CN102762226A - 含苯并萘啶的疫苗 - Google Patents

含苯并萘啶的疫苗 Download PDF

Info

Publication number
CN102762226A
CN102762226A CN2010800360628A CN201080036062A CN102762226A CN 102762226 A CN102762226 A CN 102762226A CN 2010800360628 A CN2010800360628 A CN 2010800360628A CN 201080036062 A CN201080036062 A CN 201080036062A CN 102762226 A CN102762226 A CN 102762226A
Authority
CN
China
Prior art keywords
naphthyridines
benzo
alkyl
amino
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800360628A
Other languages
English (en)
Inventor
D·T·欧哈根
M·辛格
S·简恩
S·科玛莱迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis Vaccines and Diagnostics AG
Original Assignee
Novartis Vaccines and Diagnostics AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Vaccines and Diagnostics AG filed Critical Novartis Vaccines and Diagnostics AG
Publication of CN102762226A publication Critical patent/CN102762226A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6093—Synthetic polymers, e.g. polyethyleneglycol [PEG], Polymers or copolymers of (D) glutamate and (D) lysine

Abstract

本发明提供包含(a)第一抗原，(b)多聚颗粒和(c)苯并萘啶化合物的免疫原性组合物等，该组合物给予脊椎动物对象时引起免疫应答。本发明还提供制备免疫原性组合物的方法和使用免疫原性组合物(例如用于治疗)等，和其他益处。

Description

含苯并萘啶的疫苗
相关申请
本申请要求2009年6月10日提交的美国临时专利申请序列号61/185,954的优先权，通过引用将该申请全文纳入本文。
发明领域
本申请涉及但不限于增强对一种或多种选定抗原的免疫应答的免疫原性组合物与试剂。
发明背景
重组DNA技术所产生亚基疫苗的出现加强了对于安全有效的含佐剂组合物的需求。亚基疫苗在安全性和生产成本方面提供了相对于传统活疫苗和灭活疫苗的显著优势，其往往向免疫系统呈递分离的多肽或分离多肽混合物，与如全病毒、细菌和其他微生物相比，这些物质的免疫原性有限。因此，这些疫苗通常受益于具备免疫刺激能力的佐剂，佐剂能帮助这些疫苗实现其在治疗疾病中的全部潜力。
另一方面，传统的活疫苗通常无需佐剂。此外，灭活疫苗通常比亚基疫苗更具免疫原性，且通常无需佐剂。即便如此，这些疫苗和亚基疫苗类似，也能受益于具备免疫刺激能力的佐剂。
发明内容
本发明提供免疫原性组合物，其包含(a)第一抗原，(b)聚合颗粒和(c)苯并萘啶化合物。
在本文提供的免疫原性组合物的某些实施方式中，所述苯并萘啶化合物是具有式(VI)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001513946800021
式中：
R4选自H、卤素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、-N(R11R12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-SR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、和C3-C8杂环烷基，其中R4的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8；
各L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基各自可选取代有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、和-OP(O)(OR10)2；
R7选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8杂环烷基，其中R7的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个R13基团；
各R8独立地选自H、-CH(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基，其中R8的C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR11、-NR9C(O)R11、-NR9R10、-NR11R12、-N(R9)2、-OR9、-OR10、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；
各R9独立地选自H、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)2R10、-C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C3-C6环烷基，或各R9独立地是和所连接的N一起形成C3-C8杂环烷基的C1-C6烷基，其中所述C3-C8杂环烷基环可选含有选自N、O和S的额外杂原子，且其中R9的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；
各R10独立地选自芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基，其中所述芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基可选取代有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、-R8、-OR8、-LR9、-LOR9、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9CO2R8、-CO2R8、-C(O)R8和-C(O)N(R9)2；
R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R11和R12的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、R8、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-NR8C(O)R8、-NR8C(O)OR8、-C(O)N(R9)2、C3-C8杂环烷基、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、-NR9S(O)2R8、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
或者R11和R12各自独立为C1-C6烷基，并与所连接的N原子一起形成可选取代的C3-C8杂环烷基环，该环可选含有选自N、O和S的额外杂原子；
各R13独立地选自卤素、-CN、-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2；
各RA独立地选自-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8；或A环上两个相邻RA取代基形成5-6元环，该环含至多两个杂原子作为环原子；
各n相互独立，为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
各m独立地选自1、2、3、4、5和6，以及
t为1、2、3、4、5、6、7或8。
本文提供的免疫原性组合物的其他实施方式中，所述苯并萘啶化合物是结构式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐：
式中：
R4选自H、卤素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、-N(R11R12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-SR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、和C3-C8杂环烷基，其中R4的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8；
各L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基各自可选取代有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2；
R7选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8杂环烷基，其中R7的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个R13基团；
各R8独立地选自H、-CH(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基，其中R8的C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR11、-NR9C(O)R11、-NR9R10、-NR11R12、-N(R9)2、-OR9、-OR10、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；
各R9独立地选自H、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)2R10、-C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C3-C6环烷基，或各R9独立地是和所连接的N一起形成C3-C8杂环烷基的C1-C6烷基，其中所述C3-C8杂环烷基环可选含有选自N、O和S的额外杂原子，且其中R9的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；
各R10独立地选自芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基，其中所述芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基可选取代有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、-R8、-OR8、-LR9、-LOR9、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9CO2R8、-CO2R8、-C(O)R8和-C(O)N(R9)2；
R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R11和R12的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、R8、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-NR8C(O)R8、-NR8C(O)OR8、-C(O)N(R9)2、C3-C8杂环烷基、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、-NR9S(O)2R8、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
或者R11和R12各自独立为C1-C6烷基，并与所连接的N原子一起形成可选取代的C3-C8杂环烷基环，该环可选含有选自N、O和S的额外杂原子；
各R13独立地选自卤素、-CN、-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2；
各RA独立地选自-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2、和-(CH2)nNHC(O)R8；
各n相互独立，为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
各m独立地选自1、2、3、4、5和6，以及
t为1、2、3、4、5、6、7或8。
本文提供的免疫原性组合物的苯并萘啶化合物的某些实施方式中，各R13独立地选自卤素、-CN、-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2，且各RA独立地选自-R7、-OR7、-R8、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-CH＝CHCO2R8、(CH2)nCO2R8、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)2和-OP(O)(OR10)2。
本文所提供免疫原性组合物的苯并萘啶化合物的某些实施方式中，各L独立地选自-(O(CH2)m)t-和C1-C6烷基，其中L的C1-C6烷基可选取代有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2。
本文所提供免疫原性组合物的苯并萘啶化合物的某些实施方式中，RA是H或C1-C6烷基。
本文所提供免疫原性组合物的苯并萘啶化合物的某些实施方式中，RA是H、-CH3或-CH2CH3；且各R13独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-4OH、-O(CH2)2-4-OH、-O(CH2)2-4-(PO3H2)、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4-CH(CH3)2和取代有1-3个取代基的C2-C6烷基，所述取代基选自-OH、-CH3、-COOH、-COOCH3、环丙基、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4(PO3H2)、和-COOCH2CH3。
本文所提供免疫原性组合物的苯并萘啶化合物的某些实施方式中，各R8独立地选自H、-CH(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基，其中R8的C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR11、-NR9C(O)R11、-NR9R10、-NR11R12、-N(R9)2、-OR9、-OR10、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2。
本文所提供免疫原性组合物的苯并萘啶化合物的某些实施方式中，R8是H或C1-C6烷基。
本文所提供免疫原性组合物的苯并萘啶化合物的某些实施方式中，R9是H或C1-C6烷基。
本文所提供免疫原性组合物的苯并萘啶化合物的某些实施方式中，RA是H或-CH3。
本文所提供免疫原性组合物的苯并萘啶化合物的某些实施方式中，R4是H。
本文提供的免疫原性组合物的其他实施方式中，所述苯并萘啶化合物是结构式(VIII)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001513946800081
式中：
R21是H、C1-C6烷基、-C(R25)2OH、-L21R25、-L21R26、-L2R25、-L22R26、-OL22R25或-OL22R26；
L21是-C(O)-或-O-；
L22是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、亚芳基、杂亚芳基或-((CR24R24)pO)q(CH2)p-，其中L22的C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基可选取代有1-4个氟基团；
各L23独立地选自C1-C6亚烷基和-((CR24R24)pO)q(CH2)p-，其中L23的C1-C6亚烷基可选取代有1-4个氟基团；
L24是亚芳基或杂亚芳基；
R22是H或C1-C6烷基；
R23选自C1-C4烷基、-L23R25、-L21R25、-L23R27、-L23L24L3R27、-L23L24R25、-L23L24L23R25、-OL23R25、-OL23R27、-OL23L24R27、-OL23L24L23R27、-OR28、-OL23L24R25、-OL23L24L23R25和-C(R25)2OH；
各R24独立地选自氢和氟；
R25是-P(O)(OR29)2，
R26是-CF2P(O)(OR29)2或-C(O)OR30；
R27是-CF2P(O)(OR29)2或-C(O)OR30；
R28是H或C1-C4烷基；
各R29独立地选自H和C1-C6烷基；
R30是H或C1-C4烷基；
各p独立地选自1、2、3、4、5和6，以及
q是1、2、3或4；
前提是R23为C1-C4烷基或-OR28时，R21为-C(R25)2OH、-L21R25、-L21R26、-L22R25、-L22R26、-OL22R25或-OL22R26，其中R26为-CF2P(O)(OR29)2而R27为-CF2P(O)(OR29)2。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为C1-C6烷基，在其他实施方式中R21为甲基。在某些实施方式中，R21是H。在其他实施方式中，R21是-C(R25)2OH、-L21R25、-L21R26、-L22R25、-L22R26、-OL22R25或-OL22R26。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21是-C(R25)2OH、-L21R25、-L21R26、-L22R25、-L22R26、-OL22R25或-OL22R26时，R23是-OR28或C1-C6烷基。在某些实施方式中，R21是-C(R25)2OH、-L21R25、-L21R26、-L22R25、-L22R26、-OL22R25或-OL22R26，而R23是-OMe。
在式(VIII)化合物的一些实施方式中，R22是C1-C6烷基。在某些实施方式中，R22是甲基。
在式(VIII)化合物的一些实施方式中，R23选自C1-C4烷基、-L23R25、-L21R25、-L23R27、-L23L24L23R27、-L23L24R25和-L23L24L23R25。
在替代实施方式中，R23选自-OL23R25、-OL23R27、-OL23L24R27、-OL23L24L3R27、-OR28、-OL23L24R25、-OL23L24L23R25和-C(R25)2OH。在某些实施方式中，R23是-OL23R25，其中-OL23R25为式-O(CH2)1-5P(O)(OR)2所示基团。
在其他实施方式中，R23是-OL23R25，其中-OL23R25为式-O(CH2)1-5CF2P(O)(OR)2所示基团。
存在多个R29部分时，如在含P(O)(OR29)2部分的化合物中时，所述R29为相同或不同。
如式(VIII)所示化合物的某些实施方式中，R29各自为H。在其他实施方式中，至少一个R29为H而其他R29为C1-C6烷基。在其他实施方式中，至少一个R29为H而其他R29为甲基。在其他实施方式中，至少一个R29为H而其他R29为乙基。在式(VIII)化合物的其他实施方式中，各R29为C1-C6烷基，且在某些实施方式中R29为甲基或乙基或其组合。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L22和/或L23为式-((CR24R24)pO)q(CH2)p-所示基团，且在某些实施方式中，该基团为式-(CH2CH2O)1-3(CH2)1-3-所示。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L22为C1-C6亚烷基，而在其他实施方式中L22为取代有1-4个氟基团的C1-C6亚烷基。在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L22为式(CH2)0-5CF2所示，其中氟取代的碳不直接连接式I的苯环。在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L22为C2-C6亚烯基，而在其他实施方式中L22为取代有1-4个氟基团的C2-C6亚烯基。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L23为C1-C6亚烷基，而在其他实施方式中L23为取代有1-4个氟基团的C1-C6亚烷基。在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L23为式(CH2)0-5CF2所示，其中氟取代的碳不直接连接式I的苯环。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L2为亚芳基或杂亚芳基。这些实施方式的一些中，L2为亚苯基，如1，3-二取代亚苯基或1，4-二取代亚苯基。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为C1-C6烷基；R22为C1-C6烷基；R23为-OL23R25或-OL23R27；R25为-P(O)(OR29)2；R27为-CF2P(O)(OR29)2，而L23为C1-C6亚烷基。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为C1-C6烷基；R22为C1-C6烷基；R23为-OL23R25或-OL23R27；R25为-P(O)(OR29)2；R27为-CF2P(O)(OR29)2；L23为-((CR24R24)pO)q(CH2)p-；R24为H；q为1或2，而p为2。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为-L22R26；R22为C1-C6烷基；R23为-OL23R25或-OL23R27；R25为-P(O)(OR29)2；R26为-C(O)OR30；R27为-CF2P(O)(OR29)2；L22为C1-C6亚烷基，而L23为C1-C6亚烷基。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为-L22R26；R22为C1-C6烷基；R23为-OL23R25或-OL23R27；R5为-P(O)(OR29)2；R26为-C(O)OR30；R27为-CF2P(O)(OR29)2；L22为C1-C6亚烷基，而L23为-((CR24R24)pO)q(CH2)p-；R24为H；q为1或2，而p为2。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为-C(R25)2OH、-L21R25、-L22R25或-L21R26；R22为C1-C6烷基；R23为-OR28；R28为C1-C6烷基；R25为-P(O)(OR29)2；R26为-CF2P(O)(OR29)2；L21为-C(O)-，而L22为各自可选取代有1-4个氟基团的C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为C1-C6烷基；R22为C1-C6烷基；R23为-OL23L24R25、-OL23L24L23R25或-OL23L24L23R27；R25为-P(O)(OR29)2；R27为-CF2P(O)(OR29)2；各L23独立为C1-C6亚烷基而L24为亚苯基。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为C1-C6烷基；R22为C1-C6烷基；R23为-C(R25)2OH或-L21R25；R25为-P(O)(OR29)2，而L21为-C(O)-或-O-。
在本文所提供免疫原性组合物的某些实施方式中，所示苯并萘啶化合物选自：
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；
2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺、2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺、4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟丁基膦酸；3-(5-氨基-2-(4-(4，4-二氟-4-膦酰丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(4-(2-(3，3-二氟-3-膦酰丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基二氢磷酸；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟戊基膦酸；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟丁基膦酸；3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸；2-(4-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1，1-二氟乙基膦酸；2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)-1，1-二氟-2-氧代乙基膦酸；(E)-2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙烯基膦酸；2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙基膦酸；(E)-2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)-1-氟乙烯基膦酸；3-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基膦酸；5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羰基膦酸；3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(3-膦酰丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯乙基)(羟基)亚甲基二膦酸；3-(5-氨基-2-(4-(2-(2-(3，3-二氟-3-膦酰丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)(羟基)亚甲基二膦酸；3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基膦酸；6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基膦酸；6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟己基膦酸；4-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基膦酸；3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸和2-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸。
在一些实施方式中，本发明提供含本发明免疫原性组合物的药物组合物。
在一些实施方式中，本发明提供包含本发明所示免疫原性组合物的可注射疫苗组合物。
在一些实施方式中，本发明提供在脊椎动物对象中引起免疫应答的方法，包括给予所述脊椎动物对象有效量的本发明所述免疫原性组合物。
在一些实施方式中，本发明提供在脊椎动物对象中引起细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答的方法，包括给予所述脊椎动物对象有效量的本发明所述免疫原性组合物。
在一些实施方式中，本发明提供在脊椎动物对象中引起抗体介导的免疫应答的方法，包括给予所述脊椎动物对象有效量的本发明所述免疫原性组合物。
在一些实施方式中，本发明提供制备如本文所述免疫原性组合物的方法。
根据本文的公布内容，本领域普通技术人员容易理解本发明的这些及其他实施方式。
附图简要说明
图1和2分别显示本发明所述不同制剂二次免疫后第2周和第8周针对MenB菌株NZ98的杀菌试验的效价结果。
图3-5分别显示给予本发明所述不同制剂后化合物47的短期(最长7小时)、中期(最长2周)和长期(最长30天)血清浓度。
图6显示给予本发明所述不同制剂后最长7小时期间内引流淋巴结中化合物47的浓度。
图7显示给予本发明所述不同制剂后最长7小时期间内肌肉中化合物47的浓度。
图8显示给予化合物47的单一分散剂后最长24小时期间内血清中化合物47的浓度。
图9显示给予化合物47的单一分散剂后24小时，引流淋巴结和肌肉组织中化合物47的浓度。
图10-15显示给予不同制剂后最长24小时期间内不同细胞因子的血清浓度(mKC、MCP-1、IL-6、IL-10、IFNg和IL-5)。
图16显示35天内在10mM HCl中，封装化合物47从PLG颗粒和PLG-PEG颗粒释放的％。
图17显示35天内在含普流罗尼克为表面活性剂的10mM HCl中，封装化合物47从PLG颗粒和PLG-PEG颗粒释放的％。
图18显示本发明所述不同制剂二次免疫后2周，针对MenB菌株NZ98进行杀菌试验的效价结果。
具体实施方式
除非另有说明，本发明的实施将采用常规的化学、聚合物化学、生物化学、分子生物学、免疫学和药理学方法，这些方法是所述领域技术人员已知的。这些技术在文献中已有充分描述。参见如，Remington′s Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第18版，(宾夕法尼亚州伊斯顿：马克出版公司(MackPublishing Company)1990)；Methods In Enzymology(《酶学方法》)(S.Colowick和N.Kaplan编，学术出版有限公司(Academic Press，Inc.))；Weir，D.M.，Handbook of Experimental Immunology(《实验免疫学手册》)第I-IV卷，第5版(布莱克威尔出版社(Blackwell Publishers)，1996)；Sambrook，J.等，MolecularCloning：A Laboratory Manual(《分子克隆：实验手册》)，第3版(冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)，2001)；Ausubel，F.M.等，ShortProtocols In Molecular Biology(《分子生物学简便方法》)，第5版(CurrentProtocols(新编实验)，2002)；Handbook of Surface and Colloidal Chemistry(《表面与胶体化学手册》)(Birdi，K.S.编，CRC出版社，2003)和Seymour/Carraher′sPolymer Chemistry(《西摩/卡拉赫的聚合物化学)，第5版(马塞尔-德克公司(Marcel Dekker Inc.)，2007)。
A.定义
如本文中所用，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指代对象，除非内容中另有明确规定。
如本文所用，术语“约”指某数值+/-10％。
如本文所用，术语“烯基”指部分不饱和的具有至少一个碳-碳双键的支链或直链烃类。原子绕所述双键的曲线为顺式(Z)或反式(E)构象。烯基可以任选被取代。如本文所用，术语″C2-C3烯基″、″C2-C4烯基″、″C2-C5烯基″、″C2-C6烯基″、″C2-C7烯基″和″C2-C8烯基″指烯基基团分别含至少2个，且最多3、4、5、6、7或8个碳原子。除非另有说明，烯烃基团通常是C2-C6烯基。如本文所用，烯基基团的非限制性示例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
如本文所用，术语“亚烯基”指衍生自烯基的部分不饱和的支链或直链二价烃基。亚烯基可以任选被取代。如本文所用，术语″C2-C3亚烯基″、″C2-C4亚烯基″、″C2-C5亚烯基″、″C2-C6亚烯基″、″C2-C7亚烯基″和″C2-C8亚烯基″指亚烯基基团分别含至少2个，且最多3、4、5、6、7或8个碳原子。除非另有说明，亚烯基基团通常是C1-C6亚烯基。如本文所用，亚烯基基团的非限制性示例包括亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚辛烯基、亚壬烯基、亚癸烯基等。
如本文所用，术语“烷基”指饱和的支链或直链烃。烷基可以任选被取代。如本文所用，术语″C1-C3烷基″、″C1-C4烷基″、″C1-C5烷基″、″C1-C6烷基″、″C1-C7烷基″和″C1-C8烷基″指烷基基团分别含至少1个，且最多3、4、5、6、7或8个碳原子。除非另有说明，烷烃基团通常是C1-C6烷基。如本文所用，烷基基团的非限制性示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
如本文所用，术语“亚烷基”指衍生自烷基的饱和支链或直链二价烃基。亚烷基可以任选被取代。如本文所用，术语″C1-C3亚烷基″、″C1-C4亚烷基″、″C1-C5亚烷基″、″C1-C6亚烷基″、″C1-C7亚烷基″和″C1-C8亚烷基″指亚烷基基团分别含至少1个，且最多3、4、5、6、7或8个碳原子。除非另有说明，亚烷基基团通常是C1-C6亚烷基。如本文所用，亚烷基基团的非限制性示例包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、亚己基等。
