CN102844290A - 用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的1-(2-氟联苯-4-基)-烷基羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1-(2-氟联苯-4-基)-烷基羧酸衍生物作为能够稳定化转甲状腺素蛋白的四聚体天然状态的试剂的用途，其用于预防和治疗淀粉样变性。

Description

用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的1-(2-氟联苯-4-基)-烷基羧酸衍生物
技术领域
本发明涉及淀粉样变性的治疗。更具体地，本发明涉及1-(2-氟联苯-4-基)-烷基羧酸衍生物作为能够使转甲状腺素蛋白的四聚体天然状态稳定化的试剂的用途，其用于预防和治疗淀粉样变性。
背景技术
淀粉样变性是由不溶性的异常纤丝的细胞外沉积造成的严重疾病。全身性的淀粉样变性（具有在内脏、血管和结缔组织中的沉着物）通常是致命的，这在发达国家中造成约1/1000的死亡。
在下述情况下，沉积淀粉样蛋白：(i)当持续暴露于正常或增加浓度的正常的、潜在的淀粉样蛋白形成蛋白时；(ii)当作为获得性疾病的后果而生成异常的淀粉样蛋白形成蛋白时；或(iii)当基因突变编码淀粉样蛋白形成变体蛋白时。微纤维生成源自纤丝前体蛋白的天然折叠的稳定性降低，所以在生理条件下，它停留在部分未折叠的中间状态，聚集成为稳定的淀粉样蛋白纤丝。
野生型-转甲状腺素蛋白（WT-TTR）是正常血浆蛋白，由肝细胞和脉络丛合成，其运输甲状腺激素和视黄醇结合蛋白。
TTR是固有地淀粉样蛋白形成的，并在年龄超过80岁的所有个体中形成具有不确定临床意义的微小淀粉样沉着物。也可以发生在心脏中的大量沉着物，造成致命的老年全身性淀粉样变性（SSA）。报道的>80种不同点突变中的大多数会显著增强野生型转甲状腺素蛋白的固有的淀粉样蛋白形成性（amyloidogenicity），所述点突变编码转甲状腺素蛋白序列中的单个残基置换。这些突变会造成常染色体显性的成年人发作的遗传性淀粉样变性，后者是在全世界影响约10,000名患者的通常致命的病症。所述疾病主要分成2大组：家族性淀粉样多神经病（FAP）和家族性淀粉样心肌病（FAC）。
淀粉样蛋白形成突变发生在所有人种群中，但是最常见的V30M簇集在3个地理集中点：葡萄牙北部、瑞典北部和日本局部。其它常见的淀粉样蛋白形成变体是T60A、L58H、L55P、I84S和V112I。在迄今鉴别的TTR的病原性变体中，V122I变体是特别重要的，因为被3-4%的非洲裔美国人携带：130万人，包括13,000个该突变纯合的个体。它是该群体中仅次于镰刀状细胞血红蛋白的第二最常见的病原性突变。
变体V122I与心脏的转甲状腺素蛋白淀粉样变性特别相关，后者呈现为由限制型心肌病导致的渐进性的、最终致命的心力衰竭。所述病状很少被怀疑，通常被误诊为冠心病。
迄今为止，仅可得到FAP的治疗，即由患者肝脏的外科手术替换介导的基因疗法，所述肝脏是向血流中分泌发生错误折叠的TTR的器官。该方案的缺点包括：它对供体和受体的侵袭力，需要终生的免疫抑制，和对尚不清楚原因的一些突变的有限有效性。目前，就与WT-TTR沉积有关的SSA而言，或就FAC而言，尚不存在有效的治疗。
因此，所有基于TTR的淀粉样蛋白疾病的小分子治疗策略是非常有利的。
可能治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的最常见的方案已经是，鉴别能够使天然的TTR四聚体结构稳定化的小分子配体，并从而阻止TTR解离成单体，所述单体又易于错误装配，导致产生纤丝的聚集。
在理论上，良好的微纤维生成抑制剂应当以高亲和力结合，缓慢地解离，并表现出对血液中的TTR的高结合选择性。
例如，已经证实，诸如双氯芬酸、氟芬那酸、双氯芬酸、氟比洛芬和二氟尼柳等几种非甾体抗炎药（NSAIDS）会起TTR的四聚体结构的稳定剂的作用，从而在体外抑制TTR淀粉样蛋白纤丝的形成。但是，因为所述药物是环加氧酶-2抑制剂，它们的长期给药会导致胃肠道副作用。
已知诸如反式-白藜芦醇等多酚会特异性地结合TTR的甲状腺素结合位点(Klabunde等人,Nat.Struct Biol 2000,7,312)。但是，也已知所述类型的药物是非常非特异性的，它们可能具有低生物利用度，且可能具有几种附属效应。
在WO 2004/056315、WO 2006/086517、WO 2007022138和WO2009/040405中，描述了能够实现TTR结合的其它衍生物。
考虑到上述因素，仍然需要更有效的结合TTR的产品，所述产品在人类中具有确定的安全性特征，并因此可以用于治疗TTR淀粉样变性。
WO 2004/074232和WO 2004/073705公开了神经变性疾病（诸如阿尔茨海默氏病）的治疗剂。
