CN102816237A - 抗d人免疫球蛋白的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抗D人免疫球蛋白（抗D-IgG）的制备方法，是从含有高滴度抗-D人免疫球蛋白的混合人血浆，经低温乙醇分离法分离纯化，并经多步病毒灭活方法处理。本发明的有益效果为：抗D-IgG是预防Rh血型母婴不合导致新生儿溶血病（HDN）和Rh血型不相容输血引起的不良反应的有效制品，同时在免疫性血小板紫癜（ITP）的治疗方面也起着越来越重要的作用，但至今未见相关制品上市，因此，对于抗-D人免疫球蛋白的研究开发工作，不仅充分利用了新疆的又一独特资源——Rh阴性人血液中的抗D-IgG，同时，必将带来巨大的社会效益和经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及抗D人免疫球蛋白的制备方法，属于血液制品领域。
背景技术
在我国，汉族人以及大多数少数民族Rh(D)阴性血型所占的比例极少，仅占3/1000。但在新疆，维吾尔族Rh阴性血型的分布为5/100，远高于国内其他民族。抗D人免疫球蛋白（即或抗D-IgG），在治疗Rh阴性的母亲分娩Rh阳性胎儿发生新生儿溶血症方面发挥着不可替代的作用，同时抗D-IgG也已经用于免疫性血小板紫癜（ITP）的治疗，并且有报道指出：低剂量的抗D-IgG优于高剂量的静注丙球治疗ITP。鉴于此，在新疆开展抗-D人免疫球蛋白项目的研发，具有其他地区不可比拟的优越性，意义重大。
发明内容
本发明的目的就是针对上述现有技术中的缺陷，提供了抗D人免疫球蛋白（抗D-IgG）的制备方法，是从含有高滴度抗-D人免疫球蛋白的混合人血浆，经低温乙醇分离法分离纯化，并经多步病毒灭活方法处理。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：抗D人免疫球蛋白的制备方法，包括以下步骤：
1）血浆融化：将原料血浆清洁消毒后融化，并于反应罐中合并；
2）组分分离：用质量百分含量为0.85%的氯化钠溶液稀释血浆至蛋白质含量为4.5%-5.5%，调节pH值至7.2±0.05，降温至0℃后，喷入-15℃以下的95%乙醇至反应液乙醇浓度为8%，反应液最终温度控制在-2.5±0.5℃，离心分离上清液，得到FI反应液和FI沉淀；
3）过滤：将FI反应液调节pH值至6.90±0.05，喷入-15℃以下95%乙醇至乙醇终浓度为20%，反应液最终温度控制在-5±0.5℃，搅拌2小时再静置2小时后，加入硅藻土吸附杂质，搅拌30分钟、静置，压滤得到的沉淀即为FⅡ+Ⅲ沉淀；
4）分离FⅢ：将步骤2）得到的FI沉淀和FⅡ+Ⅲ沉淀混合，得到FⅠ+Ⅱ+Ⅲ沉淀，每千克FⅠ+Ⅱ+Ⅲ沉淀以9L 0.01mol/L的NaCl溶液溶解后，以pH4.0醋酸钠溶液调pH至5.1±0.05，再将反应液温度调至0-0.5℃，加入预冷至-15℃以下的95%的乙醇至反应液乙醇终浓度为17%，之后搅拌2小时，静置过夜后进行压滤分离，得到FⅢ滤液；
5）超滤脱盐脱醇浓缩：将步骤4）得到的FⅢ滤液缓慢加入0.5mol/L的盐酸液，调节pH至3.8-4，用2-8℃水进行透析，至乙醇含量小于等于1%，并将蛋白液浓缩至3%以上浓度，得到浓缩蛋白液；
6）凝胶柱层析提纯：包括以下步骤：
a、将步骤5）得到的浓缩蛋白液，以0.5mol/L NaOH溶液调pH至6.4-6.8，用1mol/L PB溶液调浓缩蛋白液电导至2.1±0.2×103μs/cm；
b、用磷酸盐缓冲液平衡凝胶柱；
c、上样步骤a得到的浓缩蛋白液，至IgG蛋白峰出现时收集穿透蛋白液；
d、上样完成后用磷酸盐缓冲液冲洗，待IgG蛋白峰下降至最高峰的2/3处时，以醋酸盐缓冲液冲洗层析柱，得到层析蛋白液；
7）二次超滤脱盐浓缩：将步骤6）得到的层析蛋白液，缓慢加入0.5mol/L的盐酸溶液，调节pH至3.8-4，用2-8℃水进行透析，至乙醇含量小于等于0.025%，并将层析蛋白液浓缩至6%以上浓度，得到二次浓缩蛋白液；
