CN102821772A - 包含甘草提取物的用于预防或治疗轮状病毒感染的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于预防或治疗轮状病毒感染的组合物，该组合物包含：甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物。所述甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物具有抗轮状病毒效果，并且不仅表现出针对各种轮状病毒的杀病毒效果，还表现出抑制轮状病毒的致细胞病变效应的效果。因此，所述组合物可以有效地用于预防或治疗轮状病毒感染。

Description

包含甘草提取物的用于预防或治疗轮状病毒感染的组合物
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗轮状病毒感染的药物组合物，该药物组合物包含甘草提取物、其级分或由其分离得到的多酚化合物中的一者或多者作为活性成分，本发明还涉及一种使用所述药物组合物来预防或治疗轮状病毒感染的方法。此外，本发明涉及用于预防或改善轮状病毒感染的食品组合物和杀病毒剂，它们包含甘草提取物、其级分或由其分离得到的多酚化合物中的一者或多者作为活性成分。此外，本发明还涉及甘草提取物、其级分或由其分离得到的多酚化合物中的一者或多者在制备用于治疗轮状病毒感染的药物中的应用。
背景技术
在全球范围内，轮状病毒已经被公认为是导致幼小动物（牛、猪和羊）和婴幼儿严重腹泻的最常见的原因之一。已知，除了严重的腹泻之外，轮状病毒还会引起其他疾病，例如脑炎、中耳炎、坏死性结肠炎、肝脓肿、或肠套叠（参见文献：Ester,M.K.Rotaviruses and TheirReplication in Fields Virology.pp.1747-1785,2001）。轮状病毒属于呼肠孤病毒科（familiy Reoviridae）并且由直径为约70nm的病毒颗粒组成。它的基因组由11段双链RNA构成并且被三层衣壳包围。
在这三层衣壳中，最外层由VP4和VP7蛋白质组成。VP4蛋白质被宿主蛋白酶裂解为VP5和VP8，因此，由VP4决定的血清型被称为P型。此外，VP7蛋白质是糖基化的，因此，由VP7决定的血清型被称为G型（参见文献：Ciarlet,M.和Ester,M.K.Rotaviruses:basicbiology,epidemiology and methodologies in encyclopedia ofenvironmental microbiology.pp.2753-2773,2002）。VP4和VP7蛋白质通过诱导中和抗体而在宿主防御中起到重要的作用。
根据中间衣壳蛋白质VP6的抗原特异性，将轮状病毒分为七种血清型（A-G）。其中，A血清型轮状病毒侵袭人类和动物的频率最高并且被认为是非常重要的传染病，在全世界范围内，每年使130,000,000人感染肠炎并且每年导致873,000人死亡。
在A血清型轮状病毒的情况中，已经报道了对各自的宿主特异的G型和P型。在人体中，G1-G3与G9的组合以及P[4]与P[8]的组合占主导地位（Kapikian等人,2001）。对猪而言，G3-G5与G11的组合以及P[6]与P[7]的组合是最主要的（Gouvea和Timenetsky,1994）。对牛而言，主要出现的是G6、G8和G10的组合以及P[1]、P[5]和P[11]的组合（Alfieri等人,2004）。但是，与流感病毒类似的是，在人和动物频繁接触的国家，人和动物的A血清型轮状病毒的组合感染人，由此产生能够使人感染的重组病毒（Jain等人,2001）。此外，在巴西或美国，主要存在于人体中的G9轮状病毒也出现在了猪的身体中（Paul等人,1988）。在人体中检测到动物轮状病毒意味着感染源是动物传染病。此外，轮状病毒可以在不同的动物种类之间传播。
能够用来治疗这种病毒性疾病的方法包括：抑制病毒吸附到上皮细胞；抑制病毒穿透侵入细胞；抑制病毒基因转录和复制；抑制病毒蛋白质的合成；以及抑制其从细胞中释放出来。这些方法以抗病毒作用为靶点，但还没有发现明确的针对轮状病毒的靶点。
为了抑制轮状病毒感染，已经开发出了多种疫苗。具体而言，对于人类而言，通过将人和动物的轮状病毒进行重组而产生的动物-人重组病毒疫苗已经制备出来并上市。具有代表性的是，在2006年由美国FDA批准的RotaTeq（Merck公司，其为一种基于牛轮状病毒株WC3的疫苗、并且包含对应于轮状病毒的VP4的基因）正准备上市。但是，据报道，这种重组病毒疫苗会引起副作用（例如肠套叠）并且具有显著的缺点，即，其对多种轮状病毒血清型不能够起到预防作用。
为了克服这一缺点，已经对能够抑制轮状病毒的天然物质进行了研究。具有代表性的是，Takahashi等人报道了：甜叶菊的热水提取物具有抗轮状病毒的效果（参见文献：Takahashi,K等人,Antiviral Res.49,15,2001）。
发明内容
技术问题
结果，本发明人发现，甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物具有抑制轮状病毒感染的活性，并且不仅表现出针对轮状病毒的杀病毒效果，还表现出抑制轮状病毒的致细胞病变效应的效果，由此完成了本发明。
本发明基于这一发现。
技术方案
本发明提供了用于预防或治疗轮状病毒感染的药物组合物，所述药物组合物包含甘草提取物、其级分或由式1-5表示的化合物中的一者或多者作为活性成分。
本发明还提供了用于预防或改善轮状病毒感染的食品组合物，该食品组合物包含甘草提取物、其级分或由式1-5表示的化合物中的一者或多者作为活性成分。
