CN103191371A

CN103191371A - 一种预防/治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其用途

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Publication number: CN103191371A
Application number: CN2013101273923A
Authority: CN
Inventors: 孙增涛
Original assignee: SECOND AFFILIATED HOSPITAL OF TIANJIN UNIVERSITY OF TCM
Current assignee: SECOND AFFILIATED HOSPITAL OF TIANJIN UNIVERSITY OF TCM
Priority date: 2013-04-12
Filing date: 2013-04-12
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2033-04-12
Also published as: CN103191371B

Abstract

本发明涉及一种中药组合物、一种药物组合物及其制备方法、和所述中药组合物以及药物组合物的用途。本发明的药物组合物的有效成分的制备原料是或包含：1）28-32重量份的黄芪以及任选的选自、党参、人参、太子参、西洋参中的至少一种；2）18-22重量份的当归以及任选的选自熟地黄、生地黄中的至少一种；3）18-22重量份的山茱萸以及任选的选自何首乌、五味子、紫河车、蛤蚧中的至少一种；4）14-18重量份的莪术以及任选的选自三棱、丹参、红花中的至少一种；5）14-18重量份的黄芩以及任选的虎杖、知母；6）18-22重量份的紫菀以及任选的选自百部、款冬花中的至少一种；7）8-12重量份的浙贝和8）8-12重量份的甘草。

Description

一种预防/治疗呼吸系统疾病的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及治疗呼吸系统疾病尤其是肺纤维化的药物组合物及其用途。

背景技术

呼吸系统疾病是危害人类和动物健康的一大病症。其中，弥漫性间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是以弥漫性肺泡单位慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征的一大组疾病，也称作弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）。本类疾病表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能障碍、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。随着病情的进展，肺泡-毛细血管功能单位逐渐丧失，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。美国Coultas等人于1988年10月～1990年9月进行的以人群为基础的研究发现，新墨西哥州ILD的总患病率为男性80.9/10万，女性67.2/10万；年发病率为男性31.5/10万，女性26.1/10万。该病儿童罕见，发病率随年龄增长而增加。

ILD并不是一种独立的疾病，它包括200多个病种。多种因素产生的肺脏损害均可导致肺纤维化的发生，这些因素包括有毒物质、自身免疫性疾病、药物、感染和创伤等。这些已知和未知因素所导致的肺脏组织病理学表现各不相同，但也有共同点，即不同程度的炎症和纤维化。

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是ILD的常见类型。IPF是指原因不明并以普通型间质性肺炎（usual interstitialpneumonia，UIP）为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。进行性呼吸困难是特发性肺纤维化（IPF）最突出的症状，伴有干咳或咯痰、体力活动后气短等。其病机是因于久病伤肺、误治耗伤肺津，导致肺气虚损，瘀血阻于肺络，肺津亏虚肺失濡养。本病病位在肺，与脾、肾关系密切，病机总属本虚标实，肺虚、血瘀、津亏是其主要得病机特点。中医文献中有关本病症状的描述散见于“肺痹”、“肺痿”、“络病”、“喘证”、“气短”等范畴。

“肺痹”病名源于《内经》，《素问·五藏生成论》曰：“喘而虚，名曰肺痹，寒热，得之最而使内也”。《素问·玉机真脏论》曰：“风寒客于人，使人毫毛毕直，皮肤闭而为热……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，发咳上气”。病因主要是足少阴肾气不足、房劳伤肾、营卫气逆、风寒湿邪入舍于肺而成，临床可见咳喘、上气烦满、胸背痛等症，预后不良。后世医家在《内经》基础上，对肺痹的病因病机做了进一步的论述，指出，肺痹的发生首先与肺肾不足尤其是肺虚关系密切，致病因素则包括情志、房劳、饮食、外感风寒暑湿等。邪乘肺虚而入舍于肺，以致肺气痹而不通。痹肺之邪可自外而入，亦可由内而生。《类经》和《类证治裁》中认为肺痹之病机特点为经络壅闭，气血凝滞。

“肺痿”病名始见于张仲景的《金匮要略》，书中专篇论述了肺痿的定义、病因、病机、证候与治法等。认为肺痿是因肺气虚弱，无力布津，以咳吐浊唾涎沫为主症的疾病。后世医家也多有论述，如孙思邈有“肺痿无论寒热，皆属于虚损之证”之说，《类证治裁》则明确指出此属“难治之证”等。清代尤在泾所言：“痿者，萎也，如草木之枯萎而不荣，为津枯而肺焦也”，形象说明该病因津涸而干枯皱缩的病理特点。IPF初期，运动后气短，继则静息亦感气短，动则更甚，每于活动后呼吸短促加重，往往口鼻并用以助呼吸，与《金匮要略》所论肺痿“张口短气”、“脱气”、“疾行则喘喝”、肾虚“腰痛背强不能行，必短气而极也”等表现相似，揭示本病与肺肾两虚有关。若肾中精气亏虚，功能低下，易发本病。

亦有学者将其归为络病范畴，认为络脉痹阻是特发性肺纤维化的基本病理改变。络之为病起于毫末，贼邪深伏，始不易察。结合其生理特点，可知其渐则至著，发则不可收，且药饵难及病处。这些均与现代医学所认识的特发性肺纤维化具有发病隐匿、病变弥漫、进展迅速、疗效欠佳的特点如出一辙。

中医学中并没有与IPF完全对应的病名，肺痹和肺痿分别是其在一定阶段的病理概括，二者并不矛盾。本病病变部位主要是肺间质，络病之说更侧重其发病部位及起病隐匿的特点，针对性治疗，肺虚络痹而为病，通补肺络以宣痹。

近几年，随着对疾病认识及诊断技术的提高，老龄化社会的形成，IPF的发病率和确诊率有上升趋势，国外发病率为2～5/10万。一旦明确诊断后，中位生存期约为2.8年，5年生存率不足50%。由于本病病理的难以逆转性，无论中医、西医均认识到治疗上不能追求解剖学的复原，而应以缓解症状、提高生存质量为目的。

在2000年ATS/ERS的IPF共识意见及2003年中华医学会呼吸病学分会IPF的诊断和治疗指南(草案)中均推荐的治疗方案为糖皮质激素，或与细胞毒制剂(环磷酰胺及硫唑嘌呤)联合使用。但目前尚缺乏循证医学证据支持该治疗方案能够提高IPF患者生活质量或生存率。近年来随着对IPF的发病机制认识的深入，越来越多的临床医师和研究者对IPF患者是否需要用糖皮质激素等药物的治疗提出了质疑。虽然糖皮质激素或糖皮质激素与细胞毒药物合用治疗IPF的疗效并不肯定，国外仍有2/3的IPF患者接受该治疗方案，国内的情况与之类似，基层医院使用糖皮质激素等药物更为普遍。文献报道10%～30%的IPF患者对现行的糖皮质激素或与细胞毒制剂合用等治疗方案有效。在2008年9月西安举行的第九次全国呼吸病年会上，国际著名间质性肺病专家Raghu教授在专题报告“特发性肺纤维化的治疗：过去、现在和将来”中更是直截了当提出，进入2008年，除支持和氧疗等治疗，IPF患者无特异性治疗药物，也不需要糖皮质激素或与细胞毒制剂等治疗，鼓励患者参加临床试验。2011年3月美国呼吸危重症杂志全文发表了由美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）共同制定的特发性肺纤维化（IPF）诊治指南。新指南将大多数治疗措施改为不同强度的推荐意见：强烈推荐长期氧疗和肺移植，其次是肺康复训练（适用于多数IPF患者，但少数患者并不适用），并指出大多数急性加重的IPF患者，应使用皮质激素，但少数患者不适用。无症状的食道反流，大多数应该治疗，少数可不予治疗；强烈不推荐的治疗方法是使用糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素+免疫抑制剂、干扰素（IFN）-γ1b、波生坦、依那西普，其次是糖皮质激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮、机械通气（上述措施少数患者可尝试使用），同时指出大多数IPF患者合并的肺高压不应治疗，少数人可治疗。

有文献报道一些活血化瘀的中药，如三七总甙、丹参、川芎嗪等，在动物试验中亦表现出一定的抗纤维化作用。其治疗机制尚不清楚。但是，这个现象给中医药在治疗IPF方面带来了可喜的前景。中医理论的整体观念是治疗IPF优势所在。中医药对于IPF的治疗有利于发挥辨证论治的优势。根据疾病发展的不同阶段，收集患者的症状、体征，通过分析、综合，辨清疾病的病因、性质、部位和邪正关系、发展趋势等该阶段的全面情况制定相应的治疗原则，在处方用药上随症加减。体现了疾病治疗的个体化。目前中医药界关于IPF的治疗可谓“百花齐放”“百家争鸣”，对疾病的病机没有形成统一的认识，辨证着眼点各有不同，组方用药各有长短。虽然在临床诊疗过程中注意到了中医药在本病治疗上存在一定的优势，但是缺乏循证医学和多中心大样本长期随访观察的支持，没有可以推广的治疗方案。

