CN111803516A - 一种维生素c氯化钠注射液及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于畜牧兽医技术领域，公开了一种维生素C氯化钠注射液及其制备方法和应用，制成它的有效成分的原料包括维生素C、氯化钠、碳酸氢钠、抗氧化剂、络合剂和水；是取水通入二氧化碳至饱和后，依次加入抗氧化剂、络合剂、维生素C、碳酸氢钠、氯化钠溶解，调pH值、定容、过滤制得；所述注射液用于治疗/缓解动物坏血病。本发明通过大量实验得到了应用于兽类的合适药用剂量的维生素C氯化钠注射液，再通过通入饱和的二氧化碳、加入定量的碳酸氢钠，使pH值维持稳定，有效防止维生素C被氧化，解决了维生素C和氯化钠在注射液中维持合适剂量的问题。本发明适合患有坏血病的动物注射用。

Description

一种维生素C氯化钠注射液及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于畜牧兽医技术领域，涉及一种畜用注射液及其制备方法，具体地说是一种维生素C氯化钠注射液及其制备方法和应用。

背景技术

维生素C（Vitamin C，Ascorbic Acid）又名L-抗坏血酸，是一种水溶性维生素，结构类似葡萄糖，是一种多羟基化合物，分子中的第2、3位上有两个相邻的烯醇式羟基，极易解离释放出H⁺，因此显酸性。维生素C具有极强的还原性，极易被氧化，得到脱氢维生素C，该反应可逆，且维生素C和脱氢维生素C具有相同的生理功效，但脱氢维生素C继续氧化，会生成二酮古乐糖酸，该反应不可逆且完全失去生理功效。维生素C注射液是维生素类药，主要用于维生素C缺乏症、发热、慢性消耗性疾病等。

氯化钠是一种离子化合物，化学式NaCl，是无色立方结晶或细小结晶粉末，味咸，其来源主要是海水，是食盐的主要成分。氯化钠对于地球生物非常重要，大部分生物组织中含有多种盐类，血液中的钠离子浓度直接关系到体液安全水平的调节。含0.9%的氯化钠水溶液称为生理盐水，它与血浆具有相同的渗透压。生理盐水是目前最主要的体液替代物，广泛应用于治疗和预防脱水，同时也用于静脉注射治疗和预防血量减少性休克。钠离子和氯离子主要起到以下生理功能：（1）维持细胞外液的渗透压；（2）参与体内酸碱平衡的调节；（3）氯离子参与体内胃酸的生成；（4）对于维持神经和肌肉的正常兴奋性也具有一定的作用。

目前，对于兽类如坏血病等常规疾病的预防和治疗也会使用维生素C注射液和氯化钠注射液，日常兽医也经常给动物同时应用这两种药，而现有的兽用维生素C注射液和氯化钠注射液都是单独包装，使用过程中会相对麻烦。而且由于维生素C稳定性差，极易被氧化，很难保证其具有合适剂量的同时与氯化钠共存于注射液中，也无法保证维生素C氯化钠注射液的稳定性。现有的维生素C注射液一般通过加入过量的维生素C来保证维生素C注射液的有效含量。现有技术还是采用常规的维生素C注射液和氯化钠注射液单独包装的方式来对兽类进行预防和治疗。

发明内容

本发明的目的，是要提供一种维生素C氯化钠注射液，以解决维生素C和氯化钠在注射液中维持合适剂量的问题；

本发明的另一个目的，是要提供上述一种维生素C氯化钠注射液的制备方法；

本发明的还有一个目的，是要提供上述一种维生素C氯化钠注射液的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种维生素C氯化钠注射液，制成它的有效成分的原料，包括：

维生素C 0.5~1.5重量份、氯化钠0.9重量份、碳酸氢钠 0.2~0.7重量份、抗氧化剂0.005~0.2重量份、络合剂 0.005~0.05重量份，用水补至100体积份；

