CN102836195B - 昆仑雪菊提取物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开昆仑雪菊提取物及其新用途，该提取物的是通过用质量浓度为20-95％乙醇提取昆仑雪菊制备得到。本发明还提供了昆仑雪菊提取物在制备抗缺氧药物中的应用，以及在制备预防或治疗高原缺氧药物中的应用。本发明抗缺氧疗效显著，能明显延长小鼠在密闭缺氧条件下的存活时间，明显延长小鼠亚硝酸钠中毒致缺氧的存活时间，安全性高，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及昆仑雪菊总黄酮的新用途，属于中药领域。
背景技术
高原世居人群及移居人群在独特的自然环境中面临低压性缺氧的问题，在缺氧适应过程中，从人的器官、组织到细胞水平，都发生了特殊的病理生理变化，部分人群因适应不全而发生慢性高山病，常出现肺循环异常、肾功能不全、血压异常及红细胞容量和血红蛋白容量异常相关的临床症状，严重影响着高原人的身心健康。
目前高原缺氧的治疗方法有补氧及药物治疗，采用的方法如采用便携式供氧装置给氧或采用红景天等药物进行治疗。
《昆仑雪菊水溶性黄酮的制备及初步鉴定》（郑大成，2010年10月《亚太传统医药》研究了水溶性的总黄酮），其提取方法为：取雪菊花药材粉末l0g，用1：l0比例的水提取3次(每次60℃，50min)，减压浓缩至小体积，用石油醚脱脂，再用正丁醇萃取，减压回收正丁醇，得提取物I(样品B)。将正丁醇萃取后的水层经减压浓缩至干，得水提物I。
本发明研究发现，昆仑雪菊的乙醇提取的总黄酮具有明显的抗缺氧的作用。
发明内容
本发明目的之一在于提供昆仑雪菊在制备治疗高原缺氧症药物中的应用。
本发明的目的还在于提供昆仑雪菊总黄酮在制备高原缺氧症药物中的应用。
本发明目的在于提供一种治疗高原缺氧症的昆仑雪菊提取物。
本发明目的还在于提供该昆仑雪菊提取物的制备方法。
本发明目的还在于提供该昆仑雪菊提取物在制备治疗高原缺氧症药物中的应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：
昆仑雪菊KunlunChrysanthemum，学名为两色金鸡菊（Coreopsistinctoria），又名“雪菊”，维吾尔语“古丽恰尔”，为菊科多年生草本植物菊金鸡菊Goldenchrysanthemum同属近缘植物昆仑雪菊的头状花序。
一种治疗高原缺氧症的昆仑雪菊提取物，所述昆仑雪菊提取物中总黄酮含量以芦丁计为20-90%。
优选地，所述昆仑雪菊提取物中总黄酮含量为30-90%；
优选地，所述昆仑雪菊提取物中总黄酮含量为35-90%；
优选地，所述昆仑雪菊提取物中总黄酮含量为40-90%；
优选地，所述昆仑雪菊提取物中总黄酮含量为45-90%；
优选地，所述昆仑雪菊提取物中总黄酮含量为50-90%；
优选地，所述昆仑雪菊提取物中总黄酮含量为55-90%；
优选地，所述昆仑雪菊提取物中总黄酮含量为60-90%；
优选地，所述昆仑雪菊提取物中总黄酮含量为70-90%；
进一步优选地，所述昆仑雪菊提取物中总黄酮含量为75-90%。
本发明所述昆仑雪菊提取物，可以是昆仑雪菊主要由乙醇提取得到的乙醇提取物；
优选地，所述昆仑雪菊由20-95％乙醇提取；
优选地，所述昆仑雪菊由25-95％乙醇提取；
优选地，所述昆仑雪菊由30-95％乙醇提取；
优选地，所述昆仑雪菊由35-95％乙醇提取；
优选地，所述昆仑雪菊由40-95％乙醇提取；
优选地，所述昆仑雪菊由50-95％乙醇提取；
优选地，所述昆仑雪菊由60-95％乙醇提取；
优选地，所述昆仑雪菊由70-90％乙醇提取；
优选地，乙醇提取温度为40-100℃；
优选地，乙醇提取1-4次，每次1-3小时。
本发明所述昆仑雪菊提取物，还可以是昆仑雪菊采用水提醇沉法制备得到的提取物，其醇沉浓度为20-90%；
优选地，醇沉浓度为35-85%；
优选地，醇沉浓度为40-85%；
优选地，醇沉浓度为55-85%；
优选地，醇沉浓度为65-85%；
优选地，醇沉浓度为75-85%；
优选地，水提取步骤中，溶剂用量为8-12倍量；提取次数为2-4次，每次0.5-1.5小时。
本发明所述昆仑雪菊提取物还可以是上述昆仑雪菊乙醇提取物或水提醇沉物进一步经大孔吸附树脂纯化得到的产物；其中乙醇洗脱浓度为50-95％；
优选的，大孔吸附树脂为中等极性或弱极性；
更优选的，大孔吸附树脂为弱极性；弱极性大孔吸附树脂可以选择D101大孔吸附树脂。
所述昆仑雪菊提取物，优选由以下方法制备而成：
步骤1：昆仑雪菊用20-95％乙醇提取，滤过得滤液；
步骤2：滤液浓缩，加水稀释，静置，滤过，得滤液；
步骤3：滤液通过大孔吸附树脂吸附，先后用水和/或低浓度乙醇洗脱到无色，最后用50-95％乙醇洗脱，收集50-95％乙醇洗脱液。
优选地，步骤1中的乙醇用量为药材用量的4-12倍重量；
优选地，步骤1中的乙醇为70-90％乙醇；
优选地，步骤1中40-100℃乙醇提取1-3次，每次1-3小时；
优选地，上述步骤2中的加水稀释为加水稀释至原体积的1-3倍，放置12-36小时，滤过；
优选地，上述步骤3中的大孔吸附树脂柱为中等极性或弱极性；