由于IPF致病原因不明，发病机制尚未明确，加之本病症状逐渐加重，严重者影响日常生活，且短期用药不能立刻控制或缓解病情，患者对疾病产生恐慌心理，导致治疗的盲从性。目前没有一种令人满意的药物能逆转纤维化改变，控制病情进展，临床治疗不能在短期内缓解症状，达到长期控制和减轻病情的作用。部分患者对治疗产生怀疑，丧失信心，不能长期坚持某一合理的治疗方案，常间断尝试多种治疗方案或中途放弃，可能影响病情，加快病情发展，导致死亡率升高。

中医的辨证论治在改善肺纤维化患者活动能力，提高生活质量具有一定的优势，通过综合调理，可以多途径、多方面打断肺纤维化的病程链，从而缓解病情，减缓疾病本身的发展，达到改善生活质量和延长寿命的目的。但是目前尚没有临床专门针对肺纤维化治疗的中成药，因此开发可用于治疗和/或延缓此病症进展的药物具有非常重要的意义。

发明内容

本发明以中医的辨证论治为基础，发现了一种可用于治疗和/或延缓呼吸系统疾病尤其是肺纤维化进展的中药组合物和药物组合物，特别是可用于治疗和/或延缓弥漫性间质性肺疾病进展的中药组合物和药物组合物。基于上述发现，完成了本发明。本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，以及所述药物组合物在制备治疗和/或延缓呼吸系统疾病尤其是肺纤维化进展的药物中的用途。

本发明的第一方面提供一种用于治疗和/或延缓呼吸系统疾病尤其是肺纤维化进展的中药组合物，其包含：

1)补中益气、健脾益肺药，其为黄芪以及任选的选自党参、人参、太子参、西洋参等中的至少一种；

2）滋阴补血、益肾精药，其为当归以及任选的选自熟地黄、生地黄等中的至少一种；

3）补益肝肾、固本定喘药，其为山茱萸以及任选的选自何首乌、五味子、紫河车、蛤蚧等中的至少一种；

4）活血化瘀药，其为莪术以及任选的选自三棱、丹参、红花等中的至少一种；

5）清热燥湿、泻火解毒药，其为黄芩以及任选的虎杖、知母等；

6）润肺下气、消痰止咳药，其为紫菀以及任选的选自百部、款冬花等中的至少一种；

7）浙贝；和

8）甘草。

在一个实施方案中，本发明的中药组合物包含或由以下组成：

1）28-32重量份的黄芪以及任选的选自、党参、人参、太子参、西洋参中的至少一种；

2）18-22重量份的当归以及任选的选自熟地黄、生地黄中的至少一种；

3）18-22重量份的山茱萸以及任选的选自何首乌、五味子、紫河车、蛤蚧中的至少一种；

4）14-18重量份的莪术以及任选的选自三棱、丹参、红花中的至少一种；

5）14-18重量份的黄芩以及任选的虎杖、知母；

6）18-22重量份的紫菀以及任选的选自百部、款冬花中的至少一种；

7）8-12重量份的浙贝、和

8）8-12重量份的甘草。

在施用前，本发明的中药组合物可以利用本领域已知的方法进行水煎，并且服用水煎本发明的中药组合物后获得的汤药。

本发明的第二方面涉及一种药物组合物，其中制备本发明的药物组合物的有效成分的原料是或包含：

5）14-18重量份的黄芩以及任选的虎杖、知母；

7）8-12重量份的浙贝、和

8）8-12重量份的甘草。

在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物的其有效成分的制备原料是或包含黄芪、当归、莪术、山茱萸、紫菀、黄芩、浙贝和甘草。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物的有效成分的制备原料是或包含：28-32重量份的黄芪、18-22重量份的当归、14-18重量份的莪术、18-22重量份的山茱萸、18-22重量份的紫菀、14-18重量份的黄芩、8-12重量份的浙贝、和8-12重量份的甘草。

在另一个实施方案中，制备本发明的药物组合物的有效成分的原料是或包含：30重量份的黄芪、20重量份的当归、16重量份的莪术、20重量份的山茱萸、20重量份的紫菀、16重量份的黄芩、10重量份的浙贝、和10重量份的甘草。

本发明的中药组合物和药物组合物可用于治疗和/或延缓呼吸系统疾病，尤其是肺纤维化进展，特别是可用于治疗弥漫性间质性肺疾病，包括：1）已知病因的DPLD，如药物诱发、职业或环境有害物质诱发（铍、石棉）的DPLD或胶原血管病的肺表现等；2）特发性间质性肺炎（IIP）；3）肉芽肿性DPLD，如结节病、韦格氏肉芽肿等；4）其他少见的DPLD，如肺淋巴管肌瘤病、组织细胞增多症等。IIP包括7种临床病理类型，分别是（临床诊断/病理诊断）：特发性肺纤维化（IPF）/普通型间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、隐源性机化性肺炎（COP）/机化性肺炎（OP）、急性间质性肺炎（AIP）/弥漫性肺泡损伤（DAD）、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD）/呼吸性细支气管炎（RB）、脱屑性间质性肺炎（DIP）、和淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。

在一个优选实施方案中，根据本发明的药物组合物的其有效成分的制备原料和比例是：

黄芪（28-32）重量份；当归（18-22）重量份；莪术（14-18）重量份；山茱萸（18-22）重量份；紫菀（18-22）重量份；黄芩（14-18）重量份；浙贝（8-12）重量份；甘草（8-12）重量份。

在一个更优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物的处方和比例是：

黄芪30重量份；当归20重量份；莪术16重量份；山茱萸20重量份；紫菀20重量份；黄芩16重量份；浙贝10重量份；甘草10重量份。

本发明第三方面提供本发明第一方面的药物组合物的制备方法，其包括对所述的原料（例如黄芪、当归、莪术、山茱萸、紫菀、黄芩、浙贝、和甘草等八味药材）用水煎煮、过滤、浓缩滤液和干燥的步骤。

根据本发明第三方面所述的制备方法，优选包括使所述的原料，例如黄芪、当归、莪术、山茱萸、紫菀、黄芩、浙贝、和甘草历经以下处理步骤：将所述原料例如上述八味药材用水煎煮二次，每次1到3小时，优选2小时，第一次8到12倍优选10倍量的水，第二次用少于第一次的量的水，例如6到10倍量的水，优选8倍量的水；过滤；合并滤液浓缩至相对密度为1.30-1.32的清膏；干燥；粉碎成细粉；过筛；任选加入稀释剂后混合均匀。

本发明第四方面提供本发明第一方面的中药组合物和根据本发明第二方面的药物组合物在制备用于治疗和/延缓呼吸系统疾病尤其是肺纤维化进展的药物中的用途。

在一个实施方案中，根据本发明第四方面的用途中，所述的肺纤维化包括但不限于特发性肺纤维化。

在一个实施方案中，中根据本发明第四方面的用途中，所述呼吸系统疾包括但不限于弥漫性间质性肺疾病。

下面对本发明进行进一步的描述。本文所用的术语，如未明确说明或定义，则它们具有本领域技术人员公知的一般含义。

本发明是中本发明人的长期研究与治疗的基础上作出的。本发明人长期致力于呼吸系统疾病特别是特发性肺纤维化等疾病的研究与治疗，并针对IPF多见于中老年患者，起病隐匿，进行性加重的特点，提出在该病的治疗过程中以扶正为主，兼以活血止咳平喘，以改善脏腑功能，提高机体免疫力及耐受力，从而提高患者生活质量。在总结多年临床经验的基础上，认为本病的主要疾病机理是气虚、血瘀、津亏。本发明人针对该疾病的临床特点，发挥中医药复方多靶点，整体调节的优势，凝炼处方，创制本发明的可用于益气活血的药物组合物，即上述根据本发明第一方面的药物组合物。本发明益气活血的药物组合物是在大量总结此类病症临床资料的基础上研发的尤其可用于治疗特发性肺纤维化的中药复方。例如由黄芪、当归、莪术、山茱萸、紫菀、黄芩等中药制成的本发明的药物组合物具有益气活血，敛肺止咳之功效，主治特发性肺纤维化。中医辨证属气虚血瘀之证，因此本发明的药物组合物可以称之为益气活血的药物组合物。在本发明的优选处方中，黄芪等为君药，补益肺气；当归、莪术为臣药，活血化瘀，当归补血活血，同时有润肠通便的作用，肺和大肠为相表里的两藏，通大肠，以调畅肺藏气机，莪术苦泄辛散温通，既入血分，又入气分，能破血散瘀，行气止痛，并能宽胸腹之气滞，两药合用在补血活血的基础上同时具有调畅肺气的功能；山茱萸、紫菀、黄芩、浙贝为佐药，山茱萸酸涩收敛，性温，在补益肝肾的基础上又能敛肺止咳，紫菀甘润苦泄，性温而不热，质润而不燥，长于润肺下气，开肺郁，化痰浊而止咳，黄芩性寒，归肺经，能清解肺热，浙贝能清化热痰散结，紫菀、黄芩、浙贝三药同用，能缓解肺纤维化患者病久肺热郁滞而致的咳嗽、咯痰症状；甘草为使药，调和诸药，同时性味甘平，入肺经，具有止咳祛痰、补益肺气之功。全方补而不燥、润而不腻，诸药相伍，能补肺气，行瘀血，调畅肺气，止咳平喘，缓解肺纤维化患者咳喘症状，增加机体耐受力。

