CN102885771B - 一种高浓度维生素c注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高浓度维生素C注射液，包括维生素C、乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、碳酸氢钠和注射用水，还包括二乙基二硫代氨基甲酸钠；所述高浓度维生素C注射液中维生素C的浓度为10g/L～30g/L，二乙基二硫代氨基甲酸钠的浓度为0.4g/L～1g/L。另外，本发明还公开了高浓度维生素C注射液的制备方法。本发明通过向维生素C注射液中添加稳定剂二乙基二硫代氨基甲酸钠，配合焦亚硫酸钠，L-半胱氨酸，能保护主药维生素C在存储过程中不被氧化，大幅度延长了维生素C注射液的有效期，并在制备过程中采用特定的加入顺序，使维生素C注射液的保质期从原来的12个月延长至48个月。

Description

一种高浓度维生素C注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高浓度维生素C注射液及其制备方法。

背景技术

维生素C，又名抗坏血酸，是一种含有6个碳原子的酸性多羟基化合物，其C2和C3位上两个相邻的烯醇式羟基极易解离而释放出H⁺。维生素C呈白色结晶性粉末，易溶于水，在酸性条件下稳定，遇到空气中的氧、热、光、碱性物质，特别是有氧化酶及痕量铜、铁等金属离子存在，可促进其破坏。维生素C是世界卫生组织及联合国工业发展组织共同确定的人类26种基本药物之一，其制剂类型主要为口服片剂和注射剂。维生素C能参与体内多种代谢过程，帮助酶将胆固醇转化为胆酸排泄，从而减少毛细血管的脆性，增加机体抵抗能力，用于防治坏血病，各种急、慢性传染性疾病及紫瘫等的辅助治疗。由于维生素C注射液特别易被氧化分解变色，常出现药液颜色发黄、pH不稳定、含量下降等质量问题,所以在生产及贮存过程中必须严格控制及考察，以达到有效提高制剂稳定性的目的。传统维生素C注射液制备过程中的添加剂一般选用碳酸氢钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，EDTA-Na₂，L-半胱氨酸，其共同目的无非维持在一个合适的pH值和创造抗氧化、消除金属离子干扰的环境，以给V_C稳定存在的条件。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供了一种高浓度维生素C注射液。该注射液通过添加稳定剂二乙基二硫代氨基甲酸钠，配合焦亚硫酸钠，L-半胱氨酸，能保护主药维生素C在存储过程中不被氧化，在外观上表现为不会发黄，大幅度延长了维生素C注射液的有效期，使维生素C注射液的稳定性大大加强，使维生素C注射液的保质期从原来的12个月延长至48个月。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种高浓度维生素C注射液，包括维生素C、乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、碳酸氢钠和注射用水，其特征在于，还包括二乙基二硫代氨基甲酸钠；所述高浓度维生素C注射液中维生素C的浓度为10g/L～30g/L，二乙基二硫代氨基甲酸钠的浓度为0.4g/L～1g/L。

上述的一种高浓度维生素C注射液，所述高浓度维生素C注射液中维生素C的浓度为15g/L～25g/L，二乙基二硫代氨基甲酸钠的浓度为0.6g/L～0.8g/L。

上述的一种高浓度维生素C注射液，所述高浓度维生素C注射液中维生素C的浓度为20g/L，二乙基二硫代氨基甲酸钠的浓度为0.7g/L。

上述的一种高浓度维生素C注射液，所述高浓度维生素C注射液中乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.1g/L～0.5g/L，焦亚硫酸钠的浓度为1g/L～2g/L，L-半胱氨酸的浓度为8g/L～12g/L，碳酸氢钠的浓度为使高浓度维生素C注射液的pH值为6.0～6.5。

另外，本发明还提供了一种制备上述高浓度维生素C注射液的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤一、先向被二氧化碳饱和的注射用水中依次加入乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸钠和L-半胱氨酸，完全溶解后加入维生素C，搅拌使维生素C完全溶解，然后加入碳酸氢钠，再加入二乙基二硫代氨基甲酸钠，最后加入注射用水定容，得到混合溶液；

步骤二、向步骤一中所述混合溶液中加入针用活性炭，搅拌5min～20min后过滤脱碳，将过滤后的滤液用孔径为0.22nm的超滤膜精滤；然后向精滤后的滤液中持续通入二氧化碳气体，在通气条件下灌封后灭菌，得到高浓度维生素C注射液。

