止液后应立即测定结果。
8) 在450nm波长处测定各孔的OD值
结果
3.1 大鼠体质量
药物干预前的大鼠体质量均无明显差异(P>0.05)。去卵巢模型组与空白组比较,体重明显增加(P〈0.05);补肾活血颗粒组和西药剂量组与模型组比较,体重均有明显减低(p<0.05),而补肾活血颗粒组和西药剂量组间比较无显著性差异。(P>0.05)
表6 大鼠体质量的比较(n=12,±s)
注:模型组VS空白组,*P<0.05;中药组、西药组VS模型组,#p<0.05;中药组VS西药组▲P>0.05
3.2 血管内皮细胞 ERβ表达
去卵巢模型组较空白对照组在血管内皮细胞中ERβ的表达明显减少(p<0.05),补肾活血颗粒组同替勃龙组较模型组相比,ERβ阳性细胞数增多(p<0.05),而中药组与替勃龙组相比ERβ阳性细胞数较多,但无显著性差异(P>0.05)。
注:模型组VS空白组, *P<0.05;中药组、西药组VS模型组, #p<0.05;而中药组VS西药组▲P>0.05
3.3 心肌细胞中NF-κBp50表达
对每张切片中NF-κBp50的平均吸光度(A )值作为其相对的表达量可知,模型组与空白组比较NF-κBp50的含量显著增加(p<0.05);中药组、西药组与模型组比较NF-κBp50的含量均明显减少(p<0.05);补肾活血颗粒组与替勃龙组比较,无显著性差异(P>0.05)。
注:模型组VS空白组,*P<0.05;中药组、西药组VS模型组,#p<0.05;而中药组VS西药组▲P>0.05
3.4心脏内膜中IκBα表达
与空白组比较,模型组IκBα的含量显著增加(p<0.05),中药组、西药组与模型组比较,中药组和西药组IκBα的含量均减少(p<0.05);补肾活血颗粒组与替勃龙组间比较,无显著性差异(P>0.05)。
注:模型组VS空白组, *P<0.05;中药组、西药组VS模型组, #p<0.05;而中药组VS西药组▲P>0.05
3.5 血清 NO水平
通过分析经硝酸还原酶法检测到的血清中的NO水平可知,去卵巢手术组较空白组比较NO 生成明显减少(p<0.05);经过药物干预后,补肾活血颗粒组和替勃龙组的NO含量均较模型组明显增多(p<0.05);而中药组和西药组比较无显著性差异(P>0.05)。
表10 NO含量的比较(n=12,±s)
注:模型组VS空白组, *P<0.05;中药组、西药组VS模型组,#p<0.05;而中药组VS西药组▲P>0.05
临床试验
(一)本发明药物颗粒剂治疗围绝经期高血压疗效观察
1.1一般资料 病例为2010年1月~2011年2月在门诊初次就诊的患者80例。按就诊序号随机分为治疗组40 例:年龄45~57岁,平均(51±6)岁;血压140~159/90~100mmHg。对照组40例,年龄43—56岁,平均(50±7)岁;血压140~159/90~100mmHg。两组患者均是初诊,在门诊通过动态血压监测始知血压升高,未服用过降压药。经统计学处理,两组患者一般资料具有可比性。
1.2诊断标准及纳入、排除标准 (1)诊断标准:①符合围绝经期综合征的诊断标准…。②符合高血压的诊断标准;(2)纳入标准:①年龄4O~60岁;②围绝经期综合征症状明显,如月经周期紊乱、潮热、出汗、易怒、失眠健忘、 心悸、头痛、疲乏等;KI量表(Kupperman Index)>21分;③ 血压均异常升高,属1级高血压;④排除标准:排除原发性高血压病,卵巢功能早衰,卵巢肿瘤及合并严重心、脑、肾等脏器损害患者。
2.1.1治疗组:女贞子 15.0g、墨旱莲 15.0g、仙灵脾 15.0g、菟丝子9.0 g、当归 9.0g、黄柏 12.0g 、知母 12.0g、葛根9.0g、柏子仁 9.0g、香附 9.0g药物均为免煎颗粒(由西京医院中药房提供),冲服,分早晚二次服用,连服60d。
2.1.2对照组:卡托普利片,12.5mg,每日3次,谷维索,1次30mg,每日3次,合用口服,共60d。
2.2检测指标 (1)血压:治疗前后在西京医院中医科门诊采用动脉硬化检测仪测量动态血压;(2)I(I量表:治疗前后Ⅺ量表评定心理健康状况;(3)中医证候:参照《中药新药临床研究指导原则》;(4)治疗前后血、尿常规及肝肾功能。
2.3统计学处理 计量资料以x±s表示;两组治疗前后血压变化和KI量表评分比较采用t检验;两组中医证候疗效比较采用秩转换的非参数检验。
3结果
3.1疗效标准以第60d血压值、Ⅺ量表分值、中医证候疗效判定中医证候疗效标准疗效参照国家中医药管理局《中医病证诊断标准》。显效:症状明显减轻,客观指标明显改善;好转:症状减轻,客观指标改善;无效:症状元缓解,客观指标无改善。
3.2两组治疗前后血压值比较见(表11);两组Ⅺ量表评分比较见(表12);两组中医证候积疗效见(表13)。两组治疗前后血尿常规及肝肾功能均未见异常。
注:与治疗前相比,治疗组治疗后收缩压、舒张压均降低,* P
0.05;与治疗前相比,对照组治疗前后收缩压、舒张压均
降低,** P<O.05;两组治疗后血压无明显差异,P>0.05。