本发明还提供了针对轮状病毒的杀病毒剂，其包含甘草提取物、其级分或由式1-5表示的化合物中的一者或多者作为活性成分。
本发明还提供了一种预防或治疗轮状病毒感染疾病的方法，所述方法包括：对已经患有轮状病毒感染疾病或者有轮状病毒感染疾病发病风险的个体施予用来预防或治疗轮状病毒感染的药物组合物，其中所述药物组合物包含甘草提取物、其级分或由式1-5表示的化合物中的一者或多者作为活性成分。
本发明还提供了甘草提取物、其级分或由式1-5表示的化合物中的一者或多者在制备用于治疗轮状病毒感染疾病的药物中的应用。
有益效果
本发明的组合物包含甘草提取物、其级分或由其分离得到的多酚化合物，所述组合物表现出抑制轮状病毒活性的效果，并且所述组合物不仅具有针对多种轮状病毒的杀病毒效果，还具有抑制轮状病毒的致细胞病变效应的效果。因此，本发明的组合物可以有效地用于预防或治疗轮状病毒感染疾病。
最佳实施方式
一方面，本发明提供了用于预防或治疗轮状病毒感染的药物组合物，所述药物组合物包含甘草提取物、其级分或由下式1-5表示的化合物中的一者或多者作为活性成分：
[式1]
Figure BDA00002223121100041
[式2]
Figure BDA00002223121100042
[式3]
[式4]
Figure BDA00002223121100044
[式5]
Figure BDA00002223121100051
本发明的组合物不仅表现出针对轮状病毒的杀病毒效果，还表现出抑制轮状病毒的致细胞病变效应的效果。因此，所述组合物能够有效地用于预防或治疗轮状病毒感染。
如本文所用，术语“预防”是指：通过施用组合物来抑制或延迟轮状病毒感染的所有行为。
如本文所用，术语“治疗”是指：通过施用组合物而使得由轮状病毒感染所引起的疾病朝着有利的方向转变或恢复的所有行为。
轮状病毒可以是人、猪、牛、或羊的轮状病毒。此外，轮状病毒可以引起包括腹泻、肠炎、感冒、咽喉痛、支气管炎和肺炎在内的疾病。
通常，甘草（Glycyrrhiza uralensis）是多年生植物，属于豆科（family Fabaceae），并且是自然生长的或在中国北部、西伯利亚、意大利南部、满洲、蒙古地区等地栽培。甘草在所有中草药配方中被用作解毒的组分，并且被用作止咳药（参见文献：Rauchensteiner F.等人,JPharmBiomedAnal.,38(4),pp.594-600,2005）。在欧洲，甘草被用作烟草、口香糖和糖果中的甜味剂。近来的研究结果表明，甘草能够降低肾细胞受到的氧化损伤（参见文献：Yokozawa T.等人,FreeRadic Res.,39(2),pp.203-211,2005）并且保护肝细胞免受镉的损伤（参见文献：Kim SC.等人,Toxicology.,197(3),pp.239-251,2004）。
本发明使用的甘草可以是市售可得的，或者是在自然界中采集或栽培的。
甘草提取物可以通过本领域已知的任何常规方法来制备，所述方法例如为超声提取法、过滤法或回流提取法。
优选的是，可以通过洗涤甘草以除去杂质，随后进行干燥并将干燥的甘草粉碎，并且用水、C1-C4醇、或它们的混合溶剂对粉碎的甘草进行提取，从而获得甘草提取物。更优选的是，可以利用C1-C4醇对粉碎的甘草进行提取来制备甘草提取物。最优选的是，可以利用甲醇或乙醇对粉碎的甘草进行提取来制备甘草提取物。这里，提取溶剂的用量为甘草干重的2-20倍。例如，可以通过如下方式获得甘草提取物：将干燥的甘草切割成细碎的，将其放置到提取器中，随后添加C1-C4低级醇或所述低级醇的混合溶剂，优选甲醇或乙醇，使溶液在室温下放置特定长度的一段时间，随后过滤所述溶液，由此获得甘草的醇提取物。这里，提取是通过使溶液在室温下放置一周来进行的，提取之后，可以相应地对提取物进行浓缩或冻干。
同时，可以通过对甘草提取物进行分级分离而获得甘草提取物的级分。更具体而言，可以通过以下方式来获得甘草提取物的级分：将甘草提取物悬浮在水中，并使所得悬浮液分配到己烷和乙酸乙酯中，由此获得三种级分，即，己烷级分、乙酸乙酯级分和水性级分。
此外，本发明涉及一种用于预防或治疗轮状病毒感染的药物组合物，其包含由式1-5表示的化合物中的一者或多者作为活性成分。
本发明的由式1-5表示的化合物是存在于甘草中的典型活性组分，可以通过以下方式分离出这些化合物。
首先，用水、C1-C4醇或它们的混合溶剂提取甘草，从而获得甘草提取物（步骤1）。用于本发明的甘草可以是栽培的或者是市售可得的，在提取之前，先对所述甘草进行洗涤和干燥。用于提取工序的醇可以是低级醇，例如：甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。优选的是，所述醇可以是甲醇或乙醇。
在获得甘草提取物的步骤1中，在荫凉处干燥所述甘草，将其切割成细碎的并使其成粉，以提高提取效率。随后，将所得粉末放置到提取器中，并加入适量的醇。随后，将所得溶液在室温下放置5天，使用滤纸进行过滤。可以将该提取工序重复多次，随后可以将提取物浓缩或冻干。
将步骤1中获得的甘草提取物悬浮在水中，并使其分配到己烷和乙酸乙酯中，从而获得甘草提取物级分（步骤2）。这里，可以使用常规的分级提取法。优选的是，可以使用分液漏斗进行提取。获得的甘草级分可以为己烷级分、乙酸乙酯级分、丁醇级分和水性级分。