如本文所用，术语“炔基”指部分不饱和的具有至少一个碳-碳三键的支链或直链烃类。炔基可任选被取代。如本文所用，术语″C2-C3炔基″、″C2-C4炔基″、″C2-C5炔基″、″C2-C6炔基″、″C2-C7炔基″和″C2-C8炔基″指炔基基团分别含至少2个，且最多3、4、5、6、7或8个碳原子。除非另有说明，炔基基团通常是C2-C6炔基。如本文所用，炔基基团的非限制性示例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
如本文所用，术语“亚炔基”指衍生自炔基的部分不饱和的支链或直链二价烃基。亚炔基可以任选被取代。如本文所用，术语″C2-C3亚炔基″、″C2-C4亚炔基″、″C2-C5亚炔基″、″C2-C6亚炔基″、″C2-C7亚炔基″和″C2-C8亚炔基″指亚炔基基团分别含至少2个，且最多3、4、5、6、7或8个碳原子。除非另有说明，亚炔基基团通常是C2-C6亚炔基。如本文所用，亚炔基基团的非限制性示例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、亚庚炔基、亚辛炔基、亚壬炔基、亚癸炔基等。
如本文所用，术语“烷氧基”指-ORa基团，其中Ra为本文所定义的烷基。烷氧基可以任选被取代。如本文所用，术语″C1-C3烷氧基″、″C1-C4烷氧基″、″C1-C5烷氧基″、″C1-C6烷氧基″、″C1-C7烷氧基″和″C1-C8烷氧基″指烷氧基基团的烷基部分含至少1个，且最多3、4、5、6、7或8个碳原子。如本文所用，烷氧基基团的非限制性示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。
如本文所用，术语“芳基”指具有总共5-14个环原子的单环、双环和三环的环系统，其中系统中至少一个环为芳族且其中系统内各环含3-7个环原子。芳基可以任选被取代。如本文所用，芳基的非限制性示例包括苯基、萘基、芴基、茚基、薁基和蒽基等。
如所用，术语“亚芳基”指衍生自芳基的二价基团。亚芳基可以任选被取代。
如本文所用，术语“氰基”指-CN基团。
如本文所用，术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的，单环、稠合双环或稠合三环或桥接多环的环组装物。如本文所用，术语″C3-C5环烷基″、″C3-C6环烷基″、″C3-C7环烷基″、″C3-C8环烷基、″C3-C9环烷基和″C3-C10环烷基指饱和或部分不饱和的，单环、稠合双环或桥接多环的环组装物含有至少3个，且最多5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基。环烷基基团可以任选被取代。如本文所用，环烷基基团的非限制性示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环戊烯基、环己烯基、十氢萘基、2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基等。
如本文所用，术语“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所用，术语″卤代”指卤素基团：氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。
如本文所用，术语“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”指如本文所定义的烷基取代有一个或多个卤素基团，其中所述卤素基团相同或不同。卤代烷基基团可以任选被取代。如本文所用，此类支链或直链卤代烷基基团的非限制性示例包括取代有一个或多个卤素基团的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基，其中所述卤素基团相同或不同，包括但不限于三氟甲基、五氟乙基等。
如本文所用，术语“卤代烯基”或“卤素取代的烯基”指如本文所定义的烯基取代有一个或多个卤素基团，其中所述卤素基团相同或不同。卤代烯基基团可以任选被取代。如本文所用，此类支链或直链卤代烯基基团的非限制性示例包括取代有一个或多个卤素基团的乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等，其中所述卤素基团相同或不同。
如本文所用，术语“卤代炔基”或“卤素取代的炔基”指如本文所定义的炔基取代有一个或多个卤素基团，其中所述卤素基团相同或不同。卤代炔基基团可以任选被取代。如本文所用，此类支链或直链卤代炔基基团的非限制性示例包括取代有一个或多个卤素基团的乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等，其中所述卤素基团相同或不同。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”或“卤素取代的烷氧基”指如本文所定义的烷氧基取代有一个或多个卤素基团，其中所述卤素基团相同或不同。卤代烷氧基基团可以任选被取代。如本文所用，此类支链或直链卤代烷氧基基团的非限制性示例包括取代有一个或多个卤素基团的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等，其中所述卤素基团相同或不同。
如本文所用，术语“杂烷基”指如本文所定义的烷基其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮或其组合置换。
如本文所用，术语“杂芳基”指具有5-14个环原子的单环、双环和三环的环系统，其中系统内至少一个环为芳族，系统内至少一个环含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中系统内各环含3-7个环原子。杂芳基可含有一个或多个取代基。杂芳基基团可以任选被取代。如本文所用，杂芳基的非限制性示例包括苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并
Figure BPA00001513946800181
唑基、苯并吡喃基，苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂
Figure BPA00001513946800182
基(benzazepinyl)、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基(furazanyl)、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、二氢吲哚-2-酮、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异
Figure BPA00001513946800183
唑基、异噻唑基、1，8-萘啶基、
Figure BPA00001513946800184
唑基、吲哚基(oxaindolyl)、
Figure BPA00001513946800186
二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和四唑基。
如本文所用，术语“杂环烷基”指如本文所定义的环烷基，其中一个或多个环碳被选自-O-、-N＝、NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分置换，其中R为氢、C1-C4烷基或氮保护基团，前提是所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。杂环烷基基团可以任选被取代。如本文所用，杂环烷基的非限制性示例包括吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1，3-二氧戊环基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1，4-二
Figure BPA00001513946800187
烷基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂
Figure BPA00001513946800188
基(diazepinyl)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、噻喃基、吖丁啶基、氧杂环丁基、硫杂环丁基(thietanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二
Figure BPA00001513946800189
烷基、1，3-二氧戊环基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基和3-氮杂双环[4.1.0]庚基。
如本文所用，术语“杂原子”指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅。
如本文所用，术语“羟基”指-OH基团。
如本文所用，术语“羟烷基”指如本文所定义的烷基取代有一个或多个羟基。如本文所用，支链或直链“C1-C6羟烷基基团的非限制性示例包括取代有一个或多个羟基基团的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基基团。
如本文所用，术语“可注射组合物”或其变体指适于注射入脊椎动物对象的药学上可接受的组合物，所述组合物通常无菌、无热原并具有特定pH和适于注射的等渗数值。
如本文所用，术语“异氰酸基”指-N＝C＝O基团。
如本文所用，术语“异硫氰酸基”指-N＝C＝S基团。
如本文所用，术语“巯基”指(烷基)S-基团。
如本文所用，术语“可选被取代”指所述基团可被一个或多个额外基团取代或未被取代，所述额外基团单独且独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、全卤代烷基、全氟代烷基和包括单取代和双取代氨基基团的氨基，及其受保护的衍生物。可选取代基的非限制性示例包括：卤素、-CN、＝O、＝N-OH、＝N-OR、＝N-R、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR2、-OC(O)NHR、-OC(O)NR2、-SR-、-S(O)R、-S(O)2R、-NHR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、S(O)2NHR、-S(O)2N(R)2、-NHS(O)2NR2、-NRS(O)2NR2、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基，其中各R独立选自H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷氧基。此类取代基团的位置和数量按各基团熟知的价态限制确定，例如＝O是烷基的合适取代基但不适于芳基。
“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”指在生物学或其它方面没有不良影响的材料，例如，可将该材料给予个体而不引起任何不当的不良生物学作用且不与含所述材料的组合物中的任何成分发生不当的有害相互作用。
“生理pH”或“生理范围内的pH”指pH大致在6.5-8.0(含端值)范围内，更典型地大致在7.2-7.6(含端值)范围内。
如本文所用，术语“前药”指在体内转化成母体药物的药剂。本文所述化合物的前药的非限制性示例是本文所述化合物作为酯给予，一旦进入细胞，该酯即代谢水解成活性实体——羧酸。前药的另一示例是连接于酸基团的短肽，其中所述肽被水解以显现活性部分。
如本文所用，术语“溶剂合物”指由溶质(例如，如本文所述的式(I)化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂的非限制性示例为水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。
“脊椎动物对象”指任何脊索动物亚门的任何成员，包括但不限于人和其他灵长类动物，包括非人灵长类动物如黑猩猩和其他猿和猴种；家畜如牛、绵羊、猪、山羊和马；家养哺乳动物如狗和猫；实验室动物如小鼠、大鼠和豚鼠；包括家养、野生和狩猎鸟类在内的禽类如鸡、火鸡和其他鹑鸡类禽、鸭、鹅等。该术语不表示特定年龄。因此，旨在涵盖成年和新生个体。
如本文所用，术语″治疗″指以下任意：(i)所研究(例如癌症或病原性感染，如在传统疫苗中)状况(例如，疾病或失调)的预防，(ii)所研究状况相关病症的减轻或消除，以及(iii)所研究状况的基本或完全消除。治疗可以是有效预防(在所研究状况发生前)或有效治疗(在所研究状况发生后)。
本发明的免疫原性组合物的术语″有效量″或″药学有效量″在本文中指所述免疫原性组合物足以治疗或诊断感兴趣状况的量。所需的确切量将视对象而变化，取决于例如，所述对象的物种、年龄、总体状况；被治疗状况的严重程度；感兴趣的特定抗原；对于免疫应答，如对象的免疫系统合成抗体的能力，和所需的保护程度；以及给予方式，和其他因素。个案中的适当“有效”量可由本领域普通技术人员确定。因此，“治疗有效量”通常会落入可通过常规试验确定的较宽范围内。
如本文所用，术语″颗粒″指颗粒直径约10nm或更小到约150μm，例如范围在10nm-25nm-50nm-100nm-250nm-500nm-1μm-2.5μm-5μm-10μm-25μm-50μm-100μm。因此，如本文所用，术语″颗粒″包括在本文中定义为颗粒直径小于1000nm的″纳米颗粒″，以及在本文中定义为颗粒直径在1μm-1000μm范围内的″微米颗粒″。在一些实施方式中，本文所述聚合颗粒可通常为球形。在一些实施方式中，本文所述聚合颗粒可为不规则几何形状。
本发明所述组合物内的颗粒通常具有的粒度分布使其Z平均和/或D(v，0.5)值在50nm-5μm范围内，例如在50nm-100nm-200nm-250nm-300nm-400nm-500nm-750nm-1μm-2.5μm-5μm-10μm范围内。在一些实施方式中，本发明所述组合物内颗粒的粒度分布使其D(v，0.9)值处于该范围内。
颗粒粒度可采用本领域现有方法确定(测定)。例如，颗粒粒度可用光子相关光谱学、动态光散射或准弹性光散射测定。这些方法是基于由布朗运动测量所得颗粒粒度与颗粒漫射性质间的关联。布朗运动是围绕颗粒的溶剂分子轰击导致的所述颗粒的无规移动。颗粒越大，则布朗运动越慢。速度由移动扩散系数(D)限定。测得的数值表示颗粒在流体内移动的情况(流体动力学直径)。所得直径是与所述颗粒具有相同移动扩散系数的球粒的直径。
颗粒粒度也可用静态光散射测定，测量溶液中颗粒在单一时间散射光的强度。静态光散射测量光强度随散射角和溶质浓度的变化。颗粒通过光源如激光束，在某角度的散射光与颗粒粒度成反比。大颗粒产生低散射角高强度的衍射模式，而小颗粒产生宽角度的低强度信号。若测得样品散射光强度随角度的变化，则可计算出颗粒的粒度分布。将角度信息与散射模型(如Mie理论)比较以计算粒度分布。
通常，颗粒粒度在室温下确定，并对所研究样品进行多次分析(例如，对同一样品进行至少3次重复测量)以获得颗粒直径的平均值。
对于质子相关光谱学，通常从累积(单峰)分析计算Z均值(也称累积均值或流体动力学直径)。
对于静态光散射测量(以及对于一些实施方式中的质子相关光谱学)，可测量基于体积的粒度参数。例如，粒度参数D(v，0.5)(其中v表示体积)的数值定义为测得所述组合物中颗粒的50％(以体积为基准)粒度小于D(v，0.5)值，而组合物中颗粒的50％粒度大于D(v，0.5)值。类似地，粒度参数D(v，0.9)的数值定义为测得所述组合物中颗粒的90％(以体积为基准)粒度小于D(v，0.9)值，而组合物中颗粒的10％粒度大于D(v，0.9)值。
如本文所用，“聚合颗粒”指颗粒含一种或多种聚合物。本文所用的聚合颗粒通常用至少部分可生物降解的聚合物形成。
在一些情况(如冻干后)，聚合颗粒可聚集成较大团块。所述聚合颗粒的直径通常可经胃肠外或粘膜给予而不阻塞针头和毛细血管。
术语″多肽″指氨基酸残基的聚合物，且不限定产品的最小长度。因此，该定义中包括全长蛋白质、肽、寡肽、二聚体、多聚体等。
“含多肽的物质”是某分子，至少部分为多肽。示例包括多肽，蛋白包括糖蛋白、金属蛋白和脂蛋白，与载体蛋白偶联的多糖抗原等。本文所用蛋白包括全长蛋白及其片段。在某些实施方式中，采用天然序列的修饰，例如缺失、添加和取代(通常为保守性)。
如本文所用术语“片段”指生物分子一级结构的某个物理毗连部分。对于蛋白质，片段可由该蛋白氨基酸序列的毗连部分限定，可以为至少3-5个氨基酸、至少6-10个氨基酸、至少11-15个氨基酸、至少16-24个氨基酸、至少25-30个氨基酸和至少30-45个氨基酸。对于多核苷酸，片段可由该多核苷酸的核酸序列的毗连部分限定，可以为至少9-15个核苷酸、至少15-30个核苷酸、至少31-45个核苷酸、至少46-74个核苷酸、至少75-90个核苷酸和至少90-130个核苷酸。在一些实施方式中，生物分子的片段为免疫原性片段。
″多核苷酸″是核酸聚合物。多核苷酸可包含少至5、6、7或8个核苷酸。此外，″多核苷酸″可包含双链和单链序列，并指病毒的cDNA、原核或真核mRNA、病毒的基因组RNA与DNA序列(例如，病毒和逆转录病毒的RNA与DNA)、原核或真核生物以及合成的DNA序列，但不限于此。该术语也涵盖包含任何已知碱基类似物的DNA与RNA。该术语还包含修饰，例如天然序列的缺失、添加和取代(通常为保守性的)，其中核酸分子编码抗原性蛋白。这些修饰可以是有意的，例如通过定点诱变，或者可以是意外的，例如通过产抗原宿主的突变。
“含多核苷酸的物质”是某分子，其至少部分为多核苷酸。示例包括RNA载体构建物、DNA载体构建物等。
本文所用术语“糖”包括单糖、寡糖和多糖。“含糖物质”是某分子，其至少部分为糖。示例包括糖抗原、含偶联于载体肽的糖的抗原等。
本文所用术语″分离″指化学物质如多核苷酸、多肽和抗体等所处环境与天然产生该物质的环境不同。分离的化学物质通常为基本纯化的。分离细胞的方法是本领域技术人员熟知的。
“纯化的”蛋白是从其天然宿主产生(例如，重组或合成)或分离的蛋白质，使得组合物中蛋白质含量显著高于粗制品中的含量。通常，纯化的蛋白质的均一性至少约50％，更优选均一性至少约80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％或更高。
如本文所用，“免疫学应答”或“免疫应答”是对象中发生对免疫原性物质的体液和/或细胞免疫应答。
免疫应答包括先天和适应性免疫应答。先天免疫应答是为免疫系统提供一线防御的快速作用应答。相反，适应性免疫利用对含体细胞重排受体基因的免疫细胞(例如T-和B-细胞)的选择和克隆扩增来提供特异性和免疫记忆，所述受体基因识别给定病原或疾病(例如肿瘤)的抗原。在其很多效应中，先天免疫应答引起炎性细胞因子的快速突释并活化抗原呈递细胞(APC)如巨噬细胞和树突细胞。为区分病原体和自身组分，先天免疫系统利用多种相对不变的受体检测病原体的特征物，这些特征物称为病原相关分子模式或PAMP。已知实验性疫苗中添加微生物组分导致发生强烈且持续的适应性免疫应答。据报道，这种免疫系统增强的机理涉及模式识别受体(PRR)，其在包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞、天然杀死细胞、B细胞和一些非免疫细胞如上皮和内皮细胞在内的多种免疫细胞上差异表达。PRR的参与导致这些细胞中有些被活化并分泌细胞因子和趋化因子，以及其他细胞成熟并迁移。这以串联方式产生炎性环境导致适应性免疫应答的确立。PRR包括非吞噬细胞受体，如Toll样受体(TLR)和核苷酸结合寡聚结构域(NOD)蛋白，和诱发吞噬作用的受体如清除受体、甘露糖受体和β-葡聚糖受体。已报道的TLR(与一些已报道配体的示例，可在本发明的不同实施方式中用作免疫原性物质)包括如下：TLR1(来自分枝杆菌(Mycobacteria)、奈瑟菌(Neisseria)的细菌脂蛋白)，TLR2(酵母聚糖酵母颗粒、肽聚糖、脂蛋白、糖脂、脂多糖)，TLR3(病毒双链RNA、聚IC)，TLR4(细菌脂多糖、植物产品紫杉醇)，TLR5(细菌鞭毛)，TLR6(酵母聚糖颗粒、脂磷壁质酸、支原体的脂肽)，TLR7(单链RNA、咪喹莫特、雷索咪喹莫特(resimiquimod)和其他合成化合物如洛索立宾和溴匹立明)，TLR8(单链RNA、雷索咪喹莫特)和TLR9(CpG寡核苷酸)等。树突细胞被视为在启动天然CD4+辅助T细胞(TH)和诱导CD8+T细胞分化成杀伤细胞中最重要的细胞类型。据报道，TLR信号转导在确定这些辅助T细胞应答的品质中起重要作用，例如TLR信号的特性决定所观察到TH应答的具体类型(例如，TH1与TH2应答)。作为TH1型应答的部分，产生抗体(体液)与细胞免疫的组合，而TH2型应答主要是抗体应答。已记录不同TLR配体如CpG DNA(TLR9)和咪唑喹啉(TLR7，TLR8)在体内刺激免疫细胞产生细胞因子。咪唑喹啉是显示为TLR激动剂的第一种类药小分子化合物。进一步的信息参见例如A.Pashine，N.M.Valiante和J.B.Ulmer，NatureMedicine，11，S63-S68(2005)，K.S.Rosenthal和D.H.Zimmerman，Clinical andVaccine Immunology，13(8)，821-829(2006)及其所引文献。
出于本发明的目的，体液免疫应答指由抗体分子介导的免疫应答，而细胞免疫应答是T-淋巴细胞和/或其他白细胞介导的免疫应答。细胞免疫的一个重要方面涉及细胞溶解T-细胞(CTL)的抗原特异性应答。CTL特异性针对肽抗原，肽抗原与主要组织相容性复合抗体(MHC)编码并表达在细胞表面的蛋白关联存在。CTL帮助诱导并启动胞内微生物的胞内破坏，或感染此类微生物的细胞的裂解。细胞免疫的另一方面涉及辅助T-细胞的抗原特异性应答。辅助T-细胞帮助刺激非特异性效应细胞针对在表面展示MHC分子相关肽抗原的细胞的功能并集中其活性。″细胞免疫应答″也指由活化的T-细胞和/或包括CD4+和CD8+T细胞的衍生细胞在内的其他白细胞产生细胞因子、趋化因子和其他此类分子。
因此，引起细胞免疫应答的组合物如免疫原性组合物或疫苗可通过在细胞表面与MHC分子联合呈递抗原而使脊椎动物敏感。细胞介导的免疫应答指向在表面呈递抗原的细胞或其附近。此外，可产生抗原特异性T-淋巴细胞用于随后为免疫宿主提供保护。特定抗原或组合物刺激细胞介导免疫应答的能力可通过本领域已知的多种试验确定，例如通过淋巴增殖(淋巴细胞活化)试验、CTL细胞毒性细胞试验，通过敏感化对象中T-淋巴细胞针对抗原的特异性，或通过测量T细胞应答抗原再度刺激的细胞因子生产来确定。这些试验本领域熟知的。参见例如Erickson等，(1993)J.Immunol.151：4189-4199；Doe等，(1994)Eur.J.Immunol.24：2369-2376。因此，如本文所用免疫应答可以是刺激CTL生产和/或辅助T-细胞产生或激活的应答。感兴趣的抗原还可引发抗体介导的免疫应答。因此，免疫应答可包括例如，以下一种或多种效果：由例如B-细胞生产抗体；和/或特异性针对抗原或感兴趣组合物或疫苗中的抗原的抑制T-细胞和/或γδT-细胞的激活。例如，这些应答可用以中和感染性和/或介导抗体-补体或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)来为经免疫宿主提供保护。这些应答可采用本领域熟知的标准免疫试验和中和试验确定。
“抗原”指含能引起免疫学应答的一个或多个表位(线性的、成构象的或兼有)的分子。该术语可与术语“免疫原”互换使用。“表位”是给定物质(例如，抗原性分子或抗原性复合物)中确定其免疫学特异性的部分。表位包含在所述抗原的定义范围内。通常，表位是天然产生抗原中的多肽或多糖。在人工抗原中，其可为低分子量物质如对氨苯基胂酸衍生物。B-细胞表位一般包括至少5个氨基酸，但可以小到3-4个氨基酸。T-细胞表位如CTL表位通常包含至少7-9个氨基酸，而辅助T-细胞表位通常包括至少12-20个氨基酸。术语“抗原”表示亚基抗原，即与该抗原天然关联的全生物体或细胞，以及杀死、减毒或灭活的细菌、病毒、真菌、寄生物或其他微生物或肿瘤细胞分离且离散的抗原。抗体如抗独特型抗体，或其片段以及能模拟抗原或抗原决定簇的合成肽模拟表位也涵盖在本文所用的抗原定义下。类似的，在体内如在基因治疗和DNA免疫应用中，表达抗原或抗原决定簇的寡核苷酸或多核苷酸也包含在本文的抗原定义中。
因此，出于本发明的目的，抗原可衍生自任何不同的病毒、细菌、寄生物、真菌和其他微生物以及任何不同的肿瘤抗原。抗原还包括在体内表达抗原或抗原决定簇的核酸。稍作举例，抗原可以是来自或衍生自疱疹病毒家族的蛋白质，包括1和2型单纯疱疹病毒(HSV)的衍生蛋白如HSV-1和HSV-2糖蛋白gB、gD和gH；巨细胞病毒(CMV)衍生蛋白包括CMV gB和gH；肝炎病毒家族包括甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)和庚型肝炎病毒(HGV)的衍生蛋白；衍生自HIV的蛋白gp120、gp160、gp41、p24gag和p55gag衣壳蛋白，所述HIV包括HIV分离株的不同遗传亚型HIVIIIb、HIVSF2、HIVLAV、HIVLAI、HIVMN、HIV-1CM235、HIV-1US4、HIV-2的成员；猿免疫缺陷病毒(SIV)的衍生蛋白；和衍生自脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitides)(A，B，C，Y)、B型流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)(HIB)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的蛋白；人血清白蛋白和卵清蛋白等。
与用不同递送系统给予等量抗原如将抗原作为可溶蛋白给予所引起的免疫应答相比，含本发明所述抗原的免疫原性组合物具有的引发免疫应答的能力更强时，该组合物显示“增强的免疫原性”。因此，免疫原性或疫苗组合物可因为抗原更具免疫原性或因为在给予抗原的对象中实现免疫应答所需抗原剂量更低或次数更少而显示“增强的免疫原性”。此类增强的免疫原性可通过将所述抗原组合物和抗原对照给予动物并采用本文所述的标准试验比较两者的抗体效价和/或细胞介导的免疫加以确定。
术语“佐剂”或“免疫学佐剂”指辅助或调节抗原在免疫系统中作用的任何物质。佐剂可增强体液和/或细胞免疫。
术语“赋形剂”指可能存在于成品剂型中的任何基本辅助物质。例如，术语“赋形剂”包括载剂、粘合剂、崩解剂、填料(稀释剂)、悬浮/分散剂等。
如本文所用，术语″载体构建物″通常指能引导感兴趣核酸序列或基因表达的任何组件。″DNA载体构建物″指能引导感兴趣核酸序列或基因表达的DNA分子。DNA载体构建物的一种具体类型是质粒，其为环形附加体DNA分子，能在宿主细胞内自主复制。通常，质粒是环形双链DNA环，其中可接入额外的DNA片段。pCMV是本领域熟知的一种具体质粒。已知其他基于RNA病毒的DNA质粒构建物。这些DNA载体构建物通常含能在真核细胞中作用的启动子，转录产物是RNA载体构建物(例如α病毒RNA载体复制子)的5′cDNA序列，和3′终止区。载体构建物的其他示例包括RNA载体构建物(例如，α病毒载体构建物)等。如本文所用，″RNA载体构建物″、″RNA载体复制子″和″复制子″指能在体内，通常在靶细胞内指导其自身扩增或自体复制的RNA分子。所述RNA载体构建物直接使用，无需将DNA引入细胞并转运到核中进行转录。通过使用RNA载体直接递送入宿主细胞的胞质，可有效发生异源核酸序列的自主复制和翻译。
本文提供的化合物命名采用ChemDraw Ultra 10.0(CambridgeSoft)或JChem 5.0.3版(ChemAxon)获得。
B.概述
本发明提供含有(a)第一抗原，(b)含一种或多种聚合物的聚合粒子和(c)苯并萘啶化合物的免疫原性组合物。
在一些实施方式中，所述第一抗原是杀死或活的(例如，减毒或灭活)的病原生物。在一些实施方式中，所述第一抗原是含多肽的抗原(例如，全长蛋白、蛋白片段)。在一些实施方式中，所述第一抗原是含多糖的抗原(例如，荚膜多糖、多糖-蛋白蛋白偶联物等)。在一些实施方式中，所述第一抗原是含多核苷酸的抗原(例如，连接有控制多核苷酸表达的调节序列的多核苷酸等)。
本发明所述的免疫原性组合物也可用于引发脊椎动物对象免疫应答的方法，例如引发细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答、抗体介导的免疫应答或两者兼有，所述方法包括将所述免疫原性组合物给予所述脊椎动物对象。
在一些实施方式中，本发明的免疫原性组合物用于可注射疫苗以治疗如病原或肿瘤。
如本发明所述的免疫原性组合物还可制备成多种其他形式。
本发明也提供用于制备免疫原性组合物的药盒。所述药盒还可包含如含抗原的第一容器和含聚合粒子与苯并萘啶化合物的第二容器。所述药盒还可包含如含抗原的第一容器，含聚合粒子的第二容器和含苯并萘啶化合物的第三容器。
在一些实施方式中，本发明的免疫原性组合物还可包含一种或多种补充组分。
在一些实施方式中，该组合物还包含第二抗原。与第一抗原类似，所述第二抗原可以是例如杀死或活的病原性生物、含多肽的抗原、含多糖的抗原、含多核苷酸的抗原等。在一些实施方式中，本发明的免疫原性组合物还可包含2、3、4或更多种抗原。
C.苯并萘啶化合物
本发明使用的“苯并萘啶化合物”包括具有式(I)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体。
本发明使用的“苯并萘啶化合物”包括具有式(I)所示结构的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、受保护衍生物、个体异构体及异构体混合物，式(I)如下：
式中：
R3为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、和C3-C8杂环烷基，其中R3的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、-N(R11R12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-SR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R4和R5的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8；
或R3和R4，或R4和R5存在于相邻环原子上时，可以任选彼此连接形成5-6元环，其中所述5-6元环可选取代有R7；
各L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基各自可选取代有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2；
R7选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8杂环烷基，其中R7的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个R13基团；
各R8独立地选自H、-CH(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基，其中R8的C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR11、-NR9C(O)R11、-NR9R10、-NR11R12、-N(R9)2、-OR9、-OR10、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；
各R9独立地选自H、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)2R10、-C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C3-C6环烷基，或各R9独立为与所连N一起形成C3-C8杂环烷基的C1-C6烷基，其中所述C3-C8杂环烷基环可选含有选自N、O和S的额外杂原子，且其中R9的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或C3-C8杂环烷基可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；
各R10独立地选自芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基，其中所述芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基可选取代有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、-R8、-OR8、-LR9、-LOR9、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9CO2R8、-CO2R8、-C(O)R8和-C(O)N(R9)2；
R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R11和R12的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、R8、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-NR8C(O)R8、-NR8C(O)OR8、-C(O)N(R9)2、C3-C8杂环烷基、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、-NR9S(O)2R8、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
或者R11和R12各自独立为C1-C6烷基，并与所连接的N原子一起形成可选取代的C3-C8杂环烷基环，该环可选含有选自N、O和S的额外杂原子；
各R13独立地选自卤素、-CN、-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-L＝NOH、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2；
A环为芳基或杂芳基，其中A环的芳基或杂芳基可选取代有1-3个RA基团，其中各RA独立地选自卤素、-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8；或A环的两个相邻RA取代基形成含最多两个杂原子作为环成员的5-6元环；
各n相互独立，为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
各m独立地选自1、2、3、4、5和6，以及
t为1、2、3、4、5、6、7或8。
在式(I)化合物的某些实施方式中，A环选自苯基、萘基、芴基、茚基、薁基和蒽基，其各自可选取代有1-3个RA基团，其中各RA独立地选自卤素、-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8。
在式(I)化合物的其他实施方式中，A环为苯基或萘基，其各自可选取代有1-3个RA基团，其中各RA独立地选自卤素、-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8。