优选地，上述步骤3：滤液通过1-3倍重量大孔吸附树脂吸附；
优选地，上述步骤3中的低浓度乙醇为：用5-30％乙醇；
优选地，上述步骤3中的低浓度乙醇为：用5-20％乙醇；
优选地，上述步骤3，收集50-95％乙醇洗脱液后干燥，得昆仑雪菊提取物。
本发明昆仑雪菊提取物可以按常规的制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、丸剂、粉针剂等制剂。
为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
本发明提供上述昆仑雪菊提取物在制备抗缺氧症药物中的应用。
本发明提供上述昆仑雪菊总黄酮在制备抗缺氧症药物中的应用。
本发明提供上述昆仑雪菊提取物在制备高原缺氧症药物中的应用。
本发明提供上述昆仑雪菊总黄酮在制备高原缺氧症药物中的应用。
本发明一种治疗高原缺氧症的昆仑雪菊提取物的制备方法，其制备方法为：
昆仑雪菊由乙醇提取；
优选地，所述昆仑雪菊由20-95％乙醇提取；
优选地，所述昆仑雪菊由60-95％乙醇提取；
优选地，所述昆仑雪菊由70-90％乙醇提取；
优选地，乙醇提取温度为40-100℃；
优选地，乙醇提取1-4次，每次1-3小时。
昆仑雪菊还可以采用水提醇沉法制备，其醇沉浓度为60-90%；
优选地，醇沉浓度为75-85%；
优选地，水提取步骤中，溶剂用量为8-12倍量；提取次数为2-4次，每次0.5-1.5小时。
进一步优选地，昆仑雪菊经乙醇提取或水提醇沉后还可以进一步经大孔吸附树脂纯化，其乙醇洗脱浓度为50-95％；
优选的，大孔吸附树脂为中等极性或弱极性；
更优选的，大孔吸附树脂为弱极性；弱极性大孔吸附树脂可以选择D101大孔吸附树脂。
所述昆仑雪菊提取物，优选由以下方法制备而成：
步骤1：昆仑雪菊乙醇提取，滤过得滤液；
步骤2：滤液浓缩，加水稀释，静置，滤过，得滤液；
步骤3：滤液通过大孔吸附树脂吸附，先后用水和/或低浓度乙醇洗脱到无色，最后用50-95％乙醇洗脱，收集50-95％乙醇洗脱液。
优选地，步骤1中的乙醇用量为药材用量的4-12倍重量；
优选地，步骤1中的乙醇为20-80％乙醇；
优选地，步骤1中40-100℃乙醇提取1-3次，每次1-3小时；
优选地，上述步骤2中的加水稀释为加水稀释至原体积的1-3倍，放置12-36小时，滤过；
优选地，上述步骤3中的大孔吸附树脂柱为中等极性或弱极性；
优选地，上述步骤3：滤液通过1-3倍重量大孔吸附树脂吸附；
优选地，上述步骤3中的低浓度乙醇为：用5-30％乙醇；
优选地，上述步骤3中的低浓度乙醇为：用5-20％乙醇；
优选地，上述步骤3，收集50-95％乙醇洗脱液后干燥，得昆仑雪菊提取物。
本发明所述水提醇沉法系指在中药水提浓缩液中，加入乙醇使达到规定的含醇量（即醇沉浓度），某些成分在醇溶液中溶解度降低析出沉淀，滤过，取乙醇溶液，回收溶剂，使水提液得以精制的方法。
本发明由昆仑雪菊制成，昆仑雪菊性味苦、辛、微寒，菊味浓郁，汤色绛红而清透，性苦、辛、味寒、归肺、肝经，《本草汇言》称其可“破血疏肝，解疔散毒”，本发明昆仑雪菊总黄酮提取物制备而成的中药制剂抗缺氧疗效显著，能能明显延长小鼠在密闭缺氧条件下的存活时间，明显延长小鼠亚硝酸钠中毒致缺氧的存活时间，安全边际高，具有广阔的应用前景；且本发明制剂所采用的制备方法能够充分地提取出药材中的有效成份，具有操作简单，有效成份富集率高，生产成本低、能适应工业化生产要求等优点。
实验例1：常压密闭缺氧实验
1实验目的
通过常压密闭缺氧实验模型，观察本发明的抗缺氧作用。
2实验材料
A：本发明制剂（实施例1制备），为棕褐色粉末状物，每克干膏相当于生药16.66g；
B：本发明制剂（实施例2制备），为棕褐色粉末状物，每克干膏相当于生药16.32g；
C：本发明制剂（实施例3制备），为棕褐色粉末状物，每克干膏相当于生药16.98g；
D：本发明制剂（实施例4制备）：为棕褐色膏状状物，每克干膏相当于生药9g；
E：本发明制剂（实施例5制备）：为棕褐色粉末状物，每克干膏相当于生药3g；
F：对照药：红景天提取物：为棕褐色粉末状物，实验前用蒸馏水配制成0.14g/ml的悬浊液，相当于6g原生药材·kg-1·d-1；
G：对照药：0.5%普萘洛尔针剂，用蒸馏水稀释成1.2mg/ml；
H：生理盐水
3实验动物
将80只小鼠随机分为8组，分别为本发明制剂5组、红景天组、普萘洛尔组及生理盐水组。
4实验步骤
除普萘洛尔组以腹腔注射（给药剂量：0．02g／kg），其余组以灌胃给药(药物浓度0.12g生药量/ml，给药体积0.2ml/10g）。连续给药8d，每日1次。末次给药1h后，将小鼠放入装有10g碱石灰的250mL广口瓶内，旋紧瓶塞，并涂以凡士林密封，立即记录各组小鼠存活时间。
5实验结果
根据实验观察，小鼠从缺氧到死亡过程中有紫绀和抽搐症状，以小鼠挣扎抽搐后突然瘫软并呼吸停止为死亡判定标准。用统计软件SPSS17.0处理数据，结果均采用均数±标准差表示（x±s），组间差异比较采用单因素方差分析（OnewayANOVA），方差齐者组间比较用LSD检验，方差不齐者用Tamhane′sT2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