此外，可以通过硅胶色谱法将在步骤2中获得的甘草提取物级分进一步分离和纯化，由此获得式1-5的化合物（步骤3）。对于用来分离所述化合物的硅胶色谱法，在所述色谱法中使用的流动相优选为正己烷、正己烷与乙酸乙酯相混、由氯仿和丙酮形成的混合溶剂、以及甲醇。在另外的色谱法中，可以使用由正己烷和丙酮形成的混合溶剂。这里，在所述混合溶剂中，正己烷和乙酸乙酯的体积比优选为50:1~1:5，在所述混合溶剂中，氯仿和丙酮的体积比优选为150:1~1:4。可以进行一次或多次色谱法操作直到获得单一化合物，如果需要的话，可以对所得化合物进行进一步的浓缩或重结晶。
此外，由式1-5表示的各化合物可以以可药用的盐的形式使用。可以使用的是与可药用的游离酸形成的酸加成盐。可以利用无机酸获得酸加成盐，所述无机酸例如是：盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚磷酸等；或者利用无毒的有机酸获得酸加成盐，所述无毒的有机酸例如是：脂肪族一羧酸酯和二羧酸酯、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯和链烷二酸酯（alkanedioate）、芳香酸、脂肪族磺酸和芳香族磺酸。可药用的无毒盐的例子包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐（decanoate）、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐（caprate）、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐（butyn-1,4-dioate）、己烷-1,6-二酸盐（hexan-1,6-dioate）、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、以及扁桃酸盐。
根据本发明的酸加成盐可以通过常规的方法来制备，例如，通过以下方式制备：将式1的化合物溶解到过量的酸的水溶液中并使所得的盐在水混溶性有机溶剂（例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈）中析出。
此外，可以使用碱来制备由式1-5表示的化合物的可药用的金属盐。碱金属或碱土金属盐可以通过以下方式获得，例如，将所述化合物溶解到过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的溶液中，将不能溶解的化合物盐过滤出来，使所得过滤液蒸发，并将其干燥。这里，合适的可药用的金属盐包括：钠盐、钾盐或钙盐。此外，可以通过使碱金属或碱土金属与合适的银盐（例如，硝酸银）反应来获得相应的银盐。
本发明的药物组合物可以包含可药用的载体。所述组合物可以为各种口服或肠胃外制剂的形式。可以使用常规稀释剂或赋形剂配制所述组合物，所述稀释剂或赋形剂包括：填充剂、膨胀剂、粘结剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂。
用于口服给药的固体制剂包括：片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等。可以通过将至少一种化合物与一种或多种赋形剂混合来制备这些固体制剂，所述赋形剂例如是淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、凝胶等。除了简单的赋形剂，也可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石。
此外，用于口服给药的液体制剂包括：混悬剂、溶液剂、乳剂和糖浆等。除了液体石蜡和通常作为简单的稀释剂使用的水之外，也可以包含多种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、香味剂、防腐剂等。用于肠胃外给药的制剂包括无菌水性溶液、非水性溶液、混悬剂、乳剂、冻干制剂、栓剂等。可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油（例如橄榄油）、可注射的酯（例如油酸乙酯）等作为非水性溶剂和悬浮剂。栓剂可以包含：外特普索（witepsol）、聚乙二醇（macrogol）、吐温61、可可脂、月桂精脂（laurin butter）、甘油明胶等。
药物组合物可以具有选自由片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆、无菌水性溶液、非水性溶液、混悬剂、乳剂、冻干制剂、以及栓剂构成的组中的任何一种制剂。
本发明的药物组合物可以按药学有效量给药。如本文所用，术语“药学有效量”是指：在合理的、可适用于任何医学治疗的益处/风险比的条件下，足以治疗疾病的量。所述组合物的有效剂量水平可根据个体的类型、疾病的严重程度、个体的年龄和性别、感染病毒的类型、药物的活性、对药物的敏感程度、给药时间、给药途径、排泄率、治疗持续时间、与所述组合物联用的药物、以及医学领域已知的其他因素来确定。本发明的药物组合物可以单独给药或与其他治疗剂联合给药，并且可以与常规治疗剂同时给药或相继给药。所述组合物可以按单一剂量形式或多剂量形式给药。考虑到上述所有因素，重要的是，将所述组合物按能够表现出最大效果的最小量给药，而不要引起副作用。该量是本领域的技术人员易于确定的。
为了预防或治疗轮状病毒感染，可以将本发明的药物组合物单独使用或者与外科、激素疗法、药物疗法和生物反应调节剂联合使用。
另一方面，本发明提供了一种预防或治疗轮状病毒感染疾病的方法，所述方法包括：对已经患有轮状病毒感染疾病或者有轮状病毒感染疾病发病风险的个体施用药学有效量的所述用于预防或治疗轮状病毒感染的药物组合物。
另一方面，本发明提供了甘草提取物、其级分或由式1-5表示的化合物中的一者或多者在制备用于治疗轮状病毒感染疾病的药物中的应用。
