CN102853946A - 监测热敏感物品累计受热量的方法及其使用的指示器 - Google Patents

监测热敏感物品累计受热量的方法及其使用的指示器 Download PDF

Info

Publication number
CN102853946A
CN102853946A CN2011101789764A CN201110178976A CN102853946A CN 102853946 A CN102853946 A CN 102853946A CN 2011101789764 A CN2011101789764 A CN 2011101789764A CN 201110178976 A CN201110178976 A CN 201110178976A CN 102853946 A CN102853946 A CN 102853946A
Authority
CN
China
Prior art keywords
layer
thermo
color
responsive article
volatile dye
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011101789764A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102853946B (zh
Inventor
邓宗武
英晓芳
史小菊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Huashi heat sensitive technology Co., Ltd.
Original Assignee
SUZHOU HUASHI MATERIAL TECHNOLOGY SERVICE Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU HUASHI MATERIAL TECHNOLOGY SERVICE Co Ltd filed Critical SUZHOU HUASHI MATERIAL TECHNOLOGY SERVICE Co Ltd
Priority claimed from CN201110178976.4A external-priority patent/CN102853946B/zh
Priority to CN201110178976.4A priority Critical patent/CN102853946B/zh
Priority to BR112013033371-5A priority patent/BR112013033371B1/pt
Priority to KR1020147002602A priority patent/KR101568099B1/ko
Priority to EP12803738.9A priority patent/EP2728328B1/en
Priority to PCT/CN2012/077568 priority patent/WO2013000401A1/zh
Priority to US14/127,410 priority patent/US9618398B2/en
Priority to JP2014517420A priority patent/JP5779715B2/ja
Publication of CN102853946A publication Critical patent/CN102853946A/zh
Publication of CN102853946B publication Critical patent/CN102853946B/zh
Application granted granted Critical
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01K—MEASURING TEMPERATURE; MEASURING QUANTITY OF HEAT; THERMALLY-SENSITIVE ELEMENTS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G01K11/00—Measuring temperature based upon physical or chemical changes not covered by groups G01K3/00, G01K5/00, G01K7/00 or G01K9/00
    • G01K11/12—Measuring temperature based upon physical or chemical changes not covered by groups G01K3/00, G01K5/00, G01K7/00 or G01K9/00 using changes in colour, translucency or reflectance
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/06—Layered products comprising a layer of synthetic resin as the main or only constituent of a layer, which is next to another layer of the same or of a different material
    • B32B27/08—Layered products comprising a layer of synthetic resin as the main or only constituent of a layer, which is next to another layer of the same or of a different material of synthetic resin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/18—Layered products comprising a layer of synthetic resin characterised by the use of special additives
    • B32B27/20—Layered products comprising a layer of synthetic resin characterised by the use of special additives using fillers, pigments, thixotroping agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B3/00—Layered products comprising a layer with external or internal discontinuities or unevennesses, or a layer of non-planar shape; Layered products comprising a layer having particular features of form
    • B32B3/02—Layered products comprising a layer with external or internal discontinuities or unevennesses, or a layer of non-planar shape; Layered products comprising a layer having particular features of form characterised by features of form at particular places, e.g. in edge regions
    • B32B3/04—Layered products comprising a layer with external or internal discontinuities or unevennesses, or a layer of non-planar shape; Layered products comprising a layer having particular features of form characterised by features of form at particular places, e.g. in edge regions characterised by at least one layer folded at the edge, e.g. over another layer ; characterised by at least one layer enveloping or enclosing a material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B37/00—Methods or apparatus for laminating, e.g. by curing or by ultrasonic bonding
    • B32B37/02—Methods or apparatus for laminating, e.g. by curing or by ultrasonic bonding characterised by a sequence of laminating steps, e.g. by adding new layers at consecutive laminating stations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B7/00—Layered products characterised by the relation between layers; Layered products characterised by the relative orientation of features between layers, or by the relative values of a measurable parameter between layers, i.e. products comprising layers having different physical, chemical or physicochemical properties; Layered products characterised by the interconnection of layers
    • B32B7/04—Interconnection of layers
    • B32B7/06—Interconnection of layers permitting easy separation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B7/00—Layered products characterised by the relation between layers; Layered products characterised by the relative orientation of features between layers, or by the relative values of a measurable parameter between layers, i.e. products comprising layers having different physical, chemical or physicochemical properties; Layered products characterised by the interconnection of layers
    • B32B7/04—Interconnection of layers
    • B32B7/12—Interconnection of layers using interposed adhesives or interposed materials with bonding properties
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D79/00—Kinds or details of packages, not otherwise provided for
    • B65D79/02—Arrangements or devices for indicating incorrect storage or transport
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16D—COUPLINGS FOR TRANSMITTING ROTATION; CLUTCHES; BRAKES
    • F16D66/00—Arrangements for monitoring working conditions, e.g. wear, temperature
    • F16D66/02—Apparatus for indicating wear
    • F16D66/021—Apparatus for indicating wear using electrical detection or indication means
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01K—MEASURING TEMPERATURE; MEASURING QUANTITY OF HEAT; THERMALLY-SENSITIVE ELEMENTS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • G01K3/00—Thermometers giving results other than momentary value of temperature
    • G01K3/02—Thermometers giving results other than momentary value of temperature giving means values; giving integrated values
    • G01K3/04—Thermometers giving results other than momentary value of temperature giving means values; giving integrated values in respect of time
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2307/00—Properties of the layers or laminate
    • B32B2307/40—Properties of the layers or laminate having particular optical properties
    • B32B2307/402—Coloured
    • B32B2307/4026—Coloured within the layer by addition of a colorant, e.g. pigments, dyes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2307/00—Properties of the layers or laminate
    • B32B2307/70—Other properties
    • B32B2307/748—Releasability
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2519/00—Labels, badges
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T156/00—Adhesive bonding and miscellaneous chemical manufacture
    • Y10T156/10—Methods of surface bonding and/or assembly therefor

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Measuring Temperature Or Quantity Of Heat (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Abstract

本发明涉及监测热敏感物品累计受热量的方法及其使用的指示器。本发明监测热敏感物品受热量的方法包括以下步骤：(a)提供热敏感物品；(b)在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料；(c)在该挥发性染料上附着一层吸附材料；(d)在上述一定区域及其周边附着密封膜，该密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上；其中，所述挥发性染料在受热条件下会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量与染料的挥发量呈正相关性，后者又与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性。本发明方法和根据这些方法提供的时间-温度指示器可以有效地指示热敏感物品的受热情况和品质状态。