如本文使用的，术语“治疗”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对已经罹患呼吸系统疾病特别是本发明所述的呼吸系统疾病的动物个体采用本发明的药物组合物进行处理，以期对所述呼吸系统疾病产生治疗、治愈、缓解、减轻等作用，类似地，如本文使用的，术语“预防”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对可能罹患本发明所述呼吸系统疾病或者对本发明所述呼吸系统疾病具有罹患本发明所述呼吸系统疾病或者对本发明所述呼吸系统疾病具有罹患风险的动物个体采用本发明的药物组合物进行处理，以期对所述呼吸系统疾病产生防止、预防、阻止、隔断等作用。

可采用制剂领域中的常规技术，通过药品生产中常用的提取分离纯化手段得到本发明药物组合物的原料的有效成分，与一种或更多种药学上可接受的赋形剂混合，然后形成所需的剂型，来制备本发明的药物组合物。

本发明药物组合物中可用的“药学上可接受的赋形剂”可以是药物制剂领域中任何常规的赋形剂，特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学上可接受的赋形剂包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。

如本文使用的，术语“IPF（特发性肺纤维化）”具有其医学领域的一般含义。

如本文使用的，术语“有效量”是指本发明所述活性成分的量，该量足以对本发明所述的呼吸系统疾病进行有效的治疗和/或预防。

如本文使用的，术语“药物组合物”具有其一般含义，并且在本文中可以指本发明的原料即原植物药材的组合物、或者所述原料即原植物药材的提取物组合物、或者是前述提取物进一步加工而成的制剂例如药物制剂。此外，本发明的“药物组合物”还可以以保健品、功能性食品、食品、食品添加剂等形式存在或提供。可采用制药领域特别是制剂领域中的常规技术，通过药品生产中常用的提取分离纯化手段得到本发明具有益气活血作用的药物组合物的原料的有效成分，任选地与一种或更多种药学上可接受的赋形剂混合，然后形成所需的剂型，来制备本发明的药物组合物。根据本发明的药物组合物，其为可以适用于口服给药、胃肠外给药或局部给药、外用给药的药物制剂。本发明的药物组合物可以制成片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。具体地说，根据本发明的药物组合物，所述的药物剂型包括但不限于：片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、注射液、注射用粉剂、透皮贴剂、软膏剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬液、注射用乳剂、口服乳剂等、缓释片剂、控释片剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

如本文使用的，术语“个体”或者“动物个体”具有其一般含义，并且在本文中可以指罹患或可能罹患本发明所述呼吸系统疾病的个体或动物个体，还可以指为了某种目的例如为了科学研究目的而使用的个体或动物个体。具体地说，所述的个体例如是动物个体，特别是哺乳动物个体，例如人、猪、狗、猫、牛、羊、马、大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、猴等。更具体地说，本发明所述的个体是人。

当本发明的药物组合物或者药物组合物作为药物施用于受试个体人或动物时，它们可以以其本身给予，即不加任何的上述药学可接受的载体，将本发明的药物组合物或者药物组合物以原形直接施用于患者：或者可以是以含有例如1-99%（更优选例如10-90%）的药物组合物（该药物组合物可以是本发明原料药材的提取物的形式）或者药物组合物（该药物组合物可以是本发明原料药材的提取物的形式）与药学可接受的载体组合后给予人或动物。

在本发明的药物组合物或药物组合物中的活性成分，其实际的剂量水平和施用的时程可以适应性改变，以便对于特定的受试个体、组合物和施用方法而言，活性成分的量可以有效地获得期望的治疗应答，而对受试个体无毒性。

经动物实验和临床研究表明，本发明的药物组合物可以有效地治疗和/或预防本发明所述呼吸系统疾病。尤其是，本发明的益气活血的药物组合物可用于各种原因导致的肺间质性疾病，效果显著，优于目前常用临床使用的阳性对照药。通过以本发明的药物组合物为干预手段对各种原因导致的肺间质性疾病的治疗，能明显改善肺纤维化的症状，使肺纤维化患者保持在稳定状态；对于咳嗽、咯痰、喘息气短症状均有显著改善；圣·乔治医院呼吸问题调查问卷结果显示，患者服用本发明的药物组合物后，在呼吸症状和疾病影响方面均较用药前减轻，改善方面主要表现在日常起居、户外活动的受限程度，咳嗽、咯痰、喘息对其带来的痛苦及对日常活动的影响，用药治疗带来的困扰及药物副作用等，与对照组相比，在呼吸症状和疾病影响方面均有显著改善。

附图说明

为了更清楚地说明本发明，下面将对附图作简单地介绍，其中：

图1是治疗组和对照组在第0月、第3月、第6月的症状总积分比较。其中治疗组给予本发明的药物组合物，即“益气活血、敛肺止咳”方。

具体实施方式

下面将结合附图，以具体实施例的方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下属实施例中所用的实验材料和方法，如无特别说明，均为常规材料和方法。

实施例1、药物组合物的制备

准确称取黄芪3000g，当归2000g，莪术1600g，山茱萸2000g，紫菀2000g，黄芩1600g，浙贝1000g，甘草1000g，八味药材，加水煎煮二次，每次2小时，第一次10倍量水，第二次8倍量水，过滤，合并滤液浓缩至相对密度为1.30-1.32（55℃）的清膏，干燥（干燥温度为60℃），粉碎成细粉，过筛得到本发明组合物，称之为“芪术颗粒”（以代号“QZKL”表示，下同），5120g，批号：QZKL-1。

实施例2、药物组合物的制备

准确称取黄芪280g，当归180g，莪术180g，山茱萸180g，紫菀220g，黄芩140g，浙贝80g，甘草80g，八味药材，加水煎煮二次，每次2小时，第一次10倍量水，第二次8倍量水，过滤，合并滤液浓缩至相对密度为1.30-1.32（55℃）的清膏，干燥（干燥温度为60℃），粉碎成细粉，过筛得到本发明药物组合物，得芪术颗粒518g，批号：QZKL-2。

实施例3、药物组合物的制备

准确称取黄芪320g，当归220g，莪术180g，山茱萸220g，紫菀180g，黄芩140g，浙贝100g，甘草80g，八味药材，加水煎煮二次，每次2小时，第一次10倍量水，第二次8倍量水，过滤，合并滤液浓缩至相对密度为1.30-1.32（55℃）的清膏，干燥（干燥温度为60℃），粉碎成细粉，过筛，得芪术颗粒540g，批号：QZKL-3。

实施例4、药物组合物的制备

准确称取黄芪300g，当归200g，莪术160g，山茱萸200g，紫菀200g，黄芩160g，浙贝100g，甘草80g，八味药材，加水煎煮二次，每次2小时，第一次10倍量水，第二次8倍量水，过滤，合并滤液浓缩至相对密度为1.30-1.32（55℃）的清膏，干燥（干燥温度为60℃），粉碎成细粉，过筛，加入到80℃烘干并过80目筛的处方量乳糖中，混匀，检测含量，合格后装入1号胶囊即得。批号：QZKL-4。

实施例5、药物组合物的制备

准确称取黄芪320g，当归220g，莪术180g，山茱萸220g，紫菀180g，黄芩140g，浙贝100g，甘草80g，八味药材，加水煎煮三次，每次3小时，第一次12倍量水，第二、三次8倍量水，过滤，合并滤液浓缩至相对密度为1.30-1.32（55℃）的清膏，干燥（干燥温度为60℃），粉碎成细粉，过筛，得芪术颗粒580g，批号：QZKL-5。

实施例6、药物组合物的制备

准确称取黄芪300g，当归200g，莪术160g，山茱萸200g，紫菀160g，黄芩160g，浙贝100g，甘草100g，八味药材，加水煎煮3小时，合并滤液浓缩至相对密度为1.30-1.32（55℃）的清膏，干燥（干燥温度为60℃），粉碎成细粉，过筛，得芪术颗粒410g，批号：QZKL-6。

实施例7、药物组合物的制备

准确称取黄芪280g，当归200g，莪术160g，山茱萸200g，紫菀160g，黄芩160g，浙贝100g，甘草80g，八味药材，加水煎煮3小时，合并滤液浓缩至相对密度为1.30-1.32（55℃）的清膏，干燥（干燥温度为60℃），粉碎成细粉，过筛，得芪术颗粒410g，批号：QZKL-7。