轮状病毒可以是人、猪、牛或羊的轮状病毒。此外，所述轮状病毒可以引起包括肠炎、腹泻、感冒、咽喉痛、支气管炎和肺炎在内的疾病。
如本文所用，术语“个体”是指所有动物，包括已经感染轮状病毒或者可能感染轮状病毒的人。通过对个体施用本发明的药物组合物，能够有效地预防和治疗上述疾病。例如，本发明的药物组合物不仅能够用于治疗感染有各种人轮状病毒亚型或突变体的人，还能用于治疗感染有各种轮状病毒亚型或突变体的猪、牛或羊。本发明的药物组合物可以与用于治疗轮状病毒感染疾病的常规制剂联合给药。
本发明的药物组合物可以通过任何常规途径进行给药，只要其能够到达靶组织即可。具体而言，本发明的药物组合物可通过腹膜内用药、静脉内用药、肌肉用药、皮下用药、皮内用药、口服用药、局部用药、鼻内用药、肺内用药、或直肠内用药，但并不限于此。
此外，本发明的药物组合物可以使用能够将活性成分传送到靶细胞的任何系统进行给药。
在另一方面，本发明提供了用于抑制轮状病毒活性的方法，所述方法包括使药物组合物与轮状病毒接触的步骤。这里，所述接触可以通过常规方法进行，并且所述轮状病毒可以被包含在生物机体、组织或细胞培养物、或生物样品（例如血、血清、尿、脑脊髓液、眼泪、痰、唾液、组织样品等）中，并且一般可包含病原生物（例如病毒）。这些样品可以被包含在任何含水介质或者有机溶剂/水混合物中。
此外，在施用药物组合物之后，可以通过任何方法进行观察，包括诊断抗轮状病毒活性的直接方法或间接方法。可以使用所有用于诊断抑制轮状病毒感染的活性的定量法、定性法或半定性法，也可以使用观察生物机体的生理特征的其他方法。
在另一方面，本发明提供了用于预防或改善轮状病毒感染的食品组合物，其包含甘草提取物、其级分和由式1-5表示的化合物中的一者或多者作为活性成分。具体而言，可以将本发明的甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物添加到食品组合物中，从而用于预防或治疗轮状病毒感染。
如果使用甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物作为食品添加剂，它们可以单独添加也可以与其他食品或食品组分组合添加，并且可以适当地按照常规方法来使用。根据预期应用（预防、增进健康或治疗）来适当地确定活性成分的添加量。总体上，如果制备食品或饮料，那么，基于所述食品或饮料的总重量，本发明的组合物的添加量为0.01重量%-10重量%，优选0.05重量%-1重量%。但是，如果为了健康或保健或者为了健康管理想要长期摄取，那么，本发明组合物的量可以小于上述范围的下限。
对食品组合物的种类没有特别限定。能够添加本发明组合物的食品的例子包括：肉、香肠、面包、巧克力、糖果、点心、甜品、比萨、面条、口香糖、日常产品，包括冰激凌、各种汤、饮料、茶、饮品、酒精饮料、以及多种维生素制剂。保健食品包括所有常规意义的保健食品。
如常规饮料一样，本发明的保健饮料组合物可以还包含各种甜味剂或天然碳水化合物。天然碳水化合物包括：单糖，例如葡萄糖和果糖；二糖，例如麦芽糖和蔗糖；多糖，例如糊精和环糊精；以及糖醇，例如木糖醇、山梨糖醇和赤藻糖醇。甜味剂包括：天然甜味剂，例如索马甜（thaumatin）和甜叶菊提取物；以及合成甜味剂，例如糖精和阿斯巴甜糖（aspartame）。基于100ml本发明组合物，天然碳氢化合物的用量为约0.01g-0.04g，优选为约0.02g-0.03g。
此外，本发明的食品组合物可以包含多种营养剂、维生素、电解质、调味剂、着色剂、果胶酸或其盐、褐藻酸或其盐、有机酸、保护性胶态增粘剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、丙三醇、醇、用于碳酸饮料的碳酸试剂等。此外，本发明的食品组合物可以包含用于制备天然果汁、果汁饮料和蔬菜汁的果肉。这些组分可以单独使用或者组合使用。基于100重量份的本发明的食品组合物，这些添加剂的用量为0.01-0.1重量份，但这并不关键。这些组分可以单独使用或者组合使用。
在另一方面，本发明提供了针对轮状病毒的杀病毒剂，该杀病毒剂包含甘草提取物、其级分和由式1-5表示的化合物中的一者或多者作为活性成分。具体而言，可以将本发明的甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物添加到杀病毒剂中，从而预防或治疗轮状病毒感染。
如果使用本发明的甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物作为杀病毒剂，那么所述甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物可以单独使用或与其他杀病毒剂组合使用，并且可以根据常规方法适当地使用。可根据预期应用来确定活性成分的添加量。
优选的是，可以将杀病毒剂制备成消毒剂、沐浴泡沫、嗽口剂、湿纸巾、去污皂、洗手液、用于加湿器的填充剂、面膜、油膏、或用于过滤器的填充剂的形式。
本发明的实施方式
在下文中，将结合实施例和测试例对本发明进行更详细的描述。但是，应当理解的是，这些实施例仅仅是为了示例的目的，而并非旨在限制本发明的范围。
实施例1：制备甘草提取物
将2kg得自韩国Jeollabukdo的Jeongeup市的甘草根部添加到10L的100%乙醇（EtOH）中并在室温下放置3天。随后将所得溶液经滤纸过滤并进行浓缩，由此获得甘草的乙醇提取物（134g）。
实施例2：从甘草提取物分离和纯化级分及多酚化合物