Description

监测热敏感物品累计受热量的方法及其使用的指示器
技术领域
本发明属于材料技术领域，涉及使用热敏感材料来监测热敏感物品累计受热量的方法。具体地说，本发明涉及利用材料的挥发性质制作时间-温度指示器，通过受热-挥发-吸附的材料转移过程，实现指示器功能部位颜色的变化，显示使用该时间-温度指示器的物品特别是热敏感物品是否因受热过度而变质或失效。
背景技术
一些稳定性对温度非常敏感的物品或产品需要在低温下储存或运输，如大部分疫苗、生物制品、生物活性样品和一部分药品等，以及如鲜奶、奶制品、鲜肉、鲜鱼等新鲜食品等。长期以来，标注有效期或保鲜期是保证这些物品/产品特别是药品或食品安全使用的主要方法，但这些方法往往无法反映那些需要在低温条件下储存和运输的药品或食品是否在超过安全储运温度下暴露过长的时间。采用简单廉价的方法准确指示各种热敏感物品例如需要低温储存的新鲜食品、疫苗(多在2℃～8℃之间)、生物活性样品等是否在储存或运输过程中因为超过安全储运温度而变质、失效或失活，可以使其使用安全和效果得到更好的保证。
上世纪九十年代，世界卫生组织(WHO)开始关注疫苗在冷链储运过程中受热过度问题，因为这会导致疫苗的免疫效果下降，从而降低疫苗的保护作用。随后，WHO呼吁开发一种使用方便、成本低廉的标签，以准确反映疫苗从制造出厂后经运输和储存到达终端用户过程中累计受热的历史。对该标签的基本要求如下：1、能准确指示疫苗是否受热过度从而限制使用受热过度的疫苗；2、体积小，能粘贴到疫苗瓶、安瓿瓶、注射器上；3、从生产到实际使用的整个过程中稳定可靠；4、适合规模生产，成本低廉，能满足联合国儿童基金会(UNICEF)全球疫苗需求。
1996年，美国一家名为TempTime的公司(前身为Lifelines)首先开发出能满足WHO要求的标签，并应用于GlaxoSmithKline、Sanofi-Pasteur和Novartis三家疫苗制造商生产的小儿麻痹症疫苗。Temptime公司供应的标签按照使用功能主要有三类。第一类是临界温度指示器(Critical Temperature Indicator，CTI)，这类标签在温度一旦超过设定值就立即变色。第二类是所谓临界温度-时间指示器(Critical Temperature-Time Indicator，CTTI)，这种标签的变色速度有所延迟，暴露在设定的温度以上数分钟或数十分钟后变色。第三类标签的响应时间需要更长一些，称为时间-温度指示器(Time-TemperatureIndicator，TTI)，是感温材料接受特定量的热量后才变色，这类标签才是适合指示疫苗的受热历史的标签。
目前，国际上有关这种时间-温度指示器的专利已经有上百个。这些专利技术按照产品的工作原理，可以分为机械型、化学型、酶反应型、微生物型，聚合物型、电子化学型和扩散型等。这些技术主要是基于材料的机械性质、电性质、扩散性质、生物酶反应、聚合反应等，比较成熟并已商品化的TTI标签主要有三类：聚合物型、酶反应型和扩散型。
聚合物型是由美国TempTime公司开发的，主要是基于取代丁二炔衍生物通过固态1，4-加成聚合反应，生成有颜色的聚合物。该聚合反应的速率随温度的升高而加快，生成的聚合物使颜色不断加深，通过与周边颜色对比，可以指示疫苗是否受热过度。这种标签需要筛选合成合适的聚合单体，且标签制成后需要在-18℃甚至更低的温度下保存。
早期的酶反应型指示器实质上是一类pH值指示器，它通过测量酶催化的脂类底物水解释放质子H+，导致介质的pH值改变，从而引起颜色的变化，指示温度或受热历史。酶促水解反应随温度升高而加快，质子的释放速率也因此加快。具有代表性的是瑞典一家公司研制的Vitsab环形指示器。
更早期的扩散型时间-温度指示器的代表性产品是美国3M公司生产的3M MonitorMark牌指示器，它基于染料在细绳上的扩散，温度指示范围和响应期取决于染料的类型。另一种形式的扩散型指示器是将特定熔点的材料涂布到多孔基质上，二者的光折射率接近。当涂布的材料在特定的温度以上熔化并扩散到多孔基质中，排出基质孔中的空气后，基质的透光率增加，因而也可实现颜色的变化，显示受热过程。
目前，WHO将近二十种疫苗按照其热稳定性能分为4类：最不稳定疫苗、不稳定疫苗、稳定疫苗和高稳定性疫苗，并据此提出对相应的时间-温度指示器的产品技术要求。据此制定的技术标准考虑了现有指示器产品的性能，并非完全以疫苗本身的热稳定性能为依据。事实上，在需要冷链储运并全程监测的近二十种疫苗中，每种疫苗的热稳定性是不相同的，理想的时间-温度指示器应该是充分反映所指示产品热稳定性能的个性化时间-温度指示器，即颜色变化的速度及其温度效应与所指示的产品失效过程尽量一致。
为此，本领域期待有一种可用于监测热敏感物品累计受热量的方法，期待这种方法用于热敏感物品的储运监测时，可以知晓其累计受热量是否超出人们期待控制的范围。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单、有效的可用于监测热敏感物品累计受热量的方法，这种方法用于热敏感物品的储运过程监测时，可以指示其累计受热量是否超出人们期待控制的范围。本发明人将具有某种颜色并具有挥发性的物质(在本文中可称为挥发性染料)附着于热敏感物品上，在该挥发性染料外附着一层可吸附所述染料的吸附剂，再使用一个密封层将所述挥发性染料层和吸附剂层两者密封在该热敏感物品上；这样，在该热敏感物品的储运过程中，挥发性染料吸收热量挥发并被吸附材料层吸附，染料的挥发量与累计吸收的热量(与热敏感物品的劣化速度或程度相关)呈正相关性；针对具体的热敏感物品来选择染料的种类和用量并结合其它方法调控染料挥发的速度；根据本发明的一个实施方案的染料层因吸热挥发而颜色变浅，染料层变色响应与热敏感物品的活性变化几乎可以完全一致，由此可以简单地通过染料层颜色变化而容易地确定热敏感物品是否处于有效期或货架期内。本发明基于上述发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种监测热敏感物品累计受热量的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供热敏感物品；(b)在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料；(c)在该挥发性染料上附着一层吸附材料；(d)在上述一定区域及其周边附着密封膜，该密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上；其中，所述挥发性染料在受热条件下会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量与染料的挥发量呈正相关性，后者又与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性。
基于本发明第一方面，本发明第二方面提供了一种监测热敏感物品的品质状态的方法。
基于本发明第一方面，本发明第三方面提供了一种监测热敏感物品是否失效的方法。
基于本发明第一方面，本发明第四方面提供了一种时间-温度指示器，其包括在使用之前呈相互独立的指示功能层和吸附功能层两个部分。
基于本发明第一方面，本发明第五方面提供了一种使用本发明第一方面、第二方面或第三方面所述方法监测的热敏感物品。
基于本发明第一方面，本发明第六方面提供了一种使用本发明第四方面所述时间-温度指示器监测受热量、监测品质状态或监测是否失效的热敏感物品。
基于本发明第一方面，本发明第七方面提供了一种热敏感物品，其包括热敏感物品本体，以及粘附于其上的时间-温度指示器，所述时间-温度指示器包括指示功能层和吸附功能层两个部分。
基于本发明第一方面，本发明第八方面提供了式I化合物，其可作为本发明的挥发性染料使用：
Figure BSA00000527380100041
基于本发明第一方面，本发明第九方面提供了本发明第八方面式I化合物的用途，用于监测热敏感物品的累计受热量、监测品质状态和/或是否失效；或者用于本发明第一方面、第二方面或第三方面所述方法的挥发性染料；或者用于本发明第四方面所述时间-温度指示器的挥发性染料层；或者用于本发明第七方面所述热敏感物品的挥发性染料层。
附图说明
图1是本发明实施例制作的一种时间-温度指示器的结构示意图。
图2A是本发明实施例制作的一种时间-温度指示器使用和变色过程示意图。图2B是本发明实施例制作的一种时间-温度指示器从另一角度观察的使用和变色过程示意图。
图3是本发明实施例1采用染料A作为热敏功能材料制作的一种时间-温度指示器使用和变色过程效果图。
图4a和图4b是本发明实施例2采用染料A作为热敏功能材料制作的时间-温度指示器在不同温度下的变色速度。
图5是本发明实施例2采用染料A作为热敏功能材料制作的时间-温度指示器，以色差ΔE* ab＝10作为变色的终点求得的变色过程的活化能。
图6是本发明实施例2采用染料A作为热敏功能材料，针对一种乙肝疫苗(Hep-B)设计制作的时间-温度指示器，其变色响应与疫苗的活性变化几乎完全一致。
图7是本发明实施例3采用染料A作为热敏功能材料，使用不同的墨水(即染料)浓度和相同上墨量制作的指示器的起始色度值，及在相同温度下变色过程。
图8是本发明实施例3采用染料A作为热敏功能材料，使用不同的墨水浓度和相同上墨量制作的指示器，指示器到达终点的时间与单位面积印刷的热敏功能材料的量呈线性关系。
图9是本发明实施例4采用三种式I化合物(分别为染料A、B、C)作为时间-温度指示器的热敏材料，制作的指示器在50℃下的色差随时间的变化。
图10是本发明实施例5分别使用环己烷、二氯甲烷、乙酸甲酯、乙醇、乙酸乙酯作为溶剂印刷染料A作为热敏功能材料，在相同温度下指示器的色差随时间的变化。
图11是本发明实施例6在染料A的有机溶液中添加适量的粘结剂EC(乙基纤维素)，制作的指示器在80℃下色差变化与时间的关系。
图12是本发明实施例7以染料B为热敏功能材料，选用三种不同的吸附材料制作时间-温度指示器，在相同温度环境下指示器的指示功能层色差随时间的变化。
本发明使用的一些术语及其附图标记汇总如下：
指示功能层1，   第二离型膜层11，  挥发性染料层15，  吸附材料层21，
吸附功能层2，   不干胶层12，      参考颜色层16，    不干胶层22，
热敏感物品3，   密封膜层13，      第一离型膜层17，  离型膜层23，
衬底材料层10，  密封胶层14，      衬底材料层20，    隔离层24。
具体实施方式
本发明第一方面提供了一种监测热敏感物品累计受热量的方法，该方法包括以下步骤：
(a)提供热敏感物品；
(b)在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料；
(c)在该挥发性染料上附着一层吸附材料；
(d)在上述一定区域及其周边附着密封膜，该密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上；
其中，所述挥发性染料在受热条件下(例如在期望处置的温度情况下，例如在期望的贮藏和/或运输的温度情况下，例如在处置温度意外升高的情况下，例如在加速试验期望的处置温度情况下，例如在加速试验期望的处置温度为25℃和/或37℃的情况下)会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量(CF，amount of color fading)与染料的挥发量呈正相关性，后者又与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性。
根据本发明第一方面所述的方法，其中监测热敏感物品累计受热量用挥发性染料层的颜色褪变量和/或颜色褪变速率表征。在一个实施方案中，该颜色褪变量可进一步用挥发性染料层的色差ΔE* ab的变化表征；在一个实施方案中，挥发性染料层的颜色褪变速率可由设定的色差变化范围除以达到所述色差变化范围所需的时间表征；在一个实施方案中，颜色褪变速率随温度的变化服从Arrhenius方程，可以用由该方程得到的活化能Ea表征。
根据本发明第一方面所述的方法，其中所述的热敏感物品是需要在-40℃至50℃贮藏和/或运输的物品，优选是需要在-30℃至40℃贮藏和/或运输的物品，优选是需要在-30℃至30℃贮藏和/或运输的物品，优选是需要在-20℃至20℃贮藏和/或运输的物品，优选是需要在-20℃至10℃贮藏和/或运输的物品，例如需要在-10℃至10℃贮藏和/或运输的物品，例如需要在0℃至10℃贮藏和/或运输的物品，例如需要在2℃至8℃贮藏和/或运输的物品。在一个实施方案中，所述的热敏感物品包括但不限于：疫苗(例如对热不稳定的疫苗，例如小儿麻痹症疫苗、伤寒疫苗、乙肝疫苗等)、生物制品(例如人免疫球蛋白、抗人T细胞猪免疫球蛋白等)、生物活性样品(例如血浆、全血、血清等)、药品(例如垂体后叶注射液、注射用亚锡依替菲宁等)、食品(例如鲜肉、鲜鱼等)、饮品(例如鲜奶、奶制品、酸奶、巴氏消毒奶)等。
根据本发明第一方面所述的方法，其中所述的挥发性染料是在一定温度下具有挥发性的有色物质或有色物质的组合，包括但不限于挥发性无机染料或有机染料及其组合。在本发明中挥发性染料亦可称为热敏材料。在一个实施方案中，所述挥发性染料包括但不限于偶氮类染料、蒽醌类染料、式I化合物或其衍生物、或其组合。
根据本发明第一方面所述的方法，其中所述的挥发性染料是下式I化合物：
Figure BSA00000527380100061
其中，
R1选自氢、卤素、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链醇、-COR2、-COOR2；
R2选自氢、C1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等)、C1-6直链或支链烷基胺(例如甲基胺、乙基胺、正丙基胺、异丙基胺、正丁基胺、仲丁基胺、叔丁基胺、正戊基胺、异戊基胺、新戊基胺、正己基胺等)。
在一个实施方案中，所述R1选自氢、卤素、-COR2、-COOR2，R2选自氢、C1-4直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)、C1-4直链或支链烷基胺(例如甲基胺、乙基胺、正丙基胺、异丙基胺、正丁基胺、仲丁基胺、叔丁基胺等)。在一个实施方案中，所述R1选自氢、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2。
根据本发明第一方面所述的方法，其中所述的挥发性染料层中还可以包括一种或多种挥发助剂，所述挥发助剂可以是各种可调控颜料或染料挥发速度及其温度效应的易挥发物质。在一个实施方案中，所述挥发助剂可以是各种易挥发化合物，包括但不限于直链或支链或环烷烃或芳香烃(包括但不限于萘、蒽)，各种直链或支链或芳香或环醇(包括但不限于丁四醇、月桂醇、十三醇、十四醇、十五醇、软脂醇、十七醇、硬脂醇等)，各种直链或支链或芳香或环链羧酸(包括但不限于马来酸、富马酸、月桂酸、十三烷酸、豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、肥酸、癸二酸、十二烷二酸等)，各种氨基酸(包括但不限于氨基苯甲酸、亮氨酸、苯丙氨酸等)，各种酯类化合物，各种砜(包括但不限于二苯基砜、二苯基二砜、二苄基砜、二丁基砜等)，也可以是各种易挥发天然物质，包括但不限于萘、樟脑等。
根据本发明第一方面所述的方法，其中所述的挥发性染料层涂渍在衬底材料上。在一个实施方案中，所述挥发性染料层涂渍在衬底材料上，并且使该衬底材料粘附在所述热敏感物品上。在一个实施方案中，所述衬底材料包括但不限于纸，如普通的复印纸、印刷纸、不干胶标签纸；聚合物薄膜，如聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等等。在一个实施方案中，所述挥发性染料是溶解在溶剂中再涂渍在所述衬底材料上的。在一个实施方案中，所述溶剂包括但不限于水，以及有机溶剂例如己烷、环己烷、四氢呋喃、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁醇、丙酮、二乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等，及其组合。
根据本发明第一方面所述的方法，其中所述的吸附材料是任何能够不可逆地吸附所述挥发性染料的材料。在一个实施方案中，所述的吸附材料吸附挥发性染料的速度大于挥发性染料的挥发速度。在一个实施方案中，所述的吸附材料吸附挥发性染料的速度远大于挥发性染料的挥发速度。在一个实施方案中，所述的吸附材料吸附挥发性染料的速度远大于挥发性染料的挥发速度，使得染料被吸附的速度基本上只与染料的挥发速度有关。在一个实施方案中，所述的吸附材料吸附挥发性染料的速度远大于挥发性染料的挥发速度，使得染料的表观挥发速度只受温度(或吸收的热量)的影响，而不受例如因自身挥发后所产生的饱和/近饱和蒸气所阻碍等因素的影响。在一个实施方案中，所述的吸附材料包括但不限于油性或水性不干胶、商业不干胶纸及不干胶胶带等。
根据本发明第一方面所述的方法，其中所述密封膜可以使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上。由此，在监测热敏感物品受热量或者受温度影响程度的情况下，例如贮藏和/或运输过程中，挥发性染料与吸附材料处于由所述密封膜和热敏感物品构成的密闭体系中而不外逸，从而因遇热量/温度变化而挥发的染料基本上完全吸附到所述吸附材料中。根据本发明第一方面所述的方法，其中在结束所述监测热敏感物品受热量或者受温度影响程度的情况下，例如在经过需要的贮藏和/或运输过程之后，在对所述热敏感物品进行进一步处理(例如使用该物品、判断该物品的品质是否失效，等等)时，可以将所述密封膜与热敏感物品剥离，任选地使挥发性染料层与吸附材料层二者分离，从而可以观察或测定挥发性染料层中的染料剩余量。染料剩余量与该挥发性染料层的颜色之间呈正相关，因此，在一个实施方案中，所述染料剩余量可由该挥发性染料层的颜色表征。
本发明第二方面提供了一种监测热敏感物品的品质状态的方法，该方法包括以下步骤：
(i)提供热敏感物品，确定该热敏感物品在其期望处置(例如贮藏和/或运输，或者稳定性加速试验)的温度(在本发明中可以T1表示)下保持有效品质状态所能持续的时间(在本发明中可以指所能持续的最长时间，亦可称为有效期，可以t1表示)，并任选地由此确定所述热敏感物品在保持有效品质状态下容许吸收的热量(在本发明中可以Ca(calory)表示)；其中所述有效期也可以在多个不同期望处置温度下确定；