表1雪菊总黄酮对常压密闭缺氧的影响（n=10，
注：本发明A、B、C、D、E组均与空白组进行比较，*P<0.05，本发明A、B、C、D组与E组进行比较，#P<0.05。
结果表明，本发明A、B、C、D、E组均能明显延长小鼠在密闭缺氧条件下的存活时间（P<0.05），且A、B、C、D组作用强于E组（P<0.05）。
实验例2：亚硝酸钠中毒缺氧实验
1实验目的
通过亚硝酸钠中毒实验模型，观察本发明的抗缺氧作用。
2实验材料
A：本发明制剂（实施例1制备），为棕褐色粉末状物，每克干膏相当于生药16.66g；
B：本发明制剂（实施例2制备），为棕褐色粉末状物，每克干膏相当于生药16.32g；
C：本发明制剂（实施例3制备），为棕褐色粉末状物，每克干膏相当于生药16.98g；
D：本发明制剂（实施例4制备）：为棕褐色膏状状物，每克干膏相当于生药9g；
E：本发明制剂（实施例5制备）：为棕褐色粉末状物，每克干膏相当于生药3g；
F：对照药：红景天提取物：为棕褐色粉末状物，实验前用蒸馏水配制成0.14g/ml的悬浊液，相当于6g原生药材·kg-1·d-1；
G：对照药：0.5%普萘洛尔针剂，用蒸馏水稀释成1.2mg/ml；
H：生理盐水
3实验步骤
小鼠80只，随机分为8组，即本发明5组、红景天组、普萘洛尔组及生理盐水组，以灌胃给药(给药体积0.2ml/10g），连续给药8d，每日1次。末给药1h后，腹腔注射220mg／kg亚硝酸钠，记录各组小鼠存活时间。
4实验结果
在实验中，小鼠从注射亚硝酸钠到死亡的过程依次有抽搐、呼吸急促和紫绀等症状，以小鼠角弓反张后心跳呼吸停止为标准判定小鼠死亡。。用统计软件SPSS17.0处理数据，结果均采用均数±标准差表示（x±s），组间差异比较采用单因素方差分析（OnewayANOVA），方差齐者组间比较用LSD检验，方差不齐者用Tamhane′sT2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
表2雪菊总黄酮对小鼠游泳时间的影响（n=10，
注：本发明A、B、C、D、E组均与空白组进行比较，*P<0.05，本发明A、B、C、D组与E组进行比较，#P<0.05。
经分析，本发明A、B、C、D、E组均能提高小鼠耐缺氧能力（P<0.05）,且本发明A、B、C、D组较E组更能明显延长小鼠亚硝酸钠中毒的存活时间(P<0.05)。
实验例3小鼠游泳时间的影响
1实验目的
通过小鼠游泳时间实验，观察本发明的提高运动能力的作用。
2实验材料
A：本发明制剂（实施例1制备），为棕褐色粉末状物，每克干膏相当于生药16.66g；
B：本发明制剂（实施例2制备），为棕褐色粉末状物，每克干膏相当于生药16.32g；
C：本发明制剂（实施例3制备），为棕褐色粉末状物，每克干膏相当于生药16.98g；
D：本发明制剂（实施例4制备）：为棕褐色膏状状物，每克干膏相当于生药9g；
E：本发明制剂（实施例5制备）：为棕褐色粉末状物，每克干膏相当于生药3g；
F：对照药：红景天提取物：为棕褐色粉末状物，实验前用蒸馏水配制成0.14g/ml的悬浊液，相当于6g原生药材·kg-1·d-1；
G：生理盐水
3实验步骤
小鼠70只，随机分为7组，即本发明5组、红景天组及生理盐水组，以灌胃给药(给药体积0.2ml/10g），连续给药8d，每日1次。采用小鼠负重游泳直至完全疲劳法：玻璃缸中加水，水深20cm，水温20.0+0.5℃。末给药1h后，于小鼠尾根部约2cm处按体重5%负荷铅丝，置水游泳，注意观察，当小鼠头部沉入水中10s不能浮出水面者即为体力耗竭，记录小鼠放入玻璃缸中游泳至小鼠体力耗竭的时间，作为负重游泳时间。
4实验结果
根据实验观察，当小鼠头部沉入水中10s不能浮出水面者即为体力耗竭，记录小鼠放入玻璃缸中游泳至小鼠体力耗竭的时间。采用统计软件SPSS17.0处理数据，结果均采用均数±标准差表示（x±s），组间差异比较采用单因素方差分析（OnewayANOVA），方差齐者组间比较用LSD检验，方差不齐者用Tamhane′sT2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
表3雪菊总黄酮对小鼠游泳时间的影响（n=10，
注：本发明A、B、C、D、E组均与空白组进行比较，*P<0.05，本发明A、B、C、D组与E组进行比较，#P<0.05。
经分析，本发明A、B、C、D、E组均能延长小鼠游泳时间(P<0．05)，且本发明A、B、C、D组较E组更能明显延长小鼠游泳时间(P<0．05)。
下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果
实施例1：胶囊剂
原料药配方：昆仑雪菊5000g
制备方法：取昆仑雪菊，加60％乙醇于70℃温浸2次，每次2小时，第一次加8倍量，第二次加6倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/3，加水稀释至原体积2倍，放置24小时，滤过。滤液通过1.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用20％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，加入辅料，制备成颗粒，装入1000粒胶囊。