将在实施例1中获得的、为甘草的乙醇提取物的褐色粉末134g悬浮到1L水中。将所得悬浮液放置在分液漏斗中并用正己烷、氯仿和乙酸乙酯分级提取。由此获得可溶于正己烷的提取物（1.3g）、可溶于氯仿的提取物（45g）、可溶于乙酸乙酯的提取物（35g）以及可溶于水的提取物。
通过硅胶柱色谱法，采用100%氯仿、丙酮和它们的混合溶剂（40:1至1:1）作为流动相，将所得的可溶于氯仿的提取物20g进一步分成10个级分（Fr.1-10）。在这些级分中，使用正己烷：乙酸乙酯的混合溶剂（40:1至2:1（v/v）），使第三个级分（Fr.3，3g）进一步经历硅胶柱色谱法（7g硅胶；230-400目）处理，由此获得30个级分（Fr.3-1~30）。在这些级分中，使用正己烷：乙酸乙酯=4:1（v/v）的混合溶剂，对Fr.3-18~20级分（0.11g）进行制备TLC，由此获得化合物5（13mg）。
此外，通过硅胶柱色谱法（500g硅胶；70-230目），使用100%正己烷、乙酸乙酯、及其混合溶剂（60:1至1:4）作为流动相，将17g可溶于乙酸乙酯的提取物分成14个级分（Fr.1~14）。在这些级分中，使用正己烷：乙酸乙酯的混合溶剂（50:1至2:1（v/v））作为流动相，使第二级分（Fr.2；15g）再次经历硅胶柱色谱法（30g硅胶；230-400目）处理，由此获得10个级分（Fr.3-1~10）。在这些级分中，使用Sephadex-LH20使Fr.3-4级分（0.21g）经历柱色谱法处理，由此获得化合物4（32mg）。此外，使Fr.3-8级分经历同样的柱色谱法处理，由此获得化合物1（13mg）。
此外，使用正己烷：乙酸乙酯（30:1至1:2）作为流动相溶剂，使可溶于氯仿的提取物的第10级分（Fr.10）经历硅胶柱色谱法（40g硅胶；230-400目）处理，由此获得20个级分（Fr.10-1~20）。在这些级分中，使Fr.10-12~15级分进一步经历硅胶柱色谱法处理，由此获得化合物1（14mg）和化合物2（54mg）。
此外，使可溶于氯仿的提取物的Fr.10-15~20级分经历Sephadex-LH20色谱法处理，随后经历硅胶柱色谱法处理，由此获得化合物3（20mg）。
实施例3：对化合物进行结构分析
使用VG高分辨GC/MS分光计（电子电离质谱，Autospec Ultima）测定在实施例2中获得的化合物的分子量和分子式。此外，通过核磁共振（NMR）分析（Bruker AM300,500）获得1H NMR和13C NMR谱数据，从而确定化合物的分子结构。
将所得的仪器分析结果与文献的数据进行对照分析。结果是，发现化合物分别为：由式1表示的异甘草素、由式2表示的2-甲氧基异甘草素、由式3表示的甘草香豆酮（licocoumarone）、由式4表示的粗毛甘草素C（glyasperin C）、以及由式5表示的甘草黄酮醇（licoflavonol）（参见文献：J. Agric.Food Chem.7408-7414,2005;Phytochemistry,287-293,1998;Chem.Nat.Comp.,389,1972;Chem.Pharm.Bull.,1286-1292,2000）。
具体的分析结果如下所示：
化合物1：异甘草素
[式1]
Figure BDA00002223121100141
1）外观：黄色固体（m.p.206-210°C）
2）分子量：256
3）分子式：C15H12O4
4）1H-NMR(甲醇-d3,500MHz)δ6.28,6.41,6.83,7.59,7.61,7.78,7.95.13C-NMR(甲醇-d3,125MHz)δ193.7,167.7,166.6,161.7,145.8,133.5,131.9,128.0,118.5,117.0,114.8,109.3,103.9。
化合物2：2-甲氧基异甘草素
[式2]
Figure BDA00002223121100142
1）外观：黄色固体（m.p.89-92°C）
2）分子量：270
3）分子式：C16H14O4
4）1H-NMR(甲醇-d3,500MHz)δ3.78,6.37,6.78,7.49,7.86,7.87.13C-NMR(甲醇-d3,125MHz)δ56.5,100.4,109.7,116.76,117.2,119.9,131.9,132.1,132.5,141.7,162.6,163.6,164.0,192.1。
化合物3：甘草香豆酮
[式3]
Figure BDA00002223121100151
1）外观：黄色固体（m.p.183-185°C）
2）分子量：340
3）分子式：C20H20O5
4）1H-NMR(丙酮-d6,300MHz)δ1.65,1.79,3.42,5.27,6.50,6.57,6.78,7.31,7.69.13C-NMR(丙酮-d6,75MHz)δ158.2,155.2,153.8,153.3,151.1,150.6,129.5,127.1,124.1,114.7,113.6,110.1,107.4,103.1,101.0,92.4,59.5,25.0,22.5,17.0。
化合物4：粗毛甘草素C
[式4]
1）外观：白色粉末
2）分子量：356
3）分子式：C21H24O5
4）1H-NMR(甲醇-d4,300MHz)δ1.50,1.59,2.60,2.71,3.08,3.19,3.51,3.76,4.01,5.04,5.93,6.10,6.16,6.72.13C-NMR(甲醇-d4,75MHz)δ18.3,24.0,26.3,27.2,33.2,61.3,71.4,100.4,103.9,108.5,109.0,115.5,120.7,126.0,129.2,131.2,155.2,156.2,157.6,158.4,158.8。