实施例8、药物组合物的制备

准确称取黄芪280g，当归220g，莪术140g，山茱萸180g，紫菀140g，黄芩140g，浙贝80g，甘草80g，八味药材，加水煎煮两次，每次2h，合并滤液浓缩至相对密度为1.30-1.32（55℃）的清膏，干燥（干燥温度为60℃），粉碎成细粉，过筛，得芪术颗粒518g，批号：QZKL-8。

实施例9、药物组合物的制备

准确称取黄芪300g，当归200g，莪术160g，山茱萸180g，紫菀140g，黄芩140g，浙贝80g，甘草80g，八味药材，加水煎煮两次，每次2h，合并滤液浓缩至相对密度为1.30-1.32（55℃）的清膏，干燥（干燥温度为60℃），粉碎成细粉，过筛，得芪术颗粒502g，批号：QZKL-9。

实施例10、药物组合物的制备

准确称取黄芪320g，当归220g，莪术160g，山茱萸180g，紫菀140g，黄芩140g，浙贝120g，甘草120g，八味药材，加水煎煮两次，每次2h，合并滤液浓缩至相对密度为1.30-1.32（55℃）的清膏，干燥（干燥温度为60℃），粉碎成细粉，过筛，得芪术颗粒535g，批号：QZKL-10。

质量控制例1、本发明药物组合物中黄芪甲苷的含量测定

供试品溶液的制备：取QZKL-1、QZKL-2、QZKL-3、QZKL-4、QZKL-5、QZKL-6、QZKL-7、QZKL-8、QZKL-9、QZKL-10分别3g，研细，加甲醇20ml，置水浴上回流1小时，过滤，滤液蒸干。

色谱条件色谱柱为KromasilC18(150mm×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈–水(32：68)；流速为1.0ml/min；柱温为35℃；检测波长203nm。

溶液的制备精密称取黄芪甲苷对照品10.21mg，加甲醇制成0.5105mg/ml的对照品溶液。精密称取约3g黄芪粉末，置具塞锥形瓶中，加甲醇100ml，回流提取2h，过滤，滤渣用甲醇25ml分数次洗涤，洗液并入滤液，回收甲醇，残渣用50ml水饱和的正丁醇分3次转移至分液漏斗中，用氨试液(30、20、20ml)洗涤。合并氨试液层，用20ml水饱和的正丁醇洗涤氨试液层，合并正丁醇层，减压回收至干，用甲醇溶解并定容至10ml，摇匀，用微孔滤膜过滤，得供试品溶液。精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl进样，测定峰面积值，以外标法计算，即得黄芪甲苷的含量。

表组合物中黄芪甲苷含量的测定结果

质量控制例2、本发明药物组合物中黄芩苷含量的测定

色谱条件：色谱柱：Kromasil C18柱（4.6mm×150mm，5μm）；流动相：甲醇-水-冰醋酸（48：52：1）；柱温：室温；体积流量：1.0ml/分钟；检测波长280mm。

对照品溶液的制备：取黄芩苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成0.200mg/ml溶液，摇匀，即得。

供试品溶液的制备：取样品，研细，取约0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50%乙醇50ml，超声处理（功率250W，频率20KHz）60分钟，放冷，50%乙醇补足减失的重量，摇匀，用微孔滤膜（0.45μm）过滤，取续滤液，即得。

分别取QZKL-1、QZKL-2、QZKL-3、QZKL-4、QZKL-5、QZKL-6、QZKL-7、QZKL-8、QZKL-9、QZKL-10样品，按供试品溶液的制备方法处理，测定黄芩苷含量，结果见表1。

表1、组合物中黄芩苷含量测定结果

试验例1、药物组合物对肺纤维化大鼠TGF-β1表达及肺组织形态的影响

1材料与方法

1.1实验动物

健康SD级大白鼠共60只，购自军事科学院第四研究所，雌雄各半，鼠重(180±20)g。

1.2试剂与药物

芪术合剂：天津中医药大学第二附属医院门诊药房由实施例1制得QZKL-1，加水配制，溶液浓度为0.9g/mL。

强的松：由天津力生制药股份有限公司生产，津卫准字(1981)第00132号，批号：02090260，用生理盐水配制成混悬液，浓度为0.63g/L。

博莱霉素：由日本化药株式会社生产，进口许可证号X20000349。

小鼠抗大鼠TGF-β1单克隆抗体试剂盒：由北京中山生物技术有限公司生产。

1.3造模分组给药

选择健康SD大白鼠60只，雌雄各半，正常饲养1周后，随机分为正常对照组(简称A组，n=6)、模型组(简称B组，n=18)、芪术合剂组(简称C组，n=18)、强的松组(简称D组，n=18)。B、C、D组大鼠按照经典博莱霉素法造模，造模成功后开始给药，其中A、B组以生理盐水，C组给予本发明的芪术合剂（给药量为9g提取物/kg大鼠），D组给予强的松盐水溶液，灌胃，每次1.5mL，每日1次。然后B、C、D组于第3、7、21天每天每组6只取材后处死，A组于第3天一次性取材后处死。

1.4观测指标

1.4.1病理切片的制备：统一切取右肺下叶组织并随标本筐一起置入装有4%中性甲醛液的缸内固定，次日依次在95%酒精、100%酒精、丙酮中固定、脱水约4h，然后浸蜡、切片，行HE和Masson染色。

1.4.2TGF-β1的检测：将鼠肺保存在液氮中，待取材全部结束后用免疫组化法检测TGF-β1的阳性面积比，应用中科院北京空海IDA-2000病理图象分析系统对TGF-β1表达结果进行分析。

2实验结果

2.1一般状态观察结果

造模后1-7天内，B、C、D3组大鼠有不同程度的耸毛、精神萎靡、活动减少情况，并见有明显的体重下降，同正常组比较有显著区别。7-21天，B组大鼠与C、D组比较，上述情况恢复较慢，仍表现精神萎靡，活动量减少；而C、D两组在精神状态方面C组优于D组，且偶有打斗、追逐。

2.2病理学改变

模型组：造模后3天HE染色下可见炎细胞浸润明显，小支气管及血管周围水肿，肺泡间隔增厚，肺泡充气欠佳；Masson染色肺泡间隔纤维粗细不等，且聚集于血管、小支气管周围；造模后7天HE染色下炎细胞浸润减少，病变区肉芽组织增生，肺泡萎陷；Masson染色肺泡间隔已经破坏，多量粗细不等纤维聚集，范围广泛，血管、细小支气管周围胶原增宽；造模后21天HE染色下炎细胞浸润明显减少，肺泡结构受到破坏，肺泡腔消失；Masson染色下可见大量粗细不等纤维聚集，呈丝团状或束状，血管、细小支气管周围胶原明显增宽。

芪术合剂组：造模后3天HE染色下炎细胞浸润较明显，肺泡壁、细小支气管周围水肿，肺泡结构尚清；Mas-son染色少量纤维散在分布于肺泡间隔、血管、细小支气管周围，血管、细小支气管管壁胶原轻度增宽；造模后7天HE染色下病变区炎细胞浸润减少；Masson染色可见部分肺泡间隔、血管、细小支气管周围有纤细纤维散在分布；造模后21天HE染色(光镜下)：炎细胞浸润病变程度比同期模型组明显减轻；Masson染色可见部分肺泡间隔、血管、细小支气管周围少量纤维呈放射状分布。

强的松组呈现与芪术合剂组相近的病理变化，但改善程度不及芪术合剂组，尤其在对TGF-β1的抑制和胶原增生上不及芪术合剂组。

2.3TGF-β1的表达

第3天时，模型组大鼠肺组织的TGF-β1含量较正常明显升高，各治疗组明显低于模型组，强的松治疗组低于芪术合剂治疗组，差异均有显著性意义；第7、21天时，各组大鼠肺组织的TGF-β1含量仍呈上升趋势，而各治疗组均低于模型组，但芪术合剂治疗组低于强的松治疗组，差异均有显著性意义，结果详见表2

表2TGF-β1表达量面积百分比

注：**P<0.01；*P<0.05。

3讨论

肺纤维化的发病机制目前尚未完全阐明，传统观点认为各种原因引起不同程度的肺泡炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成，因此一直强调抗炎治疗，但临床疗效不理想。最新观点认为肺纤维化发病初期就有成纤维细胞灶的形成，伴或不伴有肺泡炎症，各种致纤维化细胞因子，如TGF-β1、TNF-α等作用于靶细胞，使胶原合成增加，细胞外基质降解抑制，从而进入纤维化过程，最终导致肺泡与肺间质一体化的肺纤维化，所以应该强调早期抗纤维化治疗。

