CN102526164A - 防治胰岛素抵抗及其相关代谢综合征的中药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由红景天提取物、蛹虫草提取物和大黄酸作为主要成份的中药组合物、其制备方法、其药物组合物以及它们在预防和/或治疗胰岛素抵抗及其相关代谢综合征中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体地涉及一种由红景天提取物、蛹虫草提取物和大黄酸作为主要成份的中药组合物、其制备方法、其药物组合物以及它们在预防和/或治疗胰岛素抵抗及其相关代谢综合征中的用途。
背景技术
胰岛素抵抗(insulin resistance)指机体对胰岛素的敏感性和/或反应性降低,是代谢综合征主要的病理生理基础,与糖耐量降低、2型糖尿病及其并发症、肥胖症、血脂紊乱、非酒精性脂肪肝、冠心病等代谢综合征的一系列慢性临床异常密切相关。代谢综合征属中医消渴症而并发眩晕、胸痹、肥胖、痹痛等症候。中医文献对其记载已有两千年的历史,其基本病机为“正虚邪实”,“正虚”主要是气虚精亏,“邪实”主要是热、瘀、痰,其次是气滞、湿浊作祟。对其的治疗主要是施以补气、益精、清热之法,视邪实情况施以行气、活血、除湿、化痰之品。
胰岛素与细胞膜上的胰岛素受体结合后,激活细胞内胰岛素信号传导系统中一系列信号因子,最后产生相应的生物效应。在胰岛素信号传导系统中,胰岛素受体等许多因子均因发生酪氨酸磷酸化而激活;激活后的因子在蛋白酪氨酸磷酸酶的作用下去磷酸化而失活,从而完成一次循环。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是蛋白磷酸酶家族中的重要成员之一,可使胰岛素受体、胰岛素受体底物等许多激活的信号因子之磷酸化的酪氨酸去磷酸化,从而终止信号的进一步传递,被认为是胰岛素增敏剂的重要靶点之一。
胰岛素抵抗机理非常复杂,相应地胰岛素增敏剂的作用靶点也非常多。但目前临床上应用的胰岛素增敏剂均为以激活过氧化物酶增殖因子激活受体γ(PPARγ)为作用靶点的噻唑烷二酮类药物。噻唑烷二酮类药物可直接增强2型糖尿病患者的肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性,使空腹和餐后血糖降低,且不引起低血糖。近年来发展较快,先后有曲格列酮、罗格列酮、匹格列酮上市。曲格列酮由于严重的肝毒性(肝功能衰竭)而被撤出市场。该类药主要的副作用是水肿和体重增加。
临床治疗肥胖症的药物主要有食欲抑制药、营养吸收抑制药、脂质代谢调节药物和能量代谢促进药等几大类。
治疗高血脂症药物主要包括阿托伐他汀等他汀类药物和非诺贝特等贝特类药物。前者通过选择性抑制3-羟基3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶,后者通过激活过氧化物酶增殖因子激活受体α(PPARα),从而影响脂质代谢的多个环节。此类药物的常见副作用为胃肠道反应、肝功能损伤、肌痛、过敏等。
红景天属植物(Rhodiola L.)补气清肺,化淤养心,药用历史悠久。我国第一部医典《神农本草》称其为“养命以应天,无毒,多服久服不伤人,轻身益气、不老延年”的“上药”。《四部医典》记载红景天具有润肺、补肾和理气养血的功效,能主治周身乏力、胸闷、体虚等证。在藏族民间,则常常用红景天来治疗咳嗽、咯血和妇科等疾病。民间常用于清肺止咳、止血、跌打损伤、烧烫伤、阳痿等病症。近年来的研究表明,红景天还具有具有提高机体免疫力、增强体质、改善人体造血机能、抗缺氧、抗衰老、抗肿瘤、抗疲劳、抗病毒、抗辐射、预防高原反应等多种功能。近年来,我们在实践中发现红景天具有增加胰岛素敏感性、调节脂代谢紊乱和治疗肥胖症的作用,已申请相关发明专利2项(专利申请号:200710177017.4;200710177018.9)。在本发明中,红景天为君药。
蛹虫草(Cordycepsm ilitaris)又名北冬虫夏草、蛹草、北虫草、蛹草菌等,味甘性温,补肺气,益肾精,化痰浊,强腰膝,是一种食用药用真菌。其主要有效成分为虫草素、虫草酸、多糖、腺苷等,具有抗病毒、抗肿瘤、抗炎、抗衰老等方面功效。在本发明中,蛹虫草为臣药。
大黄,泻热解毒,逐瘀通经,与君臣药物相配,发挥其祛逐邪毒淤滞之功。在本发明中,大黄为佐药。
发明内容
本发明的一方面提供了一种由红景天提取物、蛹虫草提取物和大黄酸作为主要成份的中药组合物。
本发明的另一方面提供了制备所述红景天提取物、蛹虫草提取物的制备方法。
本发明的又一个方面分析了所述红景天提取物、蛹虫草提取物的主要化学成份,其为本发明的中药组合物的质量控制提供了重要的指标。
本发明的又一方面涉及包含所述中药组合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的又一方面涉及所述中药组合物在制备胰岛素增敏剂类药物和/或保健品中的应用。
本发明的又一方面涉及所述中药组合物在制备治疗和/或预防肥胖症的药物和/或保健品中的应用。
本发明的又一方面涉及所述中药组合物在制备治疗和/或预防高血脂的药物和/或保健品中的应用。
本发明的再一方面涉及所述中药组合物在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝的药物和/或保健品中的应用。
为解决本发明的技术问题,本发明采用如下技术方案:
一种中药组合物,其特征在于包含红景天提取物、蛹虫草提取物和大黄酸,其中红景天提取物为红景天的甲醇、乙醇或丙酮提取物,蛹虫草提取物为蛹虫草的甲醇或乙醇提取物,所述成份之间的质量配比为红景天提取物∶蛹虫草提取物∶大黄酸=20∶0.5-20∶0.5-20;优选为红景天提取物∶蛹虫草提取物∶大黄酸=20∶0.5-5∶0.5-5;更优选为红景天提取物∶蛹虫草提取物∶大黄酸=20∶1∶1。
