CN1377674A - 治疗小儿腹泻的中药冲剂 - Google Patents

Abstract

一种治疗小儿腹泻的中药冲剂,是由过山龙4～8重量份、甘草0.5～2重量份、乌梅0.1～0.6重量份按常规制剂方法制备成冲剂。经药理、药效试验,证明本发明药物在所用剂量下不影响动物血压、心电图和呼吸系统,且有明显的中枢安定作用,可显著提高大白鼠离体肠管的紧张度,而且在整体实验中可明显减慢胃肠道推动运动。本发明药物经31例初期临床观察试验,总有效率为90.32,经422例II期临床试验,总有效率为91.15%。

Description

治疗小儿腹泻的中药冲剂

本发明属于含有原材料或不分明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉及到一种以植物中草药为原料制成的治疗腹泻的中成药。

目前在临床上用于治疗腹泻的药物中，西药有黄胺类、抗菌素类，这些药物在临床使用过程中，普遍反应毒副作用较大，对胃的刺激很大，服药后，经常出现呕吐、食欲减少症状，长期使用对患者的白血球损害很多。还有一些收敛性的药物，如西药庆大霉素等，中药单宁、黄连素等，尽管有一定疗效，但疗效不显著，需服药的疗程较长，尤其是小儿腹泻疗效不佳。

本发明的目的在于克服上述治疗腹泻药物的缺点，提供一种无毒副作用、疗程短、见效快、疗效显著的治疗小儿腹泻的中药冲剂。

为达到上述目的，本发明采用的解决方案是：

本发明药物是由下列组分(用量为重量份)配比制成的中药冲剂：

过山龙  4～8份  甘草  0.5～2份  乌梅  0.1～0.6份

制备本发明药物的配比优选重量配比范围是：

过山龙  4～6份  甘草  1～1.5份  乌梅  0.2～4份

本发明药物的最佳重量配比是：

过山龙  6份     甘草  1.25份    乌梅  0.35份

本发明药物的制备工艺如下：

1.原材料预处理：取过山龙、甘草、乌梅，拣去杂质和霉变部分，过山龙切成段，甘草切成片，按配比重量称取。

2.提取：过山龙、甘草、乌梅分别加水煎煮，第一次加8～10倍量水、第二次加4～6倍量水、第三次加2～3倍量水，每次煎煮0.5小时(从沸腾时算起)，合并三次煎煮液，滤过，弃去残渣，提取液分别减压浓缩至比重为1.30。

3.混合：取以上三种浓缩后的浓缩液按原生药配比例混合，并加入蔗糖和糊精辅料，混合均匀，其混合重量比为：

混合后浓缩液∶蔗糖∶糊精＝1∶0.8～1∶2～2.5

4.制粒：将上述混合物制粒，粒度大小为0.2～0.8mm，40℃～60℃干燥。

5.成品制作：按本发明药物的质量标准检验，每克本发明药物中含原生药2g，将上述制备的本发明药物颗粒经紫外线灭菌后装入塑料袋内，每袋装本发明药物冲剂2g。

本发明药物经药理、药效试验，证明本发明药物在所用剂量下不影响动物血压、心电图和呼吸系统，且有明显的中枢安定作用；可显著提高大白鼠离体肠管的紧张度，而且在整体实验中可明显减慢胃肠道推动运动。本发明药物经31例初期临床观察试验，结果表明本发明药物具有疗程短、见效快、疗效显著，总有效率为90.32。本发明药物冲剂经过422例II期临床试验，总有效率为91.15％，疗效可靠，未发现不良反应，治疗小儿泄泻符合安全有效原则，建议审批生产。

为表明本发明药物对小儿腹泻的治疗效果，发明人委托试验单位对本发明药物进行了药理、药效试验和临床观察试验，试验情况如下：

一、药理试验

1.本发明药物冲剂(试验报告名称为小儿速效止泻冲剂)对麻醉兔血压、呼吸、心率及心电图的影响

受试动物：杂种家兔，体重1.5～2.0公斤，雌雄不限，雌兔应无孕。

试验方法：家兔以10％乌拉坦麻醉，切开颈部分离颈总动脉插管连接BPM-I型插入式血压计、心电图机记录II导心电图，同时记数呼吸次数，药物经十二指肠灌注，给药后记录90分钟内，动物血压、心电图及呼吸变化，并与给药前进行比较。

试验结果：本发明药物冲剂在5g/Kg及/2g/kg剂量下经十二指肠，给药后90分钟内，动物血压、心率、心电图及呼吸频率与给药前比较，均未见明显改变(P＞0.05)，即本发明药物冲剂在所用剂量下不影响动物血压心电图和呼吸系统。