中医学中无肺纤维化的病名，依据其临床表现可归属于肺痿、肺痹、喘证等范畴。芪术合剂是根据肺纤维化因虚致病、因虚致瘀的基本病机，以益气活血散结法为组方依据的中药复方，方中重用黄芪为君药，益气固表，莪术为臣，取其破瘀散结之功，与黄芪相伍，一破一立，一补一散，从而达到防治肺纤维化的作用。

TGF-β是迄今发现的最强的细胞外基质沉积促进剂，其作用于多个环节，刺激各种细胞外基质成分合成和沉积，在减少基质降解酶及增加降解抑制剂合成的同时，还是一个强大的细胞增殖调节剂，促进肺成纤维细胞增殖，在肺纤维化发展中起关键作用。本研究发现模型组第3、7、21天时，大鼠肺组织TGF-β1的表达水平明显高于正常组，各治疗组均低于模型组，表明它可能在肺纤维化整个过程中均发挥作用。强的松组造模后3天大鼠肺组织TGF-β1的表达水平明显低于同期芪术合剂组，而造模后21天则相反，芪术合剂组低于同期强的松组。可能原因是中药组急性期抗炎作用较弱、炎症较重，但中药芪术合剂有明显的抑制细胞外基质沉积的作用，总的肺纤维化面积较模型组和强的松组明显减少。强的松急性期抗炎作用较强，但整体抗纤维化作用较弱，早期单纯抗炎治疗无法抑制肺纤维化的进展。

病理学的观察也同样证实了芪术合剂的抗纤维化作用，模型组大鼠肺泡炎症情况较其他组明显，且随着时间的延长而加重，中药组和对照组经治疗后炎症情况有所减轻，尤以中药组明显。治疗组经芪术合剂干预后大鼠肺泡内炎细胞浸润程度明显减轻，尤其是中性粒细胞肺泡内浸润减少，胶原增生明显减少，肺泡结构受到保护。

综上所述，肺纤维化早期肺泡炎与肺纤维化并存，因此早期抗纤维化治疗很关键。芪术合剂可通过抑制TGF-β1的高表达起到拮抗肺纤维化的作用。

试验例2、芪术颗粒治疗肺间质纤维化的临床及实验研究

一、资料与方法：

1临床资料

1.1研究对象来源：

本课题所有研究对象均来源于2010年2月-2010年8月在天津中医药大学第二附属医院门诊或住院治疗的特发性肺纤维化患者。

1.2病例选择标准

参照中华医学会呼吸病学分会2002年4月发布的《特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）》。

1.2.1诊断标准：

1.2.1.1主要诊断条件：(1)除外已知原因的弥漫性间质性肺疾病（interstitialpulmonary diseases，ILD），如某些药物毒性作用、职业环境接触史和风湿性疾病等；(2)肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍(VC减少，而FEV1/FVC正常或增加)和(或)气体交换障碍[静态/运动时P(A-a)O₂增加或DLCO降低]；(3)胸部HRCT表现为双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃影；(4)经支气管肺活检(TBLB)或BALF检查不支持其它疾病的诊断。

1.2.1.2次要诊断条件：(1)年龄>50岁；(2)隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难；(3)病程≥3个月；(4)双肺听诊可闻及吸气性velcro啰音。

符合以上所有的主要诊断条件和至少3/4的次要诊断条件，可临床诊断IPF。

1.3中医诊断标准：

肺肾不足、气虚血瘀证辨证标准参照人民卫生出版社《中医内科·肺痿》、人民卫生出版社《今日中医内科·肺痿》制定：

主症：①气短②气急③动喘④咳嗽或咳唾涎沫；

次症：①平素易感②畏寒③腰膝酸软④动则汗出⑤唇甲青紫；

舌脉：舌质暗红或淡暗，或有瘀斑瘀点，苔少或花剥；脉弱或沉细涩。

主症必备兼次症2项以上，结合舌脉可诊断。

1.4纳入标准：

（1）符合西医特发性肺纤维化（IPF）诊断标准；

（2）符合肺肾不足、气虚血瘀证辨证标准；

（3）年龄在18-75岁；

（4）一个月内未参加其他药物临床研究；

（5）自愿接受临床治疗或观察，并签署知情同意书。

1.5排除标准：

（1）合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺癌等原发肺部疾病者；

（2）长期口服糖皮质激素类药物的患者；

（3）妊娠和准备妊娠的妇女，哺乳期妇女；

（4）过敏体质或对多种药物过敏者；

（5）合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者；

（6）有精神病疾患或其它原因不能配合治疗者。

凡有上述任何一项者，即不能纳入本研究。

1.6脱落标准：

（1）出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者；

（2）试验过程中，患者症状加重，为了保护受试者，让该受试者退出试验，接受其他有效治疗；

（3）试验过程中，受试者发生了某些合并症、并发症，影响疗效和安全性判断者；

（4）受试者依从性差（试验用药依从性＜80%），或自动中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物者；

（5）无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者；

（6）受试者虽未明确退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。

1.7剔除标准：

（1）受试者随机化后没有任何检查数据；

（2）受试者随机化后没有服用任何药物者；

（3）受试者随机化后即自动脱落失访、无疗后访视记录着。

2研究方法

2.1实验设计

本试验按前瞻性、随机、开放式对照的原则进行设计，按1：1随机，用随机数字表法，按就诊顺序将病例随机分配到治疗组或对照组。

2.2治疗方法：

（1）治疗组给予芪术合剂（天津中医药大学第二附属医院制剂室提供，按照QZKL-1制备方法制备，每袋8g），水冲服，日3袋，分早、中、晚3次温服。

（2）对照组真实客观记录患者选择的治疗方案（包括使用中药、激素、抗生素类药物、免疫抑制剂、抗纤维化药物等以及未使用药物干预者）。

（3）治疗组入组后开始服药，疗程为6个月。两组患者入组后临床观察6个月。

2.3观察指标

2.3.1中医证候积分

观察记录中医四诊资料，包括喘息、憋气、胸闷、气短等症状及舌象、脉象，填写特发性肺纤维化中医证候积分表（见附表3）。

2.3.2呼吸困难量表评分（依据英国医学研究委员会的呼吸困难量表进行评价）。

表3呼吸困难量表

2.3.3生存质量测评

生存质量测评采用圣·乔治医院呼吸问题调查问卷评价：每道问题的答案都有特定预先给出的分数，具体评分方法为每一部分的分值和包括所有问题在内的总分分值。分值范围为0-100，分值越低代表IPF患者的健康状况越好。

2.3.4六分钟步行试验：六分钟步行距离。

2.3.5肺功能

采用德国耶格肺功能仪，由专人测定一秒钟用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、一秒钟用力呼气容积占用力肺活量比值（FEV1%FVC），深吸气量（IC）、肺总量（TLC）、残气量（RV）、肺一氧化碳弥散量（DLCO）2.3.6动脉血气分析。

取患者桡动脉或肱动脉动脉血，标本采集后立即送检，检测PO₂、PCO₂、SO₂%、A-aDO₂。

2.4安全性指标

（1）一般体检项目，如体温、脉搏、呼吸、血压等。

（2）血、尿、大便常规，肝、肾功能，心电图等检查。

（3）记录药物的不良反应。

2.5疗效判断标准^[6]

1）临床控制：症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%

2）显效：症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%

3）好转：症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%

4）无效：症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%

注：计算公式（尼莫地平法）为：

[（治疗前积分—治疗后积分）÷治疗前积分]×100%

2.6统计方法

所有数据均采用SPSS11.5统计软件进行统计学分析，根据数据类型，计量资料采用t检验，用

表示，其中组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料采用秩和检验或x²检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

二、临床观察结果：

1一般资料比较

按照研究计划，课题组在天津中医药大学第二附属医院纳入病例30例，脱落2例，死亡8例，完成试验20例。其中治疗组15例，到试验结束时死亡3例；对照组15例，脱落2例，到试验结束时死亡5例。

两组患者用药情况：治疗组按照试验规定服用完本发明的药物组合物；对照组7名患者在门诊服用具有益气、活血、解毒、化痰功效的中药汤剂，并间断使用强地松、抗生素类药物、富露施；1名患者长期仅服用富露施；1名患者坚持长期仅服用金水宝胶囊；1名患者未采用任何治疗；5名患者未坚持长期治疗，仅在外感或症状加重时于社区静脉输液治疗，症状缓解后自行停药。

患者入组前疾病诊断资料情况：入组的30名患者均有HRCT影像学诊断资料；17名患者有血清免疫学资料；5名患者有支气管镜肺活检诊断治疗。

对两组患者性别、年龄、病程进行比较，经统计学处理，无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。见表4。