其中,上述中药组合物中的红景天提取物是通过下述方法制备得到的:
(1)将红景天属植物的干燥根茎粉碎,用甲醇、乙醇、丙酮或它们的水溶液进行提取,提取液减压回收溶剂,得浸膏;将浸膏调整到合适的密度,在纯水中进行水沉,将沉淀过滤,滤液减压浓缩,得红景天总提取物;
(2)将红景天总提取物用水分散后,依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取,并将正丁醇部分减压浓缩得浸膏,冷冻干燥后将该浸膏用大孔吸附树脂进行分离,用水、乙醇体系进行梯度洗脱,将洗脱液减压浓缩,冷冻干燥后得红景天提取物。
其中,步骤(1)中的提取溶剂可以为甲醇、乙醇、丙酮等;也可以为甲醇、乙醇或丙酮的水溶液,其浓度优选为30%至95%;提取溶剂的用量为药材重量的4至14倍,优选为6至10倍;提取温度为室温至提取溶剂的回流温度,优选在回流温度下进行;提取过程优选在动态条件下进行;提取过程可重复2至3次,每次提取时间为1至3小时;优选将浸膏密度调整为1.15至1.19;浸膏密度调整是指在20℃下,用纯水来调整浸膏的密度;水沉步骤在4至10℃下静置24至96小时,所需的纯水的量为浸膏重量的4至10倍;
步骤(2)中所述的大孔吸附树脂为弱极性或中性大孔树脂,其型号选自Diaion HP-10、Diaion HP-20、Diaion HP-30、Diaion HP-40、DiaionHP-50、DM301、NKA-9、AB-8、D101、DM130、LSA-10、LSA-20、DM-18和D312等;优选为Diaion HP-20、D101;梯度洗脱使用乙醇、水混合溶剂进行梯度洗脱,洗脱剂的最高浓度为95%乙醇(体积分数);每个梯度的洗脱剂用量优选为2至4个柱体积。
本发明所述的红景天属植物包括但不限于大花红景天、狭叶红景天、高山红景天、玫瑰红景天、德钦红景天、喜马红景天、帕里红景天、菱叶红景天、四裂红景天、云南红景天、大株红景天、长鞭红景天、唐古特红景天、圣地红景天、小丛红景天和库页红景天。
取一定量的红景天提取物,通过柱前衍生化法对红景天提取物中的原花青素类化合物的含量进行测定,其中柱前衍生化采用硫解法或间苯三酚法对红景天提取物中的原花青素类成分进行裂解,以裂解后的单体化合物作为标准品进行含量测定,其中原花青素的含量不得低于30%。
经过对所得到的红景天提取物进行进一步的柱色谱分离以及HPLC分离,并利用核磁共振、红外光谱、紫外光谱、质谱以及与标准品比对等手段进行鉴定,发现红景天提取物的主要化学成份为原花青素类化合物、木脂素类化合物、氰苷类化合物和酚酸类化合物。其中木脂素类化合物包括但不限于(7S,8R)-3-甲氧基-8-O-4′型异木脂素-4-O-β-D-葡萄糖苷(1)、(7R,8R)-3-甲氧基-8-O-4′型异木脂素-4-O-β-D-葡萄糖苷(2)、(7S,8S)-3-甲氧基-8-O-4′型异木脂素-4-O-β-D-葡萄糖苷(3)、5′-甲氧基-(+)-异落叶松脂醇-4′-O-β-D-葡萄糖苷(4)、5-甲氧基-(+)-异落叶松脂醇-4′-O-β-D-葡萄糖苷(5)、异落叶松脂醇-9,9′-缩丙酮(6),氰苷类化合物包括但不限于红景天氰A(7),垂盆草苷(8),红景天氰苷D(9),酚酸类化合物包括但不限于对香豆酸(10)、对香豆酸-4-O-β-D-葡萄糖苷(11)、对羟基苯甲酸(12)、对羟基苯甲酸-4-O-β-D-葡萄糖苷(13)、异它乔糖苷(14)、二氢松柏苷(15)、松柏醇(16)、松柏苷(17)、鞣花酸(18)。。
上述中药组合物中的蛹虫草提取物是通过下述方法制备得到的:
(1)取蛹虫草干燥品,用甲醇或乙醇的水溶液进行提取,过滤得提取液,将其减压浓缩后得蛹虫草总提取物;
(2)将得到的蛹虫草总提取物用大孔吸附树脂进行分离,用水、乙醇体系进行梯度洗脱,收集浓度为30%的乙醇洗脱液并减压浓缩,冷冻干燥后得蛹虫草提取物。
其中,步骤(1)中提取溶剂的浓度优选为30%至95%,其用量为药材重量的4至14倍,优选为6至10倍;提取温度为室温至提取溶剂的回流温度,优选在回流温度下进行;提取过程优选在动态条件下进行;提取过程可重复2至3次,每次提取时间为1至3小时;
步骤(2)中所述的大孔吸附树脂为弱极性或中性大孔树脂,其型号选自Diaion HP-10、Diaion HP-20、Diaion HP-30、Diaion HP-40、DiaionHP-50、DM301、NKA-9、AB-8、D101、DM130、LSA-10、LSA-20、DM-18和D312等;梯度洗脱优选使用水、30%乙醇和95%乙醇三个梯度依次进行洗脱,并收集30%乙醇洗脱部分;每个梯度的洗脱剂用量优选为2至4个柱体积。
将得到的蛹虫草提取物进行HPLC分析发现,蛹虫草提取物的主要化学成份为多糖、虫草素和腺苷,其中的虫草素的含量不低于20%。
本发明所述的大孔吸附树脂的生产厂家分别为日本三菱公司、安徽三星树脂科技有限公司、沧州宝恩吸附材料科技有限公司和天津市海光化工有限公司。
本发明涉及一种药物组合物,其包括本发明所述的中药组合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及含有作为活性成份的中药组合物以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明的中药组合物占药物组合物总重量的0.1~95%。