注:与治疗前相比,治疗组抬疗后KI评分减少, △P<0.05;对照组治疗后K1评分减少 △△ P<0.05;两组治疗后Ⅺ评分比较有差异,P<O.05,治疗组降低程度较大。
表13 两组中医证候疗效比较
注:两组疗效比较有显著差异,P<0.05,治疗组疗效较好。
(二)本发明药物的颗粒剂治疗围绝经期冠心病心绞痛疗效观察:
1 资料与方法
1.1 一般资料
2009年7月一2011年7月在本院就诊的临床符合冠心病心绞痛诊断的绝经后女性患者300例,随机分为治疗组180、对照组120例。治疗组:平均年龄 ( 55.50±3.50) 岁;对照组平均年龄( 54.28±4.72)岁。两组上述资料无显著性差异( P>0.05),具有可比性。入选标准:胸痹心血瘀阻证诊断标准,参照《中药新药治疗胸痹(冠心病心绞痛)的临床研究指导原则》、《中医 临床诊疗术语证侯部分》Ⅲ及《中医内科学》冠心病心绞痛诊断标准,参照1979年国际心脏病学会和协会及世界 卫生组织临床命名标准化专题组报告《缺血性心脏病的命 名及诊断标准》。冠心病心绞痛分级标准,参照1979年 全国中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠 心病心绞痛及心电图疗效评定标准》。纳人病例标准:符合中医胸痹、心血瘀阻证诊断;符合冠心病心绞痛诊断,每周发作两次以上的,病情为轻度到较重度患者, 绝经期女性,病人或家属知情同意,并志愿接受本临床试验。排除病例标准:经检查证实为神经官能症、更年期症候群、甲亢、颈椎病、胆心综合征等所致胸痛者;合并中度以上高血压,严重心肺功能不全,严重心律失常者;对本药过敏者;合并肾、肝、造血系统和内分泌系统等严重原发性疾病者,精神病患者;3个月内参加过其它临床试验者。
1.2 治疗方法
两组患者确诊后均采用硝酸酯类药物、阿司匹林、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等常规治疗药物。治疗组予以伍用补肾活血颗粒剂(组方如前,颗粒剂由西京医院提供。)每组用药前后,比较心绞痛发生的频率。疼痛程度、持续时间、诱因、硝酸甘油用量及其停减率;中医症状、舌、脉的变化;心电图;血液流变学检查、血脂全套。安全性指标:一般体检 项目;血、尿、粪常规;心电图、肝功能(ALT、AST)、肾功能 (BUN、Scr)。观察方法:心绞痛发作情况、心肌缺血情况、中医症状、舌象、脉象及一般体检项目,血脂、血、尿、粪常规、肝功能、肾功能用药前及用药结束后各检查1次;并检测治疗前后雌二醇水平,密切观察并随时记录不良反应及出现的病情突变。
1.3疗效评定
参照《中药新药治疗冠心病心绞痛(胸痹)临床研究指导原则》制定。其中中医证候总疗效判定标准,按积分法分显效、有效、无效,根据总积分减少百分率判定中医证候总疗效。显效:总积分减少≥7O ;有效:30 ≤总积分减少<70 ;无效:总积分减少<3O%。冠心病心绞痛及心电图 疗效判定标准,参照1979年全国中西医结合治疗冠心病心 绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》制定。
1.4统计学方法
2结果
2.1两组冠心病心绞痛疗效比较
两组冠心病心绞痛疗效比较,试验组显效率与总有效率均高于对照组,但差异无统计学意义。
表14 两组治疗前后典型心绞痛疗效比较
2.2两组中医证候疗效比较
中医证候疗效比较,试验组显效率与总有效率均高于对照组,组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。
表15 两组中医证候疗效比较
2.3两组中医单项症状疗效比较
试验组和对照组治疗后“中医单项症状”中各项症状均有不同程度的改善,试验组较对照组改善更明显,但差异无统计学意义(P>O.05)。
表16 两组中医单项症状疗效的比较
2.4两组心电图比较
两组治疗前后心肌缺血的心电图改善自身比较均有显著差异性(P< 0.01),两组间治疗后比较均无显著差异(P>0.05)。
表17 两组治疗前后心肌缺血状况
注:治疗后较治疗前均明显下降,差异有显著统计学意义(P<O.01),组间比较差异无统计学意义(P>O.05)
2.5雌激素水平变化
两组患者经治疗4个月、8个月时与治疗前各自身相互比较E2水平升高,差异有非常显著性 (P<0.O1),用药8个月时比4个月时、未用药时变 化更明显,但治疗前后各组间比较差异无显著性。 (P>0.05),见表18。(雌二醇放免试剂盒由中美天津九鼎医学生物工程有限公司提供;血脂试剂盒由北京中生生物工程 技术公司提供;镉粒、N一1一奈乙二胺盐酸盐、亚硝酸 盐标准品购于美国SIGMA公司。)
表18 两组治疗前后E2水平变化(pmol/L)
注:各组治疗前后比较治疗后较治疗前均明显下降,差异有显著统计学意义(P<O.01),组间比较差异无统计学意义(P>O.05)
2.6低密度脂蛋白水平变化