表4两组基本情况比较

2两组患者生存、死亡人数比较及具体用药情况

本课题第0月共纳入患者30人，治疗组与对照组各15人。第3月生存26人、死亡4人，其中治疗组生存14人、死亡1人；对照组生存12人、死亡3人。第6月生存22人、死亡8人，其中治疗组生存12人、死亡3人；对照组生存10人，死亡5人。两组生存情况在第3月和第6月组间比较无明显差异（P＞0.05）。治疗组患者与对照组中短期间断治疗的患者死亡率比较，治疗组死亡率低于短期间断治疗的患者（P＜0.05）；课题中所有长期服用中药的患者与短期间断治疗的患者死亡率比较，长期服用中药治疗的患者死亡率低见（P＜0.05）。临床观察半年期间，两组患者住院人次比较，治疗组患者住院人次比对照组少（P＜0.05）。两组患者用药依从性比较，治疗组患者依从性比对照组高（P＜0.05）。见表5-15。

表5第3月、第6月患者生存情况

表6第3月、第6月患者生存情况比较

注：经四格表卡方检验，第3月两组患者生存情况无明显差异（P＞0.05）；第6月两组患者生存情况无明显差异（P＞0.05）。

表7两组患者具体用药及生存情况

表8不同治疗方法对应的生存情况

表9治疗组与间断治疗患者生存情况

表10中药治疗与间断治疗患者生存情况

表11治疗组与间断治疗、中药治疗与间断治疗患者生存情况比较

表12两组患者住院次数描述（人数）

表13两组患者住院次数比较

注：经秩和检验，治疗组与对照组患者半年住院次数比较有统计学差异，

P＜0.05。

表14两组患者依从性情况

表15两组患者依从性比较

注：经四个表卡方检验，治疗组和对照组患者依从性存在差异，P＜0.05

3两组患者症状总积分及单项症状积分比较

3.1两组治疗第0月、第3月、第6月症状总积分比较

两组间治疗前症状总积分比较无明显差异（P＞0.05），具有可比性。治疗组第3月、第6月症状总积分分别与治疗前均无明显统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗6个月时症状总积分较治疗3个月增加（P＜0.05）。对照组症状总积分治疗第0月、第3月、第6月无明显差异（P＞0.05）。两组间比较第3月、第6月无明显差异（P＞0.05）；两组第0月与第3月症状总分差值组间比较，治疗组症状总分较治疗降低与对照组症状总分变化有差异（P＜0.05）。见表16-19，附图1。

表16两组治疗第0月、第3月、第6月症状总积分

注：采用非参数检验。

表17两组第0月与第3月症状总分差值比较

注：采用非参数检验。

表18两组第0月与第6月症状总分差值比较

注：采用非参数检验。

表19两组第3月与第6月症状总分差值比较

注：采用非参数检验。

3.2两组治疗第0月、第3月、第6月主要单项症状比较

两组间治疗前单项症状积分比较无显著差异（P＞0.05），具有可比性。治疗组第0月、第3月、第6月在喘息、憋气、胸闷、气短、Velcros啰音组内比较无显著差异（P＞0.05）。对照组第0月、第3月、第6月在喘息、憋气、胸闷、气短、Velcros啰音组内比较无显著差异（P＞0.05）。两组间第3月、第6月单项症状积分比较无显著差异。（P＞0.05）。见表20-23。

表20两组第0月、第3月、第6月单项症状积分描述

表21治疗组第3月与第0月、第6月与第0月、第6月与第3月单项症状积分比较

注：经秩和检验，治疗组第3月与第0月比较，喘息、憋气、胸闷、气短、Velcros啰音差异无统计学意义，无明显改善；第6月与第0月比较喘息、憋气、胸闷、气短、Velcros啰音差异无统计学意义，无明显改善；第6月与第3月喘息、憋气、胸闷、气短、Velcros啰音组内比较差异无统计学意义，无明显改善。

表22对照组第3月与第0月、第6月与第0月、第6月与第3月单项症状积分比较

注：经秩和检验，对照组第3月与第0月比较，喘息、憋气、胸闷、气短、Velcros啰音差异无统计学意义，无明显改善；第6月与第0月比较喘息、憋气、胸闷、气短、Velcros啰音差异无统计学意义，无明显改善；第6月与第3月喘息、憋气、胸闷、气短、Velcros啰音组内比较差异无统计学意义，无明显改善。

表23第0月、第3月、第6月两组间单项症状积分比较

注：经秩和检验，两组第0月、第3月、第6月喘息、憋气、胸闷、气短、Velcros啰音组间比较差异均无统计学差异。

4两组患者圣·乔治医院呼吸问题调查比较

治疗前两组比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。治疗组治疗第3个月、第6月分别与治疗前比较无明显差异（P＞0.05）；治疗组在治疗第6个月与第3个月比较无明显差异（P＞0.05）。对照组第3月与第6月分别与治疗前比较无明显差异（P＞0.05）；对照组在第6月与第3月比较呼吸症状评分下降（P＜0.05）。两组分别在第3月、第6月组间比较无明显差异（P＞0.05）。见表24-32。

表24两组患者治疗前圣·乔治医院呼吸问题调查比较

表25治疗组治疗3个月前后圣·乔治医院呼吸问题调查比较

表26对照组治疗3个月前后圣·乔治医院呼吸问题调查比较

表27两组治疗3个月后圣·乔治医院呼吸问题调查比较

表28治疗组治疗前与治疗6个月圣·乔治医院呼吸问题调查比较

表29治疗组治疗3个月与治疗6个月圣·乔治医院呼吸问题调查比较

表30对照组治疗前与治疗6个月圣·乔治医院呼吸问题调查比较

表31对照组治疗3个月与治疗6个月圣·乔治医院呼吸问题调查比较

表32治疗6个月后治疗组与对照组圣·乔治医院呼吸问题调查比较

5两组患者6分钟步行试验(6MWT)比较

对两组患者治疗前6MWT进行比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。治疗组在第3个月、第6月自身前后比较无明显改善（P＞0.05）。对照组在第3个月、第6月自身前后比较无明显改善（P＞0.05）。两组第3月、第6月组间比较无统计学差异（P＞0.05）。见表33-35。

表33两组患者治疗前6MWT比较

P＞0.05

表34两组患者第3月组内、组间6MWT比较

表35两组患者第6月组内、组间比较

6两组患者呼吸困难量表比较

治疗前两组呼吸困难程度无明显差异（P＞0.05），具有可比性。治疗组第3月、第6月分别于治疗前比较均无明显差异（P＞0.05）。第6月与第3月比较无明显差异（P＞0.05）。对照组第3月、第6月分别于治疗前比较均无明显差异（P＞0.05）。第6月与第3月比较无明显差异（P＞0.05）。两组第3月、第6月分别进行组间比较，均无明显差异（P＞0.05）。见表36-38。

表36两组第0月、第3月、第6月呼吸困难量表描述

表37两组组内第3月与第0月、第6月与第0月、第6月与第3月呼吸困难量表评分比较

注：经秩和检验，治疗组与对照组第3月与第0月比较，呼吸困难量表评分差异均无统计学意义，无明显改善；第6月与第0月呼吸困难量表评分差异均无统计学意义，无明显改善；第6月与第3月呼吸困难量表评分差异均无统计学意义，无明显改善。

表38第0月、第3月、第6月两组间呼吸困难量表评分比较

注：经秩和检验，两组第0月、第3月、第6月呼吸困难量表评分差异均无统计学差异。

7两组患者肺功能比较

治疗前两组肺功能比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。治疗组治疗3个月后FEV1%较治疗前有改善（P＜0.05），DLCO%较治疗前下降（P＜0.05）。治疗组治疗6个月后DLCO%较治疗前下降（P＜0.05）。治疗组治疗6个月与治疗3个月比较无明显差异（P＞0.05）。对照组治疗3个月后肺功能无明显差异（P＞0.05）。对照组治疗6个月后肺功能与治疗前和3个月比较无明显差异（P＞0.05）。两组组间比较在第3月、第6月均无明显差异（P＞0.05）。见表39-47。

表39两组治疗前肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1%FVC、IC%、TLC%、RV%、DLCO%）比较

表40治疗组治疗3个月前后肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1%FVC、IC%、TLC%、RV%、DLCO%）比较

表41对照组治疗3个月前后肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1%FVC、IC%、TLC%、RV%、DLCO%）比较

表42两组治疗3个月后肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1%FVC、IC%、TLC%、RV%、DLCO%）比较

表43治疗组治疗前与治疗6个月肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1%FVC、IC%、TLC%、RV%、DLCO%）比较

表44治疗组治疗3个月与6个月肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1%FVC、IC%、TLC%、RV%、DLCO%）比较

表45对照组治疗前与治疗6个月肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1%FVC、IC%、TLC%、RV%、DLCO%）比较

表46对照组治疗3个月与6个月肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1%FVC、IC%、TLC%、RV%、DLCO%）比较