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次2粒。
实施例2：胶囊剂
原料药配方：昆仑雪菊5000g
制备方法：取昆仑雪菊，加20％乙醇于40℃温浸1次，每次1小时，第一次加4倍量，第二次加4倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/5，加水稀释至原体积1倍，放置12小时，滤过。滤液通过1.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用20％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用50%乙醇洗脱，收集50%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，加入辅料，制备成颗粒，装入1000粒胶囊；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次2粒。
实施例3：胶囊剂
原料药配方：昆仑雪菊5000g
制备方法：取昆仑雪菊，加80％乙醇于100℃温浸3次，每次3小时，第一次加12倍量，第二次加12倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/3，加水稀释至原体积3倍，放置36小时，滤过。滤液通过3.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用10％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用65%乙醇洗脱，收集65%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，加入辅料，制备成颗粒，装入1000粒胶囊；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次2粒。
实施例4：颗粒剂
原料药配方：昆仑雪菊5000g
制备方法：取昆仑雪菊，加12倍水回流提取3次，每次0.5小时，合并提取液，滤过；滤液减压浓缩至比重为1.18，加入95%的乙醇醇沉使其含醇量为85%，醇沉液于0-4℃静置24小时。取滤液，减压浓缩，得总黄酮提取物。加入辅料，制备成1000g颗粒；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次2g。
实施例5：片剂
原料药配方：昆仑雪菊5000g
制备方法：取昆仑雪菊，加70％乙醇于70℃温浸2次，每次2小时，第一次加8倍量，第二次加6倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至干，得总黄酮提取物。加入辅料，压制成片剂。
实施例6：颗粒剂
原料药配方：昆仑雪菊5000g
制备方法：取昆仑雪菊，加60％乙醇于70℃温浸2次，每次2小时，第一次加8倍量，第二次加6倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/3，加水稀释至原体积2倍，放置24小时，滤过。滤液通过1.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用20％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，加入辅料，制备成1000g颗粒；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次2g。
实施例7：颗粒剂
原料药配方：昆仑雪菊5000g
制备方法：取昆仑雪菊，加20％乙醇于40℃温浸1次，每次1小时，第一次加4倍量，第二次加4倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/5，加水稀释至原体积1倍，放置12小时，滤过，滤液通过1.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用20％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用55%乙醇洗脱，收集55%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，加入辅料，制备成1000g颗粒；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次2g。
实施例8：颗粒剂
原料药配方：昆仑雪菊5000g