现在已经发现，在其中描述的某些卤素衍生物可以有效地用于预防和/或治疗TTR淀粉样变性。
发明内容
根据第一方面，本发明涉及用于预防和/或治疗转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样变性疾病的通式(I)化合物
Figure BDA00002275586500031
其中
R1是氢或直链的或支链的C1-C4烷基，优选甲基；
R2是直链的或支链的C1-C4烷基，优选甲基，
或R1和R2与它们连接的碳原子一起形成3-6个碳原子的环，优选环丙基；和
R3代表一个或多个基团，所述基团彼此相同或不同地独立地选自卤素原子，优选氯。
在第二方面，本发明涉及通式(I)化合物在生产药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样变性疾病。
在另一个方面，本发明也涉及通式(I)化合物的多晶型物、药学上可接受的盐和前体药物（pro-drug）的上述用途。
在另一个方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗患者的全身性淀粉样变性的方法，所述方法包括：给所述患者施用有效量的通式(I)化合物，包括其多晶型物、药学上可接受的盐和前体药物。
定义
除非在本发明的描述中另外提供，否则在通式(I)化合物内，苯环携带一个或多个卤素原子，在其中称作R3基团。
从上述内容，技术人员显而易见，所述卤素原子（它们可以彼此相同或不同）中的任一个因而可以存在于苯环本身的任何可能的自由位置处。
术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。
表述“直链的或支链的C1-C4烷基”表示直链的和支链的烷基，其中组成碳原子的数目是在1-4的范围内。示例性的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
表述“3-6个碳原子的环”表示，含有3-6个碳原子的环状非芳族烃基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“多晶型物”表示，相同固体物质的不同的晶体结构。它们表现出不同的熔点、溶解度（其影响药物的溶解速率，并从而影响它在体内的生物利用度）、X-射线晶体和衍射图样。
表述“基本上纯的多晶型物”表示这样的样品：其中存在的一种多晶型物远远超过相同化合物的其它多晶型物，即相对于样品中的化合物的总重量，其量超过75%、更优选地超过90%、甚至更优选地超过95%和最优选地超过99重量%。
术语“前体药物”表示这样的物质：其以无活性形式施用，然后在体内代谢成活性化合物，以便优化吸收、分布、代谢和排泄。
术语“TTR淀粉样变性”表示，由转甲状腺素蛋白的蛋白的错误折叠导致的淀粉样变性疾病形式。
术语“预防”表示，用于减少疾病的发生的用途，而术语“治疗”表示，用于姑息的、治愈的、缓解征状的、减少征状的、疾病消退诱导疗法的用途。
发明详述
转甲状腺素蛋白（TTR）是一种特征在于2,2,2对称性的55kDa同源四聚体，其在二聚体-二聚体界面处具有2个相同的漏斗形结合位点，在血浆和脑脊液中的甲状腺激素L-甲状腺素（T4）可以结合在所述结合位点处。
除了参与T4的运输以外，TTR会与视黄醇结合蛋白形成大分子复合物，从而也参与视黄醇的运输。甲状腺素和视黄醇结合蛋白的结合位点存在于TTR的不同区域中，所以所述激素的结合和视黄醇结合蛋白的结合没有相互依赖性。
TTR错误折叠（包括四聚体解离）使得所述蛋白能够错误装配，最终生成淀粉样蛋白聚集体。
转甲状腺素蛋白（TTR）的错误折叠，包括四聚体解离成单体，和随后在所述单体内的三级结构变化，足以使TTR错误装配成淀粉样蛋白和与3种TTR淀粉样变性疾病老年全身性淀粉样变性（SSA）、家族性淀粉样多神经病（FAP）和家族性淀粉样心肌病（FAC）有关的其它异常四级结构。
本发明因而涉及用于预防和/或治疗转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样变性疾病的通式(I)化合物
Figure BDA00002275586500061
其中R1、R2和R3具有上面报告的含义，包括其多晶型物、药学上可接受的盐和前体药物。
同样地，本发明也涉及上述化合物及其衍生物在生产药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗TTR淀粉样变性疾病。
本发明至少部分地基于下述发现：式(I)化合物具有使TTR四聚体稳定化的作用，并因此是TTR四聚体解离和TTR淀粉样化的优良抑制剂。