2.本发明药物冲剂(试验报告名称为小儿止泻冲剂)中枢安定作用

受试动物：小白鼠、ICR种系、体重18～22克，雌雄各半。

试验方法：小白鼠26只，分三组，一组以本发明药物冲剂0.1ml/10g体重灌胃、二组以本发明药物冲剂0.3ml/10g体重灌胃，三组以蒸馏水0.2ml/10g体重灌胃1小时后腹腔注射戊巴比妥钠36.8mg/kg，观察翻正反射消失时间及恢复时间，以二时间差(睡眠时间)进行“t”测验，以判断本品与戊巴比妥钠有无协同作用(即中枢安定作用)。

试验结果：本发明药物冲剂30g/kg(0.3ml/10g体重)剂量给小白天鼠灌胃1小时后，可明显延长戊巴比妥钠睡眠时间，与对照组比较有非常显著差异(P＜0.01)，证明本发明药物有明显的中枢安定作用。

二、药效试验

实验材料：本发明药物冲剂(试验时名称为7411小儿止泻冲剂，每克含原生药1g)、由东北化学制药厂生产的盐酸吗啡注射液、广州桥光制药厂生产的利血平注射液、试验单位自制的医用生理盐水为对照用药及试剂。

实验动物：Wist大白鼠18只，分为三组。

实验仪器：上海大华仪表厂生产的自动平衡记录议、北京第六三四研究所生产的换能器。

药效学指标的制定：以本发明冲剂对大白鼠肠道平滑肌张力及胃肠推动运行的影响作为评价该药的药效指标。

1.本发明药物冲剂对大白鼠离体肠管张力的影响试验

(1)实验过程

大白鼠18只，处死，取空肠2cm置于贮有30ml的krebs液浴槽内，恒温37℃，充氧，用5克张力换能器与平衡记录仪连接记录肠管的张力，待肠管吸收节律稳定后，正式实验。实验分为本发明药物冲剂给药组、盐酸吗啡阳性对照组和生理盐水对照组，给药组加50％本发明药物冲剂2ml于浴槽，阳性对照组加1％盐酸吗啡注射液0.2ml，生理盐水对照组加等量的生理盐水，给药后均记录15mm的肠管张力(mm)，用团t检验作统计学处理。

(2)实验结果

经统计处理，实验组的肠管收缩幅度为：给药组为20.9±8.7mm、阳性对照组为22.7±4.6mm、生理盐水对照组为6.7±2.6(x±SDmm)，给药组和阳性对照组分别与生理盐水对照组比较有显著差异P＜0.01)。

2.本发明药物冲剂对大白鼠胃肠推进运动的影响试验

(1)实验过程

大白鼠18只均分为本发明药物冲剂给药组、利血平对照组、生理盐水对照组，给药组每天灌胃给本发明药物冲剂10g/kg，连续给药两天，利血平对照组每天肌肉注射利血平注射液1mg/kg，生理盐水对照组灌胃与给药组等量的生理盐水，连续两天。第一天给药后禁食不禁水，末次给药后各组大白鼠均灌胃给予10％活性炭明胶混悬液1.5ml/kg，30分钟后处死，测量炭粉从幽门括约肌推向小肠末端回盲部的距离，并计算这一距离占小肠全长的百分数，作为胃肠推进运动的指标。

(2)实验结果

给药组的胃肠推进值为10.5±3.8％、利血平对照组的胃肠推进值为56.3±4.5％、生理盐水对照组的胃肠推进值为36.7±7.4％(x±SD％)。经统计学处理，给药组和利血平对照组分别与生理盐水对照组比较，均有显著差异(P＜0.01)。

3.药效学试验结果

本发明药物冲剂可显著提高大白鼠离体肠管的紧张度，而且在整体实验中可明显减慢胃肠道推进运动。

三、初期临床观察试验

1.病例选择：小儿腹泻患者31例，其中男15例，女16例，年龄在3个月以下4例、4～6个月5例、7～12个月19例，1岁以下患者占90.32％，1岁以上3例占9.68％。临床表现为：轻则大便水样，蛋奶花样，每日大便4～10次；重则大便水样，蛋奶花样，有谷物排泄，每日大便10～15次。