治疗组用药4个月时与用药前比较LDL-C水平 虽下降,但差异无显著性(P>0.05),用药8个月与 用药4个月时比有下降,差异有非常显著性 (P<0.01),而对照组用药前后及两组用药后组间 比较LDL-C水平变化差异均无显著性(P>0.05)。( 采用日本H1TACHI-7170A自动分析仪测定血清 甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)[LDL—C = TC-(1/2.2 TG+HDL—C)mmol/L]。
表19 两组治疗前后LDL-C水平变化(mmol/L)
注:各组治疗前后比较治疗后较治疗前均明显下降,差异有显著统计学意义(P<O.01),组间比较差异无统计学意义(P>O.05)
2.7安全性检测
两组治疗后检测血、尿、便常规及肝、肾功能均未见异常。
3讨 论
观察结果显示:麝香保心丸缓解冠心病心绞痛症状疗效为84.4 , 能减少心绞痛的发作次数、持续时间和程度,观察治疗中可减少硝酸甘油的用量,治疗前后比较差异有显著统计学意义(P< 0.01),但与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。中医证候疗效的总有效率达85.6 ,治疗后各单项中医症状均有不同程度改善,其中尤以胸闷痛(有效率88.9 )、心悸(有效率84.8 )症状改善较明显,与对照组比较差异无 统计学意义(P>0.05)。麝香保心丸心电图总有效率为 60.O ,能明显减少心电图∑ST、治疗前后比较差异有显著统计学意义(.P<0.01),与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。;两组治疗至4个月及8 个月时,前后自身比较E2水平变化明显(P<0.01), 但组间比较E2水平变化差异均无显著性(P> 0.05),说明该方有类雌激素样作用。绝经后妇女血脂代谢异常是冠心病发病率上升的主要危险因素之一,低密度脂蛋白在动脉粥样硬化形成中起着重要作用,治疗组当用药8个月时与治疗前相比才出现显著降低(P<0.01),而对 照组用药前后虽亦有降低,但无明显差异(P> 0.05),治疗后两组间比较亦无显著差异(P>0.05), 说明该方降低LDL-C方面亦是一个缓慢的过程。对 血、尿、粪常规,肝、肾功能无不良影响,未见明显不良反应。 临床试验结果表明麝香保心丸治疗女性绝经期冠心病心绞痛安全、有效。本研究结果为补肾活血颗粒在绝经后妇女冠心病心绞痛的治疗上提供了临床依据。
本发明的内容不限于实施例所列举,本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换,均为本发明的权利要求所涵盖。
Claims (4)
1.一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物,其特征在于:
所述的药物由下述重量配比的原料组成:
女贞子 15.0份 墨旱莲 15.0份
仙灵脾 15.0份 菟丝子 9.0份
当归 9.0份 黄柏 12.0份
知母 12.0份 葛根 9.0份
柏子仁 9.0份 香附 9.0份。
2.一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物的制备方法,其特征在于:
取女贞子150g、墨旱莲150g、仙灵脾150g、菟丝子90g、当归 90g、黄柏120g、知母120g、葛根90g、柏子仁90g和香附90g,加水煎煮两次;第一次加水10倍量,煎煮2小时;第二次加水8倍量,煎煮1.5小时;合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.25的清膏;再在清膏中加入辅料糊精和蔗糖,糊精、清膏、蔗糖的添加质量比为1:3.5:1,搅拌均匀,1号筛制粒,干燥,整粒得颗粒剂再分袋包装。
3.一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物的制备方法,其特征在于:
取女贞子150g、墨旱莲150g、仙灵脾150g、菟丝子90g、当归 90g、黄柏120g、知母120g、葛根90g、柏子仁90g和香附90g,加水煎煮两次,第一次加水10倍量,煎煮2小时,第二次加水8倍量,煎煮1.5小时;合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.25的清膏,在搅拌下加乙醇,充分搅匀,静置12小时,抽取上清液,浓缩至相对密度为1:3的清膏107g;醇析沉淀物85℃干燥,粉碎的沉淀物干膏粉120g;在干膏粉中加入辅料糊精和蔗糖,糊精、清膏、蔗糖的添加质量比为1:3.5:1,搅拌均匀,1号筛制粒,干燥,整粒得颗粒剂制成品,再分袋包装。
4.根据权利要求3所述的一种治疗围绝经期肾虚血瘀的中药组合物的制备方法,其特征在于:
所述的乙醇含醇量为65%。
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