具体地，所述化合物类别的一些代表性的成员具有比反式-白藜芦醇更高的对TTR的结合亲和力，而后一种化合物表现出比二氟尼柳和2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羧酸（也称作氯苯唑酸（tafamidis），是WO 2009/040405的最有代表性的化合物）更高的结合亲和力。
这又可以提供TTR的非淀粉样蛋白形成的四聚体形式的更好稳定化。
第一组优选的通式(I)化合物是这样的：其中携带一个或多个取代基R3的苯环在3’和5’位被2个氯原子取代，如下述通式(II)所示
Figure BDA00002275586500062
其中R1和R2如上面所定义。
在优选的实施方案中，R1是H，且R2是甲基，或者，R1和R2都是甲基。
在另一个优选的实施方案中，R1和R2与它们连接的碳原子一起形成环丙基。
优选的式(II)化合物是下述的：
2-(3’,5’-二氯-2-氟-联苯-4-基)丙酸；
2-甲基-(3’,5’-二氯-2-氟-联苯-4-基)丙酸(在本文中用实验代码CHF 4795表示)；和
(3’,5’-二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸。
第二组优选的式(I)化合物是这样的：其中携带一个或多个R3取代基的苯环在3’和4’位被2个氯原子取代，如通式(III)所示
Figure BDA00002275586500071
在一个优选的实施方案中，R1是H，且R2是甲基，或者，R1和R2都是甲基。
在另一个优选的实施方案中，R1和R2形成环丙基。
优选的式(III)化合物是下述的：
2-(3’,4’-二氯-2-氟-联苯-4-基)丙酸；
2-甲基-(3’,4’-二氯-2-氟-联苯-4-基)丙酸；和
1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸(在本文中也用实验代码CHF 5074表示)。
CHF 5074是一种特别优选的化合物。
通式(I)化合物可以有利地以任意形式使用，无论是无定形形式还是结晶形式，包括其溶剂化物或水合物。优选地，它们以结晶形式使用。
例如，如在共同未决的申请EP 10158954.7（其整个内容通过引用并入本文）中公开的，CHF 5074可以以3种稳定的结晶性多晶型形式存在。因此，本发明包括所述多晶型物中的任一种的用途，无论是基本上纯的形式，还是任意比例相混合。
考虑到游离酸形式的式(I)化合物和盐形式的那些之间的密切关系，本发明也涉及它们的药学上可接受的盐的用途。
根据本发明的药学上可接受的盐因而包括用常见的有机碱和无机碱形成的那些盐。
例如，可以有利地使用在共同未决的专利申请EP 10158954.7中公开的盐。
通式(I)化合物也可以以前体药物的形式施用。合适的前体药物可以是与药用常见醇（诸如乙醇或多元醇诸如山梨醇）、与糖（诸如葡萄糖）或与糖酸（诸如抗坏血酸）形成的酯。其它合适的前体药物可以是在专利申请WO 2006/016219中公开的那些。
通式(I)化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂相组合，以提供合适的药物组合物。
所述药学上可接受的载体或赋形剂可以有利地选自：稀释剂、润湿剂、乳化剂、粘合剂、包衣剂、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、pH缓冲剂、矫味剂等等。关于药用赋形剂的综合指南，参见：Remington’s Pharmaceutical SciencesHandbook,第XVII版,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A。
本发明的药物组合物可以配制成通过任意方便的途径来给药，例如通过口服的、肠胃外的、局部的、吸入、经颊的、鼻的、直肠的、阴道的、透皮的给药。合适的剂型可以包括：片剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液、糖浆剂、软膏剂、乳膏剂、油和散剂。优选地，使用适当的剂型，诸如胶囊剂、片剂、囊片（caplet）等。
通式(I)化合物和它们的盐和前体药物的剂量可以根据要治疗的疾病的性质、患者的类型和给药模式而在宽限度内变化。本领域技术人员可以确定每位患者的治疗有效量，并由此确定适当的剂量。例如，当通过口服途径给人类施用经代码CHF 5074表示的化合物时，典型的每日剂量可能是在5-2000mg、优选100mg至1000mg范围内，以单个或多个每日剂量单元施用。因而，本发明的药物制剂的单次剂量方便地包含约100-1000mg CHF 5074或其盐。
本发明的化合物可以用于治疗或预防任意野生型TTR淀粉样变性疾病。它们也可以用于延迟所述疾病的发作或减慢所述疾病的进展。
在一个优选的模式中，野生型TTR淀粉样变性疾病是老年全身性淀粉样变性或家族性淀粉样变性多神经病。