化合物5：甘草黄酮醇
[式5]
Figure BDA00002223121100161
1）外观：黄色粉末
2）分子量：354(m.p.120-130°C)
3）分子式：C20H18O6
4）1H-NMR(丙酮-d6,300MHz)δ1.66,1.78,3.31,5.24,6.42,6.89,8.07.13C-NMR(丙酮-d6,75MHz)δ18.0,22.3,26.1,93.7,104.4,112.3,116.4,123.7,124.0,130.7,132.0,137.2,147.8,156.3,159.2,160.6,163.6,177.4。
测试例1：测量甘草提取物、其级分和由其分离得到的化合物对轮状病毒的抑制效果
为了确定从甘草中分离出的化合物对牛轮状病毒NCDV（G6P[1]）和猪轮状病毒KJ205（G5P[7]）的CPE（致细胞病变效应）降低效果和杀病毒效果，使用猕猴胚肾细胞系TF-104进行以下体外试验。
首先，将TF-104细胞添加到96孔微孔板（密度为4×104细胞/孔）中，并用α-MEM培养基（青霉素100单位、链霉素100mg，5%FBS）培养。当TF-104细胞形成单层时，用仅含有抗生素的α-MEM将所述细胞洗涤两次。将NCDV和KJ205分别稀释至MOI为0.01，并将其放置在EP管中。将经二甲亚砜（DMSO）稀释的甘草提取物和多酚化合物分别放在管中，各管具有不同的浓度，随后使之在4°C下反应1小时。1小时后，按以下方式将反应物接种到经洗涤的TF-104细胞中，所述方式为：将一种样品浓度接种到3个孔（下文称为“处理样品组”）中。同时，使未感染+未给药对照组（未感染NCDV或KJ205并且未用所述化合物处理的细胞组）、以及已感染+未给药对照组（病毒对照；感染NCDV或KJ205但未经所述化合物处理的细胞组）在相同的条件下反应1小时，随后将其接种到TF-104细胞中，随后将所述细胞在37℃下孵育1小时。1小时后，从所述板上完全移走所述培养基，随后用PBS将所述板洗涤一次。随后，将100mL含有1mg/mL胰岛素和抗生素的α-MEM培养基分配到所述板的各孔中并在37℃下孵育5-6天。将已感染+未给药对照组孵育5-6天，直到清楚地出现病毒致细胞病变效应（CPE）。每天用倒置显微镜观察细胞的状态。在孵育5-6天之后，为了检测细胞的成活力，将1mL中性红溶液（得自英国Sigma公司）添加到所述板的各孔中并使之在37℃下反应2小时。随后，移走培养基，将100mL脱色液（1%冰醋酸，49%DDW，50%EtOH）添加到各孔中，15分钟之后，测量540nm下的吸光度。使用以下等式1来计算与未感染+未给药对照组和已感染+未给药对照组相比，从甘草中分离出的本发明化合物的杀病毒效果（抑制%），计算结果如以下表1所示。
[等式1]
抑制%=处理样品组的(O.D)值–已感染+未给药对照的(O.D)值/未感染+未给药对照的(O.D)值-已感染+未给药对照的(O.D)值x100
在以上等式中，O.D值是指在540nm下测量的吸光度。
同时，为了检测从甘草中分离出来的化合物对牛轮状病毒NCDV（G6P[1]）和猪轮状病毒KJ205（G5P[7]）的CPE的抑制效果，用仅含有抗生素的α-MEM将TF-10细胞洗涤2次，然后，将所述病毒接种到TF-104细胞中并在37℃下孵育1小时。1小时之后，将经孵育的病毒液体完全移除，用不同浓度的甘草提取物和多酚化合物处理接种有病毒的TF-104细胞。另外，按照与上述相同的方式，使用以上的等式1计算从甘草中分离出来的化合物对致细胞病变效应的抑制作用（抑制%），计算结果如以下表1所示。
[表1]
Figure BDA00002223121100181
从以上表1可以看出，本发明的甘草提取物和由其分离得到的化合物表现出良好的抑制各种轮状病毒株的活性。甘草提取物和由其分离得到的化合物3和4显示出高的选择指数，为1.5-16.4，这表示它们具有优良的杀病毒效果。化合物4显示出对猪轮状病毒具有选择性杀病毒效果，而化合物3显示出良好的抑制牛和猪的轮状病毒的活性。这些结果示出，甘草提取物以及由其分离得到的化合物具有抑制各种轮状病毒的活性。
此外，从以上表1可以看出，甘草提取物显示出：在牛轮状病毒中的选择指数为3.1并且在猪轮状病毒中的选择指数为13.5，其对各种轮状病毒的致细胞病变效应具有抑制效果。此外，可以看出，化合物1-3对猪轮状病毒的致细胞病变效应具有优良的抑制效果。特别是，化合物2的CC50为279.9μM，EC50为24.0μM并且选择指数为11.7，这表示其具有低毒性和非常高的杀病毒效果。
如上所述，本发明组合物显示出优良的杀病毒效果，在细胞感染病毒之前其直接对所述病毒起作用，并且本发明组合物显示出对病毒的致细胞病变效应（在细胞感染病毒之后，所述病毒进行复制）具有优良的抑制效果。因此，本发明的组合物能够有效地用于预防和治疗轮状病毒感染疾病。
测试例2：测试化合物1-5的急性毒性
为了检测在实施例2中所得的化合物的急性毒性，进行以下测试。
将年龄为6周的SPF（无特异性病原体）C57BL/6J小鼠分成4组（在每个测试组中有3只雌性或3只雄性），将其饲养在22±3°C的温度、55±10%的湿度下的动物室中，进行12小时光照/12小时黑暗的循环（12L/12D）。在使用所述小鼠进行试验之前，使它们用约1周的时间来适应环境。动物饲料（用于小鼠和大鼠；得自韩国首尔的CJ CheilJedang）和水在杀菌之后供给小鼠，并且所述小鼠可以随意获取食物和水。
