CN102772424A - 新橙皮苷在制备防治糖尿病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新橙皮苷在制备防治糖尿病的复方药物或保健品中的应用。本发明通过从柑橘类胡柚白皮层中提取分离新橙皮苷并进行糖脂代谢生物活性研究,新橙皮苷和柚皮苷一样,能够明显增加肝细胞葡萄糖消耗,上调糖脂代谢相关蛋白AMPK和脂质合成关键蛋白ACC的磷酸化水平,并协同降低游离脂肪酸造模的脂肪蓄积肝细胞内甘油三酯水平,提示有降低血糖和血脂水平的作用,且其作用浓度远低于阳性药二甲双胍。可作为辅助药物或保健品用于糖脂代谢异常相关疾病的防治。
Description
技术领域
本发明属医药领域,涉及天然来源的黄酮类化合物新橙皮苷或其组合物在防治糖脂代谢异常相关疾病中的应用,尤其涉及新橙皮苷在制备防治糖尿病的单用药物或复方药物或保健品中的应用。
背景技术
糖脂代谢异常在中老年人群中非常普遍,它是糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)等代谢综合征的共同特。改善糖脂代谢异常对预防和延缓糖尿病、高脂血症、脂肪肝、高血压、心绞痛、中风等具有重要意义。二甲双胍是目前治疗糖尿病的一线治疗药物,其作用机制可能与机体能量代谢相关激酶一磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)的激活有关,它可增加糖脂代谢水平,降低机体血糖和甘油三酯水平,减轻体重。二甲双胍剂量过大有发生乳酸性酸中毒的危险,因此应用具有调节糖脂代谢作用的天然产物制备复方药物或保健品对于辅助治疗糖脂代谢相关疾病,减少临床治疗药物的用量,将具有重要的实践意义。
新橙皮苷(Neohesperidin,NHP)是一类天然黄酮类化合物,通常和柚皮苷、橙皮苷
一起广泛存在于芸香科及茜草科植物中,常从柚、柑橘、橙等的果皮,以及中药枳实(酸橙或甜橙的干燥幼果)和枳壳(酸橙的未成熟果实)中提取而来。新橙皮苷对人体安全性高,具有促进胃动力的功效,还有改善毛细血管脆性和减少通透性的作用。柚皮苷和橙皮苷对糖脂代谢的作用已有文献报道,其作用机制与激活AMPK有关,但新橙皮苷对糖脂代谢方面的作用却未见任何报道。
柚皮苷和新橙皮苷结构式如下:
柚皮苷: 新橙皮苷:
发明内容
本发明的目的是提供一种新橙皮苷在制备防治糖尿病的药物中的应用。研究证实柑橘类水果胡柚的白皮层中可提取分离到具有调节糖脂代谢作用的天然产物,新橙皮苷单用具有明确的改善糖脂代谢作用。
本发明的另一个目的是提供一种新橙皮苷在制备防治糖尿病的复方药物中的应用,所述复方药物由重量比1:1的新橙皮苷与降血糖药或降血脂药制成。
研究证实柑橘类水果胡柚的白皮层中可提取分离到具有调节糖脂代谢作用的天然产物,其主要成分为柚皮苷和新橙皮苷,新橙皮苷单用具有明确的改善糖脂代谢作用,当与临床现有降血糖药二甲双胍(同时具有降脂作用)或降血脂药(如贝特类药物菲诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特等)合用,可减少临床现有降血糖药物的用量,协同降糖降脂并减少现有药物的不良反应,具有良好的临床应用前景。
本发明的再一个目的是提供一种新橙皮苷在制备防治糖尿病的保健品中的应用。所述保健品由新橙皮苷与允许的食品添加剂制成,或者由重量比1:1的新橙皮苷和柚皮苷(或含此两种有效成分1:1的天然提取物)及允许的食品添加剂制成。采用含有新橙皮苷的柑橘类水果果皮或中药,经初步提取后与其他具有降糖降脂活性的天然物质制成保健品,用于防治以糖尿病为主的与高血糖和高血脂相关的疾病。