更具体地，所述家族性淀粉样变性多神经病(FAP)以V30M突变为特征。
在另一个优选的模式中，所述转甲状腺素蛋白淀粉样变性疾病是家族性淀粉样变性心肌病(FAC)。更具体地，所述家族性淀粉样变性心肌病以V122I突变为特征。
下述实施例详细例证了本发明。
实施例
实施例1-使用荧光测量技术分析与野生型人转甲状腺素蛋白(TTR)的相互作用
该研究的目的是，与参照化合物相比，研究本发明的代表性化合物是否能够通过与甲状腺素结合位点的相互作用而使TTR的寡聚体天然状态稳定化。
如在Zanotti等人,FEBS J.2008,275,5841中所报道的，使用大肠杆菌作为表达生物体，生产重组人野生型TTR和一些它的主要淀粉样蛋白形成遗传变体。
为了将化合物CHF 5074和CHF 4795的结合性质与反式-白藜芦醇、二氟尼柳和氯苯唑酸的结合性质进行对比，分析了这样的化合物与野生型TTR的相互作用。
所述相互作用分析是基于荧光测量。
已知，当2种荧光探针8-苯胺基-1-萘磺酸酯(ANS)和反式-白藜芦醇特异性地结合在TTR的甲状腺素结合位点内时，这些化合物的荧光发射会大幅增加(Smith等人,Biochim Biophys Acta 1994,1199,76,和Reixach等人,J.Biol.Chem.2008,283:2098,respectively)。
尽管ANS具有相对较低的TTR结合亲和力，反式-白藜芦醇具有高结合亲和力，大于甲状腺素的结合亲和力。
在竞争性结合实验中，使用由2种荧光探针提供的荧光信号或比较化合物的荧光信号，能够评估CHF 5074、CHF 4795、反式-白藜芦醇、二氟尼柳和氯苯唑酸对人TTR的相对亲和力。
在20℃，在50mM磷酸钠缓冲液（pH 7.2）、150mM NaCl存在下，得到所有数据。
结果如下：
未结合的反式-白藜芦醇(10μM)的荧光发射(在320nm激发)非常低，并在结合TTR(5μM)以后大幅增加。
在有10μM CHF 5074或CHF 4795存在下，几乎完全消除了TTR-结合的反式-白藜芦醇的发射峰(在约390nm最大)，这与所述化合物相对于反式-白藜芦醇而言更高的结合亲和力相一致。
未结合的ANS(10μM)的荧光发射(在360nm激发)非常低，并在结合TTR(5μM)以后大幅增加。
在有10μM CHF 5074或CHF 4795存在下，几乎完全消除了TTR-结合的ANS的发射峰，这与所述化合物相对于ANS而言更高的结合亲和力相一致。
未结合的氯苯唑酸(10μM)的荧光发射(在320nm激发)的特征在于在约375nm的最大值，而在10μM TTR存在下，它的发射显著增强，且红移约40nm。在有10μM CHF 5074或CHF 4795存在下，TTR-结合的氯苯唑酸(10μM)的发射峰几乎完全迁移至未结合的氯苯唑酸的发射峰，这与CHF 5074和CHF 4795相对于氯苯唑酸而言更高的结合亲和力相一致。在与10μM白藜芦醇一起温育TTR-结合的氯苯唑酸以后，10μM TTR-结合的氯苯唑酸的荧光发射(在约415nm最大)几乎完全迁移至TTR-结合的反式-白藜芦醇和未结合的氯苯唑酸的发射峰(在约380nm最大)，这与反式-白藜芦醇相对于氯苯唑酸而言更高的结合亲和力相一致。
结合的和未结合的二氟尼柳(10μM)在320nm激发以后的荧光发射的特征在于类似的强度和最大值(在约420nm);TTR-结合的二氟尼柳的荧光发射的强度在340nm激发以后急剧下降。在后一种激发条件下，当将TTR-结合的二氟尼柳(10μM)暴露于等摩尔的反式-白藜芦醇时，得到与TTR-结合的反式-白藜芦醇类似、但不与TTR-结合的二氟尼柳类似的光谱，这与反式-白藜芦醇相对于二氟尼柳而言更高的结合亲和力相一致。
总之，竞争性结合试验的数据已经证实，CHF 5074和CHF 4795具有比反式-白藜芦醇更高的TTR结合亲和力，而后一种化合物表现出比氯苯唑酸和二氟尼柳更高的结合亲和力。
由于下述2个原因，由CHF 5074和CHF 4795表现出的非常高的亲和力似乎是非常有利的：i)因为TTR稳定化是由于配体在甲状腺素结合位点内的结合，预见到具有最高亲和力的配体的更大稳定效应，至少在竞争性结合实验所用的中性pH(接近血浆pH)是如此；ii)在其它结合蛋白（特别是血清白蛋白）可能与TTR竞争对TTR微纤维生成抑制剂的结合的情况下，预见到在血浆中的高亲和力配体对TTR的更高结合选择性。
实施例2-评价对人野生型TTR和2种主要的淀粉样蛋白形成变体(V30M和V122I)的体外微纤维生成的抑制作用
该研究的目的是，与参照化合物相比，在适度酸性pH，评价在实施例1中测试的本发明的相同代表性化合物对人野生型TTR和2种主要的淀粉样蛋白形成变体(V30M和V122I)的体外微纤维生成的抑制作用。