在式(I)化合物的某些实施方式中，A环选自苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并
Figure BPA00001513946800311
唑基、苯并吡喃基，苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮杂
Figure BPA00001513946800312
基(benzazepinyl)、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、噌啉基、呋咱基(furazanyl)、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、中氮茚基、二氢吲哚-2-酮、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异
Figure BPA00001513946800313
唑基、异噻唑基、1，8-萘啶基、唑基、
Figure BPA00001513946800315
吲哚基(oxaindolyl)、二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基和四唑基，其各自可选取代有1-3个RA基团，其中各RA独立地选自卤素、-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8。
在式(I)化合物的其他实施方式中，A环选自吡啶基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基，其各自可选取代有1-3个RA基团，其中各RA独立地选自卤素、-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8。
在式(I)化合物的某些实施方式中，A环选自苯基、噻吩基和吡啶基，而在其他实施方式中，这些苯基、噻吩基和吡啶基基团可选取代有1-3个RA基团，其中各RA独立地选自卤素、-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8。
在式(I)化合物的某些实施方式中，A环为可选取代有1-3个RA基团的苯基，其中各RA独立地选自卤素、-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8。
在式(I)化合物的某些实施方式中，A环为可选取代有1-3个RA基团的吡啶基，其中各RA独立地选自卤素、-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8。
某些实施方式中，式(I)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、受保护衍生物、个体异构体及异构体混合物具有式(II)的结构：
式中：
R3为H、卤素、C1-C6烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、和C3-C8杂环烷基，其中R3的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8；
R4和R5各自独立地选自H、卤素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、-N(R11R12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-SR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R4和R5的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8；
或R3和R4，或R4和R5存在于相邻环原子上时，可以任选彼此连接形成5-6元环，其中所述5-6元环可选取代有R7；
各L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基各自可选取代有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2；
R7选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C8杂环烷基，其中R7的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个R13基团，且各R13独立地选自卤素、-CN、-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2；
各R8独立地选自H、-CH(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基，其中R8的C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR11、-NR9C(O)R11、-NR9R10、-NR11R12、-N(R9)2、-OR9、-OR10、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；
各R9独立地选自H、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)2R10、-C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C3-C6环烷基，或各R9独立为与所连N一起形成C3-C8杂环烷基的C1-C6烷基，其中所述C3-C8杂环烷基环可选含有选自N、O和S的额外杂原子，且其中R9的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或C3-C8杂环烷基可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；
各R10独立地选自芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基，其中所述芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基可选取代有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、-R8、-OR8、-LR9、-LOR9、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9CO2R8、-CO2R8、-C(O)R8和-C(O)N(R9)2；
R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R11和R12的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、R8、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-NR8C(O)R8、-NR8C(O)OR8、-C(O)N(R9)2、C3-C8杂环烷基、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、-NR9S(O)2R8、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
或者R11和R12各自独立为C1-C6烷基，并与所连接的N原子一起形成可选取代的C3-C8杂环烷基环，该环可选含有选自N、O和S的额外杂原子；
各RA独立地选自卤素、-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8；或两个相邻RA取代基形成含最多两个杂原子作为环成员的5-6元环；
各n相互独立，为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
各m独立地选自1、2、3、4、5和6，以及
t为1、2、3、4、5、6、7或8。
某些实施方式中，式(I)或式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、受保护衍生物、个体异构体及异构体混合物具有式(III)的结构：
Figure BPA00001513946800361
某些实施方式中，式(I)-(III)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、受保护衍生物、个体异构体及异构体混合物具有式(IV)的结构：
Figure BPA00001513946800371
式(I)-(IV)所示化合物的某些实施方式中，存在R4和R5时，R4和R5各自独立地选自H、卤素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、-N(R11R12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-SR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R4和R5的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8，而其中R4和R5的芳基和杂芳基可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-Si(R8)3、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8。
某些实施方式中，式(I)或式(II)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、受保护衍生物、个体异构体及异构体混合物具有式(V)的结构：
式(V)所示化合物的某些实施方式中，R4选自H、卤素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、-N(R11R12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-SR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R4的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8，而其中R4的芳基和杂芳基可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-Si(R8)3、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8。
式(I)-(V)化合物的某些实施方式中，R7选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C8杂环烷基，其中R7的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个R13基团，且各R13独立地选自卤素、-CN、＝O、-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8，-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LC(＝N-OR8)R8、-LC(＝NH)-NHOR8、-NHC(＝NH)NH2、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2。
式(I)-(V)化合物的某些实施方式中，R7是可选取代有1-3个R13基团的芳基或杂芳基，且各R13独立地选自卤素、-CN、-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LC(＝N-OR8)R8、-LC(＝NH)-NHOR8、-NHC(＝NH)NH2、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2。
式(I)-(V)化合物的某些实施方式中，R7选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，且所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个R13基团，且各R13独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、＝O、LR8、LR9、OLR8和-LOR8。
式(I)-(V)化合物的某些实施方式中，R7为可选取代有1-3个R13基团的芳基或杂芳基。
式(I)-(V)化合物的某些实施方式中，各R13独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、LR8、OLR8、LR9、OLR9、LR10、OLR10和-LOR8。
某些实施方式中，式(I)、式(II)或式(V)化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、受保护衍生物、个体异构体及异构体混合物具有式(XV)的结构：
Figure BPA00001513946800391
某些实施方式中，式(I)-(VI)化合物、或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、受保护衍生物、个体异构体及异构体混合物具有式(VII)的结构：
式(I)-(VII)所示化合物的某些实施方式中，R3为H。
式(VI)和式(VII)所示化合物的某些实施方式中，R3为H而R4选自H、卤素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、-N(R11R12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-SR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R4的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8，而其中R4的芳基和杂芳基可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-Si(R8)3、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8。
式(I)-(VII)所示化合物的某些实施方式中，R7选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8杂环烷基，其中R7的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个R13基团。
式(I)-(VII)所示化合物的某些实施方式中，各R13独立地选自卤素、-CN、-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LP(O)(OR8)2、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2；而各L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基各自可选取代有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2。
式(I)-(VII)所示化合物的某些实施方式中，各R13独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、LR10、LOR10、LR8、-LOR8、LR9、OLR9、-LSR8、LSR10、-LC(O)OR8、-LN(R9)2、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LP(O)(OR8)2、-OLP(O)(OR8)2、-LP(O)(O R10)2和-OLP(O)(OR10)2。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，各R13独立地选自卤素、C1-C6卤代烷基、LR8、OLR8、LR9、OLR9、LR10、OLR10和-LOR8。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，各L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基各自可选取代有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，各L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-和C1-C6烷基，其中L的C1-C6烷基可选取代有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，R4选自H、卤素和C1-C6烷基，其中R4的C1-C6烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立选自卤素、CN、-NO2、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，各R8独立地选自H、-CH(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基，其中R8的C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR11、-NR9C(O)R11、-NR9R10、-NR11R12、-N(R9)2、-OR9、-OR10、-C(O)NR11R1、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，各R9独立地选自H、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)2R10、-C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C3-C6环烷基，或各R9独立为与所连N一起形成C3-C8杂环烷基的C1-C6烷基，其中所述C3-C8杂环烷基环可选含有选自N、O和S的额外杂原子，且其中R9的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或C3-C8杂环烷基可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，各R10独立地选自芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基，其中所述芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基可选取代有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、-R8、-OR8、-LR9、-LOR9、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9CO2R8、-CO2R8、-C(O)R8和-C(O)N(R9)2。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R11和R12的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、R8、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-NR8C(O)R8、-NR8C(O)OR8、-C(O)N(R9)2、C3-C8杂环烷基、-S(O)2R8、S(O)2N(R9)2、-NR9S(O)2R8、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基，或者R11和R12各自独立为C1-C6烷基且共同与所连接的N原子形成可选取代的C3-C8杂环烷基环，该环可选含有选自N、O和S的额外杂原子。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，各RA独立地选自-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，各R13独立地选自卤素、-CN、-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2，且各RA独立地选自-R7、-OR7、-R8、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-CH＝CHCO2R8、(CH2)nCO2R8、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，各L独立地选自-(O(CH2)m)t-和C1-C6烷基，其中L的C1-C6烷基可选取代有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，RA是H或C1-C6烷基。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，RA是H、-CH3或-CH2CH3；且各R13独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-4OH、-O(CH2)2-4-OH、-O(CH2)2-4-(PO3H2)、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4-CH(CH3)2和取代有1-3个取代基的C2-C6烷基，所述取代基选自-OH、-CH3、-COOH、-COOCH3、环丙基、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4(PO3H2)和-COOCH2CH3。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，各R8独立地选自H、-CH(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基，其中R8的C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR11、-NR9C(O)R11、-NR9R10、-NR11R12、-N(R9)2、-OR9、-OR10、-C(O)NR11R1、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，各R8独立地选自H、-CH(R10)2或C1-C8烷基，其中R8的C1-C8烷基可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR11、-NR9C(O)R11、-NR9R10、-NR11R12、-N(R9)2、-OR9、-OR10、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，R8是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，R9是H或C1-C6烷基。式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，RA是H或-CH3。式(I)-(VII)所示化合物的某些实施方式中，R4为H。
式(I)-(VII)所示化合物的某些实施方式中，n各自独立为0、1、2或3。式(I)-(VII)所示化合物的某些实施方式中，各m独立地选自1、2或3，且在式(I)-(VII)所示化合物的某些实施方式中，t为1、2、3、4或5。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，R4、RA和R13独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-4OH、-O(CH2)2-4-OH、-O(CH2)2-4-(PO3H2)、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4-CH(CH3)2和取代有1-3个取代基的C2-C6烷基，所述取代基选自-OH、-CH3、环丙基、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4(PO3H2)、-COOH、-COOCH3和-COOCH2CH3。
式(I)-式(VII)化合物的某些实施方式中，R7为取代有1-3个R13基团的苯环。式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，R7为取代有两个R13基团的苯环，所述R13选自-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-4OH、-O(CH2)2-4-OH、-O(CH2)2-4-(PO3H2)、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4-CH(CH3)2和取代有1-3个取代基的C2-C6烷基，所述取代基选自-OH、-CH3、环丙基、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4(PO3H2)、-COOH、-COOCH3和-COOCH2CH3。
式(I)-(VII)化合物的某些实施方式中，所述化合物选自：2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺，2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
某些实施方式中，式(I)化合物是3-氯-2-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(乙氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(2-环丙基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(戊-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；2-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(3-苯基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-环丙基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-2-甲基丁-2-醇；2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-苯基丙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-甲基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-异丁基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(2，4-二氟苯乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(己-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(2-环己基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；E)-2-(3-(三氟甲基)苯乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-甲基-2-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-环己基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-己基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-羧酸甲酯；5-氨基-N-甲基苯并[f][1，7]萘啶-3-羧酰胺；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-基)甲醇；8-苯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(乙氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；苯并[f][1，7]萘啶-3，5-二胺；苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；甲基5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸乙酯；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-羧酸；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-甲醛；2-(邻-甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(间-甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(对-甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氯-2-(乙氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；9-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；9-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；10-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-羧酸乙酯；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-羧酸；8-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；7-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(甲磺酰基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-丁氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N3，N3-二甲基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-二胺；N3-丁基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-二胺；3-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-苯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲氧基丙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；吡啶并[3，2-f][1，7]萘啶-6-胺；8-甲基-2-(萘-2-基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-2-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(萘-1-基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基苯甲酸；3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基苯甲酸；2-(3-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；2-(4-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-叔-丁氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-醇；2-((4-丁基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(6-甲氧基萘-2-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2，4，5-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，5-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-庚基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(Z)-2-(2-(联苯基-4-基)乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-N-丁基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(烯丙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(3-苯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(庚-4-基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊-3-烯基氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-环己基乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(3，3-二甲基丁氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(2-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-基氨基)丙基膦酸二乙酯；(E)-N-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙烯基)苯基)乙酰胺；N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；N-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄腈；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯酰胺；2-(4-(2-(5-氨基-3