具体而言，将实施例2制备的化合物2溶于0.5%的吐温80中，使浓度为50mg/mL，随后将其分别以0mL/20g、0.04mL/20g(100mg/kg)、0.2mL/20g(500mg/kg)和0.4mL/20g(1,000mg/kg)的量经口服途径施予小鼠组。经口服途径施用样品一次，在施用后的7天，观察副作用和死亡情况。第1天，在施用后的1小时、4小时、8小时和12小时，观察总体情况的变化以及是否出现死亡动物，第2-7天在早上和晚上观察一次或多次。
结果是，在施用了实施例2制备的样品的小鼠中，没有出现特别的临床症状并且没有观察到死亡的小鼠。此外，在对体重、血液检测、血清生化检测、尸体剖检等的检测结果中，没有观察到毒性变化。
因此，可以看出，本发明化合物在小鼠体内最高达1,000mg/kg的情况下没有显示出毒性的变化，并且其口服致死剂量（LD50）为1,000mg/kg或更高，这表示这些化合物是安全的。
在下文将描述包含甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物的药物制剂或保健食品的实例。
制备例1：制备药物制剂
1-1.制备粉末
甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐：2g
乳糖：2g
将上述化合物混合并装填到密封包中，从而制备得到粉末制剂。
1-2.制备片剂
甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐：100mg
玉米淀粉：100mg
乳糖：100mg
硬脂酸镁：2mg
按照常规方法将上述化合物混合并压成片剂。
1-3.制备胶囊
甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐：100mg
玉米淀粉：100mg
乳糖：100mg
硬脂酸镁：2mg
按照常规方法将上述化合物混合并装填到明胶壳中，由此制备得到胶囊制剂。
1-4.制备可注射的液体制剂
甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐：10μg/mL
稀盐酸BP：至pH为3.5
注射用氯化钠BP：最高达1mL
将甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐溶解到适当体积的可注射的氯化钠BP中，并使用稀盐酸BP将pH调节到3.5。再次添加可注射的氯化钠BP，达到所需体积，将所得溶液充分混合。随后将混合溶液装填到5-mL的由透明玻璃制成的I型安瓿中。将玻璃熔融从而密封所述安瓿，将其在120℃的高压下灭菌15分钟或更长，由此获得可注射的溶液。
制备实施例2：制备保健食品
2-1.制备烹饪调味品
使用0.2-10重量%的甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐，制备用于促进健康的烹饪调味品。
2-2.制备番茄酱和调味汁
将0.2-1.0重量%的甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐添加到番茄酱或调味汁中，从而制成用于促进健康的番茄酱和调味汁。
2-3.制备面食
将0.1-5.0重量%的甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐与面粉混合，使用所得混合物制作面包、蛋糕、饼干、脆饼和面条，从而制成用于促进健康的食品。
2-4.制备汤和卤汁
将0.1-1.0重量%的甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐添加到汤和卤汁中，从而制成经过加工的肉产品、用于作面条的汤和用于促进健康的卤汁。
2-5.制备绞碎的牛肉
将10重量%的甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐添加到绞碎的牛肉中，从而制成用于促进健康的绞碎的牛肉。
2-6.制备日用产品
将0.1重量%至1.0重量%的甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐添加到牛奶中，使用所得牛奶制备各种日常食品，包括黄油和冰激凌。
2-7.制备谷类粉末
通过已知方法将糙米、大麦、糯米和薏苡预糊化，进行干燥、烘烤并使用磨粉机将其碾磨成60目的粉末。
通过已知方法用蒸汽加工黑大豆、黑芝麻和紫苏，进行干燥、烘烤并使用磨粉机将其碾磨成60目的粉末。
使用真空蒸发器在减压条件下对甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐进行蒸发处理，进行喷洒、热空气干燥并使用磨粉机将其碾磨成颗粒大小为60目的粉末。
按照以下比例将所得谷物、种子以及甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐的干粉混合。
谷物（35重量%糙米，15重量%薏苡，以及25重量%大麦），
种子（7重量%紫苏，9重量%黑大豆，以及7重量%黑芝麻），
1重量%甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐，
0.5重量%灵芝菇（Lingzhi mushroom）
0.5重量%地黄（Rehmanni）。
2-8.制备碳酸饮料
将5-10重量%糖、0.05-0.3重量%柠檬酸、0.005-0.02重量%焦糖、以及0.01-1重量%维生素C混合。将79-94重量%净化水加入其中，得到糖浆。在85°C至98°C的温度下对所述糖浆灭菌20秒至180秒，并按照1:4的比例与冷水混合。随后，将0.5体积%至0.82体积%的碳酸气体注入其中，由此制成包含甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐的碳酸饮料。