(ii)在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料(此时无挥发量，且此时染料层的初始颜色量可以表示为C0)；
根据所述热敏感物品期望处置的温度(T1)和在T1下该热敏感物品保持有效品质状态所能持续的时间(t1)，确定C0量的挥发性染料层在此T1和t1处置条件下处理后该染料层的颜色理论剩余量(此时染料层的颜色理论剩余量可以表示为C1)；
(iii)在该挥发性染料上附着一层吸附材料；
(iv)在上述一定区域及其周边附着密封膜，该密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上；
其中，所述挥发性染料在受热条件下(例如在期望处置的温度情况下，例如在期望的贮藏和/或运输的温度情况下，例如在处置温度意外升高的情况下，例如在加速试验期望的处置温度情况下，例如在加速试验期望的处置温度为25℃和/或37℃的情况下)会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量(即相当于染料的挥发量，在本发明中该颜色褪变量可以表示为CF，其中CF＝C0-C1)与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性；
(v)在步骤(iv)所述粘附了挥发性染料层、吸附材料层和密封膜三者的热敏感物品经处置(例如物品的实际贮藏和/或运输)后，使挥发性染料层与吸附材料层分离，观察或测定挥发性染料层中的颜色实际残余量(此时为染料层经过热敏感物品实际的贮藏和/或运输等处理，此颜色实际残余量可以表示为C2)：
如果此时染料层的颜色实际残余量(C2)大于或等于步骤(ii)所述颜色理论剩余量(C1)，则表明所述热敏感物品保持在有效品质状态；
如果此时染料层的颜色实际残余量(C2)小于步骤(ii)所述颜色理论剩余量(C1)，则表明所述热敏感物品超出有效品质状态。
根据本发明第二方面所述的方法，其中所述热敏感物品的期望处置的温度是该物品被要求处置(例如贮藏和/或运输，或者稳定性加速试验)的温度，例如是贮藏和/或运输温度，例如是稳定性加速试验期望的处置温度。根据本发明第二方面所述的方法，其中所述热敏感物品保持有效品质状态是指该物品在经处置后仍然符合其相应的质量标准。根据本发明第二方面所述的方法，其中所述热敏感物品在T1下保持有效品质状态所能持续的时间(t1)是指该物品在温度T1下的有效期为时间t1。
根据本发明第二方面所述的方法，所述热敏感物品在经历温度T1和时间t1后，其中剩余的呈有效品质状态的热敏感物品量与染料层的颜色理论剩余量(C1)呈正相关。由此，对于具体的热敏感物品而言，其在温度T1条件下保持有效品质状态(例如保持活性成分在90％以上)，其经历的时间为上述时间t1，该时间t1基本上对应于染料层在温度T1条件下由C0量变化为C1时的时间。
根据本发明第二方面所述的方法，其中在观察或测定挥发性染料层中的颜色实际残余量时，是以颜色实际残余量(C2)与颜色理论剩余量(C1)二者所呈现的颜色深浅进行比较的。在一个实施方案中，所述颜色理论剩余量(C1)是以参考颜色标签提供的。在一个实施方案中，在观察或测定挥发性染料层中的颜色实际残余量时，是以染料层的颜色深浅与参考颜色标签的颜色深浅进行比较的。在一个实施方案中，如果染料层的颜色深浅比参考颜色标签的颜色深，则表明所述热敏感物品仍然保持在有效品质状态；如果染料层的颜色深浅比参考颜色标签的颜色浅，则表明所述热敏感物品超出有效品质状态，即已超过有效期或失效。在一个实施方案中，所述参考颜色标签的颜色深浅基本上是根据C0量的挥发性染料层在T1和t1两者的条件下处理后该染料层的颜色理论剩余量(C1)确定的。
本发明第三方面提供了一种监测热敏感物品是否失效的方法，该方法包括以下步骤：
①提供热敏感物品，确定该热敏感物品在其期望处置(例如贮藏和/或运输，或者稳定性加速试验)的温度(在本发明中可以T1表示)下的有效期(在本发明中可以t1表示)；其中所述有效期也可以在多个不同期望处置温度下确定；
②在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料(此时无挥发量，且此时染料层的颜色初始深度(亦即初始颜色量)可以表示为C0)；
根据所述热敏感物品期望处置的温度(T1)和在T1下的有效期(t1)，确定C0量的挥发性染料层在此T1和t1处置条件下处理后该染料层的颜色理论深度(此时染料层的颜色理论深度可以表示为C1)，以此颜色理论深度提供一参考颜色标签(其颜色和颜色深浅基本上与颜色理论深度C1相当)；
③在该挥发性染料上附着一层吸附材料；
④在上述一定区域及其周边附着密封膜，该密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上；
其中，所述挥发性染料在受热条件下(例如在期望处置的温度情况下，例如在期望的贮藏和/或运输的温度情况下，例如在处置温度意外升高的情况下，例如在加速试验期望的处置温度情况下，例如在加速试验期望的处置温度为25℃和/或37℃的情况下)会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量(即相当于染料的挥发量，在本发明中该颜色褪变量可以表示为CF，其中CF＝C0-C1)与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性；
⑤在步骤④所述粘附了挥发性染料层、吸附材料层和密封膜三者的热敏感物品经处置(例如物品的实际贮藏和/或运输)后，使挥发性染料层与吸附材料层分离，观察或测定挥发性染料层的颜色实际深度(此时为染料层经过热敏感物品实际的贮藏和/或运输等处理，此颜色实际深度可以表示为C2)：
如果此时染料层的颜色实际深度(C2)大于或等于步骤②所述颜色理论深度(C1)，或者此时染料层的颜色实际深度(C2)比参考颜色标签的颜色更深或相当，则表明所述热敏感物品仍然有效；
如果此时染料层的颜色实际深度(C2)小于步骤②所述颜色理论深度(C1)，或者此时染料层的颜色实际深度(C2)比参考颜色标签的颜色更浅，则表明所述热敏感物品已经失效。
根据本发明第三方面所述的方法，其中所述参考颜色标签与所述挥发性染料层一起附着于所述热敏感物品上。在一个实施方案中，所述参考颜色标签与所述挥发性染料层位于相邻的位置(例如标签与染料层并排设置、标签环绕染料层设置等方式)并且一起涂渍于一衬底材料层上，并且该衬底材料层贴附于所述热敏感物品上。在一个实施方案中，所述挥发性染料层涂渍于一衬底材料层上，该衬底材料层与参考颜色标签二者的颜色和颜色深度相同，因此此时该衬底材料层可以作为参考颜色标签的一种形式。
根据本发明第三方面所述的方法，其中所述参考颜色标签与所述挥发性染料层一起附着于所述热敏感物品上，并且参考颜色标签和挥发性染料层均被吸附材料层所覆盖。
根据本发明第三方面所述的方法，其中所述参考颜色标签与所述挥发性染料层一起附着于所述热敏感物品上，并且参考颜色标签和挥发性染料层均被吸附材料层所覆盖，同时所述密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层、参考颜色标签密封附着于所述热敏感物品上。在一个实施方案中，在粘附了染料层、参考颜色标签、吸附材料层和密封膜四者的热敏感物品经处置(例如物品的实际贮藏和/或运输)后，使挥发性染料层与吸附材料层分离，此时所述参考颜色标签与所述挥发性染料层位于相邻的位置(例如标签与染料层并排设置、标签环绕染料层设置等方式，这种相邻的位置特别有利于二者颜色和/或颜色深浅的肉眼比较)。
根据本发明第三方面所述的方法，其中在步骤⑤中，比较挥发性染料层与参考颜色标签二者的颜色深浅，如果染料层的颜色深度大于或等于参考颜色标签的颜色深度，则表明所述热敏感物品仍然有效；如果染料层的颜色深度小于参考颜色标签的颜色深度，则表明所述热敏感物品已经失效。
本发明第四方面提供了一种时间-温度指示器，其包括在使用之前呈相互独立的指示功能层和吸附功能层两个叠层部分，其中：
所述指示功能层包括：
Figure BSA00000527380100111
衬底材料层；
Figure BSA00000527380100112
挥发性染料层，其涂渍于所述衬底材料层的一侧；
Figure BSA00000527380100113
任选的参考颜色层，其与所述挥发性染料层涂渍于所述衬底材料层的同一侧，并且其与所述挥发性染料层位于相邻的位置(例如参考颜色层与挥发性染料层并排设置、参考颜色层环绕挥发性染料层设置等方式，这种相邻的位置特别有利于肉眼比较二者颜色和/或颜色深浅)；和
Figure BSA00000527380100114
第一离型膜层，其覆盖在所述挥发性染料层和参考颜色层上；以及任选的：
密封胶层，其涂渍于所述衬底材料层上与所述挥发性染料层相反的一侧；
密封膜层，其覆盖在所述密封胶层上；
Figure BSA00000527380100121
不干胶层，其涂渍于所述密封膜层上；和/或
Figure BSA00000527380100122
第二离型膜层，其覆盖在所述不干胶层上；
所述吸附功能层包括：
Figure BSA00000527380100123
衬底材料层；
Figure BSA00000527380100124
吸附材料层，其涂渍于所述衬底材料层的一侧，在该吸附材料层上还任选地覆盖隔离层，其中所述吸附材料层和任选的隔离层的尺寸大于或等于挥发性染料层的尺寸(优选大于或等于参考颜色层和挥发性染料层二者的尺寸)；
不干胶层，其涂渍于所述衬底材料层上并环绕于所述吸附材料层和任选的隔离层的外围；和
Figure BSA00000527380100126
离型膜层，其覆盖在所述不干胶层以及吸附材料层和任选的隔离层上。
在本发明中，在所述吸附功能层中，所述衬底材料层与所述任选的隔离层分别位于所述吸附材料层的两侧。
根据本发明第四方面所述的时间-温度指示器，其中所述指示功能层和吸附功能层两个叠层部分在使用之前呈物理上相互独立的两个叠层片状物形式。
根据本发明第四方面所述的时间-温度指示器，其用于本发明第一方面、第二方面、或第三方面的方法，以监测热敏感物品受热量、或者监测热敏感物品的品质状态、或者监测热敏感物品是否失效。
根据本发明第四方面所述的时间-温度指示器，其中所述指示功能层和吸附功能层两个叠层部分在使用之时，剥离任选的第二离型膜层，使指示功能层附着于所述热敏感物品上，再剥离第一离型膜层；剥离吸附功能层上的离型膜层，使吸附材料层部分对准指示功能层部分的挥发性染料层，将吸附功能层覆盖整个指示功能层并紧密贴覆于所述热敏感物品上。
根据本发明第四方面所述的时间-温度指示器，其中在所述指示功能层使用之前，挥发性染料层中的染料被封闭在第一离型膜层与衬底材料层之间。在这种封闭状态下，挥发性染料不会因温度的变化(例如在-50℃至50℃的范围内)而挥发逸出。在一个实施方案中，在所述指示功能层使用之前，挥发性染料层中的染料一侧被封闭在第一离型膜层内，另一侧被封闭在叠层结构内，所述叠层结构包括衬底材料层以及下列层中的至少一个：密封胶层、密封膜层、不干胶层、第二离型膜层。第一离型膜层与叠层结构组合将挥发性染料层封闭，可以更好地避免挥发性染料逸出，而且叠层结构为指示功能层更方便和/或紧密地贴覆于所述热敏感物品上提供了益处。例如在衬底材料层的一侧依次存在密封胶层、密封膜层、不干胶层、和第二离型膜层的情况下，第二离型膜层为整个指示功能层在使用之前提供了一个相对封闭的环境，在剥离该第二离型膜层后，其中暴露的不干胶层又可非常方便和/或紧密地将指示功能层贴覆于热敏感物品上。又例如密封胶层和密封膜层可以作为衬底材料层的补充，防止挥发性染料逸出。
根据本发明第四方面所述的时间-温度指示器，其中所述参考颜色层是以环绕挥发性染料层的方式与所述挥发性染料层涂渍于所述衬底材料层的同一侧。在本发明的一个另选实施方案中，参考颜色层的颜色和颜色深度与衬底材料层的颜色和颜色深度相同，在此实施方案中，参考颜色层可以与衬底材料层合并为同一层，即在此时可以不设置独立的参考颜色层，而衬底材料层的颜色和/或颜色深度即可发挥参考颜色层的功能和效果。
根据本发明第四方面所述的时间-温度指示器，其中所述参考颜色层的颜色和/或颜色深度与挥发性染料层中的染料在经历处置条件后的颜色和/或颜色深度基本上相同。所述处置条件是，在挥发性染料层与吸附材料层以可有效进行本发明所述挥发-吸附过程(即所述挥发性染料在受热条件下(例如在期望处置的温度情况下，例如在期望的贮藏和/或运输的温度情况下，例如在处置温度意外升高的情况下，例如在加速试验期望的处置温度情况下，例如在加速试验期望的处置温度为25℃和/或37℃的情况下)会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性)的条件下接触时，挥发性染料层经历热敏感物品在其期望处置(例如贮藏和/或运输，或者稳定性加速试验)的温度(至少两个不同温度，在本发明中可以T1表示)下保持有效品质状态所能持续的时间(在本发明中可以指所能持续的最长时间，亦可称为有效期，可以t1表示)。可以理解，热敏感物品(例如需要在2～8℃贮藏的疫苗)在经历其规定贮藏温度下的有效期后，其中剩余的有效品质的活性成分(例如效价、活性成分的百分含量)的量相当于挥发性染料层在经历上述T1和t1后所显示的颜色和/或颜色深度，而此颜色和/或颜色深度基本上与参考颜色层相同。这就是实现本发明各个目的的主要依据，而如本发明上下文进一步详细描述的，根据不同热敏感物品的使用要求不同，本领域技术人员可以通过调节一种或多种因素而容易地确定挥发性染料层的起始颜色及其深度，以及参考颜色层的颜色及其深度，这些因素包括但不限于：挥发性染料的种类、组成、用量，染料涂渍液的配方(例如其中使用的溶剂和/或助剂)，吸附材料的吸附性能等。在本发明的一个实施方案中，所述参考颜色层与挥发性染料层之间的颜色和/或颜色深度的差异可通过肉眼来区分。
根据本发明第四方面所述的时间-温度指示器，其中所述第一离型膜层是满足以下条件的任意离型膜：其可以与其它层(例如衬底材料层和任选的密封胶层、密封膜层、不干胶层、和第二离型膜层)一起将挥发性染料密封在夹层中，染料不致因温度升高而挥发逸出；其可以从指示功能层上剥离，以方便使用时使指示功能层与吸附功能层两部分组合贴附于热敏感物品上。
根据本发明第四方面所述的时间-温度指示器，在所述指示功能层中，在所述衬底材料层上与所述挥发性染料层相反的一侧，从里向外依次设置有密封胶层、密封膜层、不干胶层、和第二离型膜层。这种设置的益处已如上文所述，例如，第二离型膜层为整个指示功能层在使用之前提供了一个相对封闭的环境，在剥离该第二离型膜层后，其中暴露的不干胶层又可非常方便和/或紧密地将指示功能层贴覆于热敏感物品上。又例如密封胶层和密封膜层可以作为衬底材料层的补充，防止挥发性染料逸出。
根据本发明第四方面所述的时间-温度指示器，其在使用时吸附材料层与挥发性染料层直接接触是容许的。然而在一个优选的实施方案中，期待在它们之间提供隔离膜层。隔离膜层的益处是，可以为挥发性染料层与吸附材料层之间提供物理上相对分离的空间，避免二者直接接触而造成染料以“迁移”的方式吸附到吸附材料层中；同时在染料因温度升高而挥发时，染料可自由地通过该隔离膜层并迅速而不可逆地吸附到吸附材料层中。
根据本发明第四方面所述的时间-温度指示器，吸附材料层和任选的隔离层的尺寸大于或等于挥发性染料层的尺寸(优选大于或等于参考颜色层和挥发性染料层二者的尺寸)。这种尺寸的设计一方面可以为挥发性染料提供更多的吸附材料，同时为不同位置的染料提供均一的挥发速度从而使挥发性染料层在热敏感物品经实际处置(例如经历疫苗或药品贮藏和/或运输过程)后出现一个均匀的色泽，利于与参考颜色层进行比较。
根据本发明第四方面所述的时间-温度指示器，在所述吸附功能层中，所述衬底材料层期望具有良好的机械稳定性，以使热敏感物品在整个的实际处置过程中保持良好形态并维持内部各层的功能。此外，期望衬底材料层具有一定的可涂渍性能或可印刷性能，以便吸附材料层和不干胶层可以有效地涂覆于其上，或者任选在其一侧印刷一些产品信息或使用信息。另外期望衬底材料层与不干胶层之间具有较强的粘附性能，一方面能够牢固地将衬底材料层粘附于热敏感物品上，另一方面在使用后需要剥离时，可以使不干胶层和衬底材料层连同吸附材料层和任选的隔离层一起从热敏感物品上剥离，而不致于仅剥离衬底材料层而吸附材料层仍然粘在热敏感物品上并覆盖挥发性染料层。
根据本发明第四方面所述的时间-温度指示器，吸附功能层中的不干胶层环绕于所述吸附材料层和任选的隔离层的外围，涂渍于衬底材料层上。不论热敏感物品经实际处置条件如何变化，期待不干胶层可以与衬底材料层和热敏感物品特别是热敏感物品的表面一起构成一个封闭空间，染料不论其是否挥发均不能逸出到该封闭空间以外。此外，为了使用上的方便，在要监测热敏感物品是否失效时，该不干胶层和衬底材料层，连同吸附材料层和任选的隔离层一起，可以容易地与热敏感物品剥离，而挥发性染料层和参考颜色层以及任选的密封胶层、密封膜层、不干胶层仍然粘附在热敏感物品上，由此可以容易的通过肉眼比较挥发性染料层和参考颜色层二者颜色深浅，从而判断要监测热敏感物品是否失效。
本发明第五方面提供了一种使用本发明第一方面、第二方面或第三方面所述方法监测的热敏感物品。
本发明第六方面提供了一种使用本发明第四方面所述时间-温度指示器监测受热量、监测品质状态或监测是否失效的热敏感物品。
本发明第七方面提供了一种热敏感物品，其包括热敏感物品本体，以及粘附于其上的时间-温度指示器，所述时间-温度指示器包括指示功能层和吸附功能层两个叠层部分，其中：
所述指示功能层包括：
Figure BSA00000527380100151
衬底材料层；
挥发性染料层，其涂渍于所述衬底材料层的一侧；
Figure BSA00000527380100153
任选的参考颜色层，其与所述挥发性染料层涂渍于所述衬底材料层的同一侧，并且其与所述挥发性染料层位于相邻的位置(例如参考颜色层与挥发性染料层并排设置、参考颜色层环绕挥发性染料层设置等方式，这种相邻的位置特别有利于肉眼比较二者颜色和/或颜色深浅)；
其中，所述衬底材料层的未涂渍挥发性染料层的一侧粘附于所述热敏感物品上，并且在该衬底材料层与热敏感物品之间任选包括：
密封胶层，其涂渍于所述衬底材料层上与所述挥发性染料层相反的一侧；