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)乙酸；(S)-2-(4-(2-(5-氨基-3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)-4-甲基戊酸；4-(2-(5-氨基-3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)-4-甲基戊酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)乙酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)-4-甲基戊酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)乙酸；6-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)己-1-醇；7-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)庚酸；11-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)十一烷-1-醇；2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙酸；6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己酸；8-甲基-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(甲磺酰基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(己氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯乙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-环丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-溴-3-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((2-氟苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((3-氟苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((4-氟苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(噻吩-3-基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙炔基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-羧酸乙酯；5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-羧酸乙酯；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；2-(3，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-1-(3-苯基丙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(Z)-2-(2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(Z)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(1-苯基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯基丁基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(1-苯基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-乙氧基乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(氯甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-硝基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲基)丙二酸二乙酯；2-(异丙磺酰基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((甲氧基甲氧基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-((甲基氨基)甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；8-甲基-2-((苯基氨基)甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(氨基甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N2-(2，4-二甲氧基苄基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；N2，N2，8-三甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；N2，8-二甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；8-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-苯乙醇；2-(2-氨基乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-肼基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇；2-(联苯基-2-基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸；5-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；6-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)吡啶-3-醇；3-甲基二苯并[b，f][1，7]萘啶-6-胺；8-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸；(E)-乙基3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸酯；N3，N5-二丁基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-二胺；8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-腈；(E)-8-(3-甲基丁-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-甲基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(戊-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯；8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯；5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯；3-氯-8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-氟苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛；2-(4-(2-(5-氨基-8-氟苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)乙醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-氟苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)丙-1-醇；8-氟-2-(4-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-((叔-丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；2-(2-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-叔-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，5-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-羟基苯甲脒(hydroxybenzimidamide)；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈；8-甲基-2-(4-(1-吗啉代乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氨基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)胍；8-甲基-2-(4-(1-(苯乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙腈；2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基)哌啶-4-醇；2-(4-(氨基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((乙基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-羧酸；8-甲基-2-(4-(1-(苯基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；8-甲基-2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚；2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙醇；3-甲基-9-丙基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)丙-2-醇；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙腈；N-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙酰胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇；2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；2-(4-(氨基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙-1，3-二醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸；5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯；8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇；8-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯；(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-1-醇；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙醇；1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酮；8-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(甲氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；8-(氨基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氟-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；8-异丁基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基苯酰胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-甲基苯酰胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯酰胺；4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯酰胺；2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(联苯基-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(异戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基丙基碳酸酯；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯；2-(4-(环戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(环丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基乙基碳酸酯；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸；2-(4-(异戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基己基碳酸酯；2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；二甲基氨基磺酸4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯；(5-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮；2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟；8-甲基-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)乙醇；8-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)乙醇；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙醇；8-甲基-2-(4-(
Figure BPA00001513946800541
唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙腈；(2R)-2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙-1-醇；8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；((2S)-1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)甲醇；N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二甲基乙基-1，2-二胺；3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙酸；8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N1，N1-二甲基丙烷-1，2-二胺；8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺；2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-羧酸；4-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)苯酚；1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-醇和2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
在某些实施方式中，式(I)化合物选自：
2-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺，8-甲基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-羧酸甲酯；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-基)甲醇；苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；2-(2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺，8-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-羧酸乙酯；8-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-2-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基苯甲酸；3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基苯甲酸；2-(3-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；2-(4-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2，4，5-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，5-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-庚基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(烯丙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(3-苯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(庚-4-基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊-3-烯基氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-环己基乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(3，3-二甲基丁氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；N-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺；3-甲基-9-对-甲苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄腈；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)-4-甲基戊酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)乙酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)-4-甲基戊酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)乙酸；6-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)己-1-醇；7-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)庚酸；11-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)十一烷-1-醇；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙酸；6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己酸；8-甲基-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(甲磺酰基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(己氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯乙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；2-(3，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-硝基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(氨基甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N2，8-二甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-苯乙醇；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇；2-(联苯基-2-基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸；5-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；6-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)吡啶-3-醇8-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸；(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；2-(2-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-叔-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，5-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-羟基苯甲脒；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈；8-甲基-2-(4-(1-吗啉代乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氨基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)胍；8-甲基-2-(4-(1-(苯乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙腈；2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基)哌啶-4-醇；2-(4-(氨基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((乙基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-羧酸；8-甲基-2-(4-(1-(苯基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；8-甲基-2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚；2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙醇；3-甲基-9-苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)丙-2-醇；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙腈；N-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙酰胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇；2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；2-(4-(氨基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙烷-1，3-二醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸；5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯；8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇；8-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-1-醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醇；5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-甲醛；1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙醇；1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙酮；8-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(甲氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；8-(氨基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-氟-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺；8-异丁基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(5-氨基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基苯酰胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-甲基苯酰胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯酰胺；2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(联苯基-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-((1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(异戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基丙基碳酸酯；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯；2-(4-(环戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(环丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；2-(2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基乙基碳酸酯；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸；2-(4-(异戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基己基碳酸酯；2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；二甲基氨基磺酸4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯；(5-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮；2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟；8-甲基-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)乙醇；8-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)乙醇；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙醇；8-甲基-2-(4-(
Figure BPA00001513946800611
唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙腈；(2R)-2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙-1-醇；8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；((2S)-1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)甲醇；N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺；3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙酸；8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N1，N1-二甲基丙烷-1，2-二胺；8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺；2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-羧酸；4-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)苯酚；1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-醇和2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
本发明使用的其他“苯并萘啶化合物”包括含有式(VIII)所示结构的化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(如水合物)、N-氧化物衍生物、受保护衍生物、个体异构体及其异构体混合物，式(VIII)如下：
Figure BPA00001513946800621
式中：
R21是H、C1-C6烷基、-C(R25)2OH、-L21R25、-L21R26、-L2R25、-L22R26、-OL22R25或-OL22R26；
L21是-C(O)-或-O-；
L22是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、亚芳基、杂亚芳基或-((CR24R24)pO)q(CH2)p-，其中L22的C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基可选取代有1-4个氟基团；
各L23独立地选自C1-C6亚烷基和-((CR24R24)pO)q(CH2)p-，其中L23的C1-C6亚烷基可选取代有1-4个氟基团；
L24是亚芳基或杂亚芳基；
R22是H或C1-C6烷基；
R23选自C1-C4烷基、-L23R25、-L21R25、-L23R27、-L23L24L3R27、-L23L24R25、-L23L24L23R25、-OL23R25、-OL23R27、-OL23L24R27、-OL23L24L23R27、-OR28、-OL23L24R25、-OL23L24L23R25和-C(R25)2OH；
各R24独立地选自氢和氟；
R25是-P(O)(OR29)2，
R26是-CF2P(O)(OR29)2或-C(O)OR30；
R27是-CF2P(O)(OR29)2或-C(O)OR30；
R28是H或C1-C4烷基；
各R29独立地选自H和C1-C6烷基；
R30是H或C1-C4烷基；
各p独立地选自1、2、3、4、5和6，以及
q是1、2、3或4；
前提是R23为C1-C4烷基或-OR28时，R21为-C(R25)2OH、-L21R25、-L21R26、-L22R25、-L22R26、-OL22R25或-OL22R26，其中R26是-CF2P(O)(OR29)2而R27是-C(O)OR30。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为C1-C6烷基，在其他实施方式中R21为甲基。在某些实施方式中，R21是H。在其他实施方式中，R21是-C(R25)2OH、-L21R25、-L21R26、-L22R25、-L22R26、-OL22R25或-OL22R26。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21是-C(R25)2OH、-L21R25、-L21R26、-L22R25、-L22R26、-OL22R25或-OL22R26时，则R23为-OR28或C1-C6烷基。在某些实施方式中，R21是-C(R25)2OH、-L21R25、-L21R26、-L22R25、-L22R26、-OL22R25或-OL22R26，而R23是-OMe。