上述的方法，所述针用活性炭的加入量为每升混合溶液中加入0.2g～0.8g针用活性炭。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1、传统的维生素C注射液，虽然抗氧化能力有一定的保证，但是，由于在制备过程中，痕量的金属离子没有被清除完全，所以在储存过程中，由于这微乎其微的离子的长期作用，致使主药维生素C的含量大幅度下降，外观上表现为颜色发黄，进而影响产品的正常使用，本发明通过向维生素C注射液中添加二乙基二硫代氨基甲酸钠，并在制备过程中采用特定的加入顺序，使维生素C注射液的稳定性大大加强。

2、本发明通过向维生素C注射液中添加二乙基二硫代氨基甲酸钠，配合焦亚硫酸钠，L-半胱氨酸，能保护主药维生素C在存储过程中不被氧化，在外观上表现为不会发黄，大幅度延长了维生素C注射液的有效期。

3、虽然乙二胺四乙酸二钠有较强的金属离子络合能力，但是只要有微量Cu²⁺存在，维生素C就会被氧化，这就会导致在外观上表现为发黄，而在检测中表现为含量明显下降，有关物质增多，pH上升，而本发明采用的二乙基二硫代氨基甲酸钠在溶液中解离后形成的二乙基二硫代氨基甲酸对Cu²⁺检测的灵敏度非常高，即使有极微量的Cu²⁺存在，也会完全和这一部分Cu²⁺结合，清除整个制剂环境的游离Cu²⁺，杜绝维生素C被Cu²⁺氧化这一降解途径，从而提高制剂的稳定性。

4、本发明的配方和制备方法使维生素C注射液的保质期从原来的12个月延长至48个月。

下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步的详细描述。

具体实施方式

实施例1

本实施例的高浓度维生素C注射液的配方如下：

本实施例的高浓度维生素C注射液的制备方法为：

步骤一、先向被二氧化碳饱和的注射用水中依次加入0.75g乙二胺四乙酸二钠、3.75g焦亚硫酸钠和25gL-半胱氨酸，完全溶解后加入50g维生素C，搅拌使维生素C完全溶解，然后加入碳酸氢钠调节溶液pH值为6.00，再加入1.75g二乙基二硫代氨基甲酸钠，最后加入注射用水定容至2500mL，得到混合溶液；

步骤二、向步骤一中所述混合溶液中加入1.25g针用活性炭，搅拌10min后过滤脱碳，将过滤后的滤液用孔径为0.22nm的聚矾滤芯精滤；然后向精滤后的滤液中持续通入二氧化碳气体，在通气条件下灌封后100℃灭菌15min，得到高浓度维生素C注射液，每支2.5mL。

对比例1

采用实施例1的配方，制备方法为：

步骤一、先向被二氧化碳饱和的注射用水中加入50g维生素C，搅拌使维生素C完全溶解，然后依次加入0.75g乙二胺四乙酸二钠、3.75g焦亚硫酸钠和25gL-半胱氨酸，完全溶解后加入碳酸氢钠调节溶液pH值为6.0～6.5，再加入1.75g二乙基二硫代氨基甲酸钠，最后加入注射用水定容至2500mL，得到混合溶液；

步骤二、向步骤一中所述混合溶液中加入1.25g针用活性炭，搅拌10min后过滤脱碳，将过滤后的滤液用孔径为0.22nm的聚矾滤芯精滤；然后向精滤后的滤液中持续通入二氧化碳气体，在通气条件下灌封后100℃灭菌15min，得到高浓度维生素C注射液，每支2.5mL。

对比例2

采用如下配方：

制备方法为：

步骤一、先向被二氧化碳饱和的注射用水中依次加入0.75g乙二胺四乙酸二钠、3.75g焦亚硫酸钠和25gL-半胱氨酸，完全溶解后加入50g维生素C，搅拌使维生素C完全溶解，然后加入碳酸氢钠调节溶液pH值为6.0～6.5，最后加入注射用水定容至2500mL，得到混合溶液；

步骤二、向步骤一中所述混合溶液中加入1.25g针用活性炭，搅拌10min后过滤脱碳，将过滤后的滤液用孔径为0.22nm的聚矾滤芯精滤；然后向精滤后的滤液中持续通入二氧化碳气体，在通气条件下灌封后100℃灭菌15min，得到高浓度维生素C注射液，每支2.5mL。