制备方法：取昆仑雪菊，加80％乙醇于100℃温浸3次，每次3小时，第一次加12倍量，第二次加12倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/3，加水稀释至原体积3倍，放置362小时，滤过，滤液通过3.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用10％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，加入辅料，制备成1000g颗粒；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次2g。
实施例9：片剂
原料药配方：昆仑雪菊5000g
制备方法：取昆仑雪菊，加60％乙醇于70℃温浸2次，每次2小时，第一次加8倍量，第二次加6倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/3，加水稀释至原体积2倍，放置24小时，滤过，滤液通过1.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用20％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，加入辅料，压制成1000片；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次2片。
实施例10：片剂
原料药配方：昆仑雪菊5000g
制备方法：取昆仑雪菊，加20％乙醇于40℃温浸1次，每次1小时，第一次加4倍量，第二次加4倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/5，加水稀释至原体积1倍，放置12小时，滤过，滤液通过1.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用20％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用70%乙醇洗脱，收集70%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，加入辅料，压制成1000片；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次2片。
实施例11：片剂
原料药配方：昆仑雪菊5000g
制备方法：取昆仑雪菊，加80％乙醇于100℃温浸3次，每次3小时，第一次加12倍量，第二次加12倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/3，加水稀释至原体积3倍，放置362小时，滤过，滤液通过3.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用10％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用75%乙醇洗脱，收集75%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，加入辅料，压制成1000片；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次2片。
实施例12：口服液
原料药配方：昆仑雪菊1000g
制备方法：取昆仑雪菊，加60％乙醇于70℃温浸2次，每次2小时，第一次加8倍量，第二次加6倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/3，加水稀释至原体积2倍，放置24小时，滤过，滤液通过1.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用20％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，将其放入沸水里，热处理适当时间，冷藏，滤过，然后加入蜂蜜（矫味剂）、山梨酸或钾盐（防腐剂）、吐温系列（增溶剂）、亚硫酸氢钠（抗氧化剂），滤过、灌封为1000ml、灭菌即制得；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次10mL。
实施例13：口服液
原料药配方：昆仑雪菊1000g
制备方法：取昆仑雪菊，加20％乙醇于40℃温浸1次，每次1小时，第一次加4倍量，第二次加4倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/5，加水稀释至原体积1倍，放置12小时，滤过，滤液通过1.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用20％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用85%乙醇洗脱，收集85%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，将其放入沸水里，热处理适当时间，冷藏，滤过，然后加入蜂蜜（矫味剂）、山梨酸或钾盐（防腐剂）、吐温系列（增溶剂）、亚硫酸氢钠（抗氧化剂），滤过、灌封为1000ml、灭菌即制得；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次10mL。
实施例14：口服液