2.试验药物：本发明药物冲剂(试验时名称为止泻冲剂)，每包重5g，每克生药含量1g。

3.治疗方法：每日2～3次，饭前或饭后开水冲服，三天为一个疗程，治疗一个疗程，在治疗期间停止使用抗菌素和止泻收敛性药物。

使用剂量：根据传统用药量以及急性毒性试验结果和在成年正常人受试的耐药程度确定使用剂量如下：

6个月以下婴儿每次用药0.5g；7～18个月婴幼儿每次用药1g。

4.治疗效果

疗效评定标准如下：

痊愈：大便次数恢复到病前；每日大便次数减少到1/3，性状有所改善，其它指标正常；有效：每日大便次数减少到1/2，性状有所改善，其它指标正常；无效：每日大便次数和性状无改变。

治疗效果：试验统计表明，经一个疗程治疗后痊愈21例，占67.74％，显效4例，占12.90％，有效3例，占9.68％，无效3例，占9.68％，总有效率为90.32％。

四、II期临床试验

(一)诊断标准

根据《中药新药临床指导原则》和卫生部1993年下发《中国腹泻诊断治疗方案》制定。

1.中医诊断标准

大便次数增多，每日3.5次至20余次，大便呈水样或蛋花汤样，可有少数粘液，常伴有恶心，呕吐、腹痛、发热、口渴等症。可有饮食不洁或感受时邪的病史。

2.西医诊断标准

(1)感染性腹泻

轮状病肠炎：起病急，常伴有发热和上呼吸道感染症状，可伴呕吐，大便数增多，呈黄色水样便或蛋花汤样，无脓血，无腥臭味。大便细菌培养阴性，病毒检测轮状病毒可呈阳性。

大肠杆菌性肠炎：起病急，大便次数多，有腥臭味，多呈蛋花汤样，大便常规可见大量白细胞，培养大肠杆菌阳性。

(2)非感染性腹泻

(二)病例选择

试验组313例(其中开放组87例)，对照组109例。在对比组试验中，治疗组226例，对照组109例。按西医诊断标准诊断为轮状病毒肠炎患者196例，其中87例轮状病毒抗原阳性，诊断小儿腹泻患者139例，其中非感染性腹泻患者51例，感染性腹泻患难者88例。

在治疗组中，男151例，女75例，1岁以下107例，～3岁85例，～6岁22例，～14岁12例，病程在3日以下196例，～7日23例，～14日7例，病情较轻161例，病情较重65例，每日大便次数少于10次162例，～20次58例，大于20次6例，大便性质为水样156例，蛋花汤样7例，伴粘液44例，不消化21例，大便常规及培养常规异常106例，培养致病菌0例。轮状病毒抗原检测例数140例，其中阳性59例，阴性81例。西医诊断为轮状病毒肠炎134例，小儿腹泻病92例。

在对照组中，男68例，女41例，1岁以下52例，～3岁40例，～6岁12例，～14岁5例，病程在3日以下92例，～7日13例，～14日4例，病程较轻82例，较重27例，每日大便次数少于10次84例，～20次23例，大于20次2例，大便性质为水样74例，蛋花汤样7例，伴粘液26例，不消化6例，大便常规培养异常58例，培养致细菌0例。轮状病毒抗原检测例数72例，其中阳性28例，阴性44例。西医诊断为轮状病毒肠炎62例，小儿腹泻47例。

(三)试验药物：本发明药物冲剂，试验时名称为稚泻停颗(冲剂)，每g含原生药2g。

(四)试验方法

随机分为治疗组和对照组，住院病例在1/2左右。

治疗组口服本发明药物冲剂，每克含原生药2g，口服剂量：1～6月0.5g，～2岁1g，～3岁2g，～6岁3g，～14岁4g，每日三次，3日为一个疗程，一般治疗2个疗程，在治疗期禁用抗菌素和其它止泻药。

对照组口服葛根芩连微丸，由广西柳州中药厂生产批号950726，口服剂量；1～6月0.5g，～2岁1g，～3岁1.5g，～6岁2g，～14岁3g，每日3次，3日为一个疗程，一般服2个疗程，在治疗期间禁用抗菌素和其它止泻药物。

疗效性观察：大便性状、次数、舌质、舌苔、指纹、脉象，大便培养，轮状病毒检测，必要时查血清电解质，微量元素等。

(五)试验结果

疗效评定标准：根据《中药新药临床研究原则》中所制定的标准评定。

痊愈：治疗3天，大便次数及性状完全恢复正常。

显效：治疗3天，大便次数明显减少至治疗前的1/2，性状好转，异常理化指标有所改善。

无效：不符合以上标准者。

试验结果：试验结果见表1

                      表1疗效对比表

	痊愈	显效	有效	无效	总例数	有效率	显效率
								治疗组对照组	13965	3817	2917	2010	226109	91.15％90.83％	78.32％75.23％

