CN115125316A - 肠道菌群在诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性中的应用 - Google Patents

肠道菌群在诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了肠道菌群在诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性中的应用，所述肠道菌群包括Candidatus Stoquefichus massiliensis、Parabacteroides sp.HGS0025、Clostridium gasigenes或Parabacteroides sp.Marseille‑P3160的一种或几种。本发明首次发现了所述肠道菌群在转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变中呈现显著性上调，进一步研究发现所述肠道菌群在诊断转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变中具有较高的敏感性和特异性，具有较高的诊断效能。

Description

肠道菌群在诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及肠道菌群在诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性中的应用。
背景技术
淀粉样变性是由遗传、变性和感染等不同因素引起的，因蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样物质在各组织和脏器细胞外间隙沉积，从而破坏细胞和器官功能的一种进行性疾病。淀粉样变主要累及心、肝、肾、脾、胃肠、肌肉、皮肤、神经系统等部位。转甲状腺素蛋白淀粉样变性(transthyretin amyloidosis，ATTR)是一种以转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)为沉积物的淀粉样变性，根据有无TTR基因突变，ATTR分为突变型(ATTRm)和野生型(wild-type TTR，ATTRwt)。ATTRm是一种常染色体显性遗传病，目前已发现超过120个致病的TTR基因突变位点，ATTRm发病率仅为0.87/100,000，截至2016年全球患病人数仅为38468人，是一种罕见病，已入选我国第一批罕见病目录。目前人们对ATTR的认识程度较低，且局限在大型医院里，大部分基层医生都不认识，其流行病学状况、发病情况也尚不清楚。ATTR早期缺乏特异性临床表现，这为诊断带来很大的挑战，导致该病的诊断率较低，误诊率较高。
人体的生理健康除受自身基因的调控外，还受到肠道菌群的影响。人体肠道内的细菌有1000-1150种，其中160种为优势菌种，存在不同类型的生态学相互作用。肠道细菌的300多万个基因被视为人类的“第二基因组”，在正常人体健康状态下，肠道微生物种群处于平衡状态，而在宿主患病期，菌群失调或紊乱。
研究肠道菌群与转甲状腺素蛋白淀粉样变性之间的相关性，探究其在转甲状腺素蛋白淀粉样变性发生发展过程中的作用，对于加深转甲状腺素蛋白淀粉样变性的认识及实现转甲状腺素蛋白淀粉样变性的诊断和治疗具有重要意义。
发明内容
为弥补现有技术的不足，本发明提供了一种转甲状腺素蛋白淀粉样变性的肠道菌群标志物，能够实现对转甲状腺素蛋白淀粉样变性的早期诊断。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面提供了一种转甲状腺素蛋白淀粉样变性的肠道菌群标志物，所述肠道菌群标志物包括Candidatus Stoquefichus massiliensis、Parabacteroidessp.HGS0025、Clostridium gasigenes或Parabacteroides sp.Marseille-P3160的一种或几种。
本发明的第二方面提供了检测本发明第一方面所述的肠道菌群标志物丰度的试剂在制备诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性的产品中的应用。
进一步，所述试剂包括检测所述肠道菌群标志物的特异性的引物、探针、反义寡核苷酸、适配体或抗体。
本发明的第三方面提供了一种诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性的产品，所述产品包括检测本发明第一方面所述的肠道菌群标志物丰度的试剂。
进一步，所述试剂包括检测所述肠道菌群标志物的特异性的引物、探针、反义寡核苷酸、适配体或抗体。
进一步，所述产品包括试剂盒、芯片。
进一步，所述产品包括提取微生物基因组DNA、微生物蛋白、菌体成分的试剂。