Figure BSA00000527380100155
密封膜层，其覆盖在所述密封胶层上；和/或
Figure BSA00000527380100156
不干胶层，其涂渍于所述密封膜层上；
所述吸附功能层包括：
Figure BSA00000527380100157
衬底材料层；
Figure BSA00000527380100158
吸附材料层，其涂渍于所述衬底材料层的一侧，在该吸附材料层上还任选地覆盖隔离层，其中所述吸附材料层和任选的隔离层的尺寸大于或等于挥发性染料层的尺寸(优选大于或等于参考颜色层和挥发性染料层二者的尺寸)；和
Figure BSA00000527380100161
不干胶层，其涂渍于所述衬底材料层上并环绕于所述吸附材料层和任选的隔离层的外围；
其中，所述吸附材料层和任选的隔离层将粘附于所述热敏感物品上的所述指示功能层覆盖；所述不干胶层粘附于所述热敏感物品上，并且与衬底材料层和热敏感物品特别是热敏感物品的表面一起构成一个将指示功能层封闭起来的空间。
根据本发明第七方面所述的热敏感物品，其中所述指示功能层和吸附功能层两个叠层部分组合，用于监测所述热敏感物品的受热量、品质状态、和/或是否失效。
根据本发明第七方面所述的热敏感物品，其中所述指示功能层和吸附功能层两个叠层部分在使用(即粘附到热敏感物品上)之前，呈物理上相互独立的两个叠层片状物形式，它们各自任选还包括离型膜，以利于它们生产、运输和使用。例如，对于指示功能层部分，其两侧各自任选还包括离型膜，例如本发明第四方面所述第一离型膜层和/或第二离型膜层；又如，对于吸附功能层部分，其中的不干胶层任选被离型膜层封闭，例如本发明第四方面所述离型膜层。在所述指示功能层和吸附功能层两个叠层部分在使用到热敏感物品上时，将这些离型膜剥离，例如剥离任选的第二离型膜层，使指示功能层附着于所述热敏感物品上，再剥离第一离型膜层；剥离吸附功能层上的离型膜层，使吸附材料层部分对准指示功能层部分的挥发性染料层，将吸附功能层覆盖整个指示功能层并紧密贴覆于所述热敏感物品上。
根据本发明第七方面所述的热敏感物品，其中所述参考颜色层是以环绕挥发性染料层的方式与所述挥发性染料层涂渍于所述衬底材料层的同一侧。在本发明的一个另选实施方案中，参考颜色层的颜色和颜色深度与衬底材料层的颜色和颜色深度相同，在此实施方案中，参考颜色层可以与衬底材料层合并为同一层，即在此时可以不设置独立的参考颜色层，而衬底材料层的颜色和/或颜色深度即可发挥参考颜色层的功能和效果。
根据本发明第七方面所述的热敏感物品，其中所述参考颜色层的颜色和/或颜色深度与挥发性染料层中的染料在经历处置条件后的颜色和/或颜色深度基本上相同。所述处置条件是，在挥发性染料层与吸附材料层以可有效进行本发明所述挥发-吸附过程(即所述挥发性染料在受热条件下(例如在期望处置的温度情况下，例如在期望的贮藏和/或运输的温度情况下，例如在处置温度意外升高的情况下，例如在加速试验期望的处置温度情况下，例如在加速试验期望的处置温度为25℃和/或37℃的情况下)会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性)的条件下接触时，挥发性染料层经历热敏感物品在其期望处置(例如贮藏和/或运输，或者稳定性加速试验)的温度(至少两个不同温度，在本发明中可以T1表示)下保持有效品质状态所能持续的时间(在本发明中可以指所能持续的最长时间，亦可称为有效期，可以t1表示)。可以理解，热敏感物品(例如需要在2～8℃贮藏的疫苗)在经历其规定贮藏温度下的有效期后，其中剩余的有效品质的活性成分(例如效价、活性成分的百分含量)的量相当于挥发性染料层在经历上述T1和t1后所显示的颜色和/或颜色深度，而此颜色和/或颜色深度基本上与参考颜色层相同。这就是实现本发明各个目的的主要依据，而如本发明上下文进一步详细描述的，根据不同热敏感物品的使用要求不同，本领域技术人员可以通过调节一种或多种因素而容易地确定挥发性染料层的起始颜色及其深度，以及参考颜色层的颜色及其深度，这些因素包括但不限于：挥发性染料的种类、组成、用量，染料涂渍液的配方(例如其中使用的溶剂和/或助剂)，吸附材料的吸附性能等。在本发明的一个实施方案中，所述参考颜色层与挥发性染料层之间的颜色和/或颜色深度的差异可通过肉眼来区分。
根据本发明第七方面所述的热敏感物品，在所述指示功能层中，在所述衬底材料层上与所述挥发性染料层相反的一侧，从里向外依次设置有密封胶层、密封膜层、不干胶层，指示功能层在粘附到热敏感物品上之前还任选包括第二离型膜层。这种设置的益处已如上文所述，例如，第二离型膜层为整个指示功能层在使用之前提供了一个相对封闭的环境，在剥离该第二离型膜层后，其中暴露的不干胶层又可非常方便和/或紧密地将指示功能层贴覆于热敏感物品上。又例如密封胶层和密封膜层可以作为衬底材料层的补充，防止挥发性染料逸出。
根据本发明第七方面所述的热敏感物品，其在使用时吸附材料层与挥发性染料层直接接触是容许的。然而在一个优选的实施方案中，期待在它们之间提供隔离膜层。隔离膜层的益处是，可以为挥发性染料层与吸附材料层之间提供物理上相对分离的空间，避免二者直接接触而造成染料以“迁移”的方式吸附到吸附材料层中；同时在染料因温度升高而挥发时，染料可自由地通过该隔离膜层并迅速而不可逆地吸附到吸附材料层中。
根据本发明第七方面所述的热敏感物品，吸附材料层和任选的隔离层的尺寸大于或等于挥发性染料层的尺寸(优选大于或等于参考颜色层和挥发性染料层二者的尺寸)。这种尺寸的设计一方面可以为挥发性染料提供更多的吸附材料，同时为不同位置的染料提供均一的挥发速度从而使挥发性染料层在热敏感物品经实际处置(例如经历疫苗或药品贮藏和/或运输过程)后出现一个均匀的色泽，利于与参考颜色层进行比较。
根据本发明第七方面所述的热敏感物品，在所述吸附功能层中，所述衬底材料层期望具有良好的机械稳定性，以使热敏感物品在整个的实际处置过程中保持良好形态并维持内部各层的功能。此外，期望衬底材料层具有一定的可涂渍性能或可印刷性能，以便吸附材料层和不干胶层可以有效地涂覆于其上，或者任选在其一侧印刷一些产品信息或使用信息。另外期望衬底材料层与不干胶层之间具有较强的粘附性能，一方面能够牢固地将衬底材料层粘附于热敏感物品上，另一方面在使用后需要剥离时，可以使不干胶层和衬底材料层连同吸附材料层和任选的隔离层一起从热敏感物品上剥离，而不致于仅剥离衬底材料层而吸附材料层仍然粘在热敏感物品上并覆盖挥发性染料层。
根据本发明第七方面所述的热敏感物品，吸附功能层中的不干胶层环绕于所述吸附材料层和任选的隔离层的外围，涂渍于衬底材料层上。不论热敏感物品经实际处置条件如何变化，期待不干胶层可以与衬底材料层和热敏感物品特别是热敏感物品的表面一起构成一个封闭空间，染料不论其是否挥发均不能逸出到该封闭空间以外。此外，为了使用上的方便，在要监测热敏感物品是否失效时，该不干胶层和衬底材料层，连同吸附材料层和任选的隔离层一起，可以容易地与热敏感物品剥离，而挥发性染料层和参考颜色层以及任选的密封胶层、密封膜层、不干胶层仍然粘附在热敏感物品上，由此可以容易的通过肉眼比较挥发性染料层和参考颜色层二者颜色深浅，从而判断要监测热敏感物品是否失效。
本发明第八方面提供了式I化合物：
Figure BSA00000527380100181
其中，
R1选自氢、卤素、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链醇、-COR2、-COOR2等；
R2选自氢、C1-6直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等)、C1-6直链或支链烷基胺(例如甲基胺、乙基胺、正丙基胺、异丙基胺、正丁基胺、仲丁基胺、叔丁基胺、正戊基胺、异戊基胺、新戊基胺、正己基胺等)等。
根据本发明第八方面的化合物，其中，
R1选自氢、-COR2、-COOR2；
R2选自氢、C1-4直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基)，C1-4直链或支链烷基胺(例如甲基胺、乙基胺、正丙基胺、异丙基胺、正丁基胺、仲丁基胺、叔丁基胺等)等。
根据本发明第八方面的化合物，其中R1选自氢、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH2CH2CH3、-COOCH(CH3)2等。
本发明第九方面提供了本发明第八方面所述式I化合物在制备用于监测热敏感物品的受热量、监测品质状态和/或是否失效的试剂中的用途。
本发明第九方面还提供了本发明第八方面所述式I化合物在制备用于本发明第一方面、第二方面或第三方面所述方法的挥发性染料的用途。
本发明第九方面还提供了本发明第八方面所述式I化合物在制备用于本发明第四方面所述时间-温度指示器的挥发性染料层的用途。
本发明第九方面还提供了本发明第八方面所述式I化合物在制备用于本发明第七方面所述热敏感物品的挥发性染料层的用途。
根据本发明第九方面所述用途，其中所述式I化合物任选地与一种或多种挥发助剂组合使用，所述挥发助剂可以是各种可调控颜料或染料挥发速度及其温度效应的易挥发物质。在一个实施方案中，所述挥发助剂可以是各种易挥发化合物，包括但不限于直链或支链或环烷烃或芳香烃(包括但不限于萘、蒽)，各种直链或支链或芳香或环醇(包括但不限于丁四醇、月桂醇、十三醇、十四醇、十五醇、软脂醇、十七醇、硬脂醇等)，各种直链或支链或芳香或环链羧酸(包括但不限于马来酸、富马酸、月桂酸、十三烷酸、豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、肥酸、癸二酸、十二烷二酸等)，各种氨基酸(包括但不限于氨基苯甲酸、亮氨酸、苯丙氨酸等)，各种酯类化合物，各种砜(包括但不限于二苯基砜、二苯基二砜、二苄基砜、二丁基砜等)，也可以是各种易挥发天然物质，包括但不限于萘、樟脑等。
根据本发明第九方面所述用途，其中所述式I化合物是溶解在溶剂中，再用于监测所述受热量、品质状态和/或是否失效的试剂，或者用于本发明各个方面的方法，或者用于本发明的时间-温度指示器或热敏感物品，例如将溶解于溶剂中的式I化合物涂渍在所述衬底材料上的。在一个实施方案中，所述溶剂包括但不限于水，以及有机溶剂例如己烷、环己烷、四氢呋喃、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁醇、丙酮、二乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等，及其组合。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
如本文所述的，术语“热敏感物品”可以是指遇热不稳定的任何物品，特别是例如需要在-40℃至50℃贮藏和/或运输的任何物品(在此温度范围的贮藏时间可以是1小时至10年之间的范围)，优选是需要在-30℃至40℃贮藏和/或运输的物品，优选是需要在-30℃至30℃贮藏和/或运输的物品，优选是需要在-20℃至20℃贮藏和/或运输的物品，优选是需要在-20℃至10℃贮藏和/或运输的物品，例如需要在-10℃至10℃贮藏和/或运输的物品，例如需要在0℃至10℃贮藏和/或运输的物品，例如需要在2℃至8℃贮藏和/或运输的物品。其例如可以是现有的任何需要在2℃至8℃贮藏和/或运输的物品，特别是疫苗、生物制品、生物活性样品、药品、食品、饮品等。特别是目前市售的任何疫苗、生物制品、生物活性样品、药品，例如2005年版或2010年版《中华人民共和国药典》一部、二部或三部所载的任何需要在2℃至8℃贮藏和/或运输的物品。虽然某些物品，例如某些药品，标示在2℃至8℃贮藏的有效期为2年，其作为本发明的热敏感物品，在高于8℃条件下放置后会因吸热而衰变，然而本领域技术人员理解，这种药品严格在2℃至8℃贮藏亦同样会因吸热而有一定程度的衰变，尽管低温衰变程度会比较高温度下的衰变温度小。发明人期望通过本发明方法来监测热敏感物品在贮藏和/或运输过程中累计接触的热效应，例如对于2℃至8℃贮藏的有效期为2年的药品，将2℃至8℃贮藏过程暴露的热效应与较高温度下暴露的热效应累加，以本发明所述染料挥发量来表征这种热效应累加，进而判断热敏感物品在实际的贮藏和/或运输过程中是否超出其预先规定的效期标准。
如本文所述的，术语“受热量”亦可称为“吸热量”，或热敏感物品与环境温度接触累计吸收的热量。如上文所述的，其可用挥发性染料层的颜色褪变量和/或颜色褪变速率来表征。在一个实施方案中，该颜色褪变量可进一步用色差ΔE* ab的变化表征；在一个实施方案中，挥发性染料层的颜色褪变速率可由设定的色差变化范围除以达到所述色差变化范围所需的时间表征；在一个实施方案中，颜色褪变速率随温度的变化服从Arrhenius方程，可以用由该方程得到的活化能Ea表征。此外，本发明所述受热量亦可通过物品在相应贮藏条件下活性成分的损失量来表征。或者，本发明所述受热量亦可通过物品的温度与贮藏时间的乘积效应来确定，例如对于某些物品，在5℃贮藏2年所吸收的热量相当于在25℃贮藏4周所吸收的热量，这样两种条件下活性成分的损失量亦是相当的。因此，在本发明中，术语“受热量”可以反映热敏感物品在经历具体的贮藏运输条件后活性/效价是否处于产品标准所规定的有效状态(例如活性成分含量仍然在90％以上)。
如本文所述的，术语“热敏感物品上”可以指该热敏感物品的外表面或内表面，优选指该热敏感物品的外表面，例如疫苗、药品等的一级包装(或最小包装，例如一个安瓿瓶的疫苗)的外表面，例如玻璃瓶装的疫苗或药品的玻璃瓶外表面，或者是软袋包装的血浆、牛奶的软袋外表面。
如本文所述的，术语“一定区域”是指该热敏感物品上的某一区域，该区域的位置是不受特别限制的，但就本发明目的而言，该区域期望是比较均匀的，以避免本发明各材料功能层在附着于热敏感物品上时贴附不匀而造成挥发性染料外逸。例如，对于以玻璃瓶包装的热敏感物品，该一定区域期望在瓶体均匀的部分，而不期望在弯折处，例如该一定区域位于人们通常贴标签的地方，而不期望位于瓶颈、瓶口等处。此外，该一定区域的大小亦是不受特别限制的，但就本发明目的而言，0.2～20cm2，通常是优选的，更优选0.5～5cm2，更优选0.5～4cm2，更优选0.5～2.5cm2，更优选0.5～1cm2。
如本文所述的，术语“附着”，例如在提及“在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料”时，该“附着”可以是涂渍上去的；还可以是粘贴上去的；亦可以是印刷上去的；还可以是先手工放置上，然后再用另一功能层将其附着固定。类似地，术语“涂渍”亦可以有多种方式，例如但不限于刮涂方式、旋涂方式、喷涂方式、印刷方式等。同样，术语“粘附”亦可以有多种方式，例如但不限于胶粘剂粘附的方式、或者覆膜覆盖的方式等。
如本文所述的，术语“挥发性染料”作为实现本发明目的所用的主要功能材料之一，理论上讲其可以是任意的一种或多种具有挥发性的有色物质，包括有机物和无机物。为本发明目的，特别优选的本发明所述“挥发性染料”是具有熔点在0℃至80℃的有色物质，优选熔点为10℃至80℃，优选熔点为20℃至80℃，优选熔点为30℃至80℃，优选熔点为30℃至60℃，优选熔点为40℃至80℃，优选熔点为40℃至60℃，优选熔点为50℃至80℃。例如在本发明中使用的一些染料的熔点为30℃至60℃，特别是40℃至60℃。在本发明中，挥发性染料特别是熔点在0℃至80℃的染料，其在低于熔点和高于熔点温度下均具有一定的挥发性，然而本领域技术人员理解，在低于熔点的温度下挥发性较弱，在高于熔点后其挥发性大大增加，而且挥发速率服从Arrhenius方程。
例如，如果要监测按规定需要在2-8℃贮藏有效期(活性保持90％以上)达2年的疫苗，如果使用熔点约为40℃的挥发性染料，在2-8℃温度条件下挥发性染料有较缓慢的挥发。基于此原理，可以设定染料使用的初始量(即可称为颜色深度，C0)，将此初始量密封于包括吸附材料的封闭体系中，然后将它们置于在2-8℃温度条件下放置2年，挥发性染料层的残余染料量(亦可称为颜色理论剩余量或颜色深度，C1)作为本发明的参比颜色深度，可以基于此参比颜色深度制作一个参比色卡，例如本发明第四方面所述参考颜色层；如果挥发性染料层随该疫苗一起经历实际的贮藏/运输过程后，染料层实际颜色深度相比于参比颜色深度而言如果更深或相当，则表明疫苗经上述实际贮藏运输后仍在有效期内，如果染料层实际颜色深度相比于参比颜色深度而言如果更浅，则表明疫苗经上述实际贮藏运输后可能因受热而活性降低于90％以下，已经失效。通过本发明方法可以以非常简单、便宜的方式认定疫苗的品质，避免事实上已经失效但从生产时间上看仍然在有效期内的产品进入使用环节。在上述制备参比色卡的过程中，使用挥发性染料经历2-8℃下2年的热效应，本领域技术人员还可以根据已有知识通过适当升高温度缩短时间来确定参比色卡的颜色深度，例如使用药学领域技术人员公知的加速试验法，例如这些方法记载于相关教科书(例如参见天津大学物理化学教研室编，物理化学，人民教育出版社，1979；苏德森，等，物理药剂学，化学工业出版社，北京，2004；奚念朱，药剂学，第三版，人民卫生出版社，北京，1994等中与物质例如药物稳定性相关章节的内容)。例如参考教科书(奚念朱，药剂学，第三版，人民卫生出版社，北京，1994，p141)中记载的常规试验法，如果上述2-8℃有效期2年的疫苗在25℃放置8周时活性降到90％的标准规定下限，则可以设定染料使用的初始量(C0)，将此初始量密封于包括吸附材料的封闭体系中，然后将它们置于在25℃放置8周，挥发性染料层的残余染料量(C1)作为本发明的参比颜色深度，可以基于此参比颜色深度制作参比色卡，这种方式确定参比色卡的颜色深度相比于2-8℃加2年的方式会更快。此外，还可以参考教科书(奚念朱，药剂学，第三版，人民卫生出版社，北京，1994，p141)中记载的经曲恒温法来确定上述参比色卡。该方法通常基于Arrhenius方程
Figure BSA00000527380100221
其中包括活化能E、速率常数k、热力学温度T等关键参数。针对具有某具体性能的热敏感物品，可以使用Arrhenius方程的原理来综合确定适合该物品的本发明挥发性染料层和参考颜色层的设计要求，例如染料层的组成和涂渍浓度、参考颜色层的颜色深度等。Arrhenius方程法在下文将作进一步详述。
如本文所述的，术语“吸附材料”或由其形成的“吸附材料层”，它们可以包括但不限于油性或水性不干胶、商业不干胶纸及不干胶胶带等。