为了突出CHF 5074和CHF4795与二氟尼柳和氯苯唑酸相比在适度酸性pH对野生型、V30M和V122I TTR的体外微纤维生成的抑制作用，在与TTR一起温育以后，如在Johnson等人,2008,J Med Chem.51:260中所报道的，通过监测在400nm的浊度的增加，我们跟踪了这些蛋白的纤丝形成的动力学。
TTR的终浓度是3.6μM，这接近它的生理血浆浓度，微纤维生成抑制剂是在10.8μM的终浓度。
根据为微纤维生成的其它抑制剂采用的规程(Johnson等人,2008,J Med Chem.51:260)，在环境温度在中性pH(10mM磷酸钠缓冲液,pH 7.2,100mM KCl,1mM EDTA)与每种抑制剂一起温育TTR 30min，然后在37℃在酸性pH(200mM乙酸钠缓冲液,pH 4.4,100mMKCl,1mM EDTA)温育所述蛋白，以便促进微纤维生成。
抑制作用数据代表每种化合物的2个独立测量的平均值。
结果如下。
在酸性pH温育以后100小时内，野生型TTR微纤维生成的动力学是几乎结束。CHF 5074、CHF 4795和参照化合物二氟尼柳和氯苯唑酸表现出非常类似的对微纤维生成的抑制作用（约75%抑制）。
V30M TTR微纤维生成的动力学与用野生型TTR得到的动力学类似。CHF 5074、CHF 4795和参照化合物二氟尼柳和氯苯唑酸表现出与用野生型TTR观察到的那些类似的抑制作用。
在相同条件下，V122I TTR微纤维生成的动力学显得比野生型TTR明显更快，同时，CHF 5074、CHF 4795和参照化合物二氟尼柳和氯苯唑酸表现出对微纤维生成的更显著的抑制作用（约92%抑制）。
总之，数据证实了CHF 5074和CHF 4795对TTR微纤维生成的显著抑制作用，其与目前研究的用于TTR淀粉样变性的治疗用途中的参照化合物的抑制作用类似。

Claims (16)

1.用于预防和/或治疗转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样变性疾病的通式(I)的化合物
Figure FDA00002275586400011
其中
R1是氢或直链的或支链的C1-C4烷基；
R2是直链的或支链的C1-C4烷基；
或R1和R2与它们连接的碳原子一起形成3-6个碳原子的环；且
R3代表一个或多个独立地选自卤素原子的基团；
或其多晶型物、药学上可接受的盐或前体药物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述疾病选自：老年全身性淀粉样变性、家族性淀粉样变性多神经病和家族性淀粉样变性心肌病。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述家族性淀粉样变性多神经病的特征在于V30M突变。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述家族性淀粉样变性心肌病的特征在于V122I突变。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中R3是氯。
6.根据权利要求5所述的化合物，其具有式(II)
Figure FDA00002275586400021
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1是H，且R2是甲基。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中R1和R2都是甲基。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳一起形成环丙基。
10.根据权利要求6所述的化合物，其选自：
2-(3’,5’-二氯-2-氟-联苯-4-基)丙酸；
2-甲基-(3’,5’-二氯-2-氟-联苯-4-基)丙酸(CHF 4795)；和
(3’,5’-二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸。
11.根据权利要求5所述的化合物，其具有式(III)
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1是H，且R2是甲基。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R1和R2都是甲基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳一起形成环丙基。
15.根据权利要求11所述的化合物，其选自：
2-(3’,4’-二氯-2-氟-联苯-4-基)丙酸；
2-甲基-(3’,4’-二氯-2-氟-联苯-4-基)丙酸；和