在式(VIII)化合物的一些实施方式中，R22是C1-C6烷基。在某些实施方式中，R22是甲基。
在式(VIII)化合物的一些实施方式中，R23选自C1-C4烷基、-L23R25、-L21R25、-L23R27、-L23L24L23R27、-L23L24R25和-L23L24L23R25。
在替代实施方式中，R23选自-OL23R25、-OL23R27、-OL23L24R27、-OL23L24L3R27、-OR28、-OL23L24R25、-OL23L24L23R25和-C(R25)2OH。在某些实施方式中，R23是-OL23R25，其中-OL23R25为式-O(CH2)1-5P(O)(OR)2所示基团。
在其他实施方式中，R23是-OL23R25，其中-OL23R25为式-O(CH2)1-5CF2P(O)(OR)2所示基团。
存在多个R29时，如含P(O)(OR29)2部分的化合物中时，所述R29为相同或不同。
如式(VIII)所示化合物的某些实施方式中，R29各为H。在其他实施方式中，至少一个R29为H而其他R29为C1-C6烷基。在其他实施方式中，至少一个R29为H而其他R29为甲基。在其他实施方式中，至少一个R29为H而其他R29为乙基。在式(VIII)化合物的其他实施方式中，各R29为C1-C6烷基，而在某些实施方式中R29为甲基或乙基或其组合。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L22和/或L23为式-((CR24R24)pO)q(CH2)p-所示基团，且在某些实施方式中，该基团为式-(CH2CH2O)1-3(CH2)1-3-所示。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L22为C1-C6亚烷基，而在其他实施方式中L22为取代有1-4个氟基团的C1-C6亚烷基。在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L22为式(CH2)0-5CF2所示，其中氟取代的碳不直接连接式I的苯环。在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L22为C2-C6亚烯基，而在其他实施方式中L22为取代有1-4个氟基团的C2-C6亚烯基。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L23为C1-C6亚烷基，而在其他实施方式中L23为取代有1-4个氟基团的C1-C6亚烷基。在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L23为式(CH2)0-5CF2所示，其中氟取代的碳不直接连接式I的苯环。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，L2为亚芳基或杂亚芳基。这些实施方式的一些中，L2为亚苯基，如1，3-二取代亚苯基或1，4-二取代亚苯基。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为C1-C6烷基；R22为C1-C6烷基；R23为-OL23R25或-OL23R27；R25为-P(O)(OR29)2；R27为-CF2P(O)(OR29)2，而L23为C1-C6亚烷基。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为C1-C6烷基；R22为C1-C6烷基；R23为-OL23R25或-OL23R27；R25为-P(O)(OR29)2；R27为-CF2P(O)(OR29)2；L23为-((CR24R24)pO)q(CH2)p-；R24为H；q为1或2，而p为2。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为-L22R26；R22为C1-C6烷基；R23为-OL23R25或-OL23R27；R25为-P(O)(OR29)2；R26为-C(O)OR30；R27为-CF2P(O)(OR29)2；L22为C1-C6亚烷基，而L23为C1-C6亚烷基。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为-L22R26；R22为C1-C6烷基；R23为-OL23R25或-OL23R27；R5为-P(O)(OR29)2；R26为-C(O)OR30；R27为-CF2P(O)(OR29)2；L22为C1-C6亚烷基，而L23为-((CR24R24)pO)q(CH2)p-；R24为H；q为1或2，而p为2。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为-C(R25)2OH、-L21R25、-L22R25或-L21R26；R22为C1-C6烷基；R23为-OR28；R28为C1-C6烷基；R25为-P(O)(OR29)2；R26为-CF2P(O)(OR29)2；L21为-C(O)-，而L22为各自可选取代有1-4个氟基团的C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为C1-C6烷基；R22为C1-C6烷基；R23为-OL23L24R25、-OL23L24L23R25或-OL23L24L23R27；R25为-P(O)(OR29)2；R27为-CF2P(O)(OR29)2；各L23独立为C1-C6亚烷基而L24为亚苯基。
在式(VIII)化合物的某些实施方式中，R21为C1-C6烷基；R22为C1-C6烷基；R23为-C(R25)2OH或-L21R25；R25为-P(O)(OR29)2，而L21为-C(O)-或-O-。
式(VIII)化合物的某些实施方式中，所述化合物选自：4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟丁基膦酸；3-(5-氨基-2-(4-(4，4-二氟-4-膦酰丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(4-(2-(3，3-二氟-3-膦酰丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基二氢磷酸；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟戊基膦酸；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟丁基膦酸；3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸；2-(4-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1，1-二氟乙基膦酸；2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)-1，1-二氟-2-氧代乙基膦酸；(E)-2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙烯基膦酸；2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙基膦酸；(E)-2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)-1-氟乙烯基膦酸；3-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基膦酸；5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羰基膦酸；3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(3-膦酰丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(羟基)亚甲基二膦酸；3-(5-氨基-2-(4-(2-(2-(3，3-二氟-3-膦酰丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)(羟基)亚甲基二膦酸；3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基膦酸；6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基膦酸；6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟己基膦酸；4-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苄基膦酸，3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸和2-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸。
本文提供的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体，以及药物组合物也包括此类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体，以及药物组合物的所有合适的同位素变体。本发明提供的化合物或其药学上可接受盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被与天然条件下通常发现原子的原子编号相同、但原子量不同的原子替代的变体。可掺入本文提供的化合物及其药学上可接受盐的同位素的示例包括但不限于氢、碳、氮和氧的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl和123I。本文提供的化合物及其药学上可接受盐的某些同位素变体，如掺有放射性同位素如3H或14C的同位素变体，可用于药物和/或底物的组织分布研究。在具体示例中，3H和14C同位素可因其易于制备和检测而使用。在其他示例中，用同位素如2H取代可提供某些治疗优势，导致更好的代谢稳定性，例如提高体内半衰期或降低剂量需求。本文所提供的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、前药和异构体以及药物组合物的同位素变体利用合适试剂的适当同位素变体采用常规方法制备。
本发明使用的苯并萘啶化合物在美国临时申请第61/033,139号、美国临时申请第61/148,336号和国际公开号WO 2009/111337中也有描述，这些文献通过引用全文纳入本文。
在具体实施方式中，用于本发明的特别优选的苯并萘啶化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、N-氧化物衍生物、前药衍生物、受保护衍生物、个体异构体或异构体混合物具有以下结构(本文也称为混合物47)：
Figure BPA00001513946800671
在其他实施方式中，苯并萘啶化合物选自表A所列化合物。
表A
Figure BPA00001513946800672
Figure BPA00001513946800701
Figure BPA00001513946800711
Figure BPA00001513946800721
本发明组合物中抗原/苯并萘啶化合物/聚合物的典型重量比(wt/wt)在0.05％-25％重量比范围内，例如0.05％-0.1％-0.25％-0.5％-1％-2.5％-5％-10％-25％，及其他可能情况。
本文提供的免疫原性组合物的某些实施方式中，所述苯并萘啶化合物是水溶性为0.1mg/mL或更高的化合物，例如水溶性为0.1mg/mL-0.25mg/mL-5mg/mL-1mg/mL-2.5mg/mL-5mg/mL-10mg/mL或更高。
D.聚合颗粒
如上所述，除一种或多种抗原和一种或多种苯并萘啶化合物外，某些实施方式所述的组合物包含一种或多种类型的聚合颗粒。
例如，所述抗原和苯并萘啶化合物可独立地：(a)建立在所述聚合颗粒内，(b)结合于聚合颗粒，例如吸附或偶联于所述聚合颗粒的表面，和/或(c)以不同程度另行关联于所述聚合颗粒，例如在液态分散体中与所述聚合颗粒混合，在固相组合物中与所述聚合颗粒混合(例如，与所述聚合颗粒共同冻干)，等等。
在某些实施方式中，所述抗原和苯并萘啶化合物可独立地吸附、偶联于单独的聚合颗粒群体，与单独的聚合颗粒群体共同冻干或建立于其中。
本发明组合物中抗原/聚合物的典型重量比(wt/wt)在0.05％-25％重量比范围内，例如0.05％-0.1％-0.25％-0.5％-1％-2.5％-5％-10％-25％，及其他可能情况。
如上所述，用于本发明的聚合颗粒包括微米颗粒和纳米颗粒。如上所述，“聚合颗粒”是包含一种或多种类型聚合物的颗粒，通常含50wt％或更多聚合物，例如50wt％-75wt％-90wt％-95wt％-97.5wt％-99wt％或更多。
如本文所用，“聚合物”是含一种或多种构造单元的多个拷贝(例如，5-10-25-50-100-250-500-1000或更多拷贝)的分子，构造单元通常称为单体。如本文所用，“单体”可指游离单体，并指可掺入聚合物的单体，在采用该术语时其区别可从上下文清楚了解。
聚合物可采用多种构型，例如，可选自线性、环状和分支构型。分支构型包括星形构型(例如，3条或更多链出自单一分支区域的构型)，梳形构型(例如，具有1条主链和多条侧链的构型)，枝状构型(例如，树枝形和高支化聚合物)，网状构型(例如，交联聚合物)等。
如本文所用，“均聚物”是含多拷贝单一构造单元的聚合物。“共聚物”是含至少两种非类似构造单元的多个拷贝的聚合物，其示例包括无规、统计、梯度、周期(如交替)和嵌段聚合物。
如本文所用，“嵌段聚合物”是含2种或更多不同聚合物嵌段的共聚物，例如，嵌段因某构造单元(即单体)在一种聚合物嵌段中有但在另一聚合物没有而不同。
如本文所用，“聚合物嵌段”是形成部分或全部聚合物的构造单元(例如，5-10-25-50-100-250-500-1000或更多单元)的组合。嵌段可以是分支或非分支的。聚合物嵌段可含有单一类型的构造单元(本文也称作“均聚物嵌段”)或多种类型的构造单元(本文也称作“共聚物嵌段”)，例如，构造单元可提供成周期(如交替)、无规、统计或梯度分布。如本文所用，若聚合物在体内沿聚合物主链发生键断裂，则为“生物可降解”，键断裂的机制(例如，酶促分解、水解、氧化等)在所不论。
嵌段共聚物结构包括如下示例及其他：
(a)具有(AB)m、B(AB)m和A(BA)m型交替嵌段的嵌段共聚物，其中A为第一聚合物嵌段，B为不同于第一聚合物嵌段的第二聚合物嵌段，m为1或更大的正整数，和(b)具有多臂结构如X(BA)n、X(AB)n的嵌段聚合物，其中n为2或更大的正整数，X为中心物质(例如，起始分子残基，聚合物链结合于该分子的残基，等)。
除上文提及的中心物质外，聚合物(包括嵌段聚合物)可含多种其他非聚合链物质，包括起始残基、连接分子残基和加帽分子，及其他物质。应注意在描述聚合物(包括嵌段聚合物)时常忽略此类非聚合物物质。因此X(BA)2嵌段共聚物常记为ABA三嵌段共聚物，X(BA)3嵌段共聚物常称为含B中间嵌段和3个A端部嵌段的星形聚合物。嵌段共聚物的其他示例包括具有B链主链和多个A侧链的梳形共聚物，以及具有A链主链和多个B侧链的梳形共聚物。
上述“聚合物嵌段”在本文中定义为形成聚合物的部分或全部的构造单元。因此，均聚物可表述为含单个均聚物嵌段。共聚物则可含单个共聚物嵌段(例如，周期共聚物嵌段、无规共聚物嵌段、梯度共聚物嵌段等)或多个均聚物嵌段和/或共聚物嵌段(例如，含多个均聚物嵌段的嵌段共聚物，含多个共聚物嵌段的嵌段共聚物，或含一个或多个均聚物嵌段和一个或多个共聚物嵌段的嵌段共聚物)。
本发明的聚合颗粒中所用的聚合物优选至少部分可生物降解。
至少部分可生物降解的聚合物的示例包括由单一生物可降解均聚物嵌段形成的均聚物，由单一生物可降解共聚物嵌段(例如，选自交替、无规、梯度等嵌段)形成的非嵌段共聚物，和含至少一种生物可降解聚合物嵌段的嵌段共聚物，例如含2种或更多生物可降解聚合物嵌段的嵌段共聚物或含一种或多种生物可降解聚合物嵌段和一种或多种额外聚合物嵌段的嵌段共聚物。
例如，生物可降解聚合物的示例包括如下均聚物和共聚物：聚酯(如聚[羟基酸]、聚[环状酯]等)、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚氰基丙烯酸酯(如聚烷基氰基丙烯酸酯或“PACA”)和聚膦嗪。
生物可降解聚合物的示例包括含两种或多种与前述对应的生物可降解聚合物嵌段(例如，选自聚酯、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚酸酐聚氰基丙烯酸酯和/或聚膦嗪嵌段的两种或多种嵌段)的组合的嵌段共聚物，和含一种或多种前述生物可降解聚合物嵌段和不同于前述生物可降解聚合物嵌段的一种或多种额外聚合物嵌段的嵌段共聚物。
额外聚合物嵌段的示例包括亲水聚合物嵌段如聚醚嵌段，例如聚环氧乙烷(例如聚乙二醇)嵌段(参见Park等，Langmuir 20(6)：2456-2465(2004))和聚环氧丙烷(例如聚丙二醇)嵌段，聚乙烯醇嵌段，聚乙烯吡咯烷酮嵌段，聚丙烯酸嵌段，聚甲基丙烯酸嵌段，(N-异丙基丙烯酰胺-共聚-N，N-二甲基丙烯酰胺)嵌段(参见Liu等，Biomaterials 26(24)：5064-5074(2005))，聚乙烯亚胺嵌段(参见Nam等，Biomaterials 24(12)：2053-2059(2003))，聚氨基酸嵌段等。额外聚合物嵌段的示例还包括在生理pH下带负电的聚合物嵌段，例如聚羧酸如聚丙烯酸嵌段和聚甲基丙烯酸嵌段，和某些聚氨基酸嵌段(取决于等电点)，及其盐，等等。额外聚合物嵌段的其他示例包括在生理pH下带正电的聚合物嵌段，例如聚胺嵌段如聚乙烯亚胺嵌段和壳聚糖嵌段，和某些聚氨基酸嵌段(取决于等电点)，及其盐，等等。此类含带电聚合物嵌段的聚合物可用作如颗粒电荷诱导剂(见下文)。在某些实施方式中，使用AB双嵌段共聚物、ABA三嵌段共聚物和BAB三嵌段共聚物，其中A为额外聚合物嵌段而B为生物可降解聚合嵌段。
在多种优选实施方式中，由如下示例形成生物可降解聚合物：聚酯(例如，聚羟基酸、聚己内酯、聚二
Figure BPA00001513946800751
烷酮等)，聚碳酸酯，聚原酸酯，聚酸酐，聚膦嗪，及其组合。更典型为聚酯，例如乙醇酸、L-乳酸、D，L-乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸、已内酯和二
Figure BPA00001513946800752
烷等的均聚物和共聚物。更典型的是L-丙交酯、D，L-丙交酯和乙交酯的均聚物和共聚物，例如聚乙交酯、聚丙交酯如聚(L-丙交酯)或聚(D，L-丙交酯)(本文称为PLA)和聚(丙交酯-乙交酯共聚物)如聚(L-丙交酯-乙交酯共聚物)和聚(D，L-丙交酯-乙交酯共聚物)(本文记为″PLG″或″PLGA″)。
上述聚合物可以不同分子量获得，本领域技术人员可方便地确定给定用途的适当分子量。因此，举例来说，PLA的适当分子量可以为约2,000-5,000。PLG的适当分子量可在约5,000到约200,000范围内。
使用共聚物时，可有含不同单体比例的共聚物。例如，用PLG形成颗粒时，本文可使用不同的丙交酯∶乙交酯摩尔比，且所述比例主要是选择的问题，部分取决于任何共同给予的被吸收和/或被包埋物质和所需的降解速率。例如，含50％D，L-丙交酯和50％乙交酯的50∶50PLG聚合物提供更快的再吸收共聚物，由于丙交酯组分增加，75∶25PLG降解较慢，而85∶15和90∶10降解更慢。本文也可使用含不同丙交酯∶乙交酯比例颗粒的化合物以实现所需的释放动力学。本发明颗粒的降解速率也可由如聚合物分子量和聚合物结晶度等因素控制。
使用时，PLG共聚物通常具有的丙交酯/乙交酯摩尔比在例如20∶80-25∶75-40∶60-45∶55-55∶45-60∶40-75∶25-80∶20范围内，且分子量在，例如5,000-10,000-20,000-40,000-50,000-70,000-100,000-200,000道尔顿范围内，等等。含不同丙交酯∶乙交酯比例、分子量和端部基团的PLG共聚物可从多种来源由市场购得，例如获自德国的勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)、美国阿拉巴马州伯明翰的伯明翰聚合物有限公司(Birmingham Polymers，Inc.)和美国阿拉巴马州伯明翰的湖畔生物材料公司(Lakeshore Biomaterials)。可获自勃林格殷格翰公司的一些示范性PLG共聚物包括：(a)RG 502，在链末端之一主要为烷基酯端部基团的PLG，丙交酯/乙交酯摩尔比为50∶50且分子量为12,000Da，(b)RG503，在链末端之一主要为烷基酯端部基团的PLG，丙交酯/乙交酯摩尔比为50∶50且分子量为34,000Da，(c)RG 504，在链末端之一主要为烷基酯端部基团的PLG，丙交酯/乙交酯摩尔比为50∶50且分子量为48,000Da，(d)RG 752，在链末端之一主要为烷基酯端部基团的PLG，丙交酯/乙交酯摩尔比为75∶25且分子量为22,000Da，(e)RG 755，在链末端之一主要为烷基酯端部基团的PLG，丙交酯/乙交酯摩尔比为75∶25且分子量为68,000Da，(f)RG 502H，丙交酯/乙交酯摩尔比为50∶50的PLG，且在链末端之一主要为游离羧基端部基团，和(g)RG 503H，丙交酯/乙交酯摩尔比为50∶50的PLG，且在链末端之一主要为游离羧基端部基团。
除游离羧基和烷基酯端部基团外，也可提供在至少一处链末端提供含胺、羟基、巯基、琥珀酰亚胺酯或马来酰亚胺基团等的PLG。
在某些实施方式中，使用带电生物可降解聚合物形成颗粒。在某些其他实施方式中，颗粒由非带电聚合物(例如，选择如上所述聚合物)在带电物质存在下形成或形成后用带电物质处理。此类带电物质的示例包括离子型小分子、离子型肽、离子型聚合物和离子型表面活性剂等。
例如，可以促进可接受颗粒悬液(例如，在颗粒形成和/或冻干后重悬过程中)的有效量提供此类物质。例如，此类物质也能以促进物质(如抗原、免疫学佐剂等)吸附至颗粒表面的有效量提供。例如，在某些实施方式中(例如，待给予的抗原为含肽抗原时)，可使用带净负电荷的颗粒以促进吸附。另一示例为，在某些实施方式中(例如，待给予的抗原为含多核苷酸的抗原时)，可使用带净正电荷的颗粒以促进吸附。
给定颗粒群体的净电荷可用已知技术测定，包括测量颗粒的ζ电势。在某些实施方式中，添加水使颗粒组合物浓度为25mg/ml时，形成悬液，其中的悬浮颗粒在生理pH下的ζ电势大于+20mV(就带正电颗粒而言)或低于-20mV(就带负电荷颗粒而言)。
在某些实施方式中，优选荷电表面活性剂以使颗粒带电。荷电表面活性剂包括阳离子和阴离子型表面活性剂。阳离子表面活性剂包括如溴化十六烷基三甲基铵或″CTAB″(如溴棕三甲铵)、苯扎氯铵、DDA(二甲基双十八烷基溴化铵)和DOTAP(二油酰-3-三甲基铵-丙烷)等。阴离子表面活性剂包括如SDS(十二烷基硫酸钠)、SLS(月桂基硫酸钠)、DSS(二磺基琥珀酸盐)和硫酸化脂肪醇等。
可用多种方法产生本发明所述聚合颗粒。
例如，在一些实施方式中，聚合颗粒的形成可采用喷雾干燥和凝聚，其描述参见例如Thomasin等，J.Controlled Release(1996)41：131；美国专利号2,800,457；Masters，K.(1976)Spray Drying，第2版，纽约威利公司(Wiley)；空气悬浮包衣技术如锅包衣和沃斯特包衣(Wurster coating)，如Hall等(1980)The“Wurster Process”(“沃斯特工艺”)，收录于Controlled Release Technologies：Methods，Theory，and Applications(《控释技术：方法、理论与应用》)(A.F.Kydonieus编)，第2卷，133-154页，CRC出版社，佛罗里达州博卡拉顿，和Deasy，P.B.，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.(1988)S(2)：99-139中所述；以及如Lim等，Science(1980)210：908-910中所述的离子胶凝。
在一些实施方式中，颗粒可用水包油(o/w)或水包油包水(w/o/w)溶剂蒸发工艺或用纳米沉淀方法形成。
w/o/w溶剂蒸发工艺描述于如O’Hagan等，Vaccine(1993)11：965-969，Jeffery等，Pharm.Res.(1993)10：362和O’Hagan等的WO 00/06123。通常，感兴趣的聚合物如PLG溶入有机溶剂如二甲基氯(也称甲叉二氯和二氯甲烷)、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、氯仿等。然后，聚合物溶液与第一容积的水性溶液组合并乳化形成油包水乳液。所述水性溶液可以是例如：去离子水，生理盐水，缓冲溶液如磷酸缓冲盐水(PBS)或柠檬酸钠/乙二胺四乙酸(柠檬酸钠/ETDA)缓冲溶液等。通常，聚合物溶液与水性溶液的体积比在约5∶1到约20∶1范围内，更常见约10∶1。乳化用任意适用于该任务的设备进行，并通常在高剪切装置如匀化器中进行。然后，将某体积的油包水乳液与更大第二体积的水性溶液组合，后者通常含有表面活性剂如非带电表面活性剂(如PVA(聚乙烯醇)、聚维酮(也称为聚乙烯吡咯烷酮或PVP)、去水山梨糖醇酯、聚山梨酯、聚氧乙烯二醇单醚、聚氧乙烯烷基酚或泊洛沙姆等)，阳离子表面活性剂(下文讨论)或阴离子表面活性剂(下文讨论)。水性溶液与油包水溶液的体积比在约2∶1到约10∶1范围内，更常见约4∶1。然后将化合物匀浆产生稳定的w/o/w双重乳液。然后使有机溶剂挥发产生颗粒。在荷电表面活性剂如阴离子或阳离子表面活性剂存在下制备的颗粒可产生具有带净负电或净正电荷表面的颗粒，其可吸附多种不同分子。例如，用阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠(SDS)制备的颗粒如SDS-PLG颗粒可吸附带正电物质如含多肽物质如蛋白质。类似地，用阳离子表面活性剂如CTAB制备的颗粒如PLG/CTAB颗粒可吸附带负电物质如含多核苷酸物质如DNA、RNA或寡核苷酸。
水包油(o/w)溶剂蒸发工艺与上段所述w/o/w溶剂蒸发工艺类似。通常，感兴趣的聚合物如PLG溶入有机溶剂如二甲基氯(也称甲叉二氯和二氯甲烷)、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、氯仿等。然后，聚合物溶液与某体积的水性溶液组合并乳化形成o/w乳液。所述水性溶液可以是例如：注射用水、去离子水，生理盐水，缓冲溶液如磷酸缓冲盐水(PBS)或柠檬酸钠/乙二胺四乙酸(柠檬酸钠/ETDA)缓冲溶液等。水性溶液通常含表面活性剂，例如非荷电表面活性剂、阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂。通常，水性溶液与聚合物溶液的体积比在约1∶1到约25∶1范围内，更常见约8∶1。乳化用任意适用于该任务的设备进行，并通常在高剪切装置如匀化器中进行。然后使有机溶剂挥发产生颗粒。如上所述，在荷电表面活性剂如阴离子或阳离子表面活性剂存在下制备的颗粒可产生具有带净负电或净正电荷表面的颗粒，其可吸附多种不同分子。
纳米沉淀方法也称溶剂置换方法，是形成本发明所用颗粒的合适方法的另一示例。参见例如，题为“Process for the preparation of dispersible colloidalsystems of a substance in the form of nanocapsules(以纳米胶囊形式制备物质的可分散胶体体系的方法)”的欧洲专利号0274961B1，Devissaguet等，同一标题的美国专利号5,049,322，Fessi等，题为“Process for the preparation of dispersiblecolloidal systems of a substance in the form of microparticles(以微米颗粒形式制备物质的可分散胶体体系的方法)”的美国专利号5,118,528和Wendorf等题为“Nanoparticles for use in Immunogenic compositions(用于免疫原性组合物的纳米颗粒)”的WO 2008/051245。例如，该技术中，聚合物可溶入有机溶剂(例如，亲水性有机溶剂如丙酮、乙醇等)。然后，所得有机溶液可与能与所述溶剂混溶但对所述聚合物为非溶剂的其他溶剂组合，后者通常是水性溶液。所述水性溶液可以是例如：去离子水，生理盐水，缓冲溶液如磷酸缓冲盐水(PBS)或柠檬酸钠/乙二胺四乙酸(柠檬酸钠/ETDA)缓冲溶液。然后，有机溶液与水性溶液可以适当的相对体积(例如，通常为1∶2-2∶1，更常见约1∶1)组合。例如，可在搅拌的同时将有机溶液倒入或注入非溶剂中，或者相反。通过选择体系，使聚合物溶于有机溶剂而显著较不溶于有机溶剂与非溶剂的混溶化合物，几乎可立即形成颗粒的悬液。随后，可通过如蒸发将有机溶剂从悬液中除去。
在一些实施方式中，需要提供一种或多种额外物质(聚合物以外的)，其可结合于颗粒的内部(例如，被包埋)和/或表面(例如，通过吸附、共价结合、共冷冻干燥等)或可与颗粒非关联。此类额外物质可包括如张力或pH调节剂，低温保护剂，颗粒电荷诱导剂(例如荷电表面活性剂、荷电聚合物等)，免疫学佐剂(例如苯并萘啶化合物或其他佐剂)，抗原等。
这些额外物质可在颗粒形成过程中提供。因此，在上述颗粒形成技术(例如，w/o/w溶剂蒸发，o/w溶剂蒸发，纳米沉淀等)中，所用有机和/或水性溶液还可按需要包含不同的额外物质。例如，这些额外物质(a)若为油可溶或油可分散形式则可加入有机溶液中，(b)若为水可溶或水可分散形式则可加入水性溶液中。例如，在下述实施例198中，将苯并萘啶化合物加入有机溶液中以包封所述苯并萘啶化合物。
在其他实施方式中，一种或多种额外物质可在颗粒形成后加入(通常在去除有机溶剂后，以及可能有的清洗步骤后)。这些额外物质往往以水性溶液或分散剂形式加入颗粒。例如，这些物质能在溶液中和/或积累在颗粒-溶液界面，如吸附于颗粒表面。
一旦形成含颗粒的合适颗粒组合物(例如，采用上述或其他技术)，即可冻干备用。在不同的实施方式中，一种或多种额外物质与颗粒共冷冻干燥。例如，下文实施例199中，苯并萘啶化合物和3种MenB抗原与颗粒一起共冷冻干燥(见摇瓶4和5)。
E.抗原
与本文提供的免疫原性组合物一起使用的抗原包括但不限于一种或多种下列抗原，或衍生自一种或多种下列病原体的抗原。本发明组合物中抗原/聚合物的典型重量比(wt/wt)在0.05％-25％重量比范围内，例如0.05％-0.1％-0.25％-0.5％-1％-2.5％-5％-10％-25％，及其他可能情况。
细菌抗原
适用于本文提供的免疫原性组合物的细菌抗原包括但不限于从分离、纯化或衍生自细菌的蛋白质、多糖、脂多糖和外膜囊泡。在某些实施方式中，细菌抗原包括细菌裂解物和灭活的细菌制剂。在某些实施方式中，细菌抗原由重组表达制得。在某些实施方式中，细菌抗原包括在细菌生活周期的至少一个阶段中暴露于细菌表面的表位。细菌抗原优选在多种血清型之间具有保守性。在某些实施方式中，细菌抗原包括衍生自一种或多种下述细菌的抗原以及以下指出的特定抗原例子：
脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)：脑膜炎球菌抗原可包括但不限于纯化或衍生自脑膜炎奈瑟球菌血清型如A、C、W135、Y、X和/或B的蛋白质，糖(包括多糖、寡糖、脂寡糖或脂多糖)或外膜囊泡。在某些实施方式中，脑膜炎蛋白质抗原选自粘附蛋白、自身转运蛋白、毒素、获铁蛋白(Fe acquisitionprotein)和膜相关蛋白(优选完整的外膜蛋白)。
肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)：肺炎链球菌抗原包括但不限于来自肺炎链球菌的糖(包括多糖或寡糖)和/或蛋白质。糖可以是多糖，其大小是由细菌纯化该糖时产生的大小，或者可以是这种多糖片段化产生的寡糖。例如，在7价PREVNARTM产品中，6种糖是完整多糖，而一种(18C血清型)是寡糖。在某些实施方式中，糖抗原选自血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和/或33F中的一种或多种。免疫原性组合物可包含多种血清型，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或更多种血清型。本领域已知7价、9价、10价、11价和13价偶联物组合，也了解23价非偶联组合。例如，10价组合可包含来自血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F的糖。11价组合还可包含来自血清型3的糖。可以在10价混合物中加入以下组合形成12价组合：血清型6A和19A；6A和22F；19A和22F；6A和15B；19A和15B；r 22F和15B；可以在11价混合物中加入以下组合形成13价组合：血清型19A和22F；8和12F；8和15B；8和19A；8和22F；12F和15B；12F和19A；12F和22F；15B和19A；15B和22F；等等。在某些实施方式中，蛋白抗原可选自下列文献指出的蛋白质：WO98/18931、WO98/18930、美国专利6,699,703、美国专利6,800,744、WO97/43303、WO97/37026、WO 02/079241、WO 02/34773、WO 00/06737、WO 00/06738、WO 00/58475、WO 2003/082183、WO 00/37105、WO 02/22167、WO02/22168、WO 2003/104272、WO 02/08426、WO 01/12219、WO 99/53940、WO 01/81380、WO 2004/092209、WO 00/76540、WO 2007/116322、LeMieux等，Infect.Imm.(2006)74：2453-2456，Hoskins等，J.Bacteriol.(2001)183：5709-5717，Adamou等，Infect.Immun.(2001)69(2)：949-958，Briles等，J.Infect.Dis.(2000)182：1694-1701，Talkington等，Microb.Pathog.(1996)21(1)：17-22，Bethe等，FEMS Microbiol.Lett.(2001)205(1)：99-104，Brown等，Infect.Immun.(2001)69：6702-6706，Whalen等，FEMS Immunol.Med.Microbiol.(2005)43：73-80，Jomaa等，Vaccine(2006)24(24)：5133-5139。在其他实施方式中，肺炎链球菌蛋白可选自聚组氨酸三聚体家族(PhtX)、胆碱结合蛋白家族(CbpX)、CbpX截短物、LytX家族、LytX截短物、CbpX截短物-LytX截短物嵌合蛋白、肺炎链球菌溶血素(Ply)、PspA、PsaA、Sp128、SpIO1、Sp130、Sp125、Sp133、肺炎球菌菌毛亚基。
酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)(A型链球菌)：链球菌血清组A抗原包括但不限于WO 02/34771或WO 2005/032582中指出的蛋白质(包括GAS40)、GAS M蛋白片段的融合物(包括文献WO 02/094851和Dale，Vaccine(1999)17：193-200与Dale，Vaccine 14(10)：944-948所述融合物)、纤连蛋白结合蛋白(Sfb1)、链球菌血红素相关蛋白(Shp)和链球菌素S(SagA)。
粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)：莫拉菌抗原包括但不限于WO02/18595和WO 99/58562中指出的抗原、外膜蛋白抗原(HMW-OMP)、C-抗原和/或LPS。
百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)：百日咳抗原包括但不限于来自百日咳博德特菌的百日咳全毒素(PT)和丝状血凝素(FHA)，还可选与百日咳杆菌外膜蛋白(pertactin)和/或凝集原2和3联用。
伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)：伯克霍尔德氏菌抗原包括但不限于鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderiapseudomallei)和洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)。
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)：金葡菌抗原包括但不限于来自金黄色葡萄球菌的多糖和/或蛋白金黄色葡萄球菌多糖包括但不限于5型和8型荚膜多糖(CP5和CP8)，可选与无毒重组绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)外毒素A偶联，如StaphVAXTM、336型多糖(336PS)、多糖胞内粘合素(PIA，也称为PNAG)。金黄色葡萄球菌蛋白包括但不限于衍生自表面蛋白、侵袭素(杀白细胞素、激酶、透明质酸酶)、抑制吞噬细胞吞噬、类胡萝卜素、过氧化氢酶产生的表面因子(荚膜、蛋白质A)、蛋白质A、凝固酶、凝血因子和/或裂解真核细胞膜的膜损伤性毒素(可选经脱毒)(溶血素、白细胞毒素、杀白细胞素)。在某些实施方式中，金黄色葡萄球菌抗原可选自以下文献指出的蛋白：WO 02/094868、WO 2008/019162、WO 02/059148、WO 02/102829、WO 03/011899、WO 2005/079315、WO 02/077183、WO99/27109、WO 01/70955、WO 00/12689、WO 00/12131、WO 2006/032475、WO 2006/032472、WO 2006/032500、WO 2007/113222、WO 2007/113223、WO 2007/113224。在其他实施方式中，金黄色葡萄球菌抗原可选自IsdA、IsdB、IsdC、SdrC、SdrD、SdrE、ClfA、ClfB、SasF、SasD、SasH(AdsA)、Spa、EsaC、EsxA、EsxB、Emp、HlaH35L、CP5、CP8、PNAG、336PS。
表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)：表皮葡萄球菌抗原包括但不限于黏液相关性抗原(SAA)。
破伤风梭菌(Clostridium tetani)(破伤风)：破伤风抗原包括但不限于破伤风类毒素(TT)。在某些实施方式中，此类抗原用作载体蛋白与本文提供的免疫原性组合物结合/偶联。
产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)：抗原包括但不限于来自产气荚膜梭菌的ε毒素。
肉毒梭菌(Clostridium botulinums)(肉毒杆菌毒素)：肉毒杆菌毒素抗原包括但不限于衍生自肉毒梭菌的抗原。
白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)(白喉)：白喉抗原包括但不限于白喉毒素，优选经脱毒，如CRM197。此外，考虑将能够调节、抑制ADP核糖基化或与其相关的抗原与本文提供的免疫原性组合物组合/共同给予/联用。在某些实施方式中，白喉毒性用作载体蛋白。
流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae B)(Hib)：Hib抗原包括但不限于Hib糖抗原。
绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)：假单胞菌抗原包括但不限于内毒素A、Wzz蛋白、绿脓假单胞菌LPS、分离自PAO1(O5血清型)的LPS外膜蛋白，和/或外膜蛋白包括外膜蛋白F(OprF)。
嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)。衍生自嗜肺军团菌的细菌抗原。
伯内特科克斯立克次体体(Coxiella burnetti)。衍生自伯内特科克斯立克次体的细菌抗原。
布鲁氏菌(Brucella)。细菌抗原衍生自布鲁氏菌，包括但不限于流产布鲁氏菌(B.abortus)、狗布鲁氏菌(B.canis)、马耳他布鲁氏菌(B.melitensis)、木鼠布鲁氏菌(B.neotomae)、羊布鲁氏菌(B.ovis)、猪布鲁氏菌(B.suis)和鳍足类海洋布鲁氏菌(B.pinnipediae)。
弗朗西斯氏菌(Francisella)。细菌抗原衍生自弗朗西斯氏菌，包括但不限于新凶手弗朗西斯氏菌(F.novicida)、蜃楼弗朗西斯氏菌(F.philomiragia)和土拉热弗朗西斯氏菌(F.tularensis)。
无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)(B型链球菌)：B组链球菌抗原包括但不限于WO 02/34771、WO 03/093306、WO 04/041157或WO2005/002619中指出的蛋白质或糖抗原(包括蛋白质GBS 80、GBS 104、GBS 276或GBS 322，和衍生自血清型Ia、Ib、Ia/c、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的糖抗原)。
淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)：淋病抗原包括但不限于Por蛋白(或膜孔蛋白)如PorB(参见Zhu等，Vaccine(2004)22：660-669)、转移结合蛋白如TbpA和TbpB(参见Price等，Infection and Immunity(2004)71(1)：277-283)、混浊蛋白(如Opa)、还原可修饰蛋白(Rmp)和外膜囊泡(OMV)制备物(参见Plante等，J.Infectious Disease 182，848-855，2000；另参见例如WO99/24578、WO99/36544、WO99/57280、WO02/079243)。
沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)：沙眼衣原体抗原包括但不限于衍生自血清型A、B、Ba和C(沙眼病原体，引起失明)，血清型L1、L2和L3(与性病淋巴肉芽肿有关)和血清型D-K的抗原。在某些实施方式中，沙眼衣原体抗原包括但不限于WO 00/37494、WO 03/049762、WO 03/068811或WO05/002619中指出的抗原，包括PepA(CT045)、LcrE(CT089)、ArtJ(CT381)、DnaK(CT396)、CT398、OmpH-样(CT242)、L7/L12(CT316)、OmcA(CT444)、AtosS(CT467)、CT547、Eno(CT587)、HrtA(CT823)和MurG(CT761)。
苍白密螺旋体(Treponema pallidum)(梅毒)：梅毒抗原包括但不限于TmpA糖抗原。
杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)(引起软下疳)：杜氏嗜血菌抗原包括但不限于外膜蛋白(DsrA)。
粪肠球菌(Enterococcus faecalis)或屎肠球菌(Enterococcus faecium)：抗原包括但不限于三糖重复或其他肠球菌衍生抗原。
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)：幽门螺杆菌抗原包括但不限于Cag、Vac、Nap、HopX、HopY和/或脲酶抗原。
腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)：抗原包括但不限于腐生葡萄球菌抗原的160kDa血凝素。
小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)抗原包括但不限于LPS。
大肠杆菌(E.coli)：大肠杆菌抗原可衍生自肠产毒性大肠杆菌(ETEC)、肠聚集性大肠杆菌(EAggEC)、弥散性粘着大肠杆菌(diffusely adhering E.coli)(DAEC)、肠致病性大肠杆菌(EPEC)、肠外致病性大肠杆菌(ExPEC)和/或肠出血性大肠杆菌(EHEC)。ExPEC抗原包括但不限于辅助寄居因子(orf3526)、orf353、细菌Ig-样结构域(1型)蛋白(orf405)、orf1364、NodT-族外膜因子脂蛋白流出转运子(orf1767)、gspK(orf3515)、gspJ(orf3516)、tonB-依赖性铁载体受体(orf3597)、菌毛蛋白(orf3613)、upec-948、upec-1232、1型菌毛蛋白的A链前体(upec-1875)、yap H同源物(upec-2820)和溶血素A(recp-3768)。
炭疽杆菌(Bacillus anthracis)(炭疽)：炭疽杆菌抗原包括但不限于A组分(致死因子(LF)和水肿因子(EF))，二者共享称为保护性抗原(PA)的B组分。在某些实施方式中，炭疽杆菌抗原可选经脱毒。
鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)(鼠疫)：鼠疫抗原包括但不限于F1荚膜抗原、LPS、鼠疫耶尔森菌V抗原。
结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)：结核病抗原包括但不限于脂蛋白、LPS、BCG抗原、抗原85B(Ag85B)的融合蛋白、可选配制入阳离子脂质囊泡中的ESAT-6、结核分枝杆菌(Mtb)异柠檬酸脱氢酶相关抗原和MPT51抗原。
立克次体(Rickettsia)：抗原包括但不限于外膜蛋白，包括外膜蛋白A和/或B(OmpB)，LPS和表面蛋白抗原(SPA)。
单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)：细菌抗原包括但不限于衍生自单核细胞增生利斯特菌的抗原。
肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)：抗原包括但不限于WO 02/02606中指出的抗原。
霍乱弧菌(Vibrio cholerae)：抗原包括但不限于蛋白酶抗原、LPS，具体是霍乱弧菌II脂多糖、O1 Inaba O-特异性多糖、霍乱弧菌O139、IEM108疫苗抗原和封闭小带(Zonula occludens)毒素(Zot)。
鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhi)(伤寒)：抗原包括但不限于荚膜多糖，优选偶联物(Vi，即vax-TyVi)。
布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)(莱姆病)：抗原包括但不限于脂蛋白(如OspA、OspB、OspC和OspD)，其它表面蛋白如OspE-相关蛋白(Erps)，核心蛋白聚糖结合蛋白(如DbpA)和抗原性可变的VI蛋白，如与P39和P13(完整的膜蛋白)结合的抗原，VlsE抗原性可变蛋白。
牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)：抗原包括但不限于牙龈卟啉单胞菌外膜蛋白(OMP)。
克雷伯菌(Klebsiella)：抗原包括但不限于OMP包括OMP A，或可选地偶联于破伤风类毒素的多糖。
本文提供的免疫原性组合物中所用的其他细菌抗原包括但不限于上述任意的荚膜抗原、多糖抗原或蛋白抗原。本文提供的免疫原性组合物中所用其他细菌抗原包括但不限于外膜囊泡(OMV)制品。此外，本文提供的免疫原性组合物中所用的其他细菌抗原包括但不限于活性、减毒和/或纯化形式的任意上述细菌。在某些实施方式中，本文提供的免疫原性组合物中所用的细菌抗原衍生自革兰氏阴性细菌，而其他实施方式中，它们衍生自革兰氏阳性细菌。在某些实施方式中，本文提供的免疫原性组合物中所用的细菌抗原衍生自好氧细菌，而其他实施方式中，它们衍生自厌氧细菌。
在某些实施方式中，任何上述细菌来源的糖(多糖、LPS、LOS或寡糖)可与另一种试剂或抗原如载体蛋白(例如CRM197)偶联。在某些实施方式中，此类偶联物是通过将糖的羰酰部分还原氨化到蛋白的氨基基团上而直接偶联形成。在其他实施方式中，糖通过接头偶联，例如采用1996年的BioconjugateTechniques(《生物偶联技术》)和1993年的CRC，Chemistry of Protein Conjugationand Cross-Linking(《CRC蛋白质偶联与交联化学》)中提供的琥珀酸酰胺或其他连接键偶联。
在可用于治疗或预防奈瑟菌感染和相关基本和失调的某些实施方式中，用于本文提供的免疫原性组合物的来自脑膜炎奈瑟菌的重组蛋白可参见WO99/24578、WO99/36544、WO99/57280、WO00/22430、WO96/29412、WO01/64920、WO03/020756、WO2004/048404和WO2004/032958。这些抗原可单独或组合使用。当联用多个纯化蛋白时，使用10种或10种以下(例如，9、8、7、6、5、4、3、2种)纯化抗原是有益的。
用于本文提供的免疫原性组合物的特别有用的抗原组合物参见Giuliani等(2006)Proc Natl Acad Sci USA 103(29)：10834-9和WO2004/032958中的披露，且免疫原性组合物中可包含下列中的1、2、3、4或5种：(1)‘NadA’蛋白(也称GNA1994和NMB1994)；(2)；‘fHBP’蛋白(也称‘741’、LP2086、GNA1870和NMB1870)；(3)‘936’蛋白(也称GNA2091和NMB2091)；(4)‘953’蛋白(也称GNA1030和NMB1030)；以及(5)‘287’蛋白(也称GNA2132和NMB2132)。其他可能的抗原组合物可包含转铁结合蛋白(例如TbpA和/或TbpB)和Hsf抗原。用于本文提供的免疫原性组合物的其他可能的纯化抗原包括含下列氨基酸序列其一的蛋白：SEQ ID NO：650出自WO99/24578；SEQ ID NO：878出自WO99/24578；SEQ ID NO：884出自WO99/24578；SEQ ID NO：4出自WO99/36544；SEQ ID NO：598出自WO99/57280；SEQ ID NO：818出自WO99/57280；SEQ ID NO：864出自WO99/57280；SEQ ID NO：866出自WO99/57280；SEQ ID NO：1196出自WO99/57280；SEQ ID NO：1272出自WO99/57280；SEQ ID NO：1274出自WO99/57280；SEQ ID NO：1640出自WO99/57280；SEQ ID NO：1788出自WO99/57280；SEQ ID NO：2288出自WO99/57280；SEQ ID NO：2466出自WO99/57280；SEQ ID NO：2554出自WO99/57280；SEQ ID NO：2576出自WO99/57280；SEQ ID NO：2606出自WO99/57280；SEQ ID NO：2608出自WO99/57280；SEQ ID NO：2616出自WO99/57280；SEQ ID NO：2668出自WO99/57280；SEQ ID NO：2780出自WO99/57280；SEQ ID NO：2932出自WO99/57280；SEQ ID NO：2958出自WO99/57280；SEQ ID NO：2970出自WO99/57280；SEQ ID NO：2988出自WO99/57280(各前述氨基酸序列均通过对所引文献的引用纳入本文)，或含以下某氨基酸序列的多肽：(a)与所述序列具有50％或更高的相同性(如60％、70％、80％、90％、95％、99％或更高)；和/或(b)包含所述序列的至少n个连续氨基酸的片段，其中n是7个或更多个(如8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250或更多个)。(b)的优选片段包含来自相关序列的表位。在免疫原性组合物中可包括超过一种(例如，2、3、4、5、6种)这些多肽。
所述fHBP抗原落入三种不同变体(WO2004/048404)。基于本文所公开的利用本文所公开化合物之一的免疫原性组合物的脑膜炎奈瑟球菌血清型疫苗可包含单一fHBP变体，但包括来自两种或所有三种变体的fHBP将是有益的。因此，免疫原性组合物可包含两种或三种不同的纯化fHBP的组合，所述fHBP选自：(a)第一蛋白，所含氨基酸序列与SEQ ID NO：1至少具有a％的序列相同性和/或所含氨基酸序列由SEQ ID NO：1的至少x个连续氨基酸的片段组成；
(b)第二蛋白，所含氨基酸序列与SEQ ID NO：2至少具有b％的序列相同性和/或所含氨基酸序列由SEQ ID NO：2的至少y个连续氨基酸的片段组成；
和/或(c)第三蛋白，所含氨基酸序列与SEQ ID NO：3至少具有c％的序列相同性和/或所含氨基酸序列由SEQ ID NO：3的至少z个连续氨基酸的片段组成。
SEQ ID NO：1
VAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGN
GDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQVYKQSHSALTAFQTEQI
QDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSFDKLPEGGRATYRGTAFGSDDAGGKLT
YTIDFAAKQGNGKIEHLKSPELNVDLAAADIKPDGKRHAVISGSVLYNQAEKGS
YSLGIFGGKAQEVAGSAEVKTVNGIRHIGLAAKQ
SEQ ID NO：2
VAADIGAGLADALTAPLDHKDKSLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGN
GDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDGQLITLESGEFQIYKQDHSAVVALQIEKI
NNPDKIDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPDGKAEYHGKAFSSDDAGGKLTY
TIDFAAKQGHGKIEHLKTPEQNVELAAAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEKGT
YHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEIGIAGKQ
SEQ ID NO：3
VAADIGTGLADALTAPLDHKDKGLKSLTLEDSIPQNGTLTLSAQGAEKTFKAG
DKDNSLNTGKLKNDKISRFDFVQKIEVDGQTITLASGEFQIYKQNHSAVVALQI
EKINNPDKTDSLINQRSFLVSGLGGEHTAFNQLPGGKAEYHGKAFSSDDPNGRL
HYSIDFTKKQGYGRIEHLKTLEQNVELAAAELKADEKSHAVILGDTRYGSEEK
GTYHLALFGDRAQEIAGSATVKIGEKVHEIGIAGKQ。
a值至少为85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或更高。b值至少为85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或更高。c值至少为85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或更高。a、b和c的值本质上彼此并不相关。
x值至少为7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250)。y值至少为7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250)。z值至少为7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250)。x、y和z的值本质上彼此并不相关。
在一些实施方式中，如本文公开的免疫原性组合物包括脂化的fHBP蛋白，例如在N-末端半胱氨酸处脂化。在其他实施方式中，它们未脂化。
如本文公开的有用免疫原性组合物包括纯化蛋白，其含如下混合物：(i)含SEQ ID NO：4所示氨基酸序列的第一多肽；(ii)含SEQ ID NO：5所示氨基酸序列的第二多肽；和(iii)含SEQ ID NO：6所示氨基酸序列的第三多肽。参见Giuliani等，(2006)Proc Natl Acad Sci USA 103(29)：10834-9和WO2004/032958。如本文公开的有用免疫原性组合物包括纯化蛋白，其含如下混合物：(i)与SEQID NO：4所示氨基酸序列至少有a％序列相同性的第一多肽；(ii)与SEQ ID NO：5所示氨基酸序列至少有b％序列相同性的第二多肽；和(iii)与SEQ ID NO：6所示氨基酸序列至少有c％序列相同性的第三多肽。
SEQ ID NO：4
MASPDVKSADTLSKPAAPVVSEKETEAKEDAPQAGSQGQGAPSAQGGQDMAA
VSEENTGNGGAAATDKPKNEDEGAQNDMPQNAADTDSLTPNHTPASNMPAG
NMENQAPDAGESEQPANQPDMANTADGMQGDDPSAGGENAGNTAAQGTNQ
AENNQTAGSQNPASSTNPSATNSGGDFGRTNVGNSVVIDGPSQNITLTHCKGDS
CSGNNFLDEEVQLKSEFEKLSDADKISNYKKDGKNDGKNDKFVGLVADSVQM
KGINQYIIFYKPKPTSFARFRRSARSRRSLPAEMPLIPVNQADTLIVDGEAVSLTG
HSGNIFAPEGNYRYLTYGAEKLPGGSYALRVQGEPSKGEMLAGTAVYNGEVL
HFHTENGRPSPSRGRFAAKVDFGSKSVDGIIDSGDGLHMGTQKFKAAIDGNGF
KGTWTENGGGDVSGKFYGPAGEEVAGKYSYRPTDAEKGGFGVFAGKKEQDG
SGGGGATYKVDEYHANARFAIDHFNTSTNVGGFYGLTGSVEFDQAKRDGKIDI
TIPVANLQSGSQHFTDHLKSADIFDAAQYPDIRFVSTKFNFNGKKLVSVDGNLT
MHGKTAPVKLKAEKFNCYQSPMAKTEVCGGDFSTTIDRTKWGVDYLVNVGM
TKSVRIDIQIEAAKQ
SEQ ID NO：5
MVSAVIGSAAVGAKSAVDRRTTGAQTDDNVMALRIETTARSYLRQNNQTKGY
TPQISVVGYNRHLLLLGQVATEGEKQFVGQIARSEQAAEGVYNYITVASLPRTA
GDIAGDTWNTSKVRATLLGISPATQARVKIVTYGNVTYVMGILTPEEQAQITQK
VSTTVGVQKVITLYQNYVQRGSGGGGVAADIGAGLADALTAPLDHKDKGLQS
LTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSLNTGKLKNDKVSRFDFIRQIEVDG
QLITLESGEFQVYKQSHSALTAFQTEQIQDSEHSGKMVAKRQFRIGDIAGEHTSF
DKLPEGGRATYRGTAFGSDDAGGKLTYTIDFAAKQGNGKIEHLKSPELNVDLA
AADIKPDGKRHAVISGSVLYNQAEKGSYSLGIFGGKAQEVAGSAEVKTVNGIR
HIGLAAKQ
 SEQ ID NO：6
ATNDDDVKKAATVAIAAAYNNGQEINGFKAGETIYDIDEDGTITKKDATAADV
EADDFKGLGLKKVVTNLTKTVNENKQNVDAKVKAAESEIEKLTTKLADTDAA
LADTDAALDATTNALNKLGENITTFAEETKTNIVKIDEKLEAVADTVDKHAEAF
NDIAD SLDETNTKADEAVKTANEAKQTAEETKQNVDAKVKAAETAAGKAEA
AAGTANTAADKAEAVAAKVTDIKADIATNKDNIAKKANSADVYTREESDSKF
VRIDGLNATTEKLDTRLASAEKSIADHDTRLNGLDKTVSDLRKETRQGLAEQA
ALSGLFQPYNVG。
细菌囊泡抗原
如本文公开的免疫原性组合物可包括外膜囊泡。这些外膜囊泡可获自各种病原细菌并用作如本文公开的免疫原性组合物的抗原组分。作为抗原组分用于此类免疫原性组合物的囊泡包括任何通过破坏细菌外膜以由此形成包含外膜蛋白组分的囊泡而获得的脂蛋白体囊泡。因此该术语包括OMV(有时称为“小泡”)、微囊泡(MV，参见如WO 02/09643)和“天然OMV”(“NOMV”，参见如Katial等，(2002)Infect.Immun.70：702-707)。包含一种或多种病原细菌囊泡的本文所公开免疫原性组合物可用于治疗或预防此类病原细菌的感染和相关疾病与失调。
MV和NOMV是天然产生的膜囊泡，在细菌生长时自发形成，释放到培养基中。MV可以通过以下方法获得：在肉汤培养基中培养细菌如奈瑟球菌，将全细胞与肉汤培养基中较小的MV分离(例如，通过过滤或低速离心，只沉淀细胞而不沉淀较小囊泡)，然后从细胞耗尽的培养基中收集MV(例如，通过过滤、差速离心或MV聚集，通过高速离心沉淀MV)。一般可以根据培养基中产生的MV的量来选择用于生产MV的菌株(参见例如，美国专利6,180,111和WO01/34642描述了具有高MV产量的奈瑟球菌)。
从细菌人工制备OMV，可以利用去污剂处理(例如用脱氧胆酸盐)或通过非去污剂方式(例如参见WO04/019977)进行制备。获取适当OMV制品的方法是本领域熟知的。形成OMV的技术包括：用胆酸盐去污剂(例如，石胆酸、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、乌索胆酸等的盐，优选用脱氧胆酸钠(EP0011243和Fredriksen等，(1991)NIPH Ann.14(2)：67-80)处理奈瑟球菌)在不会沉淀去污剂的充分高的pH下(参见如WO01/91788)处理细菌。其它技术基本可以在没有去污剂存在的情况下(参见如WO04/019977)利用如超声、均化、微流化、空化、渗透压休克、研磨、法式压制、混合等技术进行。不使用或使用低去污剂的方法可以保留有用的抗原，如奈瑟菌OMV中的NspA。因此一种方法可以使用含有0.5％或更低如约0.2％、约0.1％、＜0.05％或0浓度的脱氧胆酸盐的OMV提取缓冲液。
WO05/004908描述了一种制备OMV的有用过程，涉及对粗OMV进行超滤，代替高速离心。该过程可以涉及在超滤后进行超离心的步骤。
囊泡可从任何病原菌株如脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria minigtidis)制备以用于本发明。B型脑膜炎奈瑟球菌的囊泡可以是任意血清型(例如，1、2a、2b、4、14、15、16等)、任意血清亚型和任意免疫型(例如，L1；L2；L3；L3，3，7；L10等)。脑膜炎球菌可以来自任何适当谱系，包括高侵袭性与超毒力谱系，如以下7中超毒力谱系中任一种：亚组I、亚组III、亚组IV 1、ET 5复合物、ET 37复合物、A4簇、谱系3。这些谱系通过多座位酶电泳(MLEE)进行定义，但也使用多座位序列分型(MLST)对脑膜炎球菌分类，例如ET 37复合物为MLST所分的ST 11复合物，ET 5复合物为ST-32(ET-5)，谱系3为ST 41/44等。囊泡可从具有下列亚型之一的菌株制得：P1.2；P1.2，5；P1.4；P1.5；P1.5，2；P1.5，c；P1.5c，10；P1.7，16；P1.7，16b；P1.7h，4；P1.9；P1.15；P1.9，15；P1.12，13；P1.13；P1.14；P1.21，16；P1.22，14。
本文公开的免疫原性组合物中包括的囊泡可从野生型病原菌株如脑膜炎奈瑟球菌或从突变菌株制得。例如，WO98/56901公开了从具有经修饰fur基因的脑膜炎奈瑟球菌获得的囊泡制品。WO02/09746教导nspA表达可随同时敲除porA与cps而上调。WO02/0974、WO02/062378和WO04/014417描述了用于产OMV脑膜炎奈瑟球菌的其他敲除突变。WO06/081259公开了fHBP被上调的囊泡。Claassen等(1996)14(10)：1001-8描述从表达6种不同PorA亚型的修饰菌株进行囊泡构建。也可以使用通过敲除参与LPS生物合成的酶而获得的具有低内毒素水平的奈瑟球菌突变体(参见例如WO99/10497和Steeghs等(2001)i20：6937-6945)。这些或其它突变体均可以与本发明一起使用。
因此，在一些实施方式中，本文所公开免疫原性组合物中包括的B型脑膜炎奈瑟球菌可表达多于一种PorA亚型。之前已构建出6价和9价PorA菌株。菌株可表达2、3、4、5、6、7、8或9种PorA亚型：P1.7，16；P1.5-1，2-2；P1.19，15-1；P1.5-2，10；P1.121.13；P1.7-2，4；P1.22，14；P1.7-1，1和/或P1.18-1，3，6。在其它实施方式中，可下调菌株中PorA的表达，例如，PorA的量相对于野生型水平(例如相对于WO03/105890中公开的H44/76菌株)减少了至少20％(例如，＞30％、＞40％、＞50％、＞60％、＞70％、＞80％、＞90％、＞95％等)，或甚至被敲除。
在一些实施方式中，B型脑膜炎奈瑟球菌可高表达(相对于相应的野生型菌株)某些蛋白质。例如，菌株可高表达NspA、蛋白287(WO01/52885-也称作NMB2132和GNA2132)，一种或多种fHBP(WO06/081259和美国专利公开号2008/0248065-也称作741蛋白、NMB1870和GNA1870)，TbpA和/或TbpB(WO00/25811)，Cu，Zn-超氧化物歧化酶(WO00/25811)等。
在一些实施方式中，B型脑膜炎奈瑟球菌菌株可包括一种或多种敲除和/或高表达突变。下调和/或敲除的优选基因包括：(a)Cps、CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB(WO01/09350)；(b)CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PhoP、PilC、PmrE、PmrF、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB(WO02/09746)；(c)ExbB、ExbD、rmpM、CtrA、CtrB、CtrD、GalE、LbpA、LpbB、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB(WO02/062378)；和(d)CtrA、CtrB、CtrD、FrpB、OpA、OpC、PilC、PorB、SiaD、SynA、SynB和/或SynC(WO04/014417)。
在使用突变菌株时，在一些实施方式中，可以具有一个或多个或全部下列特征：(i)LgtB和/或GalE下调或敲除，以截短脑膜炎球菌LOS；(ii)TbpA上调；(iii)HsfA上调；(iv)Omp85上调；(v)LbpA上调；(vi)NspA上调；(vii)PorA敲除；(viii)FrpB下调或敲除；(ix)Opa下调或敲除；(x)Opc下调或敲除；(xii)cps基因复合体缺失。截短的LOS可以不包括唾液酸-乳糖-N-新四糖表位，例如，其可以为半乳糖缺陷型LOS。所述LOS可以没有α链。
如果LOS存在于囊泡中，则可对囊泡进行处理，以将其LOS与蛋白质组分连接起来(“内泡”偶联(WO04/014417))。
如本文公开的免疫原性组合物可包括来自不同菌株的囊泡的混合物。例如，WO03/105890公开了含多价脑膜炎球菌囊泡组合物的疫苗，含有衍生自具有所用国家的普遍性血清亚型的脑膜炎球菌菌株的第一囊泡，和衍生自无需具有所用国家普遍性的血清亚型菌株的第二囊泡。WO06/024946公开了不同囊泡的有用组合物。在一些实施方式中，可使用各来自L2和L3免疫型菌株的组合物。
可从不同于B型的脑膜炎奈瑟球菌血清型(例如，WO01/91788公开了用于A型的方法)制备基于囊泡的抗原。因此，本文公开的免疫原性组合物可包含由非B型血清型(例如、A、C、W135和/或Y)制得的囊泡和来自非奈瑟菌的细菌病原体。
病毒抗原
适用于本文所提供免疫原性组合物的病毒抗原包括但不限于灭活(或杀死的)病毒，减毒病毒，裂化病毒制剂、纯化的亚基制剂，分离、纯化或衍生自病毒的病毒蛋白，以及病毒样颗粒(VLP)。在某些实施方式中，病毒抗原可衍生自在细胞培养物或其它基质上增殖的病毒。在其他实施方式中，病毒抗原为重组表达。在某些实施方式中，病毒抗原优选包括在其生活周期的至少一个阶段中暴露于病毒表面的表位。病毒抗原优选在多种血清型或分离物之间具有保守性。适用于本文所提供免疫原性组合物的病毒抗原包括但不限于衍生自一种或多种下述病毒的抗原以及下面指出的特定抗原示例。
正粘病毒(Orthomyxovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自正粘病毒如流感病毒A、B和C的抗原。在某些实施方式中，正粘病毒抗原选自以下病毒蛋白中的一种或多种，包括血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、基质蛋白(M1)、膜蛋白(M2)、一种或多种转录酶组分(PB1、PB2和PA)。在某些实施方式中，病毒抗原包括HA和NA。在某些实施方式中，流感抗原衍生自暴发流行期之间(年度)的流感毒株，而在其他实施方式中，流感抗原衍生自可能引起流行爆发的毒株(即与目前流行毒株的血凝素相比具有新型血凝素的流感毒株，或对禽类对象具有致病性并可能水平传播给人群的流感毒株，或对人具有致病性的流感毒株)。