如本文所述的，本发明第一方面、第二方面或第三方面所述方法中的术语“密封膜”，或本发明第四方面时间-温度指示器的吸附功能层中的术语“衬底材料层”，它们是可以使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上的任何膜层。由此，在监测热敏感物品受热量或者受温度影响程度的情况下，例如贮藏和/或运输过程中，挥发性染料与吸附材料处于由所述密封膜和热敏感物品构成的密闭体系中而不外逸，从而因遇热量/温度变化而挥发的染料基本上完全吸附到所述吸附材料中。在本发明中，术语“密封膜”或者用于本发明吸附功能层中的术语“衬底材料层”，构成这些密封膜或衬底材料层的材料可以包括但不限于纸(如普通的复印纸、印刷纸、不干胶标签纸)、聚合物薄膜(如聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯，聚对苯二甲酸乙二醇酯等)等。
如本文所述的，短语“挥发性染料在受热条件下(......)会挥发”是指染料与热接触会挥发，挥发的速度与接触的热量强度有关，即使是在热敏感物品标准规定的贮藏温度下，其亦有一定的挥发速度。温度越高则挥发速度越快，同样温度越高则热敏感物品的活性/效价降低越快，因此染料挥发速度与热敏感物品活性或效价的降低速度呈正相关。
如本文所述的，术语“保持在有效品质状态”是指物品仍然处于有效期内或者仍然处于标准规定的有效活性或效价状态，例如某药品规定活性成分的含量限度应为标示量的90％以上，则“保持在有效品质状态”是指该物品中活性成分的含量大于标示量的90％。类似地，如本文所述的，术语“超出有效品质状态”是指该物品品质状态已不合规定，例如某药品规定活性成分的含量限度应为标示量的90％以上，则“超出有效品质状态”是指该物品中活性成分的含量已经低于标示量的90％。
如本文所述的，术语“参考颜色标签”用于表示一种比色卡，其显示在本文所述染料层在颜色理论剩余量下的颜色种类和/或深度，该参考颜色标签具体地可以是例如本发明指示功能层中的参考颜色层。
如本文所述的，提及热敏感物品“是否失效”是指该物品是否在其有效期所规定的质量要求范围内。例如以活性成分的含量为例，某药品标准规定其活性成分的量应为标示量的90％以上，则此时可以根据该药品经例如贮藏和/或运输后其活性成分是否在90％以上来判断“是否失效”，例如如果活性成分＞90％则未失效，如果活性成分＜90％则表明失效。
如本文所述的，术语“期望处置”是指所述热敏感物品需要或期望经历的处理过程，例如在标准规定贮运温度下的贮藏和/或运输，以及为某些目的而进行加速试验的较高温度下的处理过程。
如本文所述的，提及“参考颜色标签与所述挥发性染料层位于相邻的位置”优选地表示所述标签与染料层二者位于同一平面上。进一步地，提及“标签与染料层并排设置”可以是指标签与染料层二者以左右、左中右、上下、上中下的方式设置，例如以正方形涂渍的染料层，其左侧、右侧、或左和右侧设置有标签。进一步地，提及“标签环绕染料层设置”可以是指在涂渍的染料层外围还环绕涂渍有染料层，例如该染料层涂渍为正方形，而标签设置在该正方形外围，其可以呈方形或者其它形状如圆形。
有多种类型的时间-温度指示器(TTI)已为本领域技术人员所熟知。例如CN101652645A公开了一种时间-温度指示器，其包含下述时间温度指示器：其包含至少1个金属层或含金属层，和直接接触所述金属层或所述含金属层的至少1个掺杂聚合物层，其中掺杂剂为酸、碱或盐或光潜性酸或光潜性碱，该掺杂剂被添加至所述聚合物，和/或至少1个聚合物层，其中聚合物官能化有酸性或潜酸性或碱性或潜碱性基团；或包含下述时间温度指示器，其包含至少1个聚合物层，该层含有金属颗粒和光潜性酸或光潜性碱，或至少1个聚合物层，该层含有金属颗粒，其中所述聚合物官能化有潜酸性或潜碱性基团。又如，CN1914509A公开了一种时间温度指示器，所述指示器包含至少一种第一种异构体形式的指示化合物，在价异构化反应中，在没有发生连接在所述指示化合物上的原子或化学基团的迁移的情况下，所述指示化合物以时间和温度依赖的方式转化成第二种异构体形式的所述指示化合物，其中所述第二种异构体形式的形成可通过监测指示化合物的物理特征来检测到。然而，根据本发明的详细描述，本发明的时间-温度指示器不论在原理上、还是在结构以及组成上，均完全区别于现有的时间-温度指示器，而且本发明的时间-温度指示器在生产、成本、使用简便性等方面都是非常有益的。当然，为了有助于对本发明的理解，上述专利文献的全部内容通过引用并入本文。
如本文所述的，术语“叠层”是指由多个层状结构叠合起来所形成的多层结构组合。就本发明第四方面的时间-温度指示器而言，其中的指示功能层和吸附功能层在使用前是物理上相对独立的两个叠层部分。然而对于本发明第七方面的热敏感物品而言，其上粘附的指示功能层和吸附功能层两个叠层部分在空间上并无明显的间隔，例如其中指示功能层中的挥发性染料层直接与吸附功能层中的吸附材料层(或者如果存在，隔离层)接触，因此对于本发明第七方面的热敏感物品，参考本发明第四方面的时间温度指示器的结构，将指示功能层和吸附功能层分为两个叠层部分只是为了描述上的方便。
如本文所述的，术语“衬底材料层”，对于本发明第四方面的时间-温度指示器而言，在指示功能层和吸附功能层两个部分均包括这种衬底材料层叠层，这两个叠层部分的衬底材料层可以相同或不同，但应当为本发明目的满足它们各自的要求。例如对于吸附功能层中的衬底材料层，其通过不干胶层粘附到热敏感物品上后，应当为其内部的染料层和吸附材料层提供一个密封的环境，避免染料挥发到该时间-温度指示器的外面。而对于指示功能层的补底材料层，其首先应当符合能够将染料印刷或涂渍在其上的要求。在本发明的一个实施方案中，指示功能层中的衬底材料或衬底材料层包括但不限于纸(如普通的复印纸、印刷纸、不干胶标签纸)、多孔或纤维状聚合物薄膜(如聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯，聚对苯二甲酸乙二醇酯等)等。在本发明的一个实施方案中，吸附功能层中的衬底材料或衬底材料层包括但不限于纸(如普通的复印纸、印刷纸、不干胶标签纸)、聚合物薄膜(如聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等)等。
如本文所述的，术语“参考颜色层”是指为了评价挥发性染料层的染料挥发程度，设置的一个参考颜色，如同人们经常使用到的比色卡。在本发明中，参考颜色层的颜色种类可以与挥发性染料层的颜色种类相同或不同。在一个实施方案中，参考颜色层的颜色种类与挥发性染料层的颜色种类相同，二者颜色相同的好处是显而易见的，例如可以避免因颜色种类上的差异而难以判定或误判热敏感物品的真实品质状态。在本发明中，如果热敏感物品经处置后挥发性染料层的颜色比参考颜色深，则认为该热敏感物品还处于有效品质状态，如果挥发性染料层的颜色比参考颜色浅，则认为该热敏感物品已经失效。
如本文所述的，术语“离型膜”是一种膜层材料，在本发明第四方面时间-温度指示器的两个功能叠层中均用到，其为了该时间-温度指示器的生产和使用方面而设计，可以使其它材料层不会沾染异物，在使用时还可以容易的剥离。本发明指示功能层中所用的第一离型膜层和第二离型膜层以及吸附功能层中使用的离型膜层，它们可以相同或不同，只要它们能够实现其需要的目的。在一个实施方案中，期待第一离型膜层能够避免其中覆盖的染料挥发。在本发明中，离型膜所用的材料是可以广泛选择的，非限制性的实例包括：纸、蜡纸、聚合物薄膜(如聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等)等。
指示功能层中的“密封胶层”可以防止染料渗透穿过衬底材料层后迁移甚至挥发。尽管本发明期望采用可尽量避免渗透、迁移的衬底材料层，然而为了本发明的目的，在衬底材料层上与染料层相反的一侧涂渍密封胶层是优选的。密封胶或密封胶层的材料是可以广泛选择的，非限制性的实例包括：市售普通胶水。
与上述“密封胶层”的作用类似，指示功能层中的“密封膜层”可以防止染料渗透穿过衬底材料层后迁移甚至挥发。密封膜或密封膜层的材料是可以广泛选择的，非限制性的实例包括聚合物薄膜(如聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等)等。
指示功能层或吸附功能层中的“不干胶层”可以为相应的材料层提供粘合和封闭作用。指示功能层和吸附功能层两个层中的“不干胶层”可以相同或不同，然而期待吸附功能层中的“不干胶层”具有良好的密封性能，可以在本发明指示器使用时使衬底材料层与热敏感物品紧密结合形成一个可避免染料泄漏的封闭空间。不干胶或不干胶层的材料是可以广泛选择的，非限制性的实例包括油性或水性不干胶、商业不干胶纸及不干胶胶带等。
吸附功能层中的“吸附材料层”用于不可逆地吸附染料层中挥发的染料，期待其吸附速度大到足以使其不是染料挥发速度限速过程，而挥发速度基本上仅受温度/热量的影响。
吸附功能层中的“隔离层”可以为吸附材料与染料层之间提供一个缓冲的空间，以利于染料的挥发-吸附过程的完成。隔离层的材料是可以广泛选择的，非限制性的实例包括：无纺布、尼龙P6网、尼龙P66网。
在本发明中，对于指示功能层的衬底材料层，根据该衬底材料层使用的具体材质可以适当选择性地使用密封胶层、密封膜层、不干胶层和第二离型膜层。例如如果在指示功能层中的衬底材料层的一侧涂渍了挥发性染料后，该衬底材料层的性能足以防止染料不会扩散到该衬底的另一侧，则密封胶层、密封膜层、不干胶层和第二离型膜层均可以不用；当然，为了便于使指示功能层与热敏感物品结合，优选地可以包括不干胶层和第二离型膜层。当然，在一个实施方案中，在衬底材料层的一侧，依次包括了上述的密封胶层、密封膜层、不干胶层和第二离型膜层。
在本发明中，吸附功能层中的不干胶层、吸附功能层中的衬底材料层和热敏感物品三者一起构成一个封闭空间。术语“封闭空间”并不期待是一种空穴状态，而是各种材料层填充于其中，形成一个基本上呈实芯的薄层状封闭空间。
根据本发明，其中的各个方面的方法，以及所提供时间-温度指示器它们监测的时间和温度范围可以是非常广泛的，在某一温度下或某一温度范围内，其指示的时间长短可以容易地通过例如设置参考颜色层的颜色深度来改变，例如在期望在约5℃下贮藏的物品，其指示的时间可是设定为1天、30天、6月、1年、2年、3年等。这些温度与时间的设定例如但不限于：温度范围-20℃至50℃，时间1小时至10年；温度范围-10℃至50℃，时间1小时至8年；温度范围0℃至50℃，时间1小时至8年；37℃，1小时至50天；25℃，5小时至1年；5℃，1天至6年。
在本发明中，提及“层”时，其既可以指某个具体材料层，也可以指该种具体材料，只要上下文不会出现矛盾。例如提及“密封膜层”，在可行的语境下，亦可称为“密封膜”。
在本发明中，提及“第一离型膜层”和“第二离型膜层”，并不表明它们有任何的前后或次序关系或其它关系，而只是为了描述上的方便。它们均可以称为“离型膜层”或“离型膜”。
如本文所述的，术语“热敏感物品上”，或者在类似语境中提及的“热敏感物品”或“热敏感物品的包装容器上”等，其既可以表示热敏感物品本身上，亦可以指包装了该热敏感物品的包装容器上。例如在提及“在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料”时，是指在该热敏感物品上或在包装了热敏感物品的包装容器上，在某一区域附着一层挥发性染料。另外，提及“热敏感物品上”或者在类似语境中提及的“热敏感物品”或“热敏感物品的包装容器上”时，可以指所述“热敏感物品”的内面或外面，特别是“包装了该热敏感物品的包装容器”的内面或外面。例如在容器外表面；或者本发明指示器贴在该容器上，然后在指示器上再贴有一覆盖层(该覆盖层可以是防伪层或防伪造提示层)。
在本发明中，提及本发明热敏感物品的“品质”、“品质状态”、“有效”、“失效”等，热敏感物品的这些状况既可以用效价表示，例如某些生物制品；或者可以用活性表示；还可以用含量表示，例如活性成分的含量。本发明并不对它们的表示方法作任何限定。
在本发明中，提及热敏感物品的期望处置的温度，其可以是一个温度范围(例如贮藏温度2-8℃)或者是一个具体温度(例如以上贮藏温度的均值，约5℃)；在一个实施方案中，热敏感物品的期望处置的温度是至少两个不同的温度，例如一个是贮藏平均温度5℃，一个是加速试验温度例如25℃或37℃。在一个实施方案中，热敏感物品期望处置的温度是至少两个不同的温度，它们可以都是加速试验温度例如25℃和37℃。由于某些热敏感物品虽然在它们均期望和/或规定的贮藏温度(例如5℃)下有效期相同(例如效价降至90％的时间，例如均为2年)，但是它们在加速试验温度例如25℃下效价降至相同程度所需要的时间可能不同。因此在本发明中，在至少两个热敏感物品期望处置的温度(T1)及其t1下确定C1是有益的。
在本发明中，式I化合物具有如下结构：
Figure BSA00000527380100271
在一个实施方案中，式I化合物中R1分别为-COOCH3、-COOCH2CH3和-COOCH(CH3)2。在本发明中，R1分别为-COOCH3、-COOCH2CH3和-COOCH(CH3)2的化合物可分别简称为染料A、染料B和染料C。
在本发明中，式I化合物可以使用本领域技术人员知晓的方法来制备。例如，可以以R1为氢式I化合物(在本发明中，其可称为染料H)为原料通过卤代反应、烷基化反应或酰基化反应再水解或醇解等方法使其中的R1取代基转化为卤素、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链醇、-COR2、-COOR2等基团，其中的R2如本发明所述。
现有时间-温度指示器产品由于制作成本偏高，限制了其在中国及其他发展中国家中疫苗冷链储运全程监测领域的推广应用，同时现有产品还没有达到变色速度及其温度效应充分反映所指示产品热稳定性能的个性化时间-温度指示器的水平，指示器产品制成后需要在-18℃甚至更低的温度下保存。本发明的目的是克服上述不足，利用物质的挥发性质，通过一个受热-挥发-吸附过程，制作综合成本低廉的时间-温度指示器。
本发明一个实施方案的目的是降低指示器的制作和使用成本，通过采用新的指示器变色原理来实现。与聚合物型、酶反应型和扩散型指示器不同，本发明利用物质的挥发性质，通过一个受热-挥发-吸附的染料转移过程实现颜色变化。采用新的原理后，可以选用价格低廉的材料，同时大大拓宽材料的选择范围，降低指示器制作的综合成本。
本发明一个实施方案的目的是制作变色速度及其温度效应能充分反映所指示产品热稳定性能的个性化时间-温度指示器，这种个性化指示器可以针对某一种类的热敏感物品的具体贮藏要求和特性来设计。在一个实施方案中可以通过筛选挥发速度及其活化能充分反映所指示产品热稳定性能的挥发性染料或其他挥发性不透明材料来实现。
本发明一个实施方案的目的是可以通过在所选择的挥发性染料或其它挥发性不透明材料中添加助剂，制成染料或材料配方，改变材料的挥发速度及其温度效应，使之充分反映所指示热敏感物品的热稳定性。
本发明一个实施方案的目的是所述时间-温度指示器的制作和使用过程绿色环保，可以通过选择无毒、无害、环境友好的绿色材料实现；进一步地，指示器通过一个吸附功能层有效吸附挥发的热敏材料，通过指示器的指示功能层和吸附功能层的有效密封，避免材料挥发后污染产品及其包装，同时保护指示器的功能部位不受外界污染。
本发明一个实施方案的目的是制作可以在常温下保存的时间-温度指示器，可以通过如下方法实现：指示器的指示功能层和吸附功能层两部分分别制作储藏，使用时合二为一。指示功能层的热敏材料涂敷或印刷后，先用对所用热敏功能材料无吸附作用的离型膜密封保存，指示器粘贴到产品容器或包装表面时，剥离该密封膜并用可吸附功能层替换。指示功能层与吸附功能层分别制作储存，实现两个功能部分的常温保存。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种低温储运产品(例如本发明所述热敏感物品)在储运过程中的累计受热量监测方法，用于判定产品是否在冷链储运过程中因受热过度而变质/失效/失活，其特征在于：其一基于材料的挥发性质，利用材料挥发过程中的吸热量定量产品的受热量；其二采用的挥发性材料是有色材料；其三用所述有色挥发性性材料制作一个功能指示区，基于材料受热挥发后材料发生转移，导致功能指示区的颜色发生显著变化，判定商品是否依然有效或已变质/失效/失活。
在本发明的一个实施方案中，提供了基于以上方法制作的时间-温度指示器，其特征在于：利用材料的挥发性质，采用一个指示功能层-吸附功能层的双层结构，两个功能部分分别制作储藏，使用时合二为一，粘贴到待监测样品(例如本发明所述热敏感物品)的容器或包装表面。当需要在低温条件下储运的商品或其包装使用该时间-温度指示器后，如果商品在冷链储运过程中暴露在设定的储运温度之上特定时间后，指示器呈现明显的颜色变化，从而判定商品是否依然有效或已变质/失效/失活。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于制作上述时间-温度指示器的指示功能层的热敏功能材料，其特征在于：材料吸热后挥发，其挥发的速度及其温度效应充分反映所指示产品变质或失效的速度及其温度效应，因此热敏功能材料的选择和调控是基于所指示产品的热稳定性能。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于制作上述时间-温度指示器的指示功能层的热敏功能材料，其特征在于：该热敏功能材料可以是单一的材料，也可以是几种材料的混合物。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于制作上述时间-温度指示器的指示功能层的热敏功能材料，其特征在于：该热敏功能材料的选择范围包括但不限于各种满足本发明任一实施方案所述要求的挥发性染料，如偶氮类染料、蒽醌类染料、式I化合物及其衍生物，或不透明的挥发性材料，如萘、樟脑等。在一个实施方案中，所述时间-温度指示器的指示功能层的热敏功能材料混合物，特别地，混合物中一种或几种组分可以调控热敏功能材料的挥发速度及其温度效应。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于制作上述时间-温度指示器的指示功能层的衬底材料，其特征在于：可以通过衬底材料的选择或改性，调控衬底与掩盖层热敏功能材料之间的相互作用，进而调控热敏功能材料的挥发速度及其温度效应。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于制作上述时间-温度指示器的吸附功能层的吸附材料，其特征在于：吸附材料对热敏材料有强不可逆吸附作用，吸附速度远大于热敏功能材料的挥发速度，保证热敏功能材料表观挥发速度只受温度影响。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于制作上述时间-温度指示器的吸附功能层的吸附材料，其特征在于：吸附材料对热敏材料有不可逆吸附作用，通过选用不同的吸附材料调控时间-温度指示器的变色速度及其温度效应。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于制作上述时间-温度指示器的制作方法，其特征在于：指示功能层的衬底为无色或白色或其它浅色，在指示功能层衬底上涂敷热敏功能材料，热敏功能材料颜色与衬底呈现较大的颜色反差。