表47治疗6个月治疗组与对照组肺功能（FEV1%、FVC%、FEV1%FVC、IC%、TLC%、RV%、DLCO%）比较

8两组患者血气比较

两组治疗前动脉血气（PO₂、PCO₂、SO₂%、A-aDO₂）分析比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。治疗组在治疗3个月时PCO₂、SO₂%与治疗前比较升高（P＜0.05）。治疗组在治疗6个月时PCO₂比治疗前升高（P＜0.05），与治疗3个月时比较SO₂%下降（P＜0.05）。对照组第3个月PCO₂较治疗前升高（P＜0.05）。两组在治疗第3月和第6月组间比较均无明显差异（P＞0.05）。见表48-56。

表48两组治疗前血气（PO₂、PCO₂、SO₂%、A-aDO₂）比较

P＞0.05

表49治疗组治疗3个月前后血气（PO2、PCO2、SO2%、A-aDO2）比较

表50对照组组治疗3个月前后血气（PO₂、PCO₂、SO₂%、A-aDO₂）比较

表51两组治疗3个月后血气（PO₂、PCO₂、SO₂%、A-aDO₂）比较

表52治疗组治疗前与治疗6个月血气（PO₂、PCO₂、SO₂%、A-aDO₂）比较

表53治疗组治疗3个月与治疗6个月血气（PO₂、PCO₂、SO₂%、A-aDO₂）比较

表54对照组治疗前与治疗6个月血气（PO₂、PCO₂、SO₂%、A-aDO₂）比较

表55对照组治疗3个月与治疗6个月血气（PO₂、PCO₂、SO₂%、A-aDO₂）比较

表56治疗6个月后治疗组与对照组血气（PO₂、PCO₂、SO₂%、A-aDO₂）比较

9安全性检查

两组患者血、尿、便常规及肝功、肾功、心电图检查，治疗前后均在正常范围，无肝肾不良反应。

10不良反应

两组均未出现不良反应。

11小结

11.1本课题共纳入患者30人，治疗组与对照组各15人。第3月生存26人、死亡4人，其中治疗组生存14人、死亡1人；对照组生存12人、死亡3人。第6月生存22人、死亡8人，其中治疗组生存12人、死亡3人；对照组生存10人，死亡5人。两组生存情况在第3月和第6月组间比较无明显差异（P＞0.05）。治疗组患者与对照组中短期间断治疗的患者死亡率比较，治疗组死亡率低于短期间断治疗的患者（P＜0.05）；课题中所有长期服用中药的患者与短期间断治疗的患者死亡率比较，长期服用中药治疗的患者死亡率低见（P＜0.05）。临床观察半年期间，两组患者住院人次比较，治疗组患者住院人次比对照组少（P＜0.05）。两组患者用药依从性比较，治疗组患者依从性比对照组高（P＜0.05）。

11.2症状总积分和单项症状积分：

治疗组第3月、第6月症状总积分分别与治疗前均无明显统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗6个月时症状总积分较治疗3个月增加（P＜0.05）。对照组症状总积分治疗第0月、第3月、第6月无明显差异（P＞0.05）。两组间比较第3月、第6月无明显差异（P＞0.05）；两组第0月与第3月症状总分差值组间比较，治疗组症状总分较治疗降低与对照组症状总分变化有差异（P＜0.05）。两组单项症状积分，自检组内比较均无明显差异（P＞0.05）。

11.3圣·乔治医院呼吸问题调查问卷：

治疗组治疗第3个月、第6月分别与治疗前比较无明显差异（P＞0.05）；治疗组在治疗第6个月与第3个月比较无明显差异（P＞0.05）。对照组第3月与第6月分别与治疗前比较无明显差异（P＞0.05）；对照组在第6月与第3月比较呼吸症状评分下降（P＜0.05）。两组分别在第3月、第6月组间比较无明显差异（P＞0.05）。

11.4六分钟步行实验：

治疗组在第3个月、第6月自身前后比较无明显改善（P＞0.05）。对照组在第3个月、第6月自身前后比较无明显改善（P＞0.05）。两组第3月、第6月组间比较无统计学差异（P＞0.05）。

11.5呼吸困难量表：

两组患者治疗第3个月和第6个月呼吸困难量表比较组间、组内均无统计学意义（P＞0.05）。

11.6治疗组治疗3个月后FEV1%较治疗前有改善（P＜0.05），DLCO%较治疗前下降（P＜0.05）。治疗组治疗6个月后DLCO%较治疗前下降（P＜0.05）。治疗组治疗6个月与治疗3个月比较无明显差异（P＞0.05）。对照组治疗3个月后肺功能无明显差异（P＞0.05）。对照组治疗6个月后肺功能与治疗前和3个月比较无明显差异（P＞0.05）。两组组间比较在第3月、第6月均无明显差异（P＞0.05）。

11.7治疗组在治疗3个月时PCO₂、SO₂%与治疗前比较升高（P＜0.05）。治疗组在治疗6个月时PCO₂比治疗前升高（P＜0.05），与治疗3个月时比较SO₂%下降（P＜0.05）。对照组第3个月PCO₂较治疗前升高（P＜0.05）。两组在治疗第3月和第6月组间比较均无明显差异（P＞0.05）。

12讨论

12．1患者生存、死亡情况分析

特发性肺纤维化（IPF）是一类病因不明并以寻常性间质性肺炎(UIP)为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化形成。随着人们对IPF的逐渐认识，IPF发病率日渐增加，占所有特发性间质性肺炎的1/7，IPF患者病情进展很快，预后较差，中位生存期仅有2.8年。目前除了肺移植术，尚无确定疗效的治疗措施来逆转IPF的自然病程。

到课题结束为止，本课题所纳入的30例患者中，死亡8人。其中治疗组3人，对照组5人。经过对对照组患者具体用药情况回顾分析，对照组患者中7名长期门诊服用中药汤剂或丸剂治疗，并间断小剂量服用强地松、抗生素类药物、富露施，第6月时死亡1人；1名患者长期仅服用富露施，半年来病情稳定；1名患者长期仅服用金水宝胶囊，半年来病情稳定；5名患者未坚持长期治疗，仅在外感或症状加重时于社区治疗，缓解后自行停药，第6月时死亡4人。对30名IPF患者用药情况和死亡率进行分析，发现30名患者中采取长期治疗的24人中，死亡人数为4；未采取任何治疗和短期间断治疗的6名患者中，死亡4人。

治疗组患者15人中死亡3人，短期间断治疗患者5人中死亡4人，经统计学比较间断治疗患者死亡率高（P＜0.05）；长期服用中药治疗患者22人中死亡4人，短期间断治疗患者5人中死亡4人，经统计学比较间断治疗患者死亡率比长期服用中药患者高（P＜0.05）。对于IPF，至今尚无肯定有效的药物治疗。2011版指南将大多数治疗措施改为不同强度的推荐意见。强烈推荐长期氧疗和/或肺抑制；其次肺康复训练。强烈推荐不使用的治疗是糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、糖皮质激素+免疫抑制剂、干扰素（IFN）-γ1b、波生坦、依那西普；其次是糖皮质激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤、单用N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、吡非尼酮、机械通气（上述措施少数患者可尝试使用）。观察的5名短期间断治疗的患者，均为在症状加重时于社区静脉输液治疗，所用药物为糖皮质激素、抗生素、活血类药物，而这些药物均为新指南中推荐不使用的药物。课题中间断短期治疗的患者死亡率高，可能与药物的不规范使用有关。坚持服用中药的患者死亡率低，能在一定程度上说明长期规范服用中药能延长患者寿命，提高生存率。

通过对两组患者临床用药依从性比较，治疗组患者依从性较对照组高（P＜0.05）。通过对两组患者临床观察半年期间住院次数比较，治疗组15名患者中，有2人半年中有1次住院，1人半年中有2次住院；对照组15名患者中，有3人半年中有1次住院，3人半年中有2次住院，1人半年中有3次住院，1人半年中有5次住院。经两组患者住院次数比较，治疗组住院人数和次数较对照组少（P＜0.05）。半年中有住院经历的11名患者均为自觉症状加重，喘促明显而住院治疗。IPF是一种致死性疾病，有些回顾性研究提示IPF从诊断到死亡的中位生存期2～3年。新指南强调其自然病程变异很大，且无法预测。IPF患者单位时间内的住院次数可以反映IPF疾病的加重次数。新指南中写到：近期观察显示大约每年有5～10%的患者发生急性加重。IPF急性加重可能加快患者死亡，缩短生存期。治疗组患者坚持长期规范化服用中药，依从性好，同时患者住院次数少，增加了治疗疾病的信心，在一定程度上能降低患者死亡率，提高生活质量。