以Ridit法分析：

R_治＝0.489；R_对＝0.4862；U＝0.47；P＞0.05两组比较疗效相似，无显著差异。对轮状病毒肠炎疗效比较见表2

            表2对轮状病毒肠炎疗效对比表

	痊愈	显效	有效	无效	总例数	有效率	显效率
								治疗组对照组	8536	2410	1411	115	13462	91.79％91.93％	81.34％74.19.％

以Rridit法分析：

R_治＝0.515；R_对＝0.483；U＝0.713；P＞0.05

两组比较疗效相似，无显著差异。

症状、证候消失情况比较见表3。

                  表3治疗3天大便次数

次数	1～2	～3	～6	～10	～20	X+SD
							治疗组对照组	15869	2418	3513	77	22	2.90±1.923.20±1.35

以Radit法分析：

R_治＝0.4897；R_对＝0.5214；U＝0.945；P＞0.05.

治疗3日大便次数治疗组优于对照组，但经统计学处理，两组比较无显著差异，两组疗效相似。

治疗3日大便性质见表4。

                  表4治疗3日大便性质

	正常	稀或粘	不消化	水样
					治疗组	146	28	31	21
对照组	65	9	24	11

以Radit法分析：R_治＝0.510；R_对＝0.479；U＝0.920；P＞0.05两组比较疗效相似，无显著差异。大便恢复正常时间见表5

            表5大便恢复正常时间(小时)

	例数	大便恢复正常	t	P
					治疗组	194	55.67±24.62	0.178	＞0.05
对照组	98	58.71±25.68

分析：两组大便恢复正常时间的比较，无显著差异，说明两组止泻作用相似。

治疗组病程、病情与疗效关系见表6

             表6病程与疗效关系表

	痊愈	显效	有效	无效
					≤3日	120	34	26	16
～7日	15	3	2	3
					～14日	3	2	1	1

以Radit法分析：

95％可信区间为： R_＜3日＝0.5；

R_～7日＝0.4899±0.1204(0.3695～0.6103)；

R_～14日＝0.5996±0.2182(0.3814～0.8178)；95％可信区间相互重叠，P＞0.05，病程长短与疗效无差异。

病情与疗效关系见表7

                  表7病情与疗效关系表

	痊愈	显效	有效	无效
					轻	107	24	17	13
重	32	14	12	7

以Ridi法分析：R_轻＝0.5； R_重＝0.5859±0.0716(0.5143±0.6575)；95％可信限不包括0.5在内，P＜0.05，两组有显著差异，轻型优于重型。不良反应：服用本发明药物冲剂的患儿，未出现恶心、呕吐等不良反应183例用药后查血尿常规，服药后未出现尿蛋白、红、白细胞，无贫血及白细胞血小板上降，183例患儿服药后复查肝功能(GPT)、肾功能(BUN)，均在正常范围，53例患儿服药前后查心电图，均未发现药物所致异常。

(六)结论

本发明药物冲剂经北京儿童医院等四家医院进行了II期临床试验证实，本发明药物冲剂治疗小儿湿热、泄泻疗效可靠，未发现不良反应。本发明药物冲剂治疗小儿泄泻符合安全有效原则，建议审批生产。

发明人给出了本发明第一个实施例(以生产本发明药物冲剂产品100公斤为例)所用的原料及其配比为：

过山龙  172.92kg    甘草  21.74kg    乌梅  4.34kg

在其配比中，各组分的重量份为：过山龙4份，甘草0.5份，乌梅0.1份。

其制备工艺为：

1.原材料预处理：取过山龙、甘草、乌梅，拣去杂质和霉变部分，过山龙切成段，甘草切成片，按配比的重量称取。

2.提取：将过山龙、甘草、乌梅分别加水煎煮，每一次加8～10倍量水、第二次加4～6倍量水、第三次加2～3倍量水，煎煮三次，每次0.5小时(从沸腾时算起)，合并三次煎煮液，滤过，弃去残渣，提取液分别减压浓缩至比重为1.30。