本发明还提供一种药物组合物,它包括药物有效剂量的作为活性成分的本发明所述的中药组合物及药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时,如果需要,可将本发明的中药组合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合,制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的中药组合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺、皮肤、阴道、腹膜、直肠等,优选口服给药。
本发明的中药组合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、腹腔注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括水包油型、油包水型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明的中药组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂,可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂,包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯毗咯烷酮、聚乙二丙醇等;崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯毗咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与构椽酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠;润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片,或双层片和多层片。
为了将给药单元制成丸剂,可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是,例如稀释剂与吸收剂,如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油酯、高岭土、滑石粉等;粘合剂,如阿拉伯胶、黄菩胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等;崩解剂,如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
为了将给药单元制成栓剂,可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是,例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。
为了将给药单元制成胶囊,将本发明的中药组合物与上述的各种载体混合,并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂,混悬于水性介质中形成混悬剂,亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如,将本发明的中药组合物制成注射用制剂,如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂,这种制剂可以是含水或非水的,可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外,为了制备等渗注射液,可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油,此外,还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外,如需要,也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的,增强治疗效果,本发明的中药组合物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的药物组合物的给药剂量取决于许多因素,例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应,给药途径、给药次数、治疗目的,因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲,本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明药物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量,加以适当的调整,以达到其治疗有效量的要求,完成本发明的预防或治疗目的。本发明的中药组合物的每天的合适剂量范围:本发明的中药组合物的用量为0.001~100g/Kg体重,优选为0.01~50g/kg体重,最优选为0.05~1g/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个,例如二、三或四个剂量形式给药,这取决于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的中药组合物或药物组合物可单独服用,或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
附图说明
图1.中药组合物改善胰岛素抵抗小鼠胰岛素耐量的作用
A.胰岛素负荷后血糖水平的变化;B.AUC值
n=8;###<0.001 vs 正常对照;*,p<0.05;***,p<0.001 vs 模型动物.