其中，重量份数与体积份数的比例关系为1kg：1L。

作为一种限定，所述抗氧化剂是亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫脲及甲醛合次硫酸氢钠中的任意两种抗氧化剂按重量比1：1复配而成；

所述络合剂为乙二胺四乙酸二钠或枸橼酸。

本发明还公开了上述一种维生素C氯化钠注射液的制备方法，包括依次进行的以下步骤：

1）取注射用水，通二氧化碳至饱和，再加入抗氧化剂和络合剂溶解，得溶液A；

2）溶液A中依次加入维生素C溶解后，再加入碳酸氢钠溶解，得溶液B；

3）溶液B中加入氯化钠溶解，再用碳酸氢钠调节pH值，注射用水定容，过滤，所得滤液即为所述维生素C氯化钠注射液。

作为一种限定，步骤3）中，调节pH值至5.5~6.5。

作为第二种限定，过滤后，对所述滤液进行灭菌。

作为进一步限定，所述滤液过滤后且灭菌前，还需在二氧化碳保护下进行灌装、充入二氧化碳、密封。

作为进一步限定，灭菌的温度为100~121℃、时间为10~30min。

作为第三种限定，步骤1）中，通入二氧化碳的温度在30℃以内、时间在10min以上；

步骤1）~步骤3）中，溶解的温度均在30℃以内；

注射用水是经煮沸30~40min后降温至30℃以内制得。

作为进一步限定，步骤3）中，过滤是微孔滤芯过滤；微孔滤芯的孔径为0.45μm、0.22μm或0.20μm。

本发明也提供了上述一种维生素C氯化钠注射液的应用，所述维生素C氯化钠注射液用作治疗/缓解动物坏血病的辅助药物。

由于采用了上述技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的技术进步在于：

本发明通过大量实验得到了应用于兽类的合适药用剂量的维生素C氯化钠注射液。在制备过程中，通入饱和的二氧化碳，在使用二氧化碳去除注射液中的氧含量，减少维生素C氧化反应发生的同时，还具有调节pH值的作用，使得注射用水在溶解维生素C之前构建一个能够维持维生素C稳定的体系。又由于维生素C显酸性，而在过酸环境下，维生素C也易分解，因此本发明在溶解维生素C后，加入定量的碳酸氢钠，碳酸氢钠作为助溶剂和pH调节剂，能够将溶液的pH值重新调回利于维生素C稳定的体系。并且，碳酸氢钠也能够加速维生素C的溶解。由于碳酸氢钠是具有逆反应特性的物质，利用其逆反应特性，碳酸氢钠在注射液的长期贮存过程中，能够分解释放出二氧化碳，维持注射液中二氧化碳的含量、极低的氧含量和pH值，从而保证维生素C不被氧化，维持维生素C氯化钠注射液的稳定性，进而保障注射液中维生素C和氯化钠的药用含量；本发明还加入了络合剂和抗氧化剂来进一步防止维生素C被氧化；

进一步地，本发明通过制备同时含有维生素C和氯化钠的注射液，能够节约生产、包装、运输成本，方便兽医使用；

本发明维生素C氯化钠注射液用于缓解动物坏血病或用于补充维生素C以及调节动物体内电解质的平衡，适合动物注射用，尤其是患有产后坏血病的兽类注射用。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步详细说明，应当理解所描述的实施例仅用于解释本发明，并不限定本发明。

实施例1 一种维生素C氯化钠注射液的制备方法

本实施例制备100L维生素C氯化钠注射液，包括依次进行的以下步骤：

1）注射用水经煮沸30min后，冷却至30℃；

取70L（一般取60~80L，本实施例取70L）注射用水加入配制容器中，维持30℃通入二氧化碳10min使其达到饱和，加入100g亚硫酸氢钠、100g甲醛合次硫酸氢钠和5g乙二胺四乙酸二钠，30℃搅拌充分溶解，得溶液A₁。