副粘病毒(Paramyxoviridae)：病毒抗原包括但不限于衍生自副粘病毒，如肺炎病毒(RSV)、副粘病毒(PIV)、偏肺病毒和麻疹病毒(麻疹)的抗原。
肺炎病毒(Pneumovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自肺炎病毒，如呼吸道合胞病毒(RSV)、牛呼吸道合胞病毒，小鼠肺炎病毒和火鸡鼻气管炎病毒的抗原。肺炎病毒优选为RSV。在某些实施方式中，肺炎病毒抗原选自一种或多种以下蛋白，包括表面蛋白融合物(F)，糖蛋白(G)和小疏水蛋白(SH)，基质蛋白M和M2，核衣壳蛋白N、P和L，以及非结构蛋白NS1和NS2。在其他实施方式中，肺炎病毒抗原包括F、G和M。在某些实施方式中，肺炎病毒抗原也可配制入或衍生自嵌合病毒，例如，仅作为示例的同时含RSV与PIV组分的嵌合型RSV/PIV病毒。
副粘病毒(Paramyxovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自副粘病毒，如1-4型副流感病毒(PIV)、腮腺炎、仙台病毒、猴病毒5、牛副流感病毒、尼帕病毒、亨尼帕病毒和新城疫病毒。在某些实施方式中，副粘病毒为PIV或流行性腮腺炎病毒。在某些实施方式中，副粘病毒抗原选自一种或多种以下蛋白质：血凝素-神经氨酸酶(HN)、融合蛋白F1和F2、核蛋白(NP)、磷蛋白(P)、大蛋白(L)和基质蛋白(M)。在其他实施方式中，副粘病毒蛋白包括HN、F1和F2。在某些实施方式中，副粘病毒抗原也可配制入或衍生自嵌合病毒，例如，仅作为示例的同时含RSV与PIV组分的嵌合型RSV/PIV病毒。市售流行性腮腺炎疫苗包括单价形式或与麻疹和风疹疫苗(MMR)联用的减毒活流行性腮腺炎病毒。在其他实施方式中，副粘病毒是尼帕病毒或亨尼帕病毒，抗原选自一种或多种以下蛋白质：融合蛋白(F)、糖蛋白(G)、基质蛋白(M)、核衣壳蛋白(N)、大蛋白(L)和磷蛋白(P)。
痘病毒(Poxviridae)：病毒抗原包括但不限于衍生自正痘病毒如天花的抗原，包括但不限于重型天花和轻型天花。
偏肺病毒(Metapneumovirus)：病毒抗原包括但不限于偏肺病毒如人偏肺病毒(hMPV)和禽偏肺病毒(aMPV)。在某些实施方式中，偏肺病毒抗原选自一种或多种以下蛋白，包括表面蛋白融合物(F)，糖蛋白(G)和小疏水蛋白(SH)，基质蛋白M和M2，核衣壳蛋白N、P和L。在其他实施方式中，偏肺病毒抗原包括F、G和M。在某些实施方式中，偏肺病毒抗原也可配制成嵌合病毒形式或衍生自嵌合病毒。
麻疹病毒(Morbillivirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自麻疹病毒如麻疹的抗原。在某些实施方式中，麻疹病毒抗原选自一种或多种以下蛋白质：血凝素(H)、糖蛋白(G)、融合因子(F)、大蛋白(L)、核蛋白(NP)、聚合酶磷蛋白(P)和基质(M)。市售麻疹疫苗包括减毒的活麻疹病毒，通常与流行性腮腺炎和风疹(MMR)联用。
小核糖核酸病毒(Picornavirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自小核糖核酸病毒，如肠道病毒、鼻病毒、嗜肝RNA病毒、副肠孤病毒、心脏病毒和口蹄疫病毒的抗原。在某些实施方式中，抗原衍生自肠道病毒，而在其他实施方式中，所示肠道病毒是脊髓灰质炎病毒。在其他实施方式中，抗原衍生自鼻病毒。在某些实施方式中，将抗原配制入病毒样颗粒(VLP)。
肠道病毒(Enterovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自肠道病毒的抗原，如1、2或3型脊髓灰质炎病毒，1-22型和24型柯萨奇病毒A，1-6型柯萨奇病毒B，1-9、11-27和29-34型艾柯(ECHO)病毒和肠道病毒68-71。在某些实施方式中，抗原衍生自肠道病毒，而在其他实施方式中，所示肠道病毒是脊髓灰质炎病毒。在某些实施方式中，肠道病毒抗原选自一种或多种以下衣壳蛋白：VP0、VP1、VP2、VP3和VP4。市售脊髓灰质炎疫苗包括灭活的脊髓灰质炎疫苗(IPV)和口服脊髓灰质炎病毒疫苗(OPV)。在某些实施方式中，将抗原配制入病毒样颗粒。
布尼亚病毒(Bunyavirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自正布尼亚病毒(Orthobunyavirus)如加利福尼亚脑炎病毒、白蛉病毒(Phlebovirus)如裂谷热病毒或内罗病毒(Nairovirus)如克里米亚-刚果出血热。
鼻病毒(Rhinovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自鼻病毒的抗原。在某些实施方式中，鼻病毒抗原选自一种或多种以下蛋白质：VP0、VP1、VP2、VP2和VP4。在某些实施方式中，将抗原配制入病毒样颗粒(VLP)。
嗜肝RNA病毒(Heparnavirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自嗜肝RNA病毒，例如仅为示例的甲型肝炎病毒(HAV)的抗原。市售HAV疫苗包括灭活的HAV疫苗。
披膜病毒(Togavirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自披膜病毒，如风疹病毒、α病毒或动脉炎病毒的抗原。在某些实施方式中，抗原衍生自风疹病毒属，例如仅为示例的风疹病毒。披膜病毒抗原选自E1、E2、E3、C、NSP-1、NSPO-2、NSP-3或NSP-4。在某些实施方式中，披膜病毒抗原选自E1、E2或E3。市售风疹疫苗含有冷适应活病毒，通常与流行性腮腺炎和麻疹疫苗(MMR)联用。
黄病毒(Flavivirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自黄病毒，如蜱传脑炎(TBE)病毒、登革热(1、2、3或4型)病毒、黄热病毒、日本脑炎病毒、开萨诺森林病毒、西尼罗河脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、俄国春夏脑炎病毒、波瓦生脑炎病毒的抗原。在某些实施方式中，黄病毒抗原选自PrM、M、C、E、NS-1、NS-2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5。在某些实施方式中，黄病毒抗原选自PrM、M和E。市售TBE疫苗包括灭活病毒疫苗。在某些实施方式中，将抗原配制入病毒样颗粒(VLP)。
瘟病毒(Pestivirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自瘟病毒，如牛病毒性腹泻(BVDV)、猪瘟(CSFV)或边界病(BDV)病毒的抗原。
嗜肝DNA病毒(Hepadnavirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自嗜肝DNA病毒如乙型肝炎病毒的抗原。在某些实施方式中，嗜肝DNA病毒抗原选自表面抗原(L、M和S)、核心抗原(HBc、HBe)。市售HBV疫苗包含含有表面抗原S蛋白的亚单位疫苗。
丙肝病毒：病毒抗原包括但不限于衍生自丙肝病毒(HCV)的抗原。在某些实施方式中，HCV抗原选自E1、E2、E1/E2、NS345聚蛋白、NS345-核心聚蛋白、核心和/或非结构区肽中的一种或多种。在某些实施方式中，丙肝病毒抗原选自一种或多种以下蛋白质：HCV E1和/或E2蛋白，E1/E2异二聚体复合物、核心蛋白和非结构蛋白，或这些抗原的片段，其中可任选地修饰所述非结构蛋白，以便在保持免疫原性的同时消除酶活性。在某些实施方式中，将抗原配制入病毒样颗粒(VLP)。
杆状病毒(Rhabdovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自杆状病毒如恐水病病毒(狂犬病病毒)和水泡病毒(VSV)的抗原。杆状病毒抗原可选自糖蛋白(G)、核蛋白(N)、大蛋白(L)、非结构蛋白(NS)。市售狂犬病病毒疫苗包含用人双倍体细胞或胎猕猴肺细胞培养的死病毒。
杯状病毒(Caliciviridae)：病毒抗原包括但不限于衍生自杯状病毒，如诺沃克病毒和诺沃克样病毒，如夏威夷病毒和雪山病毒的抗原。在某些实施方式中，将抗原配制入病毒样颗粒(VLP)。
冠状病毒(Coronavirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自冠状病毒、SARS、人呼吸道冠状病毒、禽传染性支气管炎(IBV)、小鼠肝炎病毒(MHV)和猪传染性肠胃炎病毒(TGEV)的抗原。在某些实施方式中，冠状病毒抗原选自刺突(S)、包膜(E)、基质(M)、核衣壳(N)或血凝素-酯酶糖蛋白(HE)。在某些实施方式中，冠状病毒抗原衍生自SARS病毒。在某些实施方式中，冠状病毒抗原衍生自WO 04/92360所述的SARS病毒抗原。
逆转录病毒(Retrovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自逆转录病毒，如肿瘤病毒、慢病毒或泡沫病毒的抗原。在某些实施方式中，肿瘤病毒抗原衍生自HTLV-1、HTLV-2或HTLV-5。在某些实施方式中，慢病毒抗原衍生自HIV-1或HIV-2。在某些实施方式中，抗原衍生自HIV-1亚型(或进化支)A、B、C、D、F、G、H、J、K、O。在其他实施方式中，抗原衍生自HIV-1循环重组形式(CRF)，包括但不限于A/B、A/E、A/G、A/G/I等。在某些实施方式中，逆转录病毒抗原选自gag、pol、env、tax、tat、rex、rev、nef、vif、vpu或vpr。在某些实施方式中，HIV抗原选自gag(p24gag和p55gag)、env(gp160和gp41)、pol、tat、nef、rev vpu、小蛋白(优选p55gag和gp140v缺失)。在某些实施方式中，HIV抗原衍生自一种或多种以下蛋白质：HIVIIIb、HIVSF2、HIVLAV、HIVLAI、HIVMN、HIV-1CM235、HIV-1US4、HIV-1SF162、HIV-1TV1、HIV-1MJ4。在某些实施方式中，抗原衍生自人内源性逆转录病毒，包括但不限于HERV-K(“旧型”HERV-K和“新型”HERV-K)。
呼肠病毒(Reovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自呼肠病毒，如正呼肠病毒、轮状病毒、环状病毒或科罗拉多蜱传热病毒的抗原。在某些实施方式中，呼肠病毒抗原选自结构蛋白λ1、λ2、λ3、μ1、μ2、σ1、σ2或σ3，或非结构蛋白σNS、μNS或σ1s。在某些实施方式中，呼肠病毒抗原衍生自轮状病毒。在某些实施方式中，轮状病毒抗原选自VP 1、VP2、VP3、VP4(或切割产物VP5和VP8)、NSP1、VP6、NSP3、NSP2、VP7、NSP4或NSP5。在某些实施方式中，轮状病毒抗原包括VP4(或切割产物VP5和VP8)和VP7。
细小病毒(Parvovirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自博卡病毒和细小病毒如细小病毒B19的抗原。在某些实施方式中，细小病毒抗原选自VP-1、VP-2、VP-3、NS-1和NS-2。在某些实施方式中，细小病毒抗原是衣壳蛋白VP-1或VP-2。在某些实施方式中，将抗原配制入病毒样颗粒(VLP)。
丁型肝炎病毒(HDV)：病毒抗原包括但不限于衍生自HDV的抗原，特别是HDV的δ-抗原。
戊肝病毒(HEV)：病毒抗原包括但不限于衍生自HEV的抗原。
庚肝病毒(HGV)：病毒抗原包括但不限于衍生自HGV的抗原。
人疱疹病毒(Human Herpesvirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自人疱疹病毒，如仅为示例的单纯疱疹病毒(HSV)，水痘-带状疱疹病毒(VZV)，EB病毒(EBV)，巨细胞病毒(CMV)，人疱疹病毒6(HHV6)，人疱疹病毒7(HHV7)和人疱疹病毒8(HHV8)。在某些实施方式中，人疱疹病毒抗原选自立即早期蛋白(α)、早期蛋白(β)和晚期蛋白(γ)。在某些实施方式中，HSV抗原衍生自HSV-1或HSV-2毒株。在某些实施方式中，HSV抗原选自糖蛋白gB、gC、gD或gH，融合蛋白(gB)，或免疫逃避蛋白(gC、gE或gI)。在某些实施方式中，VZV抗原选自核心、核衣壳、内膜或包膜蛋白。可购得减毒的活VZV疫苗。在某些实施方式中，EBV抗原选自早期抗原(EA)蛋白、病毒衣壳抗原(VCA)和膜抗原(MA)的糖蛋白。在某些实施方式中，CMV抗原选自衣壳蛋白、包膜糖蛋白(如gB与gH)和内膜蛋白。在其他实施方式中，CMV抗原可选自一种或多种以下蛋白质：pp65、IE1、gB、gD、gH、gL、gM、gN、gO、UL128、UL129、gUL130、UL150、UL131、UL33、UL78、US27、US28、RL5A、RL6、RL10、RL11、RL12、RL13、UL1、UL2、UL4、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL10、UL11、UL14、UL15A、UL16、UL17、UL18、UL22A、UL38、UL40、UL41A、UL42、UL116、UL119、UL120、UL121、UL124、UL132、UL147A、UL148、UL142、UL144、UL141、UL140、UL135、UL136、UL138、UL139、UL133、UL135、UL148A、UL148B、UL148C、UL148D、US2、US3、US6、US7、US8、US9、US10、US11、US12、US13、US14、US15、US16、US17、US18、US19、US20、US21、US29、US30和US34A。CMV抗原还可以是一种或多种CMV蛋白的融合体，例如仅为示例的pp65/IE1(Reap等，Vaccine(2007)25：7441-7449)。在某些实施方式中，将抗原配制入病毒样颗粒(VLP)。
乳兴状多瘤空泡病毒(Papovaviruses)：病毒抗原包括但不限于衍生自乳头状多瘤空泡病毒如乳头瘤病毒和多瘤病毒的抗原。在某些实施方式中，乳头瘤病毒包括HPV血清型1、2、4、5、6、8、11、13、16、18、31、33、35、39、41、42、47、51、57、58、63和65。在某些实施方式中，HPV抗原衍生自血清型6、11、16或18。在某些实施方式中，HPV抗原选自衣壳蛋白(L1)和(L2)或E1-E7，或其融合物。在某些实施方式中，将HPV抗原配制入病毒样颗粒(VLP)。在某些实施方式中，多瘤病毒包括BK病毒和JK病毒。在某些实施方式中，多瘤病毒抗原选自VP1、VP2或VP3。
腺病毒(Adenovirus)：抗原包括衍生自腺病毒的抗原。在某些实施方式中，腺病毒抗原衍生自腺病毒血清型36(Ad-36)。在某些实施方式中，抗原衍生自编码Ad-36包衣蛋白或其片段的蛋白或肽(WO 2007/120362)。
沙粒病毒(Arenavirus)：病毒抗原包括但不限于衍生自沙粒病毒的抗原。
还提供包含在Vaccines(《疫苗》)第4版(Plotkin和Orenstein编，2004)；Medical Microbiology(《医学微生物学》)第4版(Murray等编，2002)；Virology(《病毒学》)第3版(W.K.Joklik编，1988)；Fundamental Virology(《基础病毒学》)第2版(B.N.Fields和D.M.Knipe编，1991)中的抗原、组合物、方法和微生物，考虑将它们与本文所述免疫原性组合物联用。
真菌抗原
用于本文所提供免疫原性组合物的真菌抗原包括但不限于衍生自一种或多种下述真菌的抗原。
真菌抗原衍生自皮肤真菌，包括：絮状表皮霉菌(Epidermophytonfloccusum)，奥杜安氏小孢子菌(Microsporum audouini)，犬小孢子菌(Microsporum canis)，扭曲小孢子菌(Microsporum distortum)，马小孢子菌(Microsporum equinum)，石膏样小孢子菌(Microsporum gypsum)，矮小小孢子菌(Microsporum nanum)，同心性毛癣菌(Trichophyton concentricum)，马毛癣菌(Trichophyton equinum)，鸡毛癣菌(Trichophyton gallinae)，石膏样毛癣菌(Trichophyton gypseum)，(Trichophyton megnini)，须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)，(Trichophyton quinckeanum)，红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)，许兰毛癣菌(Trichophyton schoenleini)，断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)，疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)，疣状毛癣菌(T.verrucosum)album变种、discoides变种、ochraceum变种，紫色毛癣菌(Trichophyton violaceum)和/或蜜块状毛癣菌(Trichophyton faviforme)；和
真菌病原体衍生自烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(Aspergillusflavus)、黑曲霉(Aspergillus niger)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、土曲霉(Aspergillus terreus)、聚多曲霉(Aspergillus sydowi)、黄曲霉(Aspergillus flavatus)、灰绿曲霉(Aspergillus glaucus)、头状芽裂殖菌(Blastoschizomyces capitatus)、白假丝酵母(Candida albicans)、烯醇酶假丝酵母(Candida enolase)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)、光滑假丝酵母(Candida glabrata)、克鲁斯假丝酵母(Candidakrusei)、近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)、类星形假丝酵母(Candidastellatoidea)、克鲁斯假丝酵母(Candida kusei)、帕拉克斯假丝酵母(Candidaparakwsei)、葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaniae)、伪热带假丝酵母(Candidapseudotropicalis)、季也蒙假丝酵母(Candida guilliermondi)、卡氏枝孢霉(Cladosporium carrionii)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatidis)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、棒地霉(Geotrichum clavatum)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、微孢子虫(Microsporidia)、脑炎微孢子虫属(Encephalitozoon spp)、表层角结膜炎微孢子虫(Septata intestinalis)和肠微孢子虫(Enterocytozoon bieneusi)；较不常见的短粒虫属(Brachiola spp.)、微胞子虫属(Microsporidium spp.)、微孢子虫属(Nosema spp.)、皮里虫属(Pleistophora spp)、气管普孢虫属(Trachipleistophora spp.)、条孢虫属(Vittaforma spp.)、巴西芽生菌(Paracoccidioides brasiliensis)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、苜蓿腐酶(Pythiumn insidiosum)、皮屑芽胞菌(Pityrosporum ovale)、酿酒酵母(Sacharomycescerevisae)、布拉酵母(Saccharomyces boulardii)、粟酒酵母(Saccharomycespombe)、尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiosperum)、申克孢子丝菌(Sporothrixschenckii)、白吉利丝孢酵母(Trichosporon beigelii)、弓形虫(Toxoplasma gondii)、马尔尼菲青霉菌(Penicillium marneffei)、马拉色菌(Malassezia spp.)、着色真菌(Fonsecaea spp.)、王氏霉菌(Wangiella spp.)、孢子丝菌(Sporothrix spp.)、蛙粪霉(Basidiobolus spp.)、耳霉(Conidiobolus spp.)、根霉(Rhizopus spp.)、毛霉(Mucorspp.)、犁头霉(Absidia spp.)、被孢霉(Mortierella spp.)、小克银汉霉(Cunninghamella spp.)、瓶霉(Saksenaea spp.)、链格孢菌(Alternaria spp.)、弯孢菌(Curvularia spp.)、长蠕孢菌(Helminthosporium spp.)、镰胞菌(Fusarium spp.)、曲霉(Aspergillus spp.)、青霉(Penicillium spp.)、链核霉菌(Monolinia spp.)、丝核菌(Rhizoctonia spp.)、拟青霉(Paecilomyces spp.)、皮司霉(Pithomyces spp.)和枝孢霉(Cladosporium spp.)。
在某些实施方式中，制备真菌抗原的工艺包括如下方法：提取溶解组分，使之与细胞壁已基本除去或至少部分除去的真菌细胞的不溶性组分分离，其特征在于，所述工艺包括以下步骤：获得活真菌细胞；获得细胞壁已基本除去或至少部分除去的真菌细胞；破碎细胞壁已基本除去或至少部分除去的真菌细胞；获得不溶性组分；以及从所述不溶性组分中提取和分离溶解组分。
原生动物抗原/病原体
用于本文所提供免疫原性组合物的原生动物抗原/病原体包括但不限于衍生自一种或多种下列原生动物的抗原：痢疾内变形虫(Entamoeba histolytica)、贾第鞭毛虫(Giardia lambli)、小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、卡宴环孢子球虫(Cyclospora cayatanensis)和弓形虫(Toxoplasma)。
植物抗原/病原体
用于本文所提供免疫原性组合物的植物抗原/病原体包括但不限于衍生自蓖麻(Ricinus communis)的抗原：
STD抗原
在某些实施方式中，本文提供的免疫原性组合物包含衍生自性传播疾病(STD)的一种或多种抗原。在某些实施方式中，这种抗原可预防STD，如衣原体、生殖器疱疹、肝炎(如HCV)、生殖器疣、淋病、梅毒和/或软下疳。在其他实施方式中，这种抗原可治疗STD，如衣原体、生殖器疱疹、肝炎(如HCV)、生殖器疣、淋病、梅毒和/或软下疳。此类抗原衍生自一种或多种病毒或细菌STD。在某些实施方式中，病毒STD抗原衍生自HIV、单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)、人乳头瘤病毒(HPV)和肝炎(HCV)。在某些实施方式中，细菌STD抗原衍生自淋病奈瑟球菌(Neiserria gonorrhoeae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、大肠杆菌和无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)。上文描述了衍生自这些病原体的特定抗原的示例。
呼吸道抗原
在某些实施方式中，本文提供的免疫原性组合物包含衍生自导致呼吸道疾病的一种或多种抗原。仅为示例，此类呼吸道抗原衍生自呼吸道病毒，如正粘病毒(流感)、肺炎病毒(RSV)、副粘病毒(PIV)、麻疹病毒(麻疹)、披膜病毒(风疹)、VZV和冠状病毒(SARS)。在某些实施方式中，呼吸道抗原衍生自导致呼吸道疾病的细菌，例如仅为示例的肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、百日咳博代杆菌(Bordetella pertussis)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)和卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)。以上描述了衍生自这些病原体的特定抗原的例子。
儿童疫苗抗原
在某些实施方式中，本文提供的免疫原性组合物包含衍生自适用于儿童对象的一种或多种抗原。儿童对象通常年龄小于约3岁，或小于约2岁，或小于约1岁。儿童用抗原可在6个月、1年、2年或3年的时间中多次给药。儿童用抗原衍生自可靶向儿童群体的病毒和/或儿童群体易受感染的病毒。儿童用病毒抗原包括但不限于衍生自正粘病毒(流感)、肺炎病毒(RSV)、副粘病毒(PIV和流行性腮腺炎)、麻疹病毒(麻疹)、披膜病毒(风疹)、肠道病毒(脊髓灰质炎)、HBV、冠状病毒(SARS)和水痘带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)的一种或多种抗原。儿童用细菌抗原包括衍生自肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)、酿脓链球菌(A型链球菌)、粘膜炎莫拉菌、百日咳博德特菌、金黄色葡萄球菌、破伤风梭菌(破伤风)、白喉棒状杆菌(白喉)、B型流感嗜血杆菌(Hib)、绿脓假单胞菌、无乳链球菌(B型链球菌)和大肠杆菌的一种或多种抗原。以上描述了衍生自这些病原体的特定抗原的例子。
适用于老年人或免疫低下个体的抗原
在某些实施方式中，本文提供的免疫原性组合物包含衍生自适用于老年人或免疫低下个体的对象的一种或多种抗原。这样的个体可能需要更为频繁地接种较高剂量或用佐剂配制的疫苗，以提高他们对靶抗原的免疫应答。目标用于老年人或无免疫应答个体的抗原包括衍生自一种或多种以下病原体的抗原：脑膜炎奈瑟球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌(A型链球菌)、粘膜炎莫拉菌、百日咳博德特菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、破伤风梭菌(破伤风)、白喉棒状杆菌(白喉)、B型流感嗜血杆菌(Hib)、绿脓假单胞菌、嗜肺军团菌、无乳链球菌(B型链球菌)、粪肠球菌、幽门螺杆菌、肺炎衣原体、正粘病毒(流感)、肺炎病毒(RSV)、副粘病毒(PIV和腮腺炎)、麻疹病毒(麻疹)、披膜病毒(风疹)、肠道病毒(脊髓灰质炎)、HBV、冠状病毒(SARS)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)。以上描述了衍生自这些病原体的特定抗原的例子。
适用于青少年疫苗的抗原
在某些实施方式中，本文提供的免疫原性组合物包含衍生自适用于青少年对象的一种或多种抗原。青少年需要对先前已给予的儿童用抗原作加强接种。上文描述了适用于青少年的儿童用抗原。此外，青少年是接受衍生自STD病原体抗原的目标人群，以保证在性行为开始之前产生保护性或治疗性免疫力。上文描述了适用于青少年的STD抗原。
肿瘤抗原
在某些实施方式中，肿瘤抗原或癌症抗原与本文提供的免疫原性组合物联用。在某些实施方式中，肿瘤抗原是含肽的肿瘤抗原，如多肽肿瘤抗原或糖蛋白肿瘤抗原。在某些实施方式中，肿瘤抗原是含糖的肿瘤抗原，如糖脂肿瘤抗原或神经节苷脂肿瘤抗原。在某些实施方式中，肿瘤抗原是表达含多肽的肿瘤抗原的含多核苷酸的肿瘤抗原，例如，RNA载体构建物或DNA载体构建物，如质粒DNA。
适用于与本文所提供免疫原性组合物联用的肿瘤抗原包括各种分子，如(a)含多肽的肿瘤抗原，包括多肽(长度范围可以是(例如)8-20个氨基酸，虽然超出此长度以外的也常见)、脂多肽和糖蛋白，(b)含糖肿瘤抗原，包括多糖、粘蛋白、神经节苷脂、糖脂和糖蛋白；(c)表达抗原性多肽的多核苷酸。
在某些实施方式中，肿瘤抗原是例如：(a)与癌细胞相关的全长分子，(b)它们的同源或修饰形式，包括含有缺失、添加和/或取代部分的分子，以及(c)它们的片段。在某些实施方式中，肿瘤抗原以重组形式提供。在某些实施方式中，肿瘤抗原包括例如：CD8+淋巴细胞识别的I型-限制性抗原或CD4+淋巴细胞识别的II型-限制性抗原。
在某些实施方式中，肿瘤抗原包括但不限于(a)睾丸癌-抗原如NY-ESO-1、SSX2、SCP1以及RAGE、BAGE、GAGE和MAGE家族多肽，如GAGE-1、GAGE-2、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6和MAGE-12(例如，可用于检测黑色素瘤、肺肿瘤、头颈肿瘤、NSCLC、乳腺肿瘤、胃肠道肿瘤和膀胱肿瘤)，(b)突变抗原，例如p53(与各种实体瘤如结直肠癌、肺癌、头颈癌有关)、p21/Ras(例如，与黑色素瘤、胰腺癌和结直肠癌有关)、CDK4(例如，与黑色素瘤有关)、MUM1(例如，与黑色素瘤有关)、胱冬酶-8(例如，与头颈癌有关)、CIA0205(例如，与膀胱癌有关)、HLA-A2-R1701、β联蛋白(例如，与黑色素瘤有关)、TCR(例如，与T-细胞非霍奇金淋巴瘤有关)、BCR-abl(例如，与慢性髓细胞性白血病有关)、磷酸丙糖异构酶、KIA 0205、CDC-27和LDLR-FUT，(c)过量表达抗原，例如半乳糖凝集素4(例如，与结直肠癌有关)、半乳糖凝集素9(例如，与霍奇金病有关)、蛋白酶3(例如，与慢性髓细胞性白血病有关)、WT 1(例如，与多种白血病有关)、碳酸酐酶(例如，与肾癌有关)、醛缩酶A(例如，与肺癌有关)、PRAME(例如，与黑色素瘤有关)、HER-2/neu(例如，与乳腺癌、结肠癌、肺癌与卵巢癌有关)、甲胎蛋白(例如，与肝细胞癌有关)、KSA(例如，与结直肠癌有关)、胃泌素(例如，与胰腺癌和胃癌有关)、端粒酶催化蛋白、MUC-1(例如，与乳腺癌和卵巢癌有关)、G-250(例如，与肾细胞癌有关)、p53(例如，与乳腺癌和结肠癌有关)和癌胚抗原(例如，与乳腺癌、肺癌和胃肠道癌如结直肠癌有关)，(d)共有抗原，例如黑色素瘤-黑素细胞分化抗原如MART-1/Melan A、gp100、MC1R、黑素细胞-刺激激素受体、酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1/TRP1和酪氨酸酶相关蛋白-2/TRP2(例如，与黑色素瘤有关)，(e)前列腺相关抗原PAP、PSA、PSMA、PSH-P1、PSM-P1、PSM-P2，例如与前列腺癌有关，(f)免疫球蛋白同种型(例如，与骨髓瘤和B细胞淋巴瘤有关)，以及(g)其他肿瘤抗原，例如含多肽与糖的抗原，包括(i)糖蛋白如唾液酸Tn和唾液酸Lex(例如，与乳腺癌和结直肠癌有关)以及各种粘蛋白；与载体蛋白偶联的糖蛋白(例如，偶联于KLH的MUC-1)；(ii)脂多肽(例如，连有脂质部分的MUC-1)；(iii)偶联于载体蛋白(如KLH)的多糖(例如，Globo H合成己糖)，(iv)偶联于载体蛋白(如KLH)的神经节苷脂如GM2、GM12、GD2、GD3(例如，与脑癌、肺癌、黑色素瘤有关)。
在某些实施方式中，肿瘤抗原包括但不限于p15、Hom/Mel-40、H-Ras、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、EB病毒抗原、EBNA、人乳头瘤病毒(HPV)抗原、包括E6和E7、乙肝和丙肝病毒抗原、人T-细胞嗜淋巴细胞病毒抗原、TSP-180、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、mn-23H1、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、p16、TAGE、PSCA、CT7、43-9F、5T4、791 Tgp72、β-HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3(CA27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2结合蛋白\亲环蛋白C-相关蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS等。
与本文所提供免疫原性组合物联用的含多核苷酸的抗原包含编码以上所列癌多肽抗原的多核苷酸。在某些实施方式中，多核苷酸抗原包括但不限于DNA或RNA载体构建物，如质粒载体(如pCMV)，它们能在体内表达癌多肽抗原。
在某些实施方式中，肿瘤抗原衍生自突变或改变后的细胞组分。改变后，这些细胞组分不再行使其调节功能，因此细胞可能发生非受控制生长。改变的细胞组分的代表性示例包括但不限于ras，p53，Rb，Wilms肿瘤基因编码的改变的蛋白，泛素，粘液素，DCC、APC和MCC基因编码的蛋白，以及受体或受体样结构，如neu、甲状腺激素受体、血小板衍生生长因子(PDGF)受体、胰岛素受体、表皮生长因子(EGF)受体和集落刺激因子(CSF)受体。
此外，细菌和病毒抗原与本文所提供免疫原性组合物联用以治疗癌症。在某些实施方式中，载体蛋白如CRM197、破伤风类毒素或鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium)抗原可与本文提供的化合物联用以治疗癌症。癌抗原联合疗法的效力和生物利用度高于现有疗法。
在某些实施方式中，含至少一种式(I)混合物的免疫原性组合物包含来自脑膜炎奈瑟球菌A、C、W135和Y中至少两种血清组的荚膜糖。在其他实施方式中，此类疫苗还包含一种或多种以下来源的抗原：(a)B型脑膜炎奈瑟球菌；(b)B型流感嗜血杆菌；和/或(c)肺炎链球菌。
在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含脑膜炎奈瑟球菌C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含脑膜炎奈瑟球菌A、C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含脑膜炎奈瑟球菌B、C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含脑膜炎奈瑟球菌A、B、C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟球菌C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟球菌A、C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟球菌B、C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟球菌A、B、C、W135和Y血清组。