8）将步骤7）得到的二次浓缩蛋白液中加入麦芽糖、pH调节液和水，使最终制品蛋白含量为5.05-5.2%，麦芽糖浓度为10±1%，pH值为4.1±0.3，并立即进行灭菌；
9）低pH孵放病毒灭活：将步骤8）得到的灭菌后的二次浓缩蛋白液在温度23℃-25℃下孵育21天；
10）三次超滤脱糖浓缩：将步骤9）得到的低pH孵放到期的二次浓缩蛋白液，用5倍体积的2-8℃透析水进行透析，并浓缩至10%以上浓度，得到三次浓缩蛋白液；
11）将步骤10）得到的三次浓缩蛋白液中按照10-30g/L加入甘氨酸，并调节pH至6.4-7.4，得到抗D人免疫球蛋白；
12）将步骤11）得到的抗D人免疫球蛋白以DV50进行除病毒。
进一步的，所述步骤2）和步骤3）中调节pH值所用的调节剂为pH4.0的醋酸盐缓冲液。
进一步的，所述步骤3）中，硅藻土的加入量为每1L反应液加入2g。
进一步的，所述步骤4）中，压滤分离的条件为：温度控制在-4.5℃±1.0℃，压滤压力控制在小于等于0.1MPa。
进一步的，所述步骤6）中，所用的凝胶柱为DEAE-SepHarose-FF凝胶柱。
进一步的，所述步骤8）中，pH调节液为0.5mol/L的盐酸溶液。
进一步的，所述步骤5）、7）、10）中，所述的透析条件分别为:透析液蛋白浓度为0.5-1%，透析水用量为透析液的6倍，透析水温度为2-8℃，透析膜截留分子量为50KD。
进一步的，所述步骤12）中，是用Ultipor VF DV50除病毒过滤器进行病毒去除。
本发明的有益效果为：抗D-IgG是预防Rh血型母婴不合导致新生儿溶血病（HDN）和Rh血型不相容输血引起的不良反应的有效制品，同时在免疫性血小板紫癜（ITP）的治疗方面也起着越来越重要的作用，但至今未见相关制品上市，因此，对于抗-D人免疫球蛋白的研究开发工作，不仅充分利用了新疆的又一独特资源——Rh阴性人血液中的抗D-IgG，同时，必将带来巨大的社会效益和经济效益。
附图说明
图1为抗D人免疫球蛋白的制备工艺流程图。
具体实施方式
实施例1：
准备工作：Ultipor VF DV50除病毒过滤器为颇尔公司的Ultipor VF DV50除病毒过滤器。
1、供血浆者的选择：
健康的Rh阴性男性及健康的更年期已过两年或者做过绝育手术的女性；可也筛选出对Rh(D)抗原而致敏的人群。
2、供血浆者的免疫：
2.1没有产生过Rh(D)抗原致敏的献浆员：
静注1-2mlRh阳性的红细胞，3个月后再次注射一针1-2ml经过仔细筛选确认的Rh阳性红细胞，为保持血浆中抗D-IgG滴度在1：512（间接coombs方法），必须每隔2-9个月，再次注射Rh阳性的红细胞。
2.2产生过Rh免疫反应的献浆员：
每间隔两周注射0.5ml的Rh阳性红细胞，加强免疫，直到血浆中抗D-IgG合适的滴度。
3、采集血浆：
测定献浆员血浆抗D-IgG滴度，筛选出抗D-IgG的滴度应至少达到20-30μg/ml的血浆，使用自动采浆机采集血浆。
抗D人免疫球蛋白的制备方法，包括以下步骤：
1）血浆融化：将原料血浆清洁消毒后融化，并于反应罐中合并；
2）组分分离：用质量百分含量为0.85%的氯化钠溶液稀释血浆至蛋白质含量为4.5%-5.5%，调节pH值至7.2±0.05，降温至0℃后，喷入-15℃以下的95%乙醇至反应液乙醇浓度为8%，反应液最终温度控制在-2.5±0.5℃，离心分离上清液，得到FI反应液和FI沉淀；
3）过滤：将FI反应液调节pH值至6.90±0.05，喷入-15℃以下95%乙醇至乙醇终浓度为20%，反应液最终温度控制在-5±0.5℃，搅拌2小时再静置2小时后，加入硅藻土吸附杂质，搅拌30分钟、静置，压滤得到的沉淀即为FⅡ+Ⅲ沉淀；
4）分离FⅢ：将步骤2）得到的FI沉淀和FⅡ+Ⅲ沉淀混合，得到FⅠ+Ⅱ+Ⅲ沉淀，每千克FⅠ+Ⅱ+Ⅲ沉淀以9L 0.01mol/L的NaCl溶液溶解后，以pH4.0醋酸钠溶液调pH至5.1±0.05，再将反应液温度调至0-0.5℃，加入预冷至-15℃以下的95%的乙醇至反应液乙醇终浓度为17%，之后搅拌2小时，静置过夜后进行压滤分离，得到FⅢ滤液；