2）溶液A₁中加入700g维生素C，30℃搅拌溶解，再缓慢加入240g碳酸氢钠（记为T1），30℃搅拌溶解，充分溶解混合均匀后，得溶液B₁。

3）溶液B₁中加入900g氯化钠，30℃搅拌充分溶解，再用60g碳酸氢钠（记为T2，其中碳酸氢钠总用量=T1+T2）调pH值至5.5，用注射用水定容至100L，经0.22μm微孔滤芯过滤，即得维生素C氯化钠注射液（标记为M1）。

维生素C氯化钠注射液在二氧化碳保护下进行灌装，灌装完成后再次充入二氧化碳，然后密封，最后再在100℃灭菌30min，制得畜用独立包装的维生素C氯化钠注射液（标记为N1）。

整个溶解过程中都将温度控制在30℃以下，能够有效减少制备过程中维生素C的氧化反应的发生。

所得的维生素C氯化钠注射液用于缓解动物坏血病或用于补充维生素C以及调节动物体内电解质的平衡，适用于动物注射用，尤其是患有产后坏血病的兽类注射用。

实施例2~9 一种维生素C氯化钠注射液及其制备方法

实施例2~9分别为一种维生素C氯化钠注射液及其制备方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于原料用量及工艺参数的不同，具体详见表1：

表1 实施例2~9中各项工艺参数一览表

实施例2~9其它部分的内容，与实施例1相同。

实施例10 一种维生素C氯化钠注射液的含量测定结果

实施例1~9制备的维生素C氯化钠注射液N1~N9，根据国家食品药品监督管理总局质量标准WS1-(X-077)-2006Z，含维生素C (C₆H₈C₆)应为标示量的90.0%~110. 0%。含氯化钠(NaCl)应为标示量的95.0%~105. 0%，标示量计算是根据原料用量计算得到的。进行维生素C和氯化钠的外观、含量进行测定，具体结果见表2：

表2 实施例1~9中制得的维生素C氯化钠注射液质量检测结果一览表

由表2可知，实施例1~9制备的维生素C氯化钠注射液N1~N9颜色呈无色澄清，维生素C含量与氯化钠含量均符合标准，且其他检查相关项均已全部合格。

实施例11 一种维生素C氯化钠注射液的稳定性试验

一）pH值对维生素C氯化钠注射液的稳定性的影响

按照实施例1的原料用量及制备方法，只在步骤3）中调节pH值时碳酸氢钠的用量，得到不同pH值的维生素C氯化钠注射液，对比灭菌前后维生素C氯化钠注射液的外观、含量变化进行测定，具体结果见下表：

表3 pH值对维生素C氯化钠注射液稳定性的影响

由表3可知，pH值对维生素C的稳定性影响很大，对氯化钠则无影响，本发明中通过调节pH值至5.5~6.5，从而得到稳定性好的维生素C氯化钠注射液。

二）二氧化碳和碳酸氢钠对维生素C氯化钠注射液的影响

a1）不通入二氧化碳制备维生素C氯化钠注射液

1）注射用水经煮沸30min后，冷却至30℃；

取70L注射用水加入配制容器中，维持30℃加入100g亚硫酸氢钠、100g甲醛合次硫酸氢钠和5g乙二胺四乙酸二钠，30℃搅拌充分溶解，得溶液A_a1。

2）溶液A_a1中加入0.7kg维生素C，30℃搅拌溶解，再加入缓慢240g碳酸氢钠，30℃搅拌溶解，充分溶解混合均匀后，得溶液B_a1。

3）溶液B_a1中加入0.9kg氯化钠，30℃搅拌充分溶解，再用60g碳酸氢钠调pH值至5.5，用注射用水定容至100L，经0.22μm微孔滤芯过滤，即得维生素C氯化钠注射液（标记为Ma1）。