本发明的第四方面提供了一种利用本发明第一方面所述的肠道菌群标志物诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性的系统，所述系统包括：
核酸样本分离单元，用于从检测对象中分离肠道菌群核酸样本；
测序单元，用于对分离的肠道菌群核酸样本进行测序，以获得测序结果；
数据处理单元，用于根据测序结果，对肠道菌群中的所述肠道菌群标志物的相对丰度进行检测，将所得到的相对丰度值进行分析，得出所述肠道菌群标志物的临界值；
结果判定单元，用于将数据处理单元得到的微生物标志物的临界值与设定诊断值进行比较，得出诊断结果。
本发明的第五方面提供了本发明第一方面所述的肠道菌群标志物在构建诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性的模型中的应用。
本发明的第六方面提供了本发明第一方面所述的肠道菌群标志物在构建诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性的系统中的应用。
本发明的优点和有益效果：
本发明首次发现肠道菌群标志物Candidatus Stoquefichus massiliensis、Parabacteroides sp.HGS0025、Clostridium gasigenes和/或Parabacteroidessp.Marseille-P3160与转甲状腺素蛋白淀粉样变性的相关性，能够实现对转甲状腺素蛋白淀粉样变性的有效诊断，ROC曲线分析显示具有较高的灵敏性和特异性。本发明提供的肠道菌群标志物为对转甲状腺素蛋白淀粉样变性的诊断提供了新的方向，在临床上应用成本小，能够更好的诊断或干预罕见病疾病，同时为转甲状腺素蛋白淀粉样变性的治疗提供新的靶点。
附图说明
图1是Candidatus Stoquefichus massiliensis箱式图和ROC诊断图，其中，1A是箱式图，1B是ROC诊断图；
图2是Parabacteroides sp.HGS0025箱式图和ROC诊断图，其中，2A是箱式图，2B是ROC诊断图；
图3是Clostridium gasigenes箱式图和ROC诊断图，其中，3A是箱式图，3B是ROC诊断图；
图4是Parabacteroides sp.Marseille-P3160箱式图和ROC诊断图，其中，4A是箱式图，4B是ROC诊断图。
具体实施方式
下文提供了本说明书中使用的一些术语的定义。除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学用语通常具有和本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意思相同的意思。
术语“标志物”应做广义理解，其包括任何能够反映异常状态的任何可检测的生物指标，可以包含基因标志物、物种标志物(种标志物/属标志物)以及功能标志物。
在本发明的实施方案中，生物标志物为物种标志物。
在本发明的具体实施方案中，物种标志物为肠道菌群标志物。
术语“诊断”指的是区分或确定疾病、综合征或病症，或者指的是区分或确定患有特定的疾病、综合征或病症的人。
在本发明具体实施方案中，基于分析样本中的肠道菌群标志物来诊断对象中的转甲状腺素蛋白淀粉样变性。
术语“丰度”在本发明中是指所述肠道菌群的相对含量，丰度差异是指与正常或对照体内水平相比，在患有转甲状腺素蛋白淀粉样变性的患者体内得到更高或更低水平的微生物。
术语“引物”表示寡核苷酸，不管是在纯化的限制性消化物中天然存在还是合成产生，当置于诱导与核酸链互补的引物延伸产物合成的条件下，即在存在核苷酸和诱导剂如DNA聚合酶并在合适温度和pH下时它能作为合成起点。引物可以是单链或双链，并且必须足够长以在诱导剂存在下引发合成预期的延伸产物。引物的确切长度依赖于很多因素，其中包括温度、引物来源和使用方法。例如，对于诊断应用，依赖于靶序列的复杂性，寡核苷酸引物通常含有15-25个或更多核苷酸，尽管它可以含有更少核苷酸。参与确定引物适当长度的因素对于本领域技术人员容易知道。
术语“探针”指能与另一分子的特定序列或亚序列或其它部分结合的分子。除非另有指出，术语“探针”通常指能通过互补碱基配对与另一多核苷酸(往往称为“靶多核苷酸”)结合的多核苷酸探针。根据杂交条件的严谨性，探针能和与该探针缺乏完全序列互补性的靶多核苷酸结合。探针可作直接或间接的标记，其范围包括引物。杂交方式包括但不限于：溶液相、固相、混合相或原位杂交测定法。
探针通常被直接标记，例如用同位素、发色团、发光团、色原体，或被间接标记，例如用生物素，链霉亲和素复合物随后可以与生物素结合。因此，本发明测定中所用的可检测的标记可以是一级标记(其中该标记包含可直接检测的元件或能产生直接可检测的元件)或二级标记(其中可检测的标记与一级标记结合，例如，免疫标记中常用的)。通常，标记的信号核酸用于检测杂交。可以通过常用于检测杂交多核苷酸存在的数种方法中的任一种标记互补的核酸或信号核酸。最常用的检测方法是利用3H、125I、35S、14C或32P标记的探针等的放射自显影法。其它标记包括能结合标记抗体的配体、荧光团、化学发光剂、酶以及能作为标记配体的特异结合对成员的抗体。