原料药配方：昆仑雪菊1000g
制备方法：取昆仑雪菊，加80％乙醇于100℃温浸3次，每次3小时，第一次加12倍量，第二次加12倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/3，加水稀释至原体积3倍，放置36小时，滤过，滤液通过3.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用10％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液，最后用55%乙醇洗脱，收集55%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，将其放入沸水里，热处理适当时间，冷藏，滤过，然后加入蜂蜜（矫味剂）、山梨酸或钾盐（防腐剂）、吐温系列（增溶剂）、亚硫酸氢钠（抗氧化剂），滤过、灌封为1000ml、灭菌即制得；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次10mL。
实施例15：注射液
原料药配方：昆仑雪菊1000g
制备方法：取昆仑雪菊，加20％乙醇于40℃温浸1次，每次1小时，第一次加4倍量，第二次加4倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/5，加水稀释至原体积1倍，放置12小时，滤过。滤液通过1.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用20％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用55%乙醇洗脱，收集55%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，取注射用水1000ml，煮沸，加入上述的提取物，煮沸15分钟后冷藏72小时，然后过滤，取滤液调pH为1-3，再加0.5％活性炭煮沸，吸附后过滤，取滤液冷至室温，最后超滤、灌封、灭菌制成注射液1000mL；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：静脉滴注，每日1次，每次20ml～30ml，以5%葡萄糖注射液或0.9%生理盐水注射液250ml稀释后静脉滴注。
实施例16：注射用粉针剂
原料药配方：昆仑雪菊1000g
制备方法：取昆仑雪菊，加20％乙醇于40℃温浸1次，每次1小时，第一次加4倍量，第二次加4倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/5，加水稀释至原体积1倍，放置12小时，滤过。滤液通过1.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用20％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用75%乙醇洗脱，收集75%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，取注射用水1000ml，煮沸，加入（1）、（2）、（3）步骤制得的提取物，煮沸25分钟后冷藏72小时，然后过滤，取滤液调pH，煮沸后加0.5％活性炭煮沸，吸附后，过滤，取滤液冷至室温，最后微滤、超滤，冻干、分装制成注射用粉针剂100支；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：静脉滴注，每日1次，静脉滴注。每次12支～3支，一日1次；临用前，用氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液500ml稀释后静脉滴注。
实施例17：滴丸
原料药配方：昆仑雪菊1000g
制备方法：取昆仑雪菊，加60％乙醇于70℃温浸2次，每次2小时，第一次加8倍量，第二次加6倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/3，加水稀释至原体积2倍，放置24小时，滤过。滤液通过1.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用20％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，将聚乙二醇-4000与干粉以1～6：1～5的比例熔融混合，用甲基硅油作冷却剂，滴制成滴丸1000粒，即得；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次10粒。
实施例18：滴丸剂
原料药配方：昆仑雪菊1000g