实施例2

本实施例的高浓度维生素C注射液的配方如下：

本实施例的高浓度维生素C注射液的制备方法为：

步骤一、先向被二氧化碳饱和的注射用水中依次加入0.25g乙二胺四乙酸二钠、2.5g焦亚硫酸钠和20gL-半胱氨酸，完全溶解后加入25g维生素C，搅拌使维生素C完全溶解，然后加入碳酸氢钠调节溶液pH值为6.0～6.5，再加入1g二乙基二硫代氨基甲酸钠，最后加入注射用水定容至2500mL，得到混合溶液；

步骤二、向步骤一中所述混合溶液中加入0.5g针用活性炭，搅拌5min后过滤脱碳，将过滤后的滤液用孔径为0.22nm的聚矾滤芯精滤；然后向精滤后的滤液中持续通入二氧化碳气体，在通气条件下灌封后100℃灭菌15min，得到高浓度维生素C注射液，每支2.5mL。

实施例3

本实施例的高浓度维生素C注射液的配方如下：

本实施例的高浓度维生素C注射液的制备方法为：

步骤一、先向被二氧化碳饱和的注射用水中依次加入1.25g乙二胺四乙酸二钠、5g焦亚硫酸钠和30gL-半胱氨酸，完全溶解后加入75g维生素C，搅拌使维生素C完全溶解，然后加入碳酸氢钠调节溶液pH值为6.0～6.5，再加入2.5g二乙基二硫代氨基甲酸钠，最后加入注射用水定容至2500mL，得到混合溶液；

步骤二、向步骤一中所述混合溶液中加入2g针用活性炭，搅拌10min后过滤脱碳，将过滤后的滤液用孔径为0.22nm的聚矾滤芯精滤；然后向精滤后的滤液中持续通入二氧化碳气体，在通气条件下灌封后100℃灭菌15min，得到高浓度维生素C注射液，每支2.5mL。

实施例4

本实施例的高浓度维生素C注射液的配方如下：

本实施例的高浓度维生素C注射液的制备方法为：

步骤一、先向被二氧化碳饱和的注射用水中依次加入0.75g乙二胺四乙酸二钠、3.75g焦亚硫酸钠和25gL-半胱氨酸，完全溶解后加入37.5g维生素C，搅拌使维生素C完全溶解，然后加入碳酸氢钠调节溶液pH值为6.0～6.5，再加入1.5g二乙基二硫代氨基甲酸钠，最后加入注射用水定容至2500mL，得到混合溶液；

步骤二、向步骤一中所述混合溶液中加入1.25g针用活性炭，搅拌10min后过滤脱碳，将过滤后的滤液用孔径为0.22nm的聚矾滤芯精滤；然后向精滤后的滤液中持续通入二氧化碳气体，在通气条件下灌封后100℃灭菌15min，得到高浓度维生素C注射液，每支2.5mL。

实施例5

本实施例的高浓度维生素C注射液的配方如下：

本实施例的高浓度维生素C注射液的制备方法为：

步骤一、先向被二氧化碳饱和的注射用水中依次加入0.75g乙二胺四乙酸二钠、3.75g焦亚硫酸钠和25gL-半胱氨酸，完全溶解后加入62.5g维生素C，搅拌使维生素C完全溶解，然后加入碳酸氢钠调节溶液pH值为6.0～6.5，再加入2g二乙基二硫代氨基甲酸钠，最后加入注射用水定容至2500mL，得到混合溶液；

步骤二、向步骤一中所述混合溶液中加入1.25g针用活性炭，搅拌10min后过滤脱碳，将过滤后的滤液用孔径为0.22nm的聚矾滤芯精滤；然后向精滤后的滤液中持续通入二氧化碳气体，在通气条件下灌封后100℃灭菌15min，得到高浓度维生素C注射液，每支2.5mL。

采用实施例1的配方及方法连续制备三批高浓度维生素C注射液，考察灭菌前后的维生素C含量、pH值及颜色，结果见表1：

表1灭菌前后注射液中维生素C含量、pH值及颜色变化

由表1可以看出，实施例1制备的注射液经灭菌后，维生素C含量、注射液pH值和颜色均无明显变化。注射液澄明度和细菌内毒素检查均合格。

采用对比例1的配方及方法连续制备三批高浓度维生素C注射液，考察灭菌前后的pH值，结果见表2：

表2灭菌前后注射液的pH值

从表2中可以看出，采用对比例2的制备方法制备的维生素C注射液在灭菌后pH变化较大，究其原因是由于：在未加任何稳定剂之前首先加入主药维生素C，由于虽然是注射用水，但是仍然含有微量的金属离子，从而会导致维生素C被催化氧化，从而使pH值产生较大变化。