在作为探针使用的多核苷酸的大小优选为18个或更多个核苷酸、更优选为20个或更多个核苷酸，以及转录区域的全长或更少。作为引物使用时，该多核苷酸大小优选为18个或更多个核苷酸，以及50个或更少核苷酸。
术语“反义寡核苷酸”或“反义寡聚物”的寡核苷酸及其类似物可以是RNA或DNA，或RNA或DNA的类似物，通常称为反义寡聚物或反义寡核苷酸。这些RNA或DNA类似物包含但不限于2’-O-烷基糖修饰，甲基膦酸酯、硫代磷酸酯(phosphorothiate)、二硫代磷酸酯、formacetal、3’-thioformacetal、砜、氨基磺酸酯和硝基氧骨架修饰，和其中碱基结构已被修饰的类似物。此外，寡聚物的类似物可以是下述聚合物，其中糖结构已经被修饰或替换为另一个合适的结构而得到聚合物，包括但不限于吗啉代类似物和肽核酸(PNA)类似物。
术语“适配体”是指一种由特定类型的单链核酸(DNA、RNA或修饰的核酸)组成的多核苷酸，所述单链核酸自身具有稳定的三级结构，并且具有能够以高亲和力和特异性与靶分子结合的特性。如上所述，由于适配体可以像抗体那样特异性结合抗原性物质，但比蛋白更稳定并具有简单的结构，并且是由易于合成的多核苷酸组成，因此可以代替抗体来使用。
术语“抗体”以最广义使用，而且具体涵盖例如单克隆抗体，多克隆抗体，具有多表位特异性的抗体，单链抗体，多特异性抗体和抗体片段。此类抗体可以是嵌合的，人源化的，人的和合成的。
术语“样本”指的是含核酸的任何液体材料或固体材料。在合适的实施方式中，测试样本从生物源获取(即，“生物样本”)，比如培养中的细胞，或者是来自动物且最优选地来自人类的组织样本。所述“样本”包括细胞、组织、脏器、体液(血液、淋巴液等)、消化液、咳痰、肺胞支气管清洗液、尿、粪便等。
在本发明的具体实施方案中，所述样本为粪便。
下面结合具体实施例进一步阐述此发明。应理解的是，在此描述的特定实施方式通过举例的方式来表示，并不作为对本发明的限制。在不偏离本发明范围的情况下，本发明的主要特征可以用于各种实施方式。
实施例
1、队列招募人群
招募了22名健康志愿者和13名在北京协和医院确诊为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTRm)的患者。诊断是通过临床症状、家族史、超声心动图、活检和基因筛查来验证的。所有血液/尿液/骨活检中轻链水平升高或未确认TTR突变的淀粉样蛋白患者均被排除。其他排除标准包括：1)入组前3个月内接受抗生素治疗≥3天；2)现患器质性消化系统疾病，或1年内接受过消化道手术；3)合并甲亢、糖尿病酮症酸中毒、肾上腺皮质功能不全、妊娠、严重贫血、严重肾功能不全(eGFR≤15ml/min/1.73m2)、中毒或药物副反应；4)确诊全身性自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)或恶性肿瘤。
健康对照组入组标准为：医师问诊、查体及血化验确认为健康人群。
对于参与者，在入院后的第二天早上收集新鲜的粪便样本，并立即在-80℃下冷冻。所有的临床信息都按照标准程序收集。
本研究得到了北京协和医院伦理委员会的批准，并按照《赫尔辛基宣言》的原则执行。所有受试者都提供了参与该研究的书面知情同意书。
2、粪便样本的采集与保存
受试者用小勺取中段内侧大便约5ml置于采样盒中，留取过程中确保便盆洁净，避免尿液混入。所获样本于2小时内转运至-80℃冰箱中保存。对于不能到院留取新鲜粪便的受试者，我们向其发放Genotek OMNIgene-Gut粪便样本采集器。受试者用小勺取内侧中段大便约0.5g至采集器，将粪便与DNA保护液充分混合，并于3日内将采集器寄送至北京协和医院，于-80℃冰箱中保存。
3、宏基因组测序、物种注释及差异菌筛选
粪便DNA的提取采用CTAB法，文库的制备在诺禾致源生物信息技术有限公司完成。在NovaSeq 6000的平台上进行Illumina PE150对端测序。进行了Readfq(V8，https://github.com/cjfields/readfq)以实现对原始数据的质量控制。利用Bowtie2.2.4软件来过滤宿主来源的读数(参数：-端到端，-敏感，-I 200，-X 400)。然后用SOAPdenovo软件(V2.04，参数：-d 1,-M 3,-R,-u,-F,-K 55)对剩余的干净数据进行组装。首先进行了单样本组装。获得的脚手架从N个连接处中断，产生scaftigs(即脚手架内的连续序列)。然后进行混合组装。