在本发明的一个实施方案中，提供了所述时间-温度指示器的制作方法，其特征在于：涂敷或印刷前将热敏功能材料溶解或分散到合适的溶剂中。进一步地，通过溶剂种类的选择调控热敏功能材料的挥发速度及其温度效应。
在本发明的一个实施方案中，提供了所述时间-温度指示器的制作储存方法，其特征在于：指示功能层的热敏材料涂敷或印刷后，先用对所用热敏功能材料无吸附作用的可剥离密封膜密封保存，指示器粘贴到产品容器或包装表面时，剥离该密封膜并用可吸附功能层替换。指示功能层与吸附功能层分别制作储存，实现两个功能部分在常温下保存。
在本发明的一个实施方案中，提供了所述时间-温度指示器的制作方法，其特征在于：指示功能层和吸附功能层的功能部位可以紧密接触，也可以不接触。
在本发明的一个实施方案中，提供了所述时间-温度指示器的制作方法，其特征在于：指示功能层和吸附功能层合二为一后有效密封，保护指示器的功能部位不受外界污染，同时避免材料挥发后污染产品或其包装。
在本发明的一个实施方案中，提供了所述时间-温度指示器的制作方法，其特征在于：利用吸附功能层吸附受热挥发的热敏材料，人为设定热敏材料挥发后的扩散过程，即变为吸附功能层的吸附过程，从而有效降低热敏功能材料表观挥发速度受产品储运环境中非温度因素的影响，提高产品使用的准确性。
在本发明的一个实施方案中，提供了所述时间-温度指示器的应用范围，其特征在于：其指示的温度范围在0-50摄氏度之间，其指示的时间范围随温度而异，典型的时间范围是37摄氏温度下在1小时-50天之间，25摄氏度下在6小时-1年之间，5摄氏度下1天-6年之间。
在本发明的一个实施方案中，提供了所述时间-温度指示器的应用对象，包括但不限于疫苗、生物制品、以及其它需要低温储运的药品。
在本发明中，指示器的指示功能层和吸附功能层两部分分别制作储藏，使用时合二为一，由此可以实现两个功能部分的在常温保存和/或运输。同时吸附功能层还有三个作用：1、保护标签功能部位不受外界污染；2、避免材料挥发后污染产品及其包装；3、人为设定热敏材料挥发后的扩散过程，即变为吸附层的吸附过程，从而有效降低热敏功能材料表观挥发速度受产品储运环境中非温度因素的影响，提高产品使用的准确性。与其它需要冷链储运的产品如低温食品等相比，本发明提供的时间-温度指示器充分反映疫苗或其它热敏感物品的密封包装，稳定性只受温度影响的特点。
实施本发明的关键是选择合适的易挥发染料或染料组合，以及能有效吸附该染料或其组合的另一种吸附材料或组合。
实施例
通过下面的各种类型的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
A、时间-温度指示器的实例
本发明利用物质的挥发性质制作时间-温度指示器，通过一个受热-挥发-吸附过程，实现所需的颜色变化效果。本发明人设计的一种示例性的时间-温度指示器的结构及其工作原理描绘于图1、图2A、图2B。
参见图1所示截面图，其中描绘了本发明的一种时间-温度指示器，其由两部分组成，a部分是指示功能层1，b部分是吸附功能层2，两部分分别制作储藏，使用时合二为一，粘贴到待监测的热敏感物品的容器或包装表面。
在指示功能层1中，衬底材料层10的下面印刷一层密封胶14，再在其下加上一层密封膜13，阻止功能材料染料层向下部方向扩散。如果密封胶的密封效果足够好，密封膜13可以是非必需层。密封膜13的下面再印刷一层不干胶12，并用离型膜层11(在本发明中可称为第一离型膜层)保护。在衬底材料层10上面的功能部位印刷一层具有特定挥发性能的有色功能材料(染料)作为热敏功能材料，形成本发明中的挥发性染料层15，该染料层15的颜色(图中，深蓝色)与衬底材料层10或周边印刷的参考颜色层16(图中，浅蓝色)显现较大反差。所用挥发性染料挥发的速度及其温度效应与所指示的产品变质或失效的速度及其温度效应尽量一致。指示功能层印刷干燥后，用离型膜层17密封保存。该离型膜层17起密封作用并且对所用的挥发性染料无吸附作用，密封性能保证指示功能层可以在室温下储存和运输。
在吸附功能层2中，衬底材料层20的上面可印刷适当的产品信息(例如该TTI适用的热敏感物品种类)或指示器使用信息(例如在需要利用指示器判断热敏感物品是否失效时如何操作的信息)。在衬底材料层20的下面，在对应于指示功能层部位，印刷或涂渍一层可以有效吸附挥发的热敏挥发性染料的吸附材料，形成吸附材料层21，在吸附材料层21的周边印刷不干胶层22，然后用离型膜层23使叠层形成的吸附功能层2密封保存。如果需要防止吸附材料和热敏功能材料(即挥发性染料)直接接触，还可以在吸附材料层21的下面(即远离衬底材料层20)的一侧再制作一个隔离层24(其是非必需的)。
再参见图2A所示截面图，其中描绘了图1所示一种时间-温度指示器的使用和使用过程。在图2A的a中，即将分别制作、储藏的该指示器的指示功能层1和吸附功能层2两个功能叠层部分合二为一：先剥离指示功能层1底部的离型膜11，将指示功能层1粘贴到待监测的热敏感物品的容器或包装3表面；剥离指示功能层1的离型膜17和吸附功能层2的离型膜23，将吸附功能层2部分与指示功能层1对准粘贴到待监测的热敏感物品容器或包装3表面。优选的实施方案是吸附材料层21的形状和尺寸与挥发性染料层15和参考颜色层16二者的形状和尺寸相同或者比后二者稍大，这样如图所示吸附材料层21和任选的隔离层24刚好完全覆盖挥发性染料层15和参考颜色层16二者，而吸附材料层21外围的不干胶层22连同其粘附的衬底材料层20可以严密地粘附到热敏感物品的包装容器3上，使得衬底材料层20、不干胶层22、热敏感物品的包装容器3三者形成一个可将其余各功能层密封的空间。两个功能层衬底材料和不干胶材料的选择保证指示功能层将牢固的粘结到产品容器或包装表面，而吸附功能层粘结时具有合适的牢固度，能有效密封指示功能层印刷的热敏材料，并可以剥离，剥离过程不对指示功能层造成不良影响。
在该指示器使用过程中，在挥发性染料层15的热敏材料未完全挥发的情况下(图2A中的b)，剥离吸附功能层2后，挥发性染料层15中剩余的染料(蓝色)与其周围参考颜色层16(浅蓝色)仍能显示明显的颜色差异(图2A中的c)，即挥发性染料层15的颜色比参考颜色层16更深，反映所指示的产品仍有效、可用。在挥发性染料层15的热敏材料完全挥发的情况下(图2A中的d)，剥离吸附功能层2后，挥发性染料层15中剩余的染料(淡蓝色或无色)比其周围参考颜色层16(浅蓝色)的颜色接近或更浅(图2A中的e)，即挥发性染料层15的颜色比参考颜色层16相当或更浅，指示所监测的产品可能因受热过度而变质或失效。在这个时间-温度指示器中，指示器变色的速度取决于热敏染料材料的挥发速度，热敏功能材料和吸附材料可以从有机和/或高分子材料中筛选，必要时进行适当的改性。
图2B从俯视的角度观察本发明时间-温度指示器在使用过程中挥发性染料层15和参考颜色层16的变化过程。说明本发明利用材料的挥发性能制作时间-温度指示器，通过一个受热-挥发-吸附过程，实现指示器功能部位颜色的变化，显示使用该时间-温度指示器的产品是否因受热过度而变质或失效。指示功能层的制作是在衬底材料上涂敷或印刷一层具有特定挥发性能的有色功能材料(即本发明挥发性染料)作为热敏功能材料(图2B中的a，起点状态，深蓝色正方形，相应于图1中的挥发性染料层15)，该挥发性染料的颜色(图中深蓝色正方形)与参比颜色层(图2B中的a，浅蓝色圆形，相应于图1中的参考颜色层16，其可以是衬底或印刷颜色层)呈现较大反差。
在时间-温度指示器与热敏感物品组合使用过程中，参考颜色层16的颜色深度不变，而挥发性染料层15的颜色深度会因吸热挥发而变浅，变浅的速度受温度的影响，即使是在热敏感物品规定期望的温度下，挥发性染料层15亦有一定程度的挥发，例如对于2-8℃贮藏效期2年的药品，该药品严格在2-8℃贮藏2年后，挥发性染料层15会因染料的缓慢挥发而渐渐变浅，此时其颜色会比参考颜色层16更深或稍深，表明该药品在2-8℃贮藏2年后仍然是合格的；贮藏时间继续延长后，挥发性染料层15会因染料的继续挥发而继续变浅，此后其颜色会比参考颜色层16基本接近或更浅，表明药品已过有效期；这个过程亦是设计挥发性染料层15的材料种类和颜色深度以及参考颜色层16的颜色深度的一种实施方案，本文还介绍了加速方式的实施方案。在指示器使用过程中，当热敏材料未完全挥发时，剥离吸附膜后剩余的热敏材料与周边参比颜色仍能显示明显颜色差异(图2B中的b，中间点状态，蓝色正方形相比于参考浅色圆的颜色更深)，反映所指示的产品仍有效可用。当热敏材料继续或完全挥发后，剥离吸附材料层后，原有挥发性染料层15部位显示的颜色与其周边参考颜色层16部位的颜色接近(图2B中的c，终点状态)或更浅(图2B中的d，过终点状态，图中白色正方形相对于参考浅色圆)，从而指示所监测的产品可能因受热过度而变质或失效。
B、时间-温度指示器的制作和参考颜色层部位的颜色确定
在一些实施方案中，用于制作本发明的时间-温度指示器的指示功能层和吸附功能层的衬底材料包括但不限于普通纸(如普通的复印纸、印刷纸、不干胶标签纸)，聚合物薄膜(如聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等)。
在一些实施方案中，用于制作本发明时间-温度指示器的挥发性热敏材料包括各种挥发性无机颜料或有机染料或它们的复配物，如偶氮类染料、蒽醌类染料、式I化合物及其衍生物，也包括各种可以调控颜料或染料挥发速度及其温度效应的易挥发物质，可以是各种易挥发化合物，包括但不限于直链或支链或环烷烃或芳香烃(包括但不限于萘、蒽)，各种直链或支链或芳香或环醇(包括但不限于丁四醇、月桂醇、十三醇、十四醇、十五醇、软脂醇、十七醇、硬脂醇等)，各种直链或支链或芳香或环链羧酸(包括但不限于马来酸、富马酸、月桂酸、十三烷酸、豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、肥酸、癸二酸、十二烷二酸等)，各种氨基酸(包括但不限于氨基苯甲酸、亮氨酸、苯丙氨酸等)，各种酯类化合物，各种砜(包括但不限于二苯基砜、二苯基二砜、二苄基砜、二丁基砜等)，也可以各种易挥发天然物质，包括但不限于萘、樟脑等。
在一些实施方案中，用于溶解本发明使用的热敏功能材料的溶剂包括但不限于水、己烷、环己烷、四氢呋喃、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁醇、丙酮、二乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等有机溶剂。
在一些实施方案中，用于制作本发明所述时间-温度指示器吸附功能层的材料，可以使用各种商用吸附材料或吸附膜，要求是所用材料对掩盖层的热敏材料有强不可逆吸附作用，吸附速度远大于热敏功能材料的挥发速度，保证热敏功能材料表观挥发速度只受温度影响。
根据图1所示的结构制作原型时间-温度指示器后，在相应的恒温条件下(例如5℃、10℃、25℃和/或37℃等)，使用比色计测量指示器功能部位的色差随时间的变化，可以得到指示器的变色速度及其温度效应。
使用比色计可以将颜色的变化数字化。使用比色计测量颜色变化时，先定义一个色空间如L*a*b*色空间(亦称为CIELAB色空间)。在这个色空间中，L*代表亮度；a*和b*是色度坐标，表示色彩方向；+a*表示红色方向，-a*表示绿色方向，+b*表示黄色方向，-b*表示蓝色方向，中心无色。当a*和b*值增加并从中心移出时，色饱和度增加。在这个色空间中，色差可以用单一的数值表示：
ΔE* ab＝[(ΔL*)2+(Δa*)2+(Δb*)2]0.5
其中，ΔL*为亮度的变化，Δa*为沿红色-绿色色轴的变化，Δb*为沿黄色-蓝色色轴的变化。使用如Minolta CR-310 Chroma Meter等比色计定量化色彩，就可以定量化色差，对制作的时间-温度指示器的变色功能进行评价。色差测量以白色衬底如A4纸作为参考，当色差ΔE* ab＜10时，颜色或多或少接近衬底的颜色，色差的进一步下降对人眼来说不是显著的，因此在评价过程中，将色差ΔE* ab＝10作为变色的终点。实际应用中，色差终点可以根据实际情况定义，例如根据具体的热敏感物品，ΔE* ab可以设定为其它值，例如ΔE* ab＝5、ΔE* ab＝15、ΔE* ab＝20、ΔE* ab＝25、和/或ΔE* ab＝30等。
C、以具体实例说明本发明方法或指示器的设计和应用
实施例1：
使用染料A作为时间-温度指示器的热敏材料，在普通的A4纸上定量印刷2％染料A(溶剂为乙酸乙酯，每平方厘米涂渍染料A的量约200ug)作为指示功能层，将能有效吸附染料A的市售不干胶纸置于染料A上方，并使不干胶面向染料层，再采用染料不可渗透的密封膜将指示功能层与作为吸附功能层的不干胶密封，并将密封的样品置于25℃恒温条件下。放置特定时间后，观察记录功能指示层的颜色。图3是指示器在25℃恒温条件下放置0-105天后的颜色记录。染料A完全挥发后，在裸眼下几乎未留下任何染料痕迹，指示功能部位几乎回复到白纸的原色。
实施例2：
图4a和图4b是参考实施例1的方法，采用染料A作为热敏功能材料制作的时间温度指示器在不同温度下的色差ΔE* ab随时间t的变化。以色差ΔE* ab＝10作为变色的终点，可以求得该指示器的变色时间和速度，再由Arrhenius方程可以推导出其变化过程对应的活化能约为97.4kJ/mol(图5)，从而得到指示器变色过程温度效应的表征参数。这个活化能可以很好的覆盖文献报道的小儿麻痹症疫苗的失活活化能范围73.6～109kJ/mol，还可以覆盖一些其它疫苗的失活活化能范围。
图6是使用该染料针对一种乙肝疫苗设计的标签，本发明TTI的变色响应与疫苗的活性变化几乎完全一致。
实施例3：
通过调节指示器功能指示部位单位面积印刷的热敏功能材料的量，可以调控指示器变色的总时间，这可以在印刷过程中通过调节上墨量或墨水的浓度来调控。
图7是用染料A作为热敏功能材料，参考实施例1的方法，使用不同的墨水浓度和相同上墨量得到的指示器的起始色度值，及相同温度下变色过程。指示器到达终点的时间与单位面积印刷的热敏功能材料的量呈线性关系(图8)。
实施例4：
通过改变染料的组成和结构，可以调控指示器的变色时间及其温度效应。图9是参考实施例1的方法，采用三种式I化合物(分别为染料A、B、C)作为时间-温度指示器的热敏材料，制作的指示器在50℃下的色差随时间的变化有很大的不同。以色差ΔE* ab＝10作为变色的终点，可以求得该指示器在不同温度下的变色时间和速度，再由Arrhenius方程可以推导出染料B和C作为热敏材料，指示器变化过程对应的活化能分别为122和75kJ/mol，从而得到指示器变色过程温度效应的表征参数。从以上染料B和C的活化能不同于染料A的结果可见，染料B和C可以用于设计适合其它热敏感物品的TTI，或者用于不同染料的组合。
实施例5：
热敏功能材料印刷过程中，采用不同的溶剂可以适当的调制指示器的变色速度及其温度效应。图10是参考实施例1的方法，分别使用环己烷、二氯甲烷、乙酸甲酯、乙醇、乙酸乙酯作为溶剂印刷染料A作为热敏功能材料，在相同温度下指示器的色差随时间的变化。结果表明，使用乙醇作为溶剂，指示器的变色速度最快；使用环己烷和乙酸甲酯作为溶剂，指示器变色速度相当，比乙醇作为溶剂略慢；使用乙酸乙酯作为溶剂，指示器的变色速度更慢些；用二氯甲烷作为溶剂印刷等量的热敏材料显著增加起始的色差值，指示器变色速度比使用其它溶剂是大幅度变慢，在所有尝试过的溶剂中变色速度最慢。
实施例6：
热敏功能材料印刷过程中，添加适当的助剂可以适当的调制指示器的变色速度及其温度效应。图11是参考实施例1的方法，在染料A的有机溶液中添加适量的粘结剂EC(即乙基纤维素)，制作的指示器在80℃下色差变化与时间的关系。结果表明，添加粘结剂(图中EC所示曲线)后，指示器到达终点所需的时间是没有添加粘结剂(图中none所示曲线)的指示器的约3.5倍。以色差ΔE* ab＝10作为变色的终点，可以求得该指示器在不同温度下的变色时间和速度，再由Arrhenius方程可以推导出添加粘结剂后指示器的变化过程对应的活化能分别为67kJ/mol，与没有添加粘结剂的指示器相比，也发生了很大变化。
实施例7：
通过选用不同的吸附材料可以调控时间-温度指示器的变色速度及其温度效应。图12是参考实施例1的方法，以染料B为热敏功能材料，选用三种不同的吸附材料(图中材料1、2、3分别是市售不干胶纸、市售水性不干胶涂覆A4纸、市售油性不干胶涂覆A4纸)制作时间-温度指示器，在相同温度环境下指示器的指示功能层色差随时间的变化速度呈现显著的不同。
从上述的实例可见，本发明人令人意外地发现，利用物质的挥发性质，通过一个受热-挥发-吸附过程实现颜色变化，可以非常简单、有效地指示所监测的产品是否可能因受热过度而变质或失效。通过筛选挥发速度及其活化能合适的挥发性染料或其他挥发性材料，必要时制成含有助剂的材料配方，可以制作充分反映所指示产品热稳定性能的个性化时间-温度指示器。通过在指示器的上方制作一层能有效吸附热敏材料的吸附功能层，并使指示器的指示功能层和吸附功能层有效密封，可以避免材料挥发后污染产品及其包装，同时保护指示器的功能部位不受外界污染。进一步地，利用吸附层人为设定热敏材料挥发后的扩散过程，即变为吸附层的吸附过程，从而有效降低热敏材料表观挥发速度受产品储运环境中非温度因素的影响，提高产品使用的准确性。更进一步地，将指示器设计成两个功能部分分别制作、密封储存，在将指示器粘贴到产品容器或包装表面时再将两部分合二为一，可以实现指示器在室温下储存和运输。
上述示例性的描述对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，或者使用不同的工艺或配方，按照受本发明的技术方案或构想制备的时间-温度指示器，均落在本发明权利保护范围之内。