维生素C氯化钠注射液进行灌装，灌装完成后密封，最后再在100℃灭菌30min，制得畜用独立包装的维生素C氯化钠注射液（标记为Na1）。

a2）通入氮气制备维生素C氯化钠注射液

1）注射用水经煮沸30min后，冷却至30℃；

取70L注射用水加入配制容器中，维持30℃通入氮气10min使其达到饱和，加入100g亚硫酸氢钠、100g甲醛合次硫酸氢钠和5g乙二胺四乙酸二钠，30℃搅拌充分溶解，得溶液A_a2。

2）溶液A_a2中加入0.7kg维生素C，30℃搅拌溶解，再加入缓慢240g碳酸氢钠，30℃搅拌溶解，充分溶解混合均匀后，得溶液B_a2。

3）溶液B_a2中加入0.9kg氯化钠，30℃搅拌充分溶解，再用60g碳酸氢钠调pH值至5.5，用注射用水定容至100L，经0.22μm微孔滤芯过滤，即得维生素C氯化钠注射液（标记为Ma2）。

维生素C氯化钠注射液在氮气保护下进行灌装，灌装完成后再次充入二氧化碳，然后密封，最后再在100℃灭菌30min，制得畜用独立包装的维生素C氯化钠注射液（标记为Na2）。

a3）通入二氧化碳但不加入碳酸氢钠制备维生素C氯化钠注射液

1）注射用水经煮沸30min后，冷却至30℃；

取70L注射用水加入配制容器中，维持30℃通入二氧化碳10min使其达到饱和，加入100g亚硫酸氢钠、100g甲醛合次硫酸氢钠和5g乙二胺四乙酸二钠，30℃搅拌充分溶解，得溶液A_a3。

2）溶液A_a3中加入0.7kg维生素C，30℃搅拌充分溶解混合均匀后，得溶液B_a3。

3）溶液B_a3中加入0.9kg氯化钠，30℃搅拌充分溶解，再用60g碳酸氢钠调pH值至5.5，用注射用水定容至100L，经0.22μm微孔滤芯过滤，即得维生素C氯化钠注射液（标记为Ma3）。

维生素C氯化钠注射液在二氧化碳保护下进行灌装，灌装完成后再次充入二氧化碳，然后密封，最后再在100℃灭菌30min，制得畜用独立包装的维生素C氯化钠注射液（标记为Na3）。

对维生素C氯化钠注射液N1、Na1~Na3的外观、含量进行测定，具体结果见下表：

表4 二氧化碳和碳酸氢钠对维生素C氯化钠注射液稳定性的影响

由表4可知，不通入二氧化碳或不加入碳酸氢钠都会显著降低维生素C的含量，可见本发明通过通入二氧化碳和加入碳酸氢钠能够有效提高注射液中维生素C的稳定性。

三）高温、高湿、强光照射、加速试验对维生素C氯化钠注射液的影响

对维生素C氯化钠注射液N1~N4、Na1~Na3进行了影响因素试验和加速稳定性研究和质量检测。具体试验条件如下 ：

表5 试验条件

按《国家食品药品监督管理局药品标准》WS1-(X-077)-2006Z的质量标准进行了检测，具体检测结果见表6~19：

表6 维生素C氯化钠注射液N1影响因素试验质量检测结果

表7 维生素C氯化钠注射液N2影响因素试验质量检测结果

表8 维生素C氯化钠注射液N3影响因素试验质量检测结果

表9 维生素C氯化钠注射液N4影响因素试验质量检测结果

表10 维生素C氯化钠注射液Na1影响因素试验质量检测结果

表11 维生素C氯化钠注射液Na2影响因素试验质量检测结果

表12 维生素C氯化钠注射液Na3影响因素试验质量检测结果

由表6~12可知，注射液Na1~Na3在高温、高湿或强光照射条件下，注射液中维生素C含量均有所降低，氯化钠含量无明显变化，而本发明所制备的注射液N1~N4中维生素C和氯化钠的含量均无明显变化。因此，本发明制备的维生素C氯化钠注射液在高温、高湿、强光照射条件下，依然具有很好的稳定性。