图2.中药组合物改善IRF小鼠葡萄糖耐量的作用
A.葡萄糖负荷后血糖水平的变化;B.AUC值.
n=8;###<0.001 vs 正常对照;*,p<0.05;***,p<0.001 vs 模型动物.
图3.中药组合物对PTP1B的抑制作用
图4.中药组合物对降低IRF肥胖小鼠体重的作用
n=8;###<0.001 vs 正常对照;*,p<0.05,vs模型动物.
图5.中药组合物对减少IRF肥胖小鼠脂肪指数的作用
n=8;###<0.001 vs 正常对照;*,p<0.05;***,p<0.001 vs 模型动物.
图6.中药组合物调节对胰岛素抵抗小鼠血胆固醇水平的作用
n=8;###<0.001 vs 正常对照;***,p<0.001 vs 模型动物.
图7中药组合物对胰岛素抵抗小鼠肝脏脂质含量的影响
n=8;###,p<0.001 vs 正常对照;*,**,p<0.05,0.001 vs 模型动物.
具体实施方式
下面的实施例及药理活性实验用于进一步说明本发明,但这并不意味着对本发明的任何限制。
1、红景天提取物的制备
实施例1 大花红景天提取物的制备
大花红景天总提取物的制备:采用干燥的大花红景天根茎作为原生药,粉碎后以70%乙醇回流提取3次,每次用量为原生药重量的8倍,提取时间为每次3小时,将提取液合并后过滤,滤液减压浓缩回收乙醇至无醇味,得浸膏,调节浸膏密度为1.16,加入5倍量的水进行水沉,5℃下静置72小时,将沉淀过滤,滤液减压浓缩至无醇味,得大花红景天总提取物浸膏,经冷冻干燥后得大花红景天总提取物。
大花红景天提取物的制备:将大花红景天总提取物进行水分散后,依次使用石油醚,乙酸乙酯,正丁醇进行萃取,其中正丁醇萃取部分减压浓缩后得大花红景天提取物浸膏,经冷冻干燥后进行HP-20大孔吸附树脂分离,以纯水-95%乙醇系统梯度洗脱,每个洗脱体积为柱体积的两倍。流分经减压浓缩后进行冷冻干燥,即得大花红景天的提取物,其中原花青素的含量为35%。
实施例2 狭叶红景天提取物的制备
狭叶红景天总提取物的制备:采用干燥的狭叶红景天根茎作为原生药,粉碎后以80%乙醇回流提取3次,每次用量为原生药重量的10倍,提取时间为每次2小时,将提取液合并后过滤,滤液减压浓缩回收乙醇至无醇味,得浸膏,调节浸膏密度为1.17,加入8倍量的水进行水沉,5℃下静置72小时,将沉淀过滤,滤液减压浓缩至无醇味,得狭叶红景天总提取物浸膏,经冷冻干燥后得狭叶红景天总提取物。
狭叶红景天提取物的制备:将狭叶红景天总提取物进行水分散后,依次使用石油醚,乙酸乙酯,正丁醇进行萃取,其中正丁醇萃取部分减压浓缩后得狭叶红景天提取物浸膏,经冷冻干燥后进行D101大孔吸附树脂分离,以纯水-95%乙醇系统梯度洗脱,每个洗脱体积为柱体积的两倍。流分经减压浓缩后进行冷冻干燥,即得狭叶红景天的提取物其中原花青素的含量为32%。
2、蛹虫草提取物的制备
实施例3
蛹虫草总提取物的制备:蛹虫草干燥品以80%乙醇进行回流提取,提取次数为三次,每次用量为原生药重量的10倍,提取时间为每次2小时,提取液经过滤除去残渣后,滤液减压浓缩得蛹虫草总提取物浸膏,经冷冻干燥得蛹虫草总提取物。
蛹虫草提取物的制备:将蛹虫草总提取物进行大孔树脂分离,以纯水-95%乙醇系统梯度洗脱,共分为3个部分,即水部分,30%部分和95%部分,其中30%部分减压浓缩后进行冷冻干燥,即得蛹虫草提取物。
蛹虫草提取物的检验:利用HPLC法,以虫草素为对照品,对蛹虫草提取物中的虫草素进行含量测定,其中虫草素的含量为23%。
实施例4
蛹虫草总提取物的制备:蛹虫草干燥品以80%乙醇进行回流提取,提取次数为三次,每次用量为原生药重量的8倍,提取时间为每次2小时,提取液经过滤除去残渣后,滤液减压浓缩得蛹虫草提取物浸膏,经冷冻干燥得蛹虫草提取物。