1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸(CHF 5074)。
16.根据权利要求15所述的化合物，它是1-(3’,4’-二氯-2-氟联苯-4-基)环丙烷羧酸。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103266181A (zh) * 2013-06-14 2013-08-28 中国科学院昆明动物研究所 一种用于检测ttr基因突变g307c的试剂盒
WO2021042411A1 (zh) * 2019-09-06 2021-03-11 中国药科大学 Akr1c3抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
CN114324693A (zh) * 2022-01-14 2022-04-12 大连润生康泰医学检验实验室有限公司 一种血液中转甲状腺素蛋白(ttr)四聚体浓度测定的预处理方法和检测方法
CN115125316A (zh) * 2022-08-19 2022-09-30 中国医学科学院北京协和医院 肠道菌群在诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性中的应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2485169A (en) * 2010-11-03 2012-05-09 Univ Jw Goethe Frankfurt Main (R)-flurbiprofen for use in the treatment of multiple sclerosis
US9592210B2 (en) 2011-12-22 2017-03-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of cognitive impairment
CA2825821A1 (en) * 2013-08-28 2015-02-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-phenylalkanecarboxylic acid derivatives for the treatment of alzheimer's disease and multiple sclerosis
WO2015181094A1 (en) * 2014-05-26 2015-12-03 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(2-fluorobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid derivatives for the treatment of down's syndrome

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
EP2133322A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0317463B8 (pt) 2002-12-19 2021-05-25 Scripps Research Inst composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do referido composto no preparo de um medicamento para tratar uma doença amilóide de transtiretina
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
PT1594833E (pt) 2003-02-21 2008-12-03 Chiesi Farma Spa Derivados do ácido 1-fenilalcanocarboxílico para o tratamento de doenças neurodegenerativas
ITMI20030312A1 (it) 2003-02-21 2004-08-22 Chiesi Farma Spa Derivati di acidi 2-fenil-2-alchil-acetici per il trattamento della malattia di alzheimer.
DE602005007912D1 (de) 2004-08-03 2008-08-14 Chiesi Farma Spa Derivate von 1-phenylalkancarbonsäuren zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