Claims (10)

1.一种监测热敏感物品累计受热量的方法，该方法包括以下步骤：
(a)提供热敏感物品；
(b)在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料；
(c)在该挥发性染料上附着一层吸附材料；
(d)在上述一定区域及其周边附着密封膜，该密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上；
其中，所述挥发性染料在受热条件下会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量与染料的挥发量呈正相关性，后者又与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性。
2.一种监测热敏感物品的品质状态的方法，该方法包括以下步骤：
(i)提供热敏感物品，确定该热敏感物品在其期望处置的温度(T1)下保持有效品质状态所能持续的时间(t1)，并任选地由此确定所述热敏感物品在保持有效品质状态下容许吸收的热量；
(ii)在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料，染料层的初始颜色量为C0；
根据所述热敏感物品期望处置的温度(T1)和在T1下该热敏感物品保持有效品质状态所能持续的时间(t1)，确定C0量的挥发性染料层在此T1和t1处置条件下处理后该染料层的颜色理论剩余量(C1)；
(iii)在该挥发性染料上附着一层吸附材料；
(iv)在上述一定区域及其周边附着密封膜，该密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上；
其中，所述挥发性染料在受热条件下会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性；
(v)在步骤(iv)所述粘附了挥发性染料层、吸附材料层和密封膜三者的热敏感物品经处置后，使挥发性染料层与吸附材料层分离，观察或测定挥发性染料层中的颜色实际残余量(C2)：
如果此时染料层的颜色实际残余量(C2)大于或等于步骤(ii)所述颜色理论剩余量(C1)，则表明所述热敏感物品保持在有效品质状态；
如果此时染料层的颜色实际残余量(C2)小于步骤(ii)所述颜色理论剩余量(C1)，则表明所述热敏感物品超出有效品质状态。
3.一种监测热敏感物品是否失效的方法，该方法包括以下步骤：
①提供热敏感物品，确定该热敏感物品在其期望处置的温度(T1)下的有效期(t1)；
②在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料，且此时染料层的颜色初始深度为C0；
根据所述热敏感物品期望处置的温度(T1)和在T1下的有效期(t1)，确定C0量的挥发性染料层在此T1和t1处置条件下处理后该染料层的颜色理论深度(C1)，以此颜色理论深度提供一参考颜色标签；
③在该挥发性染料上附着一层吸附材料；
④在上述一定区域及其周边附着密封膜，该密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上；
其中，所述挥发性染料在受热条件下会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性；
⑤在步骤④所述粘附了挥发性染料层、吸附材料层和密封膜三者的热敏感物品经处置后，使挥发性染料层与吸附材料层分离，观察或测定挥发性染料层的颜色实际深度(C2)：
如果此时染料层的颜色实际深度(C2)大于或等于步骤②所述颜色理论深度(C1)，或者此时染料层的颜色实际深度(C2)比参考颜色标签的颜色更深或相当，则表明所述热敏感物品仍然有效；
如果此时染料层的颜色实际深度(C2)小于步骤②所述颜色理论深度(C1)，或者此时染料层的颜色实际深度(C2)比参考颜色标签的颜色更浅，则表明所述热敏感物品已经失效。
4.一种时间-温度指示器，其包括在使用之前呈相互独立的指示功能层和吸附功能层两个叠层部分，其中：
所述指示功能层包括：
Figure FSA00000527370000021
衬底材料层；
挥发性染料层，其涂渍于所述衬底材料层的一侧；
Figure FSA00000527370000023
任选的参考颜色层，其与所述挥发性染料层涂渍于所述衬底材料层的同一侧，并且其与所述挥发性染料层位于相邻的位置；和
Figure FSA00000527370000024
第一离型膜层，其覆盖在所述挥发性染料层和参考颜色层上；以及任选的：
Figure FSA00000527370000025
密封胶层，其涂渍于所述衬底材料层上与所述挥发性染料层相反的一侧；
Figure FSA00000527370000026
密封膜层，其覆盖在所述密封胶层上；
Figure FSA00000527370000027
不干胶层，其涂渍于所述密封膜层上；和/或
Figure FSA00000527370000028
第二离型膜层，其覆盖在所述不干胶层上；
所述吸附功能层包括：
Figure FSA00000527370000029
衬底材料层；
Figure FSA00000527370000031
吸附材料层，其涂渍于所述衬底材料层的一侧，在该吸附材料层上还任选地覆盖隔离层，其中所述吸附材料层和任选的隔离层的尺寸大于或等于挥发性染料层的尺寸；
Figure FSA00000527370000032
不干胶层，其涂渍于所述衬底材料层上并环绕于所述吸附材料层和任选的隔离层的外围；和
离型膜层，其覆盖在所述不干胶层以及吸附材料层和任选的隔离层上。
5.权利要求4的时间-温度指示器，其中所述热敏感物品是需要在-40℃至50℃贮藏和/或运输的物品。
6.一种使用权利要求1至3任一项所述方法监测的热敏感物品。
7.一种使用权利要求4所述时间-温度指示器监测受热量、监测品质状态或监测是否失效的热敏感物品。
8.一种热敏感物品，其包括热敏感物品本体，以及粘附于其上的时间-温度指示器，所述时间-温度指示器包括指示功能层和吸附功能层两个叠层部分，其中：
所述指示功能层包括：
Figure FSA00000527370000034
衬底材料层；
Figure FSA00000527370000035
挥发性染料层，其涂渍于所述衬底材料层的一侧；
Figure FSA00000527370000036
任选的参考颜色层，其与所述挥发性染料层涂渍于所述衬底材料层的同一侧，并且其与所述挥发性染料层位于相邻的位置；
其中，所述衬底材料层的未涂渍挥发性染料层的一侧粘附于所述热敏感物品上，并且在该衬底材料层与热敏感物品之间任选包括：
密封胶层，其涂渍于所述衬底材料层上与所述挥发性染料层相反的一侧；
密封膜层，其覆盖在所述密封胶层上；和/或
Figure FSA00000527370000039
不干胶层，其涂渍于所述密封膜层上；
所述吸附功能层包括：
Figure FSA000005273700000310
衬底材料层；
Figure FSA000005273700000311
吸附材料层，其涂渍于所述衬底材料层的一侧，在该吸附材料层上还任选地覆盖隔离层，其中所述吸附材料层和任选的隔离层的尺寸大于或等于挥发性染料层的尺寸；和
Figure FSA000005273700000312
不干胶层，其涂渍于所述衬底材料层上并环绕于所述吸附材料层和任选的隔离层的外围；
其中，所述吸附材料层和任选的隔离层将粘附于所述热敏感物品上的所述指示功能层覆盖；所述不干胶层粘附于所述热敏感物品上，并且与衬底材料层和热敏感物品特别是热敏感物品的表面一起构成一个将指示功能层封闭起来的空间。
9.式I所示的化合物：
其中，
R1选自氢、卤素、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链醇、-COR2、-COOR2；
R2选自氢、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷基胺。
10.权利要求9的化合物在制备
用于权利要求1、2或3所述方法的挥发性染料的用途，
用于权利要求4或5所述时间-温度指示器的挥发性染料层的用途，
用于监测权利要求6或7所述热敏感物品的累计受热量、品质状态和/或是否失效的试剂的用途，和/或
用于权利要求8所述热敏感物品的挥发性染料层的用途。
CN201110178976.4A 2011-06-29 2011-06-29 监测热敏感物品累计受热量的方法及其使用的指示器 Active CN102853946B (zh)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110178976.4A CN102853946B (zh) 2011-06-29 监测热敏感物品累计受热量的方法及其使用的指示器
PCT/CN2012/077568 WO2013000401A1 (zh) 2011-06-29 2012-06-26 监测热敏感物品品质状态的时间-温度指示器和监测方法
KR1020147002602A KR101568099B1 (ko) 2011-06-29 2012-06-26 열 민감성 물품의 품질 상태를 모니터링하기 위한 시간-온도 지시기 및 모니터링 방법
EP12803738.9A EP2728328B1 (en) 2011-06-29 2012-06-26 Time-temperature indicator and monitoring method for monitoring quality state of thermally sensitive article
BR112013033371-5A BR112013033371B1 (pt) 2011-06-29 2012-06-26 Combinação e método de monitoração para a monitoração do estado de qualidade de um artigo termicamente sensível
US14/127,410 US9618398B2 (en) 2011-06-29 2012-06-26 Time-temperature indicator and monitoring method for monitoring quality state of thermally sensitive article
JP2014517420A JP5779715B2 (ja) 2011-06-29 2012-06-26 感熱物品の品質状態をモニタリングするための時間−温度インジケータおよびモニタリング方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110178976.4A CN102853946B (zh) 2011-06-29 监测热敏感物品累计受热量的方法及其使用的指示器