本发明强调新橙皮苷作为一种糖脂代谢异常相关疾病辅助治疗药物或保健品的新用途。
本发明通过从柑橘类胡柚白皮层中提取分离新橙皮苷并进行糖脂代谢生物活性研究,以达到将其应用于相关疾病防治的目的。新橙皮苷和柚皮苷一样,能够明显增加肝细胞葡萄糖消耗,上调糖脂代谢相关蛋白AMPK和脂质合成关键蛋白ACC的磷酸化水平,二者1:1合用可协同降低游离脂肪酸造模的脂肪蓄积肝细胞内甘油三酯水平,提示其潜在的降低血糖和血脂水平的作用。新橙皮苷和柚皮苷1:1合用(或含此两种有效成分1:1的天然提取物)制成保健品,可用于防治以糖尿病为主的与高血糖和高血脂相关的疾病。
新橙皮苷在细胞水平调节糖脂代谢作用的有效浓度远低于阳性药二甲双胍,但其最大效应低于二甲双胍,考虑到新橙皮苷具有较高的安全性,我们将本发明中新橙皮苷与二甲双胍复方制剂的比例定为1:1。新橙皮苷与二甲双胍各100mg/kg剂量合用降低2型糖尿病db/db小鼠口服葡萄糖耐量的作用和二甲双胍200mg/kg剂量相似。新橙皮苷单用可明显降低C57BL/6J小鼠的淀粉餐后血糖,可作为临床糖尿病治疗的辅助药物,通过降低餐后血糖来改善糖尿病。中国2型糖尿病患者以餐后高血糖和明显血糖波动为主要特征,本发明中天然来源黄酮类化合物新橙皮苷具有明确的降低口服淀粉耐量作用,以及辅助二甲双胍降低2型糖尿病口服葡萄糖耐量的作用,可作为一种安全有效的2型糖尿病防治药物应用于临床。
附图说明
图1是柚皮苷和新橙皮苷的HPLC色谱图 (λ=280 nm)。注:A:胡柚白皮层粗提物; B:D101大孔树脂纯化后粗提物; C:HSCCC进一步纯化得到柚皮苷单体;D:HSCCC进一步纯化得到新橙皮苷单体。
图2-1~2-4是胡柚D101大孔树脂纯化后粗提物、柚皮苷单体和新橙皮苷单体对肝HepG2细胞作用24h后葡萄糖消耗量的影响。
图3是新橙皮苷柚皮苷增加HepG2肝细胞的 AMPK和ACC 磷酸化蛋白表达。
图4是新橙皮苷和柚皮苷协同降低游离脂肪酸(0.5mM油酸和0.25mM棕榈酸)诱导的脂肪蓄积HepG2细胞内的甘油三酯含量。注:空白对照与溶剂对照的区别为前者不加任何处理,后者加配制游离脂肪酸和药物所需溶剂;t检验,与模型对照组比较,*P<0.05, ***P<0.001。
图5是新橙皮苷和二甲双胍协同降低游离脂肪酸(0.5mM油酸和0.25mM棕榈酸)诱导的脂肪蓄积HepG2细胞内的甘油三酯含量。注:空白对照与溶剂对照的区别为前者不加任何处理,后者加配制游离脂肪酸和药物所需溶剂;t检验,与模型对照组比较,*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001。
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
实施例1:
本发明中新橙皮苷的其中一种来源系从柑橘类植物胡柚的白皮层获得,其制备方法和结果如下:
胡柚白皮层大孔树脂粗提物粉末的制备:16 g烘干的胡柚白皮层用80%乙醇(固液比1:25)超声提取两次(40℃),4000 rpm离心20 min,合并两次上清液,在旋转蒸发仪上蒸干得浸膏,溶于ddH2O中,约400 mL上D101大孔树脂,柱床体积(BV)为20 mL, 上样流速2 mL/min。上样后的D101大孔树脂先用水冲洗4 BV以去掉杂质,然后依次用10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%乙醇洗脱柚皮苷和新橙皮苷,每个梯度洗4 BV,洗脱流速为2 mL/min,合并10%-60%洗脱液,在旋转蒸发仪上50℃蒸干得大孔树脂粗提物粉末0.93 g。该步纯化得到的粗提物粉末中柚皮苷和新橙皮苷的纯度均≥35%。