WO2006086517A2 (en) 2005-02-08 2006-08-17 The Scripps Research Institute Inhibitors of transthyretin amyloid fibril formation
WO2007022138A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 The Scripps Research Institute Genistein inhibition of transthyretin amyloidosis
GB0718718D0 (en) 2007-09-25 2007-11-07 Pentraxin Therapeutics Ltd Compound and use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
EP2133322A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BP IMBIMBO 等: ""CHF5074, a novel γ-secretase modulator, attenuates brain β-amyloid pathology and learning deficit in a mouse model of Alzheimer’s disease"", 《BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY》, vol. 156, 23 February 2009 (2009-02-23), pages 982 - 993, XP002617366, DOI: doi:10.1111/j.1476-5381.2008.00097.x *
ILARIA PERETTO 等: ""Synthesis and Biological Activity of Flurbiprofen Analogues as Selective Inhibitors of β-Amyloid1-42 Secretion"", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 48, no. 18, 6 August 2005 (2005-08-06), pages 5705 - 5720, XP002508517, DOI: doi:10.1021/jm0502541 *
KAYO SAKAGUCHI 等: ""Glucuronidation of carboxylic acid containing compounds by UDP-glucuronosyltransferase isoforms"", 《ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS》, vol. 424, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 219 - 225 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103266181A (zh) * 2013-06-14 2013-08-28 中国科学院昆明动物研究所 一种用于检测ttr基因突变g307c的试剂盒
CN103266181B (zh) * 2013-06-14 2014-08-13 中国科学院昆明动物研究所 一种用于检测ttr基因突变g307c的试剂盒
WO2021042411A1 (zh) * 2019-09-06 2021-03-11 中国药科大学 Akr1c3抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
CN114324693A (zh) * 2022-01-14 2022-04-12 大连润生康泰医学检验实验室有限公司 一种血液中转甲状腺素蛋白(ttr)四聚体浓度测定的预处理方法和检测方法
CN114324693B (zh) * 2022-01-14 2023-01-13 大连博源医学科技有限公司 一种血液中转甲状腺素蛋白(ttr)四聚体浓度测定的预处理方法和检测方法
CN115125316A (zh) * 2022-08-19 2022-09-30 中国医学科学院北京协和医院 肠道菌群在诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性中的应用

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