表13 维生素C氯化钠注射液N1加速试验质量检测结果

表14 维生素C氯化钠注射液N2加速试验质量检测结果

表15 维生素C氯化钠注射液N3加速试验质量检测结果

表16 维生素C氯化钠注射液N4质量加速试验检测结果

表17 维生素C氯化钠注射液Na1质量加速试验检测结果

表18 维生素C氯化钠注射液Na2质量加速试验检测结果

表19 维生素C氯化钠注射液Na3质量加速试验检测结果

由表13~19可知，注射液Na1~Na3在加速试验六个月条件下，注射液中维生素C含量均有所降低，性状由淡黄色变成黄色澄明液体，氯化钠含量无明显变化，而本发明所制备的注射液N1~N4中维生素C和氯化钠的性状，含量均无明显变化。因此，本发明制备的维生素C氯化钠注射液在加速六个月条件下，依然具有很好的稳定性。

实施例9 一种维生素C氯化钠注射液的应用

本实施例将实施例1~9中的一种维生素C氯化钠注射液应用于试验动物，具体方式如下：

一）对牛坏血病辅助治疗效果试验

维生素C缺乏症多发生在初生犊牛、早期断奶犊牛和产后母牛身上，表现为牙周病和皮肤病，大量皮屑脱落。病情持续发展，皮肤上会出现蜡样痂皮、脱毛和产生皮炎等，这一症状多从耳部开始，逐步扩散至颈部、肩胛，严重时甚至可导致死亡。产后母牛易出现牙龈出血肿胀、溃疡，甚至大面积出血。由于其抵抗力下降，有时还会感染其他疾病。维生素C能够参与胶原蛋白合成，促进肾上腺皮质激素代谢，维持毛细血管通透性，增加机体抵抗力，能够有效提高牛的抵抗力。分别采用实施例1~9制得的维生素C氯化钠注射液N1~N9，进行临床试验：

在莱西市众合兴牧选取40头荷斯坦牛，存在牙龈出血肿胀、皮炎、免疫力低下、脱水等症状，随机分为10组，每组4头，分别为对照组、BN11~BN19组，其中，对照组注射葡萄糖氯化钠注射液，BN11~BN19组分别注射维生素C氯化钠注射液N1~N9，对照组和BN11~BN19组均采用静脉注射，每日注射一次，每次注射500mL，连续注射5天，按照牛场正常饲养管理进行。具体结果见下表：

表20 维生素C氯化钠注射液在牛坏血症上的应用效果一览表（+呈阳性，-呈阴性）

由表20可知，维生素C氯化钠注射液对坏血症恢复具有促进恢复作用，有助于牛疾病的恢复以及体重的增长，缩短牛的恢复期，牙龈出血和皮炎症状消失。证明实施例1~9制备的维生素C氯化钠注射液N1~N9对病牛的恢复作用明显优于对照组。

二）对犬坏血病辅助治疗效果试验

不同年龄、性别、品种的犬一年四季都有可能发生坏血病，临床症状表现为消瘦，皮肤、黏膜出血，尤其是齿龈和口腔黏膜，严重者会出现溃疡，耳部、面部及四肢下部皮肤脱毛、泛红及水肿，爪垫肿胀，出现行走困难，食欲废绝，精神不振，生长缓慢。夏季高温、生理紧张或长途运输及春夏换毛时，需补充大量维生素C和体液，不宜使用口服药物，采用输液疗法效果更好。

在一年内于北京安默赛斯生物科技有限公司选取150只比格犬，存在牙龈出血、食欲减退等症状，结合兽医检测诊断为坏血病，随机分为10组，每组15只，分别为对照组、BN21~BN29组，其中，对照组注射葡萄糖氯化钠注射液，BN21~BN29组分别注射维生素C氯化钠注射液N1~N9，对照组和BN21~BN29组均采用静脉注射，每日注射一次，每次注射10mL，连续注射5天，按照比格犬正常饲养管理进行。具体结果见下表：