2-9.制备保健饮料
将甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐与添加剂均匀混合，所述添加剂包含0.5重量%液体果糖、2重量%低聚糖、2重量%食糖、0.5重量%精制食盐以及94重量%水，随后进行快速巴氏法灭菌，并包装到小包装容器（例如小瓶、PET瓶等）中，从而制成保健饮料。
2-10.制备蔬菜汁
将0.5g甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐添加到1,000mL番茄汁或胡萝卜汁中，从而制成用于促进健康的蔬菜汁。
2-11.制备水果汁
将0.1g甘草提取物、其级分或由其分离得到的化合物或其盐添加到1,000mL苹果汁或葡萄汁中，从而制成用于促进健康的水果汁。

Claims (14)

1.一种用于预防或治疗轮状病毒感染的药物组合物，该药物组合物包含甘草提取物、其级分或由下式1-5表示的化合物中的一者或多者作为活性成分：
[式1]
Figure 1
[式2]
Figure FDA00002223121000012
[式3]
[式4]
Figure FDA00002223121000014
[式5]
Figure FDA00002223121000021
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述提取物是通过采用水、C1-C4醇、或它们的混合溶剂而获得的。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述级分是己烷级分、乙酸乙酯级分或水性级分。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述轮状病毒是人、猪、牛或羊的轮状病毒。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述轮状病毒引发肠炎、腹泻、感冒、咽喉痛、支气管炎、或肺炎。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型选自由以下剂型组成的组：片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆、无菌水性溶液、非水性溶液、混悬剂、乳剂、冻干制剂、以及栓剂。
7.一种用于预防或改善轮状病毒感染的食品组合物，该食品组合物包含甘草提取物、其级分或由下式1-5表示的化合物中的一者或多者作为活性成分： 
[式1]
Figure FDA00002223121000031
[式2]
Figure FDA00002223121000032
[式3]
Figure FDA00002223121000033
[式4]
Figure FDA00002223121000034
[式5] 
Figure FDA00002223121000041
8.根据权利要求7所述的食品组合物，其中所述食品组合物是选自由以下物质构成的组中的任何一者，所述物质为：肉、香肠、面包、巧克力、糖果、点心、甜品、比萨、面条、口香糖、冰激凌、汤、饮料、茶、饮品、酒精饮料、以及多种维生素制剂。
9.一种针对轮状病毒的杀病毒剂，该杀病毒剂包含甘草提取物、其级分或由下式1-5表示的化合物中的一者或多者作为活性成分：
[式1]
Figure 2
[式2]
Figure FDA00002223121000043
[式3] 
Figure FDA00002223121000051
[式4]
Figure FDA00002223121000052
[式5]
Figure FDA00002223121000053
10.根据权利要求9所述的杀病毒剂，其中所述杀病毒剂被制备成以下形式：消毒剂、沐浴泡沫、嗽口剂、湿纸巾、去污皂、洗手液、用于加湿器的填充剂、面膜、油膏、或用于过滤器的填充剂。
11.一种预防或治疗轮状病毒感染疾病的方法，包括：对已经患有轮状病毒感染疾病或者有轮状病毒感染疾病发病风险的个体施予用来预防或治疗轮状病毒感染的药物组合物，其中所述组合物包含甘草提取物、其级分或由下式1-5表示的化合物中的一者或多者作为活性成分： 
[式1]
Figure FDA00002223121000061
[式2]
Figure FDA00002223121000062
[式3]
Figure FDA00002223121000063
[式4]
[式5] 
Figure FDA00002223121000071
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述轮状病毒感染疾病是选自由肠炎、腹泻、感冒、咽喉痛、支气管炎和肺炎构成的组中的任何一者或多者。
13.甘草提取物、其级分或由下式1-5表示的化合物中的一者或多者在制备用于治疗轮状病毒感染疾病的药物中的应用：
[式1]
[式2]
Figure FDA00002223121000073
[式3] 
Figure FDA00002223121000081
[式4]
[式5]
Figure FDA00002223121000083
14.根据权利要求13所述的应用，其中所述轮状病毒感染疾病是选自由肠炎、腹泻、感冒、咽喉痛、支气管炎和肺炎构成的组中的任何一者或多者。 
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