蛹虫草总提取物的检验:称取10mg的蛹虫草提取物,利用HPLC法,以虫草素为对照品,对蛹虫草提取物中的虫草素进行含量测定,其中虫草素的含量为2.6%
3、中药组合物的制备
实施例5
可以按照以下比例配制本发明的中药组合物:
(1)大花红景天提取物(实施例1)∶蛹虫草提取物(实施例3)∶大黄酸=20∶1∶1。
(2)大花红景天提取物(实施例1)∶蛹虫草提取物(实施例4)∶大黄酸=20∶8∶3。
(3)狭叶红景天提取物(实施例2)∶蛹虫草提取物(实施例3)∶大黄酸=20∶2∶1。
(4)狭叶红景天提取物(实施例2)∶蛹虫草提取物(实施例4)∶大黄酸=20∶10∶3。
4、本发明的中药组合物的药理活性实验
实施例6中药组合物改善胰岛素抵抗小鼠胰岛素耐量的作用
实验方法:
用高脂高糖饲料,喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗小鼠模型。将模型动物随机分成5组,分别为模型动物、罗格列酮、和中药组合物-L、中药组合物-M、中药组合物-H组,分别口服溶剂0.5%CMC-Na、阳性对照药罗格列酮10mg/kg、和中药组合物100、200、400mg/kg。同时,设同批正常动物作为正常对照组。连续给药10天,给动物皮下注射胰岛素0.26U/kg,观察胰岛素负荷后机体血糖的变化,并计算血糖-时间曲线下面积(AUC),即胰岛素耐量实验(ITT)
实验结果:
结果显示(见图1),与正常对照组比较,模型动物组胰岛素负荷后各时间点血糖下降百分数均有降低,且AUC值明显增高,显示明显的胰岛素抵抗现象。与模型动物组比较,中药组合物组动物对胰岛素的反应性明显增强,使胰岛素负荷后各时间点血糖的下降百分数均明显增加,且AUC水平明显降低,且显示一定的剂量相关性。说明中药组合物与罗格列酮类似,具有一定的改善机体胰岛素耐量的作用。
实施例7 中药组合物改善胰岛素抵抗小鼠葡萄糖耐量的作用
实验方法:
用高脂高糖饲料,喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗的小鼠模型。将模型动物随机分成5组,分组同实施例5。同时,设同批正常动物作为正常对照组。连续给药7天,进行腹腔注射葡萄糖耐量实验(IPGTT),并计算血糖-时间曲线下面积(AUC)。
实验结果:
结果显示(见图2),与正常对照组比较,模型动物组葡萄糖负荷后各时间点血糖均明显升高,显示出明显的葡萄糖耐量减低现象。与模型动物组比较,罗格列酮、中药组合物-L、中药组合物-M、中药组合物-H组动物的葡萄糖耐量均得到明显改善,使葡萄糖负荷后各时间点血糖的增加程度明显减低,AUC值明显降低。
实施例8 中药组合物对基因重组人PTP1B的抑制作用
实验方法:
利用BL21 E.Coli大肠杆菌制备基因重组的人蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)工程菌,并应用GST亲和层析柱纯化蛋白,得到PTP1B蛋白。以硝基磷酸盐为底物,进行PTP1B的酶学反应,观察药物对PTP1B蛋白活性的影响。
实验结果:
结果显示,中药组合物对基因重组的人PTP1B(胰岛素增敏剂靶点之一)具有明显抑制作用,其对PTP1B的50%抑制率的浓度(IC50)为0.2249μg/ml(见图3)。
实施例9 中药组合物对胰岛素抵抗的肥胖小鼠体重和脂肪指数的影响
实验方法:
用高脂高糖饲料,喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗的肥胖小鼠模型。将模型动物随机分成4组,分别为模型动物、非诺贝特、和中药组合物-L、中药组合物-H组,分别口服溶剂0.5%CMC-Na、阳性对照药非诺贝特100mg/kg、和中药组合物100、400mg/kg。同时,设同批正常动物作为正常对照组。连续给药12天,观察动物的体重变化。实验结束时,断头处死动物,分离附睾脂肪和腹膜后脂肪,称重并计算脂肪指数。
实验结果:
结果显示,与正常对照组相比,模型动物组的体重和脂肪重均明显增高。与模型动物组比较,中药组合物-L、中药组合物-H组动物的体重均持续地降低(见图4);脂肪指数明显减低(见图5)。中药组合物的减体重和脂肪指数的作用与阳性对照药非诺贝特类似。
实施例10 中药组合物调节胰岛素抵抗小鼠高胆固醇血症的作用
实验方法:
用高脂高糖饲料,喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗合并脂代谢紊乱的肥胖小鼠模型。将模型动物随机分成5组,分别为模型动物、非诺贝特、和中药组合物-L、中药组合物-M、中药组合物-H组,分别口服溶剂0.5%CMC-Na、非诺贝特100mg/kg、和中药组合物100、200、400mg/kg。同时设同批正常动物作为正常对照组。连续给药10天,给药后禁食2h,取血,测定动物血总胆固醇水平。
实验结果:
结果显示(见图6),与正常对照组相比,模型动物组的血总胆固醇水平明显增高。与模型动物组比较,非诺贝特、中药组合物-L、中药组合物-M和中药组合物-H组均可明显降低模型小鼠的血胆固醇水平。说明中药组合物与非诺贝特类似,具有明显的改善胰岛素抵抗小鼠高胆固醇血症的作用。
实施例11 中药组合物降低胰岛素抵抗小鼠肝脏脂质异位堆积的作用
实验方法:
应用高脂高糖饲料喂养C57BL小鼠形成胰岛素抵抗合并非酒精性脂肪肝小鼠模型。将模型动物随机分成4组,分别为模型动物、非诺贝特、和中药组合物-L、中药组合物-H组,分别口服溶剂0.5%CMC-Na、阳性对照药非诺贝特100mg/kg、和中药组合物100、400mg/kg。同时,设同批正常动物作为正常对照组。连续给药12天,断头处死动物,分离肝脏。以氯仿甲醇溶液(氯仿∶甲醇=2∶1)抽提肝组织中的甘油三脂,以中生北控生物科技股份有限公司甘油三脂测定试剂盒测定肝脂含量。
实验结果:
结果显示(见图7),与正常对照组相比,模型动物组肝组织的脂质脂含量明显增高;与模型动物组比较,中药组合物可明显降低模型小鼠肝组织的脂质含量,使中药组合物-L、中药组合物-H组动物的肝脂含量明显减低;此作用与调脂药非诺贝特类似。
Claims (14)
1.一种中药组合物,其特征在于包含红景天提取物、蛹虫草提取物和大黄酸,其中红景天提取物为红景天的甲醇、乙醇或丙酮提取物,蛹虫草提取物为蛹虫草的甲醇或乙醇提取物,所述成份之间的质量配比为红景天提取物∶蛹虫草提取物∶大黄酸=20∶0.5-20∶0.5-20。
2.如权利要求1所述的中药组合物,其中的红景天提取物是通过下述方法制备得到的:(1)将红景天属植物的干燥根茎粉碎,用甲醇、乙醇、丙酮或它们的水溶液进行提取,提取液减压回收溶剂,得浸膏;将浸膏调整到合适的密度,在纯水中进行水沉,将沉淀过滤,滤液减压浓缩,得红景天总提取物;(2)将红景天总提取物用水分散后,依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取,并将正丁醇部分减压浓缩得浸膏,冷冻干燥后将该浸膏用大孔吸附树脂进行分离,用水、乙醇体系进行梯度洗脱,将洗脱液减压浓缩,冷冻干燥后得红景天提取物,其中所述的大孔吸附树脂选自Diaion HP-10、DiaionHP-20、Diaion HP-30、Diaion HP-40、Diaion HP-50、DM301、NKA-9、AB-8、D101、DM130、LSA-10、LSA-20、DM-18和D312,所述的红景天属植物选自大花红景天、狭叶红景天、高山红景天、玫瑰红景天、德钦红景天、喜马红景天、帕里红景天、菱叶红景天、四裂红景天、云南红景天、大株红景天、长鞭红景天、唐古特红景天、圣地红景天、小丛红景天和库页红景天。