12.2对症状的影响

IPF是一种进行性加重的疾病，发病机理总缘肺脏虚损，肺失敛降，气虚血瘀，津气严重耗伤，以致肺叶枯萎，失于濡养。我们在为期6个月的临床观察过程中发现：治疗组服用本发明的药物组合物，即“益气活血、敛肺止咳”方在治疗第3月、第6月时两组组间组内比较均无明显差异（P＞0.05）。3个月时，两组第0月与第3月症状总分差值组间比较，治疗组症状总分较治疗降低与对照组症状总分变化有差异（P＜0.05）。在治疗6个月时，治疗组比治疗前略增高，比治疗3个月时明显增高；对照组治疗前后无明显变化；两组间第0月与第6月症状总分差值、第3月与第6月症状总分差值无明显差异（P＞0.05）。

本研究中，治疗组3个月时症状较治疗前减轻，治疗6个月时症状与治疗前无明显变化，且较治疗3个月时症状明显。我们从现代医学角度考虑，IPF的病理特征是肺泡结构发生破坏，纤维化通常伴蜂窝状改变和散在的成纤维细胞灶，病变主要累及外周肺腺泡或小叶并呈斑片状分布。由于肺组织的破坏和病变的不可逆性，目前没有一种药物可以阻止疾病的发展，随着时间的延长，患者临床症状表现加重。本发明的药物组合物即“益气活血、敛肺止咳”方在治疗3个月时可缓解患者症状，6个月时作用不明显。这说明本治疗方案至少近期效果明显。

12.3对生活质量的影响

IPF是一种起病隐匿，病情持续进展，以日益加重的呼吸困难为特征的疾病，在疾病进展过程中患者运动的耐受力下降，思想负担逐渐加重，从而导致病人不单身体上健康受损，同时精神亦受到波及，由此导致日常生活能力下降、社会活动减少，并产生抑郁、焦虑等心理。因此，越来越多临床医生和研究者意识到研究IPF患者的生存质量是非常重要的。生存质量作为一种综合性评价指标，能更好的、全方位的反应像IPF这种慢性、进行性疾病。

本研究采用的圣·乔治呼吸问卷，该问卷是目前在慢性肺疾病应用中最为广泛的特殊量表之一，分为部分症状、活动能力、疾病对日常生活影响。第一部分为症状学方面的问题，主要是询问患者咳嗽、咯痰、气喘和呼吸困难等发作情况，第二、三部分主要评述疾病对日常生活和工作影响情况，分值分值越低表示患者的健康状况越好。

圣·乔治医院呼吸问题调查问卷结果显示，两组在第3月、第6月分别于第0月组内、组间比较在总积分和单项积分均无明显差异。对照组第6月与第3月呼吸症状积分比较，第6月较第3月下降（P＜0.05）。

12.4对6分钟步行试验的影响

6分钟步行试验(6minutes walk test，6MWT)是一种1968年起源于美国，并在国外得到较深入研究及广泛应用的次极量运动试验。目前广泛应用于评估心、肺功能。6MWT测定的是患者熟悉的步行能力，并且患者在试验中是根据自己的感觉来决定步行速度及步行距离，中途允许休息，因此它所反映的是患者次极量运动能力。

6分钟步行试验被认为是独立的IPF预后的指标。试验结果受性别、年龄、鼓励性语言、患者情绪等多种生理和病理因素的影响。本研究结果显示，两组患者治疗第3月、第6月6MWT均无明显变化（P＞0.05）。

12.5对呼吸困难的影响

进行性加重的呼吸困难是IPF患者的主要症状表现。引起呼吸困难的原因主要是由于肺脏本身的损伤和解剖学改变的不可逆性，其发病机制目前尚未明确。IPF患者表现的呼吸困难主要是限制性呼吸困难，休息时一般无不适，但在活动时可出现明显的呼吸困难，这是由于肺脏不能充分扩张以吸入足够容积的气体。呼吸困难程度与IPF病情严重程度相关。

本发明的“益气活血敛肺止咳”法，即本发明的药物组合物，是在中医理论指导下调补肺肾的功能，故可补充肺气，固纳肾气，改善患者呼吸症状。两组患者治疗第3月、第6月呼吸症状均较治疗前无明显改善（P＞0.05），且组间比较无明显差异，可能与IPF患者肺部本身不可逆转的解剖学的改变有关，但是明显有效地阻止了病情的进一步恶化。

12.6对患者肺功能的影响

肺功能检查是临床上胸肺疾病及呼吸生理的重要检查内容，肺功能测定是一项无创性检测，重复性好，对IPF患者较安全，被认为是反映IPF患者疾病严重程度的重要指标。IPF患者的肺功能通常表现为限制性通气功能障碍（VC减少，而FEV1/FVC正常或增加）和(或)气体交换障碍（静态/运动时P(A-a)O2增加或DLCO降低）。在动态观察下，当肺功能持续恶化时，能反映病情进展，但当肺功能相对稳定，并不能说明病情稳定，由于已经显著障碍的功能指标已无从再进一步反映病情的恶化。

IPF是以进行性呼吸困难为突出临床表现的特殊类型的慢性间质性肺炎，病变限于肺部。肺功能为限制性通气功能障碍，弥散功能受限，导致低氧血症。随着病情的进展，以及肺纤维化解剖学改变的不可逆性，弥散功能逐渐下降，最终导致呼吸衰竭而死亡。本研究结果中治疗组患者第3个月和第6个月DLCO%比治疗前下降（P＜0.05）。对照组患者在第3个月和第6个月肺功能无明显变化（P＞0.05）。可能与疾病本身解剖学改变的不可逆性，及进行性加重有关。

综上所述，我们在中医整体观念、辩证论治思想的指导下，通过长期的临床观察及疗效总结，认为IPF主要发病机理是肺脏虚损，肺失敛降，气虚血瘀，津气严重耗伤，以致肺叶枯萎发为本病。病位在肺，与脾、肾二脏关系密切。病机总属本虚标实，肺虚、血瘀、津亏是其主要得病机特点。在IPF的治疗过程中以补气润肺为主，兼以活血止咳平喘，以改善脏腑功能，提高机体免疫力及耐受力，从而提高患者生活质量。我们由此提出“益气活血、敛肺止咳”作为治疗IPF的基本原则。即通过施用本发明的药物组合物可以减少急性疾病加重次数，降低死亡率，提高患者生活质量。长期规范服用中药治疗IPF能在一定程度上提高患者依从性，增加治疗疾病的信心，减少病情急性加重及住院次数，降低IPF患者死亡率，延长生存期，提高患者生存质量。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的中药组合物，其包含或由以下组成：

1）28-32重量份的黄芪以及任选的选自党参、人参、太子参、西洋参中的至少一种；

5）14-18重量份的黄芩以及任选的虎杖、知母；

7）8-12重量份的浙贝、和

8）8-12重量份的甘草。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含或由以下组成：28-32重量份的黄芪、18-22重量份的当归、14-18重量份的莪术、18-22重量份的山茱萸、18-22重量份的紫菀、14-18重量份的黄芩、8-12重量份的浙贝、和8-12重量份的甘草。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其包含或由以下组成：30重量份的黄芪、20重量份的当归、16重量份的莪术、20重量份的山茱萸、20重量份的紫菀、16重量份的黄芩、10重量份的浙贝、和10重量份的甘草。

4.一种汤药，其通过用水煎煮根据权利要求1到3任一项的药物组合物并过滤而得到。

5.根据权利要求4的汤药，其中在过滤后进行浓缩。

6.一种用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的药物组合物，其中制备其有效成分的原料是或包含：

5）14-18重量份的黄芩以及任选的虎杖、知母；

7）8-12重量份的浙贝、和

8）8-12重量份的甘草。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述原料是或包含：28-32重量份的黄芪、18-22重量份的当归、14-18重量份的莪术、18-22重量份的山茱萸、18-22重量份的紫菀、14-18重量份的黄芩、8-12重量份的浙贝、和8-12重量份的甘草。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述原料是或包含：30重量份的黄芪、20重量份的当归、16重量份的莪术、20重量份的山茱萸、20重量份的紫菀、16重量份的黄芩、10重量份的浙贝、和10重量份的甘草。

9.一种制备根据权利要求6-8中任一项所述的药物组合物的方法，包括将所述的原料用水煎煮、过滤、浓缩滤液和干燥的步骤。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其包括使所述的原料经历以下处理步骤：

将所述原料用水煎煮两次，每次1到3小时，优选2小时，第一次用8到12倍量的水，优选10倍量的水，第二次用6到10倍量的水，优选8倍量的水，其中第二次所用水的量少于第一次所用水的量；

过滤；

合并滤液浓缩至相对密度为1.30-1.32的清膏；

干燥；

粉碎成细粉；和

过筛。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其进一步包括在过筛后的细粉中加入稀释剂，并混合均匀的步骤。

12.权利要求1到3任一项所述的中药组合物、权利要求4或5的汤药、或权利要求6-8中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防呼吸系统疾病的药物中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述呼吸系统疾病是肺纤维化相关疾病。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所述呼吸系统疾病为弥漫性间质性肺疾病或特发性肺纤维化。