5）超滤脱盐脱醇浓缩：将步骤4）得到的FⅢ滤液缓慢加入0.5mol/L的盐酸液，调节pH至3.8-4，用2-8℃水进行透析，至乙醇含量小于等于1%，并将蛋白液浓缩至3%以上浓度，得到浓缩蛋白液；
6）凝胶柱层析提纯：包括以下步骤：
a、将步骤5）得到的浓缩蛋白液，以0.5mol/L NaOH溶液调pH至6.4-6.8，用1mol/L PB溶液调浓缩蛋白液电导至2.1±0.2×103μs/cm；
b、用磷酸盐缓冲液平衡凝胶柱；
c、上样步骤a得到的浓缩蛋白液，至IgG蛋白峰出现时收集穿透蛋白液；
d、上样完成后用磷酸盐缓冲液冲洗，待IgG蛋白峰下降至最高峰的2/3处时，以醋酸盐缓冲液冲洗层析柱，得到层析蛋白液；
7）二次超滤脱盐浓缩：将步骤6）得到的层析蛋白液，缓慢加入0.5mol/L的盐酸溶液，调节pH至3.8-4，用2-8℃水进行透析，至乙醇含量小于等于0.025%，并将层析蛋白液浓缩至6%以上浓度，得到二次浓缩蛋白液；
8）将步骤7）得到的二次浓缩蛋白液中加入麦芽糖、pH调节液和水，使最终制品蛋白含量为5.05-5.2%，麦芽糖浓度为10±1%，pH值为4.1±0.3，并立即进行灭菌；
9）低pH孵放病毒灭活：将步骤8）得到的灭菌后的二次浓缩蛋白液在温度23℃-25℃下孵育21天；
10）三次超滤脱糖浓缩：将步骤9）得到的低pH孵放到期的二次浓缩蛋白液，用5倍体积的2-8℃透析水进行透析，并浓缩至10%以上浓度，得到三次浓缩蛋白液；
11）将步骤10）得到的三次浓缩蛋白液中按照10-30g/L加入甘氨酸，并调节pH至6.4-7.4，得到抗D人免疫球蛋白；
12）将步骤11）得到的抗D人免疫球蛋白以DV50进行除病毒。
步骤2）和步骤3）中调节pH值所用的调节剂为pH4.0的醋酸盐缓冲液。
步骤3）中，硅藻土的加入量为每1L反应液加入2g。
步骤4）中，压滤分离的条件为温度控制在-4.5℃±1.0℃，压滤压力控制在小于等于0.1MPa。
步骤6）中，所用的凝胶柱为DEAE-SepHarose-FF凝胶柱。
步骤8）中，pH调节液为0.5mol/L的盐酸溶液。
步骤5）、7）、10）中，所述的透析条件分别为透析液蛋白浓度为0.5-1%，透析水用量为透析液的6倍，透析水温度为2-8℃，透析膜截留分子量为50KD。
步骤12）中，DV50除病毒的具体过程为用颇尔公司的Ultipor VF DV50除病毒过滤器进行病毒去除。
最终产品确认：
按照本发明提供的技术方案进行了小试，制备出实验室样品，并按照《中华人民共和国药典》对样品进行了鉴别（免疫电泳、免疫双扩散)、抗D效价、分子大小分布、pH值、纯度等主要指标的检测。根据检测结果显示制备的样品主要成分为抗D IgG，其纯度达到98%，抗D效价为115 
/ml，结果符合规定。检测结果如表1所示：
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.抗D人免疫球蛋白的制备方法，包括以下步骤：
1）血浆融化：将原料血浆清洁消毒后融化，并于反应罐中合并；
2）组分分离：用质量百分含量为0.85%的氯化钠溶液稀释血浆至蛋白质含量为4.5%-5.5%，调节pH值至7.2±0.05，降温至0℃后，喷入-15℃以下的95%乙醇至反应液乙醇浓度为8%，反应液最终温度控制在-2.5±0.5℃，离心分离上清液，得到FI反应液和FI沉淀；
3）过滤：将FI反应液调节pH值至6.90±0.05，喷入-15℃以下95%乙醇至乙醇终浓度为20%，反应液最终温度控制在-5±0.5℃，搅拌2小时再静置2小时后，加入硅藻土吸附杂质，搅拌30分钟、静置，压滤得到的沉淀即为FⅡ+Ⅲ沉淀；