3.混合：取以上三种浓缩液按配比例混合并加入蔗糖、糊精辅料混合均匀，浓缩液与蔗糖与糊精的重量比为：

浓缩液∶蔗糖∶糊精＝1∶0.9∶2.15

4.制粒：将上述混合物制粒，粒度大小为0.2～0.8mm，50℃干燥。

5.成品制作：按本发明药物冲剂的质量标准检验，每克本发明药物冲剂中含生药2g，经紫外线灭菌后装入塑料袋内，每袋2g。

发明人给出了本发明第二个实施例(以生产本发明药物冲剂产品100公斤为例)所用的原料及其配比为：

过山龙  150.96kg    甘草  37.72kg    乌梅  11.32kg

在其配比中，各组分的重量份为：过山龙8份、甘草2份、乌梅0.6份。

制备成本发明药物冲剂所用的辅料及其配比与第一个实施例相同。本实施例药物冲剂1g中含原生药2g。其制备工艺与第一个实施例完全相同。

发明人给出了本发明第三个实施例(以生产本发明药物冲剂产品100公斤为例)所用的原料及其配比为：

过山龙  157.90kg    甘草  32.90kg    乌梅  9.20kg

在其配比中，各组分的重量份为：过山龙6份、甘草1.25份、乌梅0.35份。制备成本发明药物冲剂所用的辅料及其配比与第一个实施例相同。本实施例的冲剂1g中含生药原2g。其制备工艺与第一个实施例完全相同。

发明人给出了本发明第四个实施例(以生产本发明产品100kg为例)所用的中药原料及其配比为：

过山龙  156.86kg    甘草  19.61kg    乌梅  23.53kg

在其配比中，各组分的重量份为：过山龙4份、甘草0.5份、乌梅0.6份。制备成本发明药物冲剂所用的辅料及其配比与第一个实施例相同。本实施例药物冲剂1g中含原生药2g。

其制备工艺与第一个实施例完全相同。

发明人给出了本发明第五个实施例(以生产本发明产品100kg为例)所用的中药原料及其配比为：

过山龙  131.15kg  甘草  65.57kg  乌梅  3.28kg

在其配比中，各组分的重量份为：过山龙4份、甘草2份、乌梅0.1份。制备成本发明药物冲剂所用的辅料及其配比与第一个实施例相同。本实施例药物冲剂1g中含原生药2g。

其制备工艺与第一个实施例完全相同。

发明人给出了本发明第六个实施例(以生产本发明产品100kg为例)所用的中药原料及其配比为：

过山龙  186.05kg    甘草11.63kg    乌梅  2.32kg

在其配比中，各组分的重量份为：过山龙8份、甘草0.5份、乌梅0.1份。制备本发明药物冲剂所用的辅料及其配比与第一个实施例相同，本实施例药冲剂1g中含原生药2g。

其制备工艺与第一个实施例完全相同。

发明人给出了本发明第七个实施例(以生产本发明产品100公斤为例)所用的中药原料及其配比为：

过山龙  158.42kg    甘草  39.6kg    乌梅  1.98kg

在其配比中，各组分的重量份为：过山龙8份、甘草2份、乌梅0.1份。制备本发明药物冲剂所用的辅料及其配比与第一个实施例相同，本实施例药物冲剂1g中含原生药2g。

其制备工艺与第一个实施例相同。

发明人给出了本发明第八个实施例(以生产本发明产品100公斤为例)所用的中药原料及其配比为：

过山龙  175.82kg    甘草  10.99kg    乌梅  13.19kg

在其配比中，各组分的重量份为：过山龙8份、甘草0.5份、乌梅0.6份。制备本发明药物冲剂所用的辅料其及配比与第一个实施例相同，本实施例药物冲剂1g中含原生药2g。

其制备工艺与第一个实施例相同。

发明人给出了本发明第九个实施例(以生产本发明产品100公斤为例)所用的中药原料及其配比为：

过山龙  121.21kg    甘草  60.61kg    乌梅  18.18kg

在其配比中，各组分的重量份为：过山龙4份、甘草2份、乌梅0.6份。制备本发明药物冲剂所用的辅料其及配比与第一个实施例相同，本实施例药物冲剂1g中含原生药2g。

其制备工艺与第一个实施例相同。

本发明主治：小儿腹泻。

本发明的用法与用量：每日三至四次，饭前或饭后口服，三天为一个疗程，1.5岁以下每次0.5～1g，～4岁每次1～2g，～6岁每次3g，～4岁每次4g。

本发明的贮藏：密封、阴凉干燥处贮藏。

本发明的有效期：两年。

Claims (3)

1.一种治疗小儿腹泻的中药冲剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料按常规制剂方法制备的药剂：

过山龙  4～8份    甘草  0.5～2份  乌梅  0.1～0.6份

2.按照权利要求1所述的治疗小儿腹泻的中药冲剂，其中各原料的重量配比是：

过山龙  4～份     甘草  1～1.5份  乌梅  0.2～0.4份

3.按照权利要求1所述的治疗小儿腹泻的中药冲剂，其中各原料的重量配比是：

过山龙  6份     甘草  1.25份   乌梅  0.35份