Bowtie2.2.4被用来获取每个样品中未被映射到scaftigs的读数(参数：-端到端，-敏感，-I 200，-X 400)。然后用相同的参数由SOAPdenovo对所有未映射的读数进行合并和组装。只有长度超过500bp的scaftigs被保留给下游分析。MetaGeneMark(V2.10)软件被用来预测开放阅读框(ORF)。然后，用CD-HIT软件(V4.5.8，参数：-c 0.95，-G 0，-aS0.9，-g 1，-d 0)消除预测的ORF的冗余。通过计算对齐的读数(Bowtie2，参数：-end-to-end,--sensitive,-I 200,-X 400)并按基因长度进行归一化，计算出每个样本中Unigenes的丰富程度。通过使用DIAMOND软件(V0.9.9，参数：blastp，-e 1-5)将序列与NR数据库(版本：2018-01-02，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)进行比对，实现对Unigenes的分类。Unigenes的最终分类注释由基于树中最近祖先(LCA)的算法确定(参数：e值≤最小e值*10)。在一个样品中，一个分类层次的丰度是通过对下属基因的丰度进行加总来计算的。获得物种相对丰度量表后，筛选平均相对丰度＞10-6且Wilcoxon秩和检验P＜0.05的菌种作为差异菌种。
4、评估差异菌种的诊断效能
使用R包pROC计算差异菌种的受试者工作曲线(ROC)，计算曲线下面积(AUC)及最佳Cut-off值，从而获得多个诊断模型。从中筛选出AUC值最优的差异菌种作为候选的诊断标志物。
5、实验结果
相比健康人群，Candidatus Stoquefichus massiliensis，Parabacteroidessp.HGS0025，Clostridium gasigenes和Parabacteroides sp.Marseille-P3160在ATTRm患者中均显著增加，诊断AUC分别为0.815，0.813，0.794和0.785(图1-图4)。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种转甲状腺素蛋白淀粉样变性的肠道菌群标志物，其特征在于，所述肠道菌群标志物包括Candidatus Stoquefichus massiliensis、Parabacteroides sp.HGS0025、Clostridium gasigenes或Parabacteroides sp.Marseille-P3160的一种或几种。
2.检测权利要求1所述的肠道菌群标志物丰度的试剂在制备诊断转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变的产品中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂包括检测所述肠道菌群标志物的特异性的引物、探针、反义寡核苷酸、适配体或抗体。
4.一种诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性的产品，其特征在于，所述产品包括检测权利要求1所述的肠道菌群标志物丰度的试剂。
5.根据权利要求4所述的产品，其特征在于，所述试剂包括检测所述肠道菌群标志物的特异性的引物、探针、反义寡核苷酸、适配体或抗体。
6.根据权利要求4所述的产品，其特征在于，所述产品包括试剂盒、芯片。
7.根据权利要求4-6任一项所述的产品，其特征在于，所述产品包括提取微生物基因组DNA、微生物蛋白、菌体成分的试剂。
8.一种利用权利要求1所述的肠道菌群标志物诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性的系统，其特征在于，所述系统包括：
核酸样本分离单元，用于从检测对象中分离肠道菌群核酸样本；
测序单元，用于对分离的肠道菌群核酸样本进行测序，以获得测序结果；
数据处理单元，用于根据测序结果，对肠道菌群中的所述肠道菌群标志物的相对丰度进行检测，将所得到的相对丰度值进行分析，得出所述肠道菌群标志物的临界值；
结果判定单元，用于将数据处理单元得到的微生物标志物的临界值与设定诊断值进行比较，得出诊断结果。
9.权利要求1所述的肠道菌群标志物在构建诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性的模型中的应用。
10.权利要求1所述的肠道菌群标志物在构建诊断转甲状腺素蛋白淀粉样变性的系统中的应用。
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吴兴强;冯钰玲;李春平;李睿;: "心脏磁共振在AL型及ATTR型心肌淀粉样变中的应用进展" *

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