柚皮苷和新橙皮苷单体的制备:配制氯仿-甲醇-正丁醇-水(4:3:1:2)溶剂体系,充分摇匀过夜后,上相为固定相,下相为流动相,固定相首先以20 mL/min流速泵入HSCCC,稳定后,将转速调至800 rpm,同时流动相以2 mL/min速度通过HSCCC,待流出液分层后进样大孔树脂粗提物粉末60 mg,分管收集各组分,用HPLC测定各组分的纯度,分别合并含有单一柚皮苷和新橙皮苷的试管,在旋转蒸发仪上50℃蒸干即得到柚皮苷和新橙皮苷。该步纯化得到柚皮苷25.2 mg,新橙皮苷15.1 mg的粗提物粉末中柚皮苷和新橙皮苷的纯度均≥97%。柚皮苷和新橙皮苷的HPLC色谱图见图1。柚皮苷和新橙皮苷结构式如下:
柚皮苷 新橙皮苷。
实施例2:
对实施例1中提取的天然来源新橙皮苷进行人肝细胞降糖活性研究,发现新橙皮苷可减少细胞培养液中葡萄糖浓度,其葡萄糖消耗量比对照组明显增加。实验方法和结果如下:
人HepG2肝细胞用含10%胎牛血清的高糖型DMEM培养基于37℃、5%CO2细胞培养箱中孵育,隔天更换新鲜培养液,2~3天传代1次。实验时,HepG2细胞接种于96孔板,并设无细胞空白对照孔。待细胞生长至80~90%融合,弃去原培养基,用PBS缓冲液洗2遍,换上含0.2%BSA的无血清1640培养液,分组加受试物。
设立DMSO溶剂对照组,二甲双胍阳性对照组(终浓度为1 mmol/L),D101大孔树脂纯化后粗提物不同浓度组(终浓度为1、5、25μg/ml),柚皮苷不同浓度组(终浓度为0.2、1、5μg/ml),以及新橙皮苷不同浓度组(终浓度为0.2、1、5μg/ml),以及柚皮苷和新橙皮苷各0.5μg/ml合用组。作用24 h后,用葡萄糖氧化酶法测定每孔培养液的葡萄糖含量。每孔培养液葡萄糖消耗量= 无细胞空白孔培养液葡萄糖含量-每孔培养液葡萄糖含量,每组设3个以上复孔。相同实验重复3次以上。
葡萄糖含量测定后,细胞用10%三氯醋酸固定1小时,用双蒸水洗涤并干燥后,每孔加入100微升SRB溶液(4 mg/mL),室温染色20分钟,1%醋酸洗涤,干燥。每孔加入100微升10 mmol/L Tris溶液使SRB溶解。酶标仪检测各孔OD值(检测波长:515nm),用于反映细胞增殖状况,以矫正细胞接种数目及化合物毒性等综合因素造成的实验误差。最后计算各组葡萄糖消耗量与溶剂对照组比较的增加百分率。
结果表明,胡柚白皮层D101大孔树脂纯化后粗提物,柚皮苷和新橙皮苷作用于肝HepG2细胞24h后均可增加葡萄糖消耗量,经t检验,与溶剂对照组比较具有统计学差异(P<0.05, P<0.01或P<0.001)。其作用与浓度具有相关性,柚皮苷和新橙皮苷各0.5μg/ml合用的作用大于分别1μg/ml单用的作用,说明二者合用具有协同作用,组成复方制剂可减少用量。本实施例中阳性药二甲双胍的作用浓度为1mmol/L,相当于166μg/ml,远远高于新橙皮苷的有效浓度。见图2-1到图2-4,其中图2-1:胡柚白皮层大孔树脂粗提物RCE增加肝细胞葡萄糖消耗的量效关系;图2-2:柚皮苷增加肝细胞葡萄糖消耗的量效关系;图2-3:新橙皮苷增加肝细胞葡萄糖消耗的量效关系;图2-4:新橙皮苷和柚皮苷合用增加肝细胞葡萄糖消耗的协调作用;t检验,与溶剂对照组比较,*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001。
实施例3:
本发明发现新橙皮苷作用于肝细胞后对糖脂代谢相关信号蛋白磷酸化水平具有明显的上调作用。实验方法和结果如下:
人肝HepG2细胞接种于培养皿中,分别设DMSO溶剂对照组,二甲双胍对照组(终浓度为1 mmol/L),新橙皮苷和柚皮苷1μg/ml分别作用组,以及新橙皮苷和柚皮苷各以0.5μg/ml合用组,作用24h后收集细胞,采用Werstern blotting法检测目标蛋白AMPK和ACC的磷酸化蛋白水平。相同实验重复3次。
蛋白提取和浓度检测:将收集到的细胞悬液转移至离心管,在1000 rpm下离心5 min。去除培养液,用冷PBS缓冲液洗细胞两次,-80℃保存或直接裂解。细胞裂解时,加入冰预冷的RIPA裂解液,冰浴上反复吹打,裂解30 min后,13000 rpm、4℃离心30 min,取上清,即得蛋白溶液。蛋白标定时,将BSA(2 mg/ml)用PBS稀释至0、0.125、0.25、0.5、1 、2 mg/ml等6个浓度,用Lowry法测定BSA溶液和样本蛋白溶液的蛋白量,以BSA的数据做回归曲线标定样本蛋白溶液浓度。将样本蛋白溶液分装,使每分装管中约含40 μg的蛋白量,-80℃保存备用。
:
(1)电泳:取分装好的蛋白样本,补加三蒸水和loading buffer(5×)至相同体积(一般为10 ml),煮沸5 min使蛋白变性,上样。跑胶用聚丙烯酰胺凝胶电泳(1×Running buffer电泳,先70V,30 min,待样本跑至浓缩胶和分离胶交界处时,改为110 V,90 min)。
(2)转膜:PVDF膜(0.45 mm)用甲醇预处理15秒后,浸于1×Transfer buffer中浸泡,取分离胶部分,以板(黑色)-纤维棉-滤纸两层-胶-PVDF膜-滤纸两层-纤维棉-板(白色)的顺序安装,组成“三明治”,转膜条件一般为恒压70 V,60 min,转移槽置于冰水浴中。
(3)封闭:将膜置于5%的脱脂牛奶溶液中,室温封闭1 h(置于摇床,缓慢摇晃)。
(4)抗体孵育:0.1% T-PBS漂洗后,加入一定稀释度的一抗(p-ACC 、p-AMPK)或β-actin的一抗(1:200~1:500),室温孵育4 h 或4℃过夜,然后用T-PBS漂洗3次(15 min,5 min,5 min)除去非特异性结合的一抗。再分别加入辣根过氧化物酶标记的相应二抗(1:5000)室温孵育1 h,经T-PBS漂洗3次(15 min,5 min,5 min),准备曝光。
(5)显影:采用ECL化学发光法检测印迹膜,ECL试剂盒A液和B液按1:1比例混合,将膜用吸水纸吸干后正面向着AB混合液,孵育1 min,置于曝光盒中,在暗室内压片。产物条带用Gel Doc 2000型凝胶成像系统分析记录结果。
结果表明,新橙皮苷和柚皮苷增加肝HepG2细胞AMPK的磷酸化水平,说明其可以通过激活该蛋白的作用改善机体能量代谢。新橙皮苷可增加AMPK下游脂肪代谢关键蛋白乙酰辅酶A 羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)磷酸化蛋白的表达,从而抑制ACC的活性,减少脂肪酸生物合成,达到改善脂质过高引起相关疾病的目的。新橙皮苷对AMPK及ACC磷酸化的上调作用强于柚皮苷,提示其降血脂可能强于柚皮苷。结果参见图3。
实施例4:
本发明发现新橙皮苷对游离脂肪酸诱导的脂肪蓄积肝细胞具有降脂作用,其作用强于柚皮苷,且和柚皮苷合用具有协同作用。实验方法和结果如下:
将HepG2细胞用含10%胎牛血清的高糖型DMEM培养液接种于5 ml培养皿中,37 ℃、5% CO2培养箱中孵育,待细胞接近70%融合时,用PBS洗一遍,加入部分1640培养液,设立空白对照组,溶剂对照组(配置游离脂肪酸溶剂含NaOH,终浓度为0.5 mmol/L),脂肪酸造模模型对照组、二甲双胍阳性对照组(终浓度为1 mmol/L),柚皮苷组(sigma产品,终浓度为5 μg/ml),新橙皮苷组(sigma产品,终浓度为5 μg/ml),以及柚皮苷和新橙皮苷各2.5 μg/ml合用组。于37 ℃、5% CO2培养箱中作用30 min,之后加入含或不含游离脂肪酸(终浓度为油酸0.5 mmol/L和棕榈酸0.25 mmol/L)1640培养液(含0.5% BSA),于37 ℃、5% CO2培养箱中作用24 h。
将收集到的细胞悬液转移至离心管,1000 rpm离心5 min。去除培养液,用冷PBS缓冲液洗细胞两次,直接裂解。细胞裂解时,加入冰预冷的RIPA裂解液,冰浴上反复吹打,裂解30 min后,13000 rpm、4℃离心30 min,混匀上清中的脂肪酸后取上清。用甘油三酯试剂盒测定甘油三酯含量,并以蛋白浓度校正其含量。
结果表明,新橙皮苷5 μg/ml的降脂作用(降低19.0%,t检验,P<0.05)强于相同浓度下的柚皮苷(10.7%);二者分别2.5 μg/ml合用有很好的协同作用,降脂作用增强至30.0% (t检验,P<0.001)。说明新橙皮苷和柚皮苷可协同降低游离脂肪酸(0.5 mmol/L油酸加0.25 mmol/L棕榈酸)诱导的脂肪蓄积肝HepG2细胞内的甘油三酯含量。结果参见图4。
实施例5:
本发明发现新橙皮苷对游离脂肪酸诱导的脂肪蓄积肝细胞具有降脂作用,且和临床药物二甲双胍合用具有协同作用。实验方法和结果如下:
将HepG2细胞用含10%胎牛血清的高糖型DMEM培养液接种于5ml培养皿中,37 ℃、5% CO2培养箱中孵育,待细胞接近70%融合时,用PBS洗一遍,加入部分1640培养液,设立空白对照组,溶剂对照组(配置游离脂肪酸溶剂含NaOH,终浓度为0.5 mmol/L),脂肪酸造模模型对照组、降血脂药苯扎贝特阳性对照组(终浓度为20 μmol/L)、二甲双胍阳性对照组(终浓度为1 mmol/L),新橙皮苷组(湖南康麓生物科技有限公司产品,终浓度为10 μmol/L),以及二甲双胍0.5mmol/L和新橙皮苷5 μmol/L合用组。于37 ℃、5% CO2培养箱中作用30min,之后加入含或不含游离脂肪酸(终浓度为油酸0.5 mmol/L和棕榈酸0.25mmol/L)1640培养液(含0.5%BSA),于37 ℃、5% CO2培养箱中作用24h。
将收集到的细胞悬液转移至离心管,1000 rpm离心5 min。去除培养液,用冷PBS缓冲液洗细胞两次,直接裂解。细胞裂解时,加入冰预冷的RIPA裂解液,冰浴上反复吹打,裂解30 min后,13000 rpm、4℃离心30 min,混匀上清中的脂肪酸后取上清。用甘油三酯试剂盒测定甘油三酯含量,并以蛋白浓度校正其含量。
结果表明,新橙皮苷10 μmol/L具有明显的降脂作用,与高脂模型对照组比较,可降低细胞内甘油三酯水平36.3%(P<0.01),降脂药苯扎贝特20 μmol/L和降糖药二甲双胍1 mmol/L均可降低细胞内甘油三酯水平,降低幅度分别为56.8%(P<0.001)和22.8%(P<0.05);二甲双胍0.5 mmol/L和新橙皮苷5 μmol/L合用有良好的协同作用,降脂幅度为37.8%(P<0.01)。说明新橙皮苷和二甲双胍可协同降低游离脂肪酸(0.5mM油酸加0.25mM棕榈酸)诱导的脂肪蓄积肝HepG2细胞内的甘油三酯含量。结果参见图5。
实施例6:
本发明发现新橙皮苷单次灌胃给药可使二甲双胍降低肥胖型2型糖尿病db/db小鼠口服葡萄糖耐量的有效剂量下降一半而达到相似的治疗效果。方法和结果如下:
11~13周龄雄性db/db糖尿病小鼠24只,禁食5 h,按血糖值分层随机分为4组,每组6只,分别为阴性(溶剂)对照组,二甲双胍200 mg/kg阳性对照组,新橙皮苷200 mg/kg组,以及二甲双胍和新橙皮苷各100 mg/kg合用组。阴性对照组给予等容量溶剂0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。给药30 min后各鼠灌胃给予葡萄糖2g/kg,分别于给药前、给葡萄糖前(计为0 min)和给葡萄糖后20、40、60、120 min剪尾取血,用快速血糖仪测定血糖值。数据用均数±标准差()表示,差异显著性分析采用组间t检验。
结果表明,单次灌胃给药30 min后,与溶剂对照组比较,二甲双胍和二甲双胍新橙皮苷半剂量合用组均可明显降低db/db糖尿病小鼠的血糖值(P<0.05);给予葡萄糖2 g/kg 20 min和40 min后,两组血糖值与溶剂对照组比较明显降低(P<0.05)。新橙皮苷200mg/kg单用组未见明显降糖作用,但二甲双胍组和二甲双胍新橙皮苷半剂量合用组的血糖值无统计学差异(P>0.05),说明新橙皮苷100mg/kg可协同二甲双胍降低db/db糖尿病小鼠的血糖水平,对周龄较大、糖尿病较严重的db/db糖尿病小鼠具有辅助治疗作用。见表1。
实施例7:
本发明发现新橙皮苷在2 mg/kg~50 mg/kg剂量范围内单次灌胃给药可明显降低C57BL/6J小鼠的淀粉餐后血糖水平,其作用随着剂量增大而增强。方法和结果如下:
8~9周龄正常雄性C57BL/6J小鼠50只,禁食过夜。按血糖值分层随机分为5组,每组10只,分别为阴性(溶剂)对照组,阿卡波糖10 mg/kg阳性对照组,新橙皮苷2、10、50 mg/kg组。阴性对照组给予等容量溶剂0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)。各鼠灌胃给予受试物和糊化淀粉3 g/kg,分别于给药前和给药后30、60、120 min剪尾取血,用快速血糖仪测定血糖值。数据用均数±标准差()表示,差异显著性分析采用组间t检验。
结果表明,单次灌胃给药及糊化淀粉30 min后,与溶剂对照组比较,新橙皮苷不同剂量组和阳性药阿卡波糖均明显降低C57BL/6J小鼠的血糖值(分别为P<0.05、P<0.01和P<0.001);60 min后,新橙皮苷中、高剂量组和阳性药组血糖值仍明显低于溶剂对照组(P<0.01和P<0.001)。说明新橙皮苷在2 mg/kg~50 mg/kg剂量范围内和阳性药阿卡波糖一样,可显著抑制淀粉的分解和吸收,从而降低淀粉餐后血糖。见表2。
Claims (5)
1.一种新橙皮苷在制备防治糖尿病的药物中的应用。
2.一种新橙皮苷在制备防治糖尿病的复方药物中的应用,其特征在于,所述复方药物由重量比1:1的新橙皮苷与降血糖药或降血脂药制成。
3.一种新橙皮苷在制备防治糖尿病的保健品中的应用。
4.根据权利要求2所述的.一种新橙皮苷在制备防治糖尿病的复方药物中的应用,其特征在于,所述的降血糖药选用二甲双胍,所述的降血脂药选用贝特类药物, 选用菲诺贝特、吉非贝齐或苯扎贝特。
5.根据权利要求3所述的.一种新橙皮苷在制备防治糖尿病的保健品中的应用,其特征在于,所述保健品由新橙皮苷与食品添加剂制成,或者由重量比1:1的新橙皮苷和柚皮苷及食品添加剂制成。
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2012
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