4）分离FⅢ：将步骤2）得到的FI沉淀和FⅡ+Ⅲ沉淀混合，得到FⅠ+Ⅱ+Ⅲ沉淀，每千克FⅠ+Ⅱ+Ⅲ沉淀以9L 0.01mol/L的NaCl溶液溶解后，以pH4.0醋酸钠溶液调pH至5.1±0.05，再将反应液温度调至0-0.5℃，加入预冷至-15℃以下的95%的乙醇至反应液乙醇终浓度为17%，之后搅拌2小时，静置过夜后进行压滤分离，得到FⅢ滤液；
5）超滤脱盐脱醇浓缩：将步骤4）得到的FⅢ滤液缓慢加入0.5mol/L的盐酸液，调节pH至3.8-4，用2-8℃水进行透析，至乙醇含量小于等于1%，并将蛋白液浓缩至3%以上浓度，得到浓缩蛋白液；
6）凝胶柱层析提纯：包括以下步骤：
a、将步骤5）得到的浓缩蛋白液，以0.5mol/L NaOH溶液调pH至6.4-6.8，用1mol/L PB溶液调浓缩蛋白液电导至2.1±0.2×103μs/cm；
b、用磷酸盐缓冲液平衡凝胶柱；
c、上样步骤a得到的浓缩蛋白液，至IgG蛋白峰出现时收集穿透蛋白液；
d、上样完成后用磷酸盐缓冲液冲洗，待IgG蛋白峰下降至最高峰的2/3处时，以醋酸盐缓冲液冲洗层析柱，得到层析蛋白液；
7）二次超滤脱盐浓缩：将步骤6）得到的层析蛋白液，缓慢加入0.5mol/L的盐酸溶液，调节pH至3.8-4，用2-8℃水进行透析，至乙醇含量小于等于0.025%，并将层析蛋白液浓缩至6%以上浓度，得到二次浓缩蛋白液；
8）将步骤7）得到的二次浓缩蛋白液中加入麦芽糖、pH调节液和水，使最终制品蛋白含量为5.05-5.2%，麦芽糖浓度为10±1%，pH值为4.1±0.3，并立即进行灭菌；
9）低pH孵放病毒灭活：将步骤8）得到的灭菌后的二次浓缩蛋白液在温度23℃-25℃下孵育21天；
10）三次超滤脱糖浓缩：将步骤9）得到的低pH孵放到期的二次浓缩蛋白液，用5倍体积的2-8℃透析水进行透析，并浓缩至10%以上浓度，得到三次浓缩蛋白液；
11）将步骤10）得到的三次浓缩蛋白液中按照10-30g/L加入甘氨酸，并调节pH至6.4-7.4，得到抗D人免疫球蛋白；
12）将步骤11）得到的抗D人免疫球蛋白以DV50进行除病毒。
2.根据权利要求1所述的抗D人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，所述步骤2）和步骤3）中调节pH值所用的调节剂为pH4.0的醋酸盐缓冲液。
3.根据权利要求1所述的抗D人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中，硅藻土的加入量为每1L反应液加入2g。
4.根据权利要求1所述的抗D人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中，压滤分离的条件为：温度控制在-4.5℃±1.0℃，压滤压力控制在小于等于0.1MPa。
5.根据权利要求1所述的抗D人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，所述步骤6）中，所用的凝胶柱为DEAE-SepHarose-FF凝胶柱。
6.根据权利要求1所述的抗D人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，所述步骤8）中，pH调节液为0.5mol/L的盐酸溶液。
7.根据权利要求1所述的抗D人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，所述步骤5）、7）、10）中，所述的透析条件分别为:透析液蛋白浓度为0.5-1%，透析水用量为透析液的6倍，透析水温度为2-8℃，透析膜截留分子量为50KD。
8.根据权利要求1所述的抗D人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于，所述步骤12）中，是用Ultipor VF DV50除病毒过滤器进行病毒去除。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121212 |