表21 维生素C氯化钠注射液在犬坏血症上的应用（+呈阳性，-呈阴性）

由表21可知，维生素C氯化钠注射液能够及时补充病犬的维生素C，注射后，犬只食欲明显增加，体重增长速度恢复，经兽医诊断，牙龈出血等症状出现好转甚至消退，病犬死亡率有效降低。证明实施例1~9制备的维生素C氯化钠注射液N1~N9对病犬的恢复作用明显优于对照组。

a3）对猪坏血病辅助治疗效果试验

不同年龄、性别、品种的猪在炎热季节、生理紧张、经历运输等逆境时，均易发生坏血病，临床症状表现为患畜皮肤、皮下组织、黏膜出血，腹泻，消瘦，贫血，关节肿大，跛行等。由于饲料标准中未对维生素C作出明确要求，导致养殖户易忽略猪对于维生素C的补充，导致猪坏血病的发生，补充维生素C能够有效缓解猪的坏血病。

在江西泰和圣兰养殖场选取40只长白母猪，存在皮下组织、黏膜出血、腹泻消瘦等症状，结合兽医检测诊断患有坏血病，随机分为10组，每组4只，分别为对照组、BN31~BN39组，其中，对照组注射葡萄糖氯化钠注射液，BN31~BN39组分别注射维生素C氯化钠注射液N1~N9，对照组和BN31~BN39组均采用静脉注射，每日注射一次，每次注射10mL，连续注射5天，按照比格犬正常饲养管理进行。具体结果见下表：

表22 维生素C氯化钠注射液在犬坏血症上的应用（+呈阳性，-呈阴性）

由表22可知，维生素C氯化钠注射液能够使患有坏血病的猪只及时补充维生素C和氯化钠。注射后，猪只食欲明显增加，体重增长速度恢复，皮肤黏膜出血等症状好转甚至消退。证明实施例1~9制备的维生素C氯化钠注射液N1~N9对病猪的恢复作用明显优于对照组。

Claims (10)

1.一种维生素C氯化钠注射液，其特征在于，制成它的有效成分的原料，包括：

维生素C 0.5~1.5重量份、氯化钠0.9重量份、碳酸氢钠 0.2~0.7重量份、抗氧化剂0.005~0.2重量份、络合剂 0.005~0.05重量份，用水补至100体积份；

其中，重量份数与体积份数的比例关系为1kg：1L。

2.根据权利要求1所述的一种维生素C氯化钠注射液，其特征在于，

所述抗氧化剂是亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫脲及甲醛合次硫酸氢钠中的任意两种抗氧化剂复配而成；

所述络合剂为乙二胺四乙酸二钠或枸橼酸。

3.权利要求1或2所述的一种维生素C氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，包括依次进行的以下步骤：

1）取水，通二氧化碳至饱和，再加入抗氧化剂和络合剂溶解，得溶液A；

2）溶液A中依次加入维生素C、碳酸氢钠溶解，得溶液B；

3）溶液B中加入氯化钠溶解，再用碳酸氢钠调节pH值，水定容，过滤，所得滤液即为所述维生素C氯化钠注射液。

4.根据权利要求3所述的一种维生素C氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤3）中，调节pH值至5.5~6.5。

5.根据权利要求3所述的一种维生素C氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，过滤后，对所述滤液进行灭菌。

6.根据权利要求5所述的一种维生素C氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，所述滤液过滤后且灭菌前，还需在二氧化碳保护下进行灌装、充入二氧化碳、密封。

7.根据权利要求5或6所述的一种维生素C氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，灭菌的温度为100~121℃、时间为10~30min。

8.根据权利要求3-6中任一项所述的一种维生素C氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤1）中，通入二氧化碳的时间在10min以上。

9.根据权利要求8所述的一种维生素C氯化钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤3）中，过滤是微孔滤芯过滤。

10.权利要求1或2所述的一种维生素C氯化钠注射液的应用，其特征在于，所述一种维生素C氯化钠注射液用作治疗/缓解动物坏血病的辅助药物。