制备方法：取昆仑雪菊，加20％乙醇于40℃温浸1次，每次1小时，第一次加4倍量，第二次加4倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/5，加水稀释至原体积1倍，放置12小时，滤过。滤液通过1.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用20％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用50%乙醇洗脱，收集50%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，将聚乙二醇-4000与干粉以1～6：1～5的比例熔融混合，用甲基硅油作冷却剂，滴制成滴丸1000粒，即得；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次10粒。
实施例19：滴丸剂
原料药配方：昆仑雪菊1000g
制备方法：取昆仑雪菊，加80％乙醇于100℃温浸3次，每次3小时，第一次加12倍量，第二次加12倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩至原体积1/3，加水稀释至原体积3倍，放置36小时，滤过。滤液通过3.0倍量D101大孔吸附树脂吸附，先用蒸馏水冲洗至流出液无色，再用10％乙醇洗脱到无色，弃去洗脱液。最后用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，减压干燥，得总黄酮提取物，将聚乙二醇-4000与干粉以1～6：1～5的比例熔融混合，用甲基硅油作冷却剂，滴制成滴丸1000粒，即得；
功能主治：高原缺氧症；
用法用量：口服，每日3次，每次10粒。
实施例20
取昆仑雪菊，加80％乙醇于100℃温浸3次，每次3小时，第一次加12倍量，第二次加12倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩得提取物。按照实验1常压密闭缺氧实验的实验方法，灌胃量以原药材量计算与实施例5（本发明制剂E）相同，药效相当。
实施例21
取昆仑雪菊，加85％乙醇于100℃温浸3次，每次3小时，第一次加12倍量，第二次加12倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩得提取物。按照实验1常压密闭缺氧实验的实验方法，灌胃量以原药材量计算与实施例5（本发明制剂E）相同，药效相当。
实施例22
取昆仑雪菊，加75％乙醇于40℃温浸3次，每次3小时，第一次加12倍量，第二次加12倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩得提取物。按照实验1常压密闭缺氧实验的实验方法，灌胃量以原药材量计算与实施例5（本发明制剂E）相同，药效相当。
实施例23
取昆仑雪菊，加10倍水回流提取2次，第一次1小时，第二次0.5小时，合并提取液，滤过；滤液减压浓缩至比重为1.18，加入95%的乙醇醇沉使其含醇量为75%，醇沉液于0-4℃静置24小时。取滤液，减压浓缩，得总黄酮提取物。按照实验1常压密闭缺氧实验的实验方法，灌胃量以原药材量计算与实施例4（本发明制剂D）相同，药效相当。
实施例24
取昆仑雪菊，加20％乙醇于40℃温浸1次，每次1小时，第一次加4倍量，第二次加4倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩。
实施例25
取昆仑雪菊，加60％乙醇于70℃温浸2次，每次2小时，第一次加8倍量，第二次加6倍量，合并温浸液，滤过；滤液减压浓缩得提取物。
实施例26昆仑雪菊提取物总黄酮含量测定
1仪器、试剂与材料
真空干燥箱（北京中兴伟业仪器有限公司）、旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）、酒精计、乙醇（含量≥95%，生产厂家：成都市科龙化工试剂厂，批号：20110929，AR）。
2实验方法
2.1芦丁标准溶液的配制：精密称取芦丁标准品116.3mg于100ml容量瓶中，加入甲醇超声溶解定容贴上标签放于冰箱中备用。标准样浓度1.163mg/mL。
2.2供试液配置：分别取实施例1-4制备的总黄酮提取物100mg溶解于100ml甲醇中，取提取物溶液1ml于25ml容量瓶中，移液管加入1ml亚硝酸钠溶液放置6分钟，移液管加入硝酸铝溶液1ml放置6分钟，移液管加入10ml氢氧化钠溶液摇匀蒸馏水定容至刻度放置15分钟即为供试液。
2.3测定法：于波长510nm处，可采用分光光度计法测定，回归方程为：y=12.362x-0.0173（R2=1），计算总黄酮含量。
3实验结果
| 提取物 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 总黄酮含量 | 85.1% | 78.8% | 89.9% | 66.51% |
Claims (2)
1.一种昆仑雪菊颗粒剂的制备方法，其特征在于：它是由下述方法制备而成：
取昆仑雪菊，加12倍水回流提取3次，每次0.5小时，合并提取液，滤过；滤液减压浓缩至比重为1.18，加入95％的乙醇醇沉使其含醇量为85％，醇沉液于0-4℃静置24小时；取滤液，减压浓缩，得总黄酮提取物,加入辅料，制备成颗粒。
2.权利要求1制备的昆仑雪菊颗粒剂在制备抗缺氧的药物中的用途。
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