采用对比例2的配方及方法连续制备三批高浓度维生素C注射液，考察灭菌前后的维生素C含量、pH值及颜色，结果见表3：

表3灭菌前后注射液中维生素C含量、pH值及颜色变化

由表3可以看出，对比例2制备的注射液经灭菌后，维生素C含量、注射液pH值和颜色均无明显变化。注射液澄明度和细菌内毒素检查均合格。

对实施例1、对比例1和对比例2制备的注射液进行48个月的长期稳定性考察，每隔三个月考察一次，结果如表4、表5和表6：

表4注射液中维生素C的含量（%）长期考察结果

表5注射液pH值长期考察结果

表6注射液颜色（吸光度）长期考察结果

从表4、表5和表6可以看出，采用本发明的配方和方法制备的高浓度维生素C注射液在48个月内维生素C含量、注射液pH值和注射液颜色的变化均不明显，呈现较好的稳定性；而采用对比例1的方法制备的注射液在放置三个月后维生素C含量明显降低，这是由于：在未加任何稳定剂之前首先加入主药维生素C，由于虽然是注射用水，但是仍然含有微量的金属离子，从而会导致维生素C被催化氧化，从而使含量产生较大变化；采用对比例2的配方和方法制备的注射液在放置12个月后维生素C含量有明显下降趋势，pH值和注射液颜色的变化均较大，可见，缺少稳定剂二乙基二硫代氨基甲酸钠的加入，经长时间放置后注射液的pH值、维生素C含量以及颜色都不符合标准，与实施例1相比有显著的差异。

综上所述，本发明通过向维生素C注射液中添加稳定剂二乙基二硫代氨基甲酸钠，配合焦亚硫酸钠，L-半胱氨酸，能保护主药维生素C在存储过程中不被氧化，在外观上表现为不会发黄，大幅度延长了维生素C注射液的有效期，并在制备过程中采用特定的加入顺序，使维生素C注射液的稳定性大大加强，使维生素C注射液的保质期从原来的12个月延长至48个月。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims (5)

1.一种高浓度维生素C注射液，包括维生素C、乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、碳酸氢钠和注射用水，其特征在于，还包括二乙基二硫代氨基甲酸钠；所述高浓度维生素C注射液中维生素C的浓度为10g/L～30g/L，二乙基二硫代氨基甲酸钠的浓度为0.4g/L～1g/L；所述高浓度维生素C注射液中乙二胺四乙酸二钠的浓度为0.1g/L～0.5g/L，焦亚硫酸钠的浓度为1g/L～2g/L，L-半胱氨酸的浓度为8g/L～12g/L，碳酸氢钠的浓度为使高浓度维生素C注射液的pH值为6.0～6.5。

2.根据权利要求1所述的一种高浓度维生素C注射液，其特征在于，所述高浓度维生素C注射液中维生素C的浓度为15g/L～25g/L，二乙基二硫代氨基甲酸钠的浓度为0.6g/L～0.8g/L。

3.根据权利要求2所述的一种高浓度维生素C注射液，其特征在于，所述高浓度维生素C注射液中维生素C的浓度为20g/L，二乙基二硫代氨基甲酸钠的浓度为0.7g/L。

4.一种制备如权利要求1、2或3所述的高浓度维生素C注射液的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤一、先向被二氧化碳饱和的注射用水中依次加入乙二胺四乙酸二钠、焦亚硫酸钠和L-半胱氨酸，完全溶解后加入维生素C，搅拌使维生素C完全溶解，然后加入碳酸氢钠，再加入二乙基二硫代氨基甲酸钠，最后加入注射用水定容，得到混合溶液；

步骤二、向步骤一中所述混合溶液中加入针用活性炭，搅拌5min～20min后过滤脱碳，将过滤后的滤液用孔径为0.22nm的超滤膜精滤；然后向精滤后的滤液中持续通入二氧化碳气体，在通气条件下灌封后灭菌，得到高浓度维生素C注射液。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述针用活性炭的加入量为每升混合溶液中加入0.2g～0.8g针用活性炭。