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102853946A true CN102853946A (zh) 2013-01-02
CN102853946B CN102853946B (zh) 2016-12-14

Family

ID=

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014101679A1 (zh) * 2012-12-24 2014-07-03 苏州华实材料技术服务有限公司 热敏感标签及其制备和使用方法
CN106248243A (zh) * 2016-08-22 2016-12-21 深圳九星印刷包装集团有限公司 热敏时间指示装置
CN106323497A (zh) * 2016-08-22 2017-01-11 深圳九星印刷包装集团有限公司 热敏时间指示装置
CN106353307A (zh) * 2016-08-22 2017-01-25 深圳九星印刷包装集团有限公司 小型色变指示装置
CN106383117A (zh) * 2016-10-31 2017-02-08 深圳九星印刷包装集团有限公司 得水敏感时间指示装置
CN106482861A (zh) * 2016-10-31 2017-03-08 深圳九星印刷包装集团有限公司 得水敏感热敏时间指示装置
CN106546352A (zh) * 2016-10-31 2017-03-29 深圳九星印刷包装集团有限公司 失水敏感热敏时间指示装置
CN106568531A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 深圳九星印刷包装集团有限公司 失水敏感热敏时间指示装置
CN106568528A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 深圳九星印刷包装集团有限公司 失水敏感时间指示装置
CN106568529A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 深圳九星印刷包装集团有限公司 酸敏感热敏时间指示装置
CN106568532A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 深圳九星印刷包装集团有限公司 得水敏感热敏时间指示装置
CN106568530A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 深圳九星印刷包装集团有限公司 碱敏感热敏时间指示装置
CN106768462A (zh) * 2016-11-21 2017-05-31 深圳九星印刷包装集团有限公司 热敏时间指示装置
CN107745559A (zh) * 2017-09-20 2018-03-02 深圳九星印刷包装集团有限公司 热敏指示装置、收容装置及应用
CN108256607A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 福建新大陆自动识别技术有限公司 一种温致变色条码标签及其识读方法
CN109152354A (zh) * 2016-04-27 2019-01-04 弗劳恩霍夫应用研究促进协会 用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备和方法
CN109410738A (zh) * 2017-08-16 2019-03-01 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 一种热敏感标签、其制备方法和使用方法
CN110192091A (zh) * 2016-08-31 2019-08-30 蓝芯有限公司 用于温度敏感物品的温度限制指示和检测的装置、系统和方法
CN113554936A (zh) * 2021-07-26 2021-10-26 南通市福瑞达包装有限公司 一种热敏标签
US11166454B2 (en) 2016-04-27 2021-11-09 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E. V. Method and device for the temperature monitoring of a cryopreserved biological sample
TWI756795B (zh) * 2020-08-25 2022-03-01 中央印製廠 以連續角度色彩檢測印刷油墨反光現象之方法
US11549851B2 (en) 2016-04-27 2023-01-10 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E. V. Device and method for monitoring the temperature of a cryopreserved biological sample
US11606952B2 (en) 2016-04-27 2023-03-21 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E.V. Method and device for the temperature monitoring of a cryopreserved biological sample

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3999946A (en) * 1976-02-23 1976-12-28 Allied Chemical Corporation Time-temperature history indicators
US4057029A (en) * 1976-03-08 1977-11-08 Infratab Corporation Time-temperature indicator
US6042264A (en) * 1995-10-23 2000-03-28 Lifelines Technology, Inc. Time-temperature indicator device and method of manufacture
CN1585899A (zh) * 2001-10-09 2005-02-23 约翰逊父子公司 基于挥发性染料的终点和持续时间的指示剂和方法
CN201159676Y (zh) * 2007-10-10 2008-12-03 万宸霞 温度时间指示标签

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3999946A (en) * 1976-02-23 1976-12-28 Allied Chemical Corporation Time-temperature history indicators
US4057029A (en) * 1976-03-08 1977-11-08 Infratab Corporation Time-temperature indicator
US6042264A (en) * 1995-10-23 2000-03-28 Lifelines Technology, Inc. Time-temperature indicator device and method of manufacture
CN1585899A (zh) * 2001-10-09 2005-02-23 约翰逊父子公司 基于挥发性染料的终点和持续时间的指示剂和方法
CN201159676Y (zh) * 2007-10-10 2008-12-03 万宸霞 温度时间指示标签

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李镁娟等: "冷藏链用时间-温度指示卡的研究进展", 《农产品加工·创新版》 *

Cited By (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9744742B2 (en) 2012-12-24 2017-08-29 Suzhou Qualimark Technology Co., Ltd. Thermosensitive label and methods of preparing and using the thermosensitive label
WO2014101679A1 (zh) * 2012-12-24 2014-07-03 苏州华实材料技术服务有限公司 热敏感标签及其制备和使用方法
US11606952B2 (en) 2016-04-27 2023-03-21 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E.V. Method and device for the temperature monitoring of a cryopreserved biological sample
US11549851B2 (en) 2016-04-27 2023-01-10 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E. V. Device and method for monitoring the temperature of a cryopreserved biological sample
US11166454B2 (en) 2016-04-27 2021-11-09 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E. V. Method and device for the temperature monitoring of a cryopreserved biological sample
US11085834B2 (en) 2016-04-27 2021-08-10 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E. V. Device and method for monitoring the temperature of a cryogenically preserved biological sample
CN109152354B (zh) * 2016-04-27 2021-06-25 弗劳恩霍夫应用研究促进协会 用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备和方法
CN109152354A (zh) * 2016-04-27 2019-01-04 弗劳恩霍夫应用研究促进协会 用于冷冻保存的生物样本的温度监测的设备和方法
CN106248243B (zh) * 2016-08-22 2018-11-23 深圳九星印刷包装集团有限公司 热敏时间指示装置
CN106353307B (zh) * 2016-08-22 2019-04-26 深圳九星印刷包装集团有限公司 小型色变指示装置
CN106248243A (zh) * 2016-08-22 2016-12-21 深圳九星印刷包装集团有限公司 热敏时间指示装置
CN106323497A (zh) * 2016-08-22 2017-01-11 深圳九星印刷包装集团有限公司 热敏时间指示装置
CN106353307A (zh) * 2016-08-22 2017-01-25 深圳九星印刷包装集团有限公司 小型色变指示装置
US11467042B2 (en) 2016-08-31 2022-10-11 Bluechip Limited Device, system and method for temperature limit indication and detection of temperature-sensitive items
CN110192091A (zh) * 2016-08-31 2019-08-30 蓝芯有限公司 用于温度敏感物品的温度限制指示和检测的装置、系统和方法
CN106482861A (zh) * 2016-10-31 2017-03-08 深圳九星印刷包装集团有限公司 得水敏感热敏时间指示装置
CN106568528A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 深圳九星印刷包装集团有限公司 失水敏感时间指示装置
CN106546352A (zh) * 2016-10-31 2017-03-29 深圳九星印刷包装集团有限公司 失水敏感热敏时间指示装置
CN106568532A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 深圳九星印刷包装集团有限公司 得水敏感热敏时间指示装置
CN106383117B (zh) * 2016-10-31 2019-03-29 深圳九星印刷包装集团有限公司 得水敏感时间指示装置
CN106568531A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 深圳九星印刷包装集团有限公司 失水敏感热敏时间指示装置
CN106568530A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 深圳九星印刷包装集团有限公司 碱敏感热敏时间指示装置
CN106568528B (zh) * 2016-10-31 2019-12-27 深圳九星印刷包装集团有限公司 失水敏感时间指示装置
CN106568529A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 深圳九星印刷包装集团有限公司 酸敏感热敏时间指示装置
CN106383117A (zh) * 2016-10-31 2017-02-08 深圳九星印刷包装集团有限公司 得水敏感时间指示装置
CN106768462A (zh) * 2016-11-21 2017-05-31 深圳九星印刷包装集团有限公司 热敏时间指示装置
CN108256607A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 福建新大陆自动识别技术有限公司 一种温致变色条码标签及其识读方法
CN109410738A (zh) * 2017-08-16 2019-03-01 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 一种热敏感标签、其制备方法和使用方法
CN107745559B (zh) * 2017-09-20 2020-04-28 深圳九星印刷包装集团有限公司 热敏指示装置、收容装置及应用
CN107745559A (zh) * 2017-09-20 2018-03-02 深圳九星印刷包装集团有限公司 热敏指示装置、收容装置及应用
TWI756795B (zh) * 2020-08-25 2022-03-01 中央印製廠 以連續角度色彩檢測印刷油墨反光現象之方法
CN113554936A (zh) * 2021-07-26 2021-10-26 南通市福瑞达包装有限公司 一种热敏标签

Also Published As

Publication number Publication date
KR101568099B1 (ko) 2015-11-10
KR20140043462A (ko) 2014-04-09
JP2014521054A (ja) 2014-08-25
BR112013033371B1 (pt) 2020-10-06
US20140119402A1 (en) 2014-05-01
EP2728328A1 (en) 2014-05-07
US9618398B2 (en) 2017-04-11
EP2728328A4 (en) 2015-04-01
WO2013000401A1 (zh) 2013-01-03
BR112013033371A2 (pt) 2017-01-17
JP5779715B2 (ja) 2015-09-16
EP2728328B1 (en) 2018-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103903509B (zh) 热敏感标签及其制备和使用方法
EP2728328B1 (en) Time-temperature indicator and monitoring method for monitoring quality state of thermally sensitive article
US10514340B2 (en) Dual-function heat indicator and method of manufacture
CN1190317C (zh) 可活化的时－温指示器系统
US20130239874A1 (en) Robust, ultraviolet-protected ambient condition history indicator and method of making same
US7571695B2 (en) Freeze indicators, flexible freeze indicators and manufacturing methods
US11131656B2 (en) Dual-function heat indicator and method of manufacture
CA2516571A1 (en) Printed tti indicators
CN109410738A (zh) 一种热敏感标签、其制备方法和使用方法
CN108694883B (zh) 一种热敏感标签、其制备方法和使用方法
EP2764339A2 (en) Intelligent temperature indicator label and method
CN102853946B (zh) 监测热敏感物品累计受热量的方法及其使用的指示器
JPS61130835A (ja) 温度測定用インジケ−タ

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address

Address after: 215123 109, northwest 2 building, 99 Jinji Hu Avenue, Suzhou Industrial Park, Jiangsu.

Patentee after: Suzhou Huashi heat sensitive technology Co., Ltd.

Address before: 215152 Jianmin Road, East Bridge, Huang Dai Town, Xiangcheng District, Suzhou, Jiangsu 58

Patentee before: SUZHOU HUASHI MATERIAL TECHNOLOGY SERVICE CO., LTD.

CP03 Change of name, title or address