3.根据权利要求1或2所述的中药组合物,其中的红景天提取物的主要化学成份为原花青素类化合物、木脂素类化合物、氰苷类化合物和酚酸类化合物。
4.如权利要求3所述的中药组合物,其中所述的木脂素类化合物包括(7S,8R)-3-甲氧基-8-O-4′型异木脂素-4-O-β-D-葡萄糖苷(1)、(7R,8R)-3-甲氧基-8-O-4′型异木脂素-4-O-β-D-葡萄糖苷(2)、(7S,8S)-3-甲氧基-8-O-4′型异木脂素-4-O-β-D-葡萄糖苷(3)、5′-甲氧基-(+)-异落叶松脂醇-4′-O-β-D-葡萄糖苷(4)、5-甲氧基-(+)-异落叶松脂醇-4′-O-β-D-葡萄糖苷(5)、异落叶松脂醇-9,9′-缩丙酮(6),氰苷类化合物包括红景天氰苷A(7),垂盆草苷(8),红景天氰苷D(9),酚酸类化合物包括对香豆酸(10)、对香豆酸-4-O-β-D-葡萄糖苷(11)、对羟基苯甲酸(12)、对羟基苯甲酸-4-O-β-D-葡萄糖苷(13)、异它乔糖苷(14)、二氢松柏苷(15)、松柏醇(16)、松柏苷(17)、鞣花酸(18)。
5.如权利要求1所述的中药组合物,其中的蛹虫草提取物是通过下述方法制备得到的:(1)取蛹虫草干燥品,用甲醇或乙醇的水溶液进行提取,过滤得提取液,将其减压浓缩后得蛹虫草总提取物;(2)将得到的蛹虫草总提取物用大孔吸附树脂进行分离,用水、乙醇体系进行梯度洗脱,收集浓度为30%的乙醇洗脱液并减压浓缩,冷冻干燥后得蛹虫草提取物,其中所述的大孔吸附树脂选自Diaion HP-10、Diaion HP-20、Diaion HP-30、DiaionHP-40、Diaion HP-50、DM301、NKA-9、AB-8、D101、DM130、LSA-10、LSA-20、DM-18和D312。
6.如1或5所述的中药组合物,其中的蛹虫草提取物的主要化学成份为多糖、虫草素和腺苷。
7.如权利要求1-6任意一项所述的中药组合物,其中各成份的质量配比为红景天提取物∶蛹虫草提取物∶大黄酸=20∶0.5-5∶0.5-5。
8.如权利要求1-6任意一项所述的中药组合物,其中各成份的质量配比优选为红景天提取物∶蛹虫草提取物∶大黄酸=20∶1∶1。
9.一种药物组合物,其包含如权利要求1-8任意一项所述的中药组合物以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物,其可以为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液或混悬剂。
11.根据权利要求1-8任意一项所述的中药组合物在制备胰岛素增敏剂类药物和/或保健品中的应用。
12.根据权利要求1-8任意一项所述的中药组合物在制备治疗和/或预防肥胖症的药物和/或保健品中的应用。
13.根据权利要求1-8任意一项所述的中药组合物在制备治疗和/或预防高血脂的药物和/或保健品中的应用。
14.根据权利要求1-8任意一项所述的中药组合物在制备治疗和/或预防非酒精性脂肪肝的药物和/或保健品中的应用。
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