在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌A、C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌B、C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌A、B、C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌A、C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌B、C、W135和Y血清组。在某些实施方式中，含至少一种式(I)化合物的免疫原性组合物包含B型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟球菌A、B、C、W135和Y血清组。
显而易见，本发明可用于产生抗体以针对大量抗原用于诊断和免疫纯化目的，以及用于预防或治疗各种疾病。
E.补充的免疫学佐剂(苯并萘啶化合物以外)
可适用补充的免疫学佐剂(除苯并萘啶化合物以外)以进一步促进本发明的免疫原性组合物的功效。例如，此类补充的免疫学佐剂可以与本发明的免疫原性组合物同时给予，例如在同一组合物中或在单独的组合物中。此类佐剂也可在本发明的免疫原性组合物之前或之后给予。
此类补充免疫学佐剂的示例包括：皂苷制剂；病毒体和病毒样颗粒；细菌或微生物衍生物；免疫刺激寡核苷酸；人免疫调节剂；生物粘着剂和粘膜粘着剂；脂质体；聚氧乙烯醚和聚氧乙烯酯制剂；聚膦腈(PCPP)；胞壁酰肽；和咪唑并喹喏酮化合物。
皂苷是在许多种类植物的树皮、叶、茎干、根甚至花中发现的甾醇糖苷和三萜糖苷的异质群体。适用作补充免疫学佐剂的皂苷制剂包括但不限于来自皂树(Quillaia saponaria)Molina树皮、来自丽花菝葜(Smilax ornata)(墨西哥菝葜)、满天星(Gypsophilla paniculata)(婚纱花)和肥皂草(Saponaria officianalis)(皂根)的皂苷。在某些实施方式中，适用作补充免疫学佐剂的皂苷制剂包括但不限于纯化制剂，其包括但不限QS7、QS17、QS18、QS21、QH-A、QH-B和QH-C。QS21市售为STIMULOMTM。在其他实施方式中，皂苷制剂包括固醇、胆固醇和脂质制剂，例如由皂苷和胆固醇的组合所形成的称为免疫刺激复合物(ISCOM)的独特颗粒。在某些实施方式中，ISCOM通常还包含磷脂，如磷脂酰乙醇胺或磷脂酰胆碱。任何已知的皂苷均可以用于ISCOM中。在某些实施方式中，ISCOM包含QuilA、QHA和QHC中的一种或多种。在其他实施方式中，ISCOMS可选不含其他去污剂。
适合用作补充的免疫学佐剂的病毒体和病毒样颗粒(VLP)包括但不限于来自病毒的一种或多种蛋白，可选与磷脂联用或一同配制。此类病毒体和VLP通常无病原性，不能复制，且通常不含任何天然病毒基因组。在某些实施方式中，病毒蛋白重组制得，而其他实施方式中，病毒蛋白分离自全病毒。
适用于病毒体或VLP的病毒蛋白包括但不限于来自流感病毒(例如HA或NA)、乙肝病毒(例如核心蛋白或衣壳蛋白)、戊肝病毒、麻疹病毒、辛德比斯病毒、轮状病毒、口蹄疫病毒、逆转录病毒、诺沃克病毒、人乳头状瘤病毒、HIV、RNA-噬菌体、Qβ-噬菌体(如外壳蛋白)、GA-噬菌体、fr-噬菌体、AP205噬菌体和Ty(如反转录转座子Ty蛋白p1)的蛋白。
适用作补充的免疫学佐剂佐剂的细菌或微生物衍生物包括但不限于细菌或微生物衍生物如肠细菌脂多糖(LPS)的无毒衍生物、脂质A衍生物、免疫刺激性寡核苷酸和ADP-核糖基化毒素及其脱毒衍生物。LPS的无毒衍生物包括但不限于单磷酰脂质A(MPL)和3-O-脱酰基MPL(3dMPL)。3dMPL是3脱-O-酰基单磷酰脂质A与4、5或6酰化链的混合物。其它无毒LPS衍生物包括单磷酰脂质A模拟物，如氨基烷基氨基葡萄糖苷磷酸盐衍生物(例如RC-529)。脂质A衍生物包括来自大肠杆菌(Escherichia coli)的脂质A衍生物(如OM-174)。
适合用作补充的免疫学佐剂的免疫刺激性寡核苷酸包括但不限于含CpG基序(含有通过磷酸键与鸟苷连接的非甲基化胞嘧啶的二核苷酸序列)的核苷酸序列。此类CpG序列可以是双链或单链。在某些实施方式中，此类核苷酸序列为含回文结构或聚(dG)序列的双链RNA或寡核苷酸。在其他实施方式中，CpG包含核苷酸修饰/类似物如硫代磷酸酯修饰。
在某些实施方式中，CpG序列指向TLR9，而在某些实施方式中，所述基序为GTCGTT或TTCGTT。在某些实施方式中，CpG序列特异性诱导Th1免疫应答，例如仅为示例的CpG-A ODN，或在其他实施方式中，CpG序列更特异性诱导B细胞应答，例如仅为示例的CpG-B ODN。在某些实施方式中，CpG是CpG-A ODN。
在某些实施方式中，构建CpG寡核苷酸时使其5’端可为受体所识别。在其他实施方式中，可选将两个CpG寡核苷酸序列的3’端相连接形成“免疫聚体”。
在某些实施方式中，基于免疫刺激性寡核苷酸被称为IC31TM的佐剂适合用作补充的免疫学佐剂。在某些实施方式中，适合用于本文所述免疫原性组合物的补充免疫学佐剂包含(i)和(ii)的混合物：(i)含有至少一个(优选多个)CpI基序(例如，仅为示例的胞嘧啶与肌苷相连形成二核苷酸)的寡核苷酸(例如，仅为示例，15-40个核苷酸)，和(ii)聚阳离子聚合物，例如仅为示例的含有至少一个(优选多个)Lys-Arg-Lys三肽序列的寡肽(例如，仅为示例，5-20个氨基酸)。在某些实施方式中，所述寡核苷酸是包含26聚体序列5′-(IC)13-3′的脱氧核苷酸。在其他实施方式中，所述聚阳离子聚合物是含有11-聚体氨基酸序列KLKLLLLLKLK的肽。
在某些实施方式中，细菌ADP-核糖基化毒素及其脱毒衍生物适合用作本文所述免疫原性组合物中的补充免疫学佐剂。在某些实施方式中，此类蛋白衍生自大肠杆菌(大肠杆菌不耐热肠毒素“LT”)、霍乱(“CT”)或百日咳(“PT”)菌。在其他实施方式中，所述毒素或类毒素为全毒素形式，包含A和B亚单位。在其他实施方式中，A亚单位含有脱毒突变；而B亚单位未突变。在其他实施方式中，所述佐剂为脱毒的LT突变体，如LT-K63、LT-R72和LT-G192。
适合用作补充免疫学佐剂的人免疫调节剂包括但不限于：细胞因子，如仅为示例的白介素(IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12等)、干扰素(如干扰素-γ)、巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子。
适合用作本文所述免疫原性组合物中补充免疫学佐剂的生物粘着剂和粘膜粘着剂包括但不限于：酯化的透明质酸微球和聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多糖和羧甲基纤维素的交联衍生物。在某些实施方式中，壳聚糖及其衍生物用作本文所述免疫原性组合物中的补充免疫学佐剂。
适合用作补充免疫学佐剂的聚氧乙烯醚和聚氧乙烯酯制剂包括但不限于聚氧乙烯去水山梨糖醇酯表面活性剂和辛苯糖醇，以及聚氧乙烯烷基醚或酯表面活性剂和至少一种其它非离子表面活性剂如辛苯糖醇的混合物。在某些实施方式中，聚氧乙烯醚选自聚氧乙烯-9-月桂醚(月桂醇聚醚9)、聚氧乙烯-9-硬脂醚、聚氧乙烯-8-硬脂醚、聚氧乙烯-4-月桂醚、聚氧乙烯-35-月桂醚和聚氧乙烯-23-月桂醚。
适合用作补充免疫学佐剂的胞壁酰肽包括但不限于N-乙酰基-胞壁酰-L-苏氨酰-D-异谷酰胺(thr-MDP)、N-乙酰基-正胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷酰胺(去甲-MDP)和N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺酰-L-丙氨酸-2-(1′-2′-二棕榈酰-s-n-甘油-3-羟基磷酰氧基)-乙胺MTP-PE)。
F.其他补充组分
如前文所述，本发明的组合物可以任选包含多种补充组分。除了前一节所述的补充免疫学佐剂外，此类可选的补充组分还包括药学上可接受的赋形剂，例如低温保护剂、生物学缓冲物质、张力调节剂和递送载剂和其他物质。
可选的补充组分可以是例如：(a)建立在所述聚合颗粒内，例如包埋在聚合颗粒内，包括单独的聚合颗粒群，(b)结合于聚合颗粒，例如吸附或偶联于所述聚合颗粒的表面，包括单独的聚合颗粒群，或(c)以不同程度另行关联于所述聚合颗粒，例如在液态分散体中与所述聚合颗粒混合，在固相组合物中与所述聚合颗粒混合(例如，与所述聚合颗粒共同冻干)，等等。
特别需要低温保护剂，例如，在适用冷冻干燥(例如冻干)工艺形成无菌干颗粒组合物时。低温保护剂的示例包括多元醇、碳水化合物及其组合物等。
如本文所用，“低温保护剂”是包含组合物免于在冷冻和解冻时经受不良作用的试剂。例如，在本发明中，可添加低温保护剂以避免在本发明的冻干组合物重悬浮时发生显著的颗粒结块。
低温保护剂包括(a)氨基酸如谷氨酸和精氨酸等；(b)多元醇，包括二醇如乙二醇，丙二醇如1，2-丙二醇和1，3-丙二醇，与丁二醇如2，3-丁二醇等，三醇如甘油等，及其他更高元的多元醇；以及(c)碳水化合物，包括例如，(i)单糖(例如葡萄糖、半乳糖和果糖等)，(ii)多糖，包括二糖(例如，乳糖、海藻糖、麦芽糖、龙胆二糖、纤维二糖等)，三糖(例如，棉子糖等)，四糖(例如，水苏糖等)，戊糖(例如，毛蕊花糖等)以及大量其他更高元的多糖，以及(iii)醛醇如木糖醇、山梨糖醇、甘露醇等(就此方面，需注意醛醇为高元多元醇，并为碳水化合物)。
若有提供，本发明所述组合物可有不同含量的低温保护剂，这取决于能在重悬本发明的冻干组合物时避免显著颗粒结块的有效量。
G.配制及给予
如上所述，可将抗原、苯并萘啶化合物和/或不同的可选补充组分建立于(例如包埋于)本发明的聚合颗粒内，例如通过在聚合颗粒制备过程中引入这些物质。抗原、苯并萘啶化合物和/或可选的补充组分也可结合于聚合颗粒(例如，偶联或吸附)或另行关联于聚合颗粒，例如将这些物质引入此前形成的聚合颗粒。吸附和其他联结可通过将这些物质与聚合颗粒简单混合而制得。这些物质与聚合颗粒的偶联可基于本领域已知的不同连接化学包括碳二亚胺偶联。在一些实施方式中，抗原、苯并萘啶化合物和/或可选的补充组分以不同程度与聚合颗粒另行关联，例如通过在液态分散体中将它们与聚合颗粒混合，在固相组合物中将它们与聚合颗粒混合(例如，通过在液态分散体中将它们与聚合颗粒混合，然后冻干)等。
如上所述，本发明的组合物通常包含一种或多种药学上可接受的赋形剂作为可选的补充组分。例如，可使用药学上可接受的载剂如水、盐水、甘油、乙醇等。可存在其他赋形剂如湿润剂或乳化剂、渗透剂、生物学缓冲物质、低温保护剂等。生物学缓冲剂基本上可以是药学上可接受且能为制剂提供所需pH，即生理范围内pH的任意溶液。示例包括磷酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、硼酸缓冲剂、琥珀酸缓冲剂和组氨酸缓冲剂，以及盐水缓冲化合物，包括磷酸缓冲盐水、Tris缓冲盐水、汉克斯(Hank′s)缓冲盐水等。渗透剂的示例包括盐、糖等。此类试剂也可作为低温保护剂。
根据最终剂型，也可引入本领域已知的其他赋形剂，包括粘合剂、崩解剂、填充剂(稀释剂)、润滑剂、助流剂(流动促进剂)、压制助剂、防腐剂、悬浮/分散剂、成膜剂/包衣等。
一旦配制好后，本发明的组合物可胃肠外给予，例如通过注射。所述组合物可以注射，例如皮下、腹膜内、静脉内或肌肉内。就此而言，颗粒组合物通常以冻干形式提供在小瓶或其他容器内，其装有用于供应重悬介质(如注射用水)和回收所得悬液的隔膜或其他合适工具。
在某些实施方式中，提供包括含一种或多种抗原的封闭容器以及含聚合微米颗粒以及苯并萘啶化合物的封闭容器的药盒。抗原可以是冻干形式或以水性流体的形式提供。聚合微米颗粒和苯并萘啶化合物可以是冻干形式或以水性流体的形式提供。通常，苯并萘啶化合物或者包埋在聚合微米颗粒内，或者与苯并萘啶化合物共冷冻干燥。
药盒可进一步包括一种或多种能用于将本发明组合物给予脊椎动物对象的装置。这些装置的示例包括但不限于注射器、输液袋和吸入器。
其他给予模式包括口服和肺部给药、栓剂、粘膜和透皮施用。剂量治疗可以是单剂量方案或多剂量方案。多剂量方案是指疫苗接种的初级过程可以有1-10个单独剂量，此后在后续的时间间隔中给予其他剂量，选择所述间隔以保持和/或强化免疫应答，例如二次剂量在1-4个月，且若需要时，在数月后给予后续剂量。剂量方案也可以至少部分根据对象的需求确定并取决于医师的判断。此外，若需要预防疾病，疫苗通常在原发感染感兴趣病原体之前或在出现肿瘤细胞前给予。若需要治疗性处理，疫苗通常在原发感染或出现肿瘤细胞后给予。
在一些实施方式中，本发明的组合物可用于位点特异性靶向递送。例如，组合物的静脉内给予可用于靶向肺、肝、脾、血循环或骨髓。
实施例
以下为实施本发明的具体实施方式的示例。实施例仅提供用于说明目的，并非旨在以任何方式限制本发明的范围。
努力保证所用数值(如含量、温度等)的准确性，但应允许一些实验误差和偏差。
制备所选苯并[F][1，7]萘啶-5-胺类似物
以下实施例说明本发明的组合物和方法中的某些有用化合物的制备方法。技术人员能基于这些实施例制得用于本发明方法的大量其他化合物。
实施例1
苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801141
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-2-氰基吡啶(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801142
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料获得白色固体。1H NMR(丙酮d-6)：δ9.04(d，1H)，8.91(d，1H)，8.45(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.35(t，1H)，6.65(br，2H)。LRMS[M+H]＝196.1
实施例2
9-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801143
步骤1：2-溴-4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下向0℃的含2-溴-4-氯代苯胺(1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.2M)中滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1N HCl水溶液终止。水性悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801144
系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到的产物为浅黄色油。
步骤2：4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基-氨基甲酸 叔丁酯
N2气氛下在二
Figure BPA00001513946801151
烷(0.2M)中混合2-溴-4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤1所得)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和乙酸钠(4.5当量)。反应加热至100℃，并搅拌过夜。所得悬液冷至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤出物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801152
系统(ISCO)上利用含0-10％乙酸乙酯的己烷纯化粗混合物，获得4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基-氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：9-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含4-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基-氨基甲酸叔丁酯(步骤2所得)(1.0当量)和3-溴氰基吡啶(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，然后用含0-5％甲醇的二氯甲烷再纯化得到固体。1H NMR(丙酮d-6)：δ9.08(d，1H)，8.96(d，1H)，8.45(s，1H)，7.86-7.89(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.54(d，1H)，6.78(br，2H)。LRMS[M+H]＝230.1
实施例3
8-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801154
步骤1：2-溴-5-氯苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下向0℃的含2-溴-5-氯代苯胺(1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.2M)中滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1N HCl水溶液终止。水性悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801161
系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到的产物为浅黄色油。
步骤2：5-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基-氨基甲酸 叔丁酯
N2气氛下在二烷(0.2M)中混合2-溴-5-氯苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤1所得)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和乙酸钠(4.5当量)。反应加热至100℃，并搅拌过夜。所得悬液冷至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤出物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801163
系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗混合物，获得5-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基-氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：8-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含5-氯-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基-氨基甲酸叔丁酯(步骤2所得)(1.0当量)和3-溴氰基吡啶(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801164
系统(ISCO)上利用含0-5％甲醇的二氯甲烷纯化粗产物得到半纯固体，然后在含10％乙酸乙酯的热己烷中搅拌该固体，过滤并干燥得到纯的固体。1H NMR(丙酮d-6)：δ9.03(d，1H)，8.93(d，1H)，8.46(d，1H)，7.85-7.88(dd，1H)，7.57(s，1H)，7.32(d，1H)，6.94(br，2H)。LRMS[M+H]＝230.1
实施例4
8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801165
步骤1：2-溴-5-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下向0℃的含2-溴-5-甲基苯胺(1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.2M)中滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1N HCl水溶液终止。水性悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801171
系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到的产物为浅黄色油。
步骤2：5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基-氨基甲 酸叔丁酯
N2气氛下在二
Figure BPA00001513946801172
烷(0.2M)中混合2-溴-5-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤1所得)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和乙酸钠(4.5当量)。反应加热至100℃，并搅拌过夜。所得悬液冷至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤出物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801173
系统(ISCO)上利用含0-8％醚的己烷纯化粗料，获得5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基-氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基-氨基甲酸叔丁酯(步骤2所得)(1.0当量)和3-溴氰基吡啶(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-40％乙酸乙酯的甲苯纯化粗产物获得纯的固体。1H NMR(丙酮d-6)：δ8.98(d，1H)，8.87(d，1H)，8.32(d，1H)，7.79-7.82(dd，1H)，7.42(s，1H)，7.18(d，1H)，6.6(br，2H)，2.45(s，3H)。LRMS[M+H]＝210.1
实施例5
9-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801181
步骤1：2-溴-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下向0℃的含2-溴-4-甲基苯胺(1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.2M)中滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1N HCl水溶液终止。水性悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801182
系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到的产物为浅黄色油。
步骤2：4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基 甲酸叔丁酯
N2气氛下在二
Figure BPA00001513946801183
烷(0.2M)中混合2-溴-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤1所得)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和乙酸钠(4.5当量)。反应加热至100℃，并搅拌过夜。所得悬液冷至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤出物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801184
系统(ISCO)上利用含0-8％醚的己烷纯化粗料，获得4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：9-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤2所得)(1.0当量)和3-溴氰基吡啶(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801185
系统(ISCO)上利用含0-5％甲醇的二氯甲烷纯化粗产物得到半纯固体，然后该固体在热乙酸乙酯中涡旋，过滤，并干燥得到纯的固体。1H NMR(丙酮d-6)：δ9.02(d，1H)，8.89(d，1H)，8.25(s，1H)，7.80-7.84(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.40(d，1H)，6.5(br，2H)，2.48(s，3H)。LRMS[M+H]＝210.2
实施例6
10-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801191
步骤1：2-溴-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下向0℃的含2-溴-3-甲基苯胺(1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.2M)中滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1N HCl水溶液终止。水性悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801192
系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到的产物为浅黄色油。
步骤2：3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基 甲酸叔丁酯
N2气氛下在二
Figure BPA00001513946801193
烷(0.2M)中混合2-溴-3-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤1所得)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和乙酸钠(4.5当量)。反应加热至100℃，并搅拌过夜。所得悬液冷至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤出物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801194
系统(ISCO)上利用含0-10％醚的己烷纯化粗料，获得3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：10-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含3-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤2所得)(1.0当量)和3-溴氰基吡啶(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801201
系统(ISCO)上利用含0-40％乙酸乙酯的甲苯纯化粗产物得到半纯固体，然后该固体在含10％乙酸乙酯的热己烷中涡旋，过滤，并干燥得到纯的固体。1H NMR(丙酮d-6)：δ9.22(d，1H)，8.90(d，1H)，7.82-7.85(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.45(t，1H)，7.19(d，1H)，6.6(br，2H)，2.98(s，3H)。LRMS[M+H]＝210.2。
实施例7
5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-羧酸乙酯
Figure BPA00001513946801202
步骤1：3-溴-4-(叔-丁氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯
N2气氛下向0℃的含4-氨基-3-溴苯甲酸(1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.2M)中滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1N HCl水溶液终止。水性悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801203
系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到的产物为浅黄色油。
步骤2：4-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)苯甲酸乙酯
N2气氛下在二烷(0.2M)中混合33-溴-4-(叔-丁氧基羰基氨基)苯甲酸乙酯(步骤1所得)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和乙酸钠(4.5当量)。反应加热至100℃，并搅拌过夜。所得悬液冷至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤出物。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-10％醚的己烷纯化粗料，获得4-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯。
步骤3：5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-羧酸乙酯
将含4-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(步骤2所得)(1.0当量)和3-溴氰基吡啶(1.0当量)的甲苯/乙醇溶液(10∶1，0.23M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和无水碳酸钾(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801211
系统(ISCO)上利用含0-40％乙酸乙酯的甲苯纯化粗料得到半纯固体，然后该固体在含10％乙酸乙酯的热己烷中涡旋，过滤，并干燥得到纯的固体。1H NMR(丙酮d-6)：δ9.11(d，1H)，9.05(s，1H)，8.95(d，1H)，8.14(d，1H)，7.89-7.92(dd，1H)，7.63(d，1H)，4.38(q，2H)，1.40(t，3H)。LRMS[M+H]＝268.2。
实施例8
5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-羧酸
在乙醇(0.12M)中混合5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-9-羧酸乙酯(实施例7)(1.0当量)与1N NaOH(2.0当量)。反应加热至80℃，并搅拌36小时。真空除去溶剂。残留物悬浮于水，用5％柠檬酸水溶液调节pH至中性。悬液离心(2500rpm，5分钟)，除去上清液。所得固体通过涡旋重悬于水中，离心(2500rpm，5分钟)，并除去上清液。用热甲醇、热乙酸乙酯和醚重复所述重悬、离心和除上清步骤以得到纯的固体。1H NMR(DMSO)：δ12.86(s，1H)，9.15(d，1H)，9.00(s，1H)，8.97(d，1H)，8.07(d，1H)，7.88-7.91(dd，1H)，7.56-7.59(m，3H)。LRMS[M+H]＝240.1
实施例9
8-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801221
步骤1：2-溴-5-甲氧基苯胺
在乙醇(0.64M)中混合含1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯(1.0当量)的溶液、铁粉(3.0当量)和浓HCL(1.04当量)，加热回流。该反应搅拌24小时，然后蒸发溶剂。所得残留物用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释。水层用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-15％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到的产物为油。
步骤2：2-溴-5-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下向0℃的含2-溴-5-甲氧基苯胺(1.0当量)(步骤1所得)的四氢呋喃溶液(0.2M)中滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1N HCl水溶液终止。水性悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801223
系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到的产物为浅黄色油。
步骤3：5-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨 基甲酸叔丁酯
N2气氛下在二
Figure BPA00001513946801224
烷(0.2M)中混合2-溴-5-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤2所得)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和乙酸钠(4.5当量)。反应加热至100℃，并搅拌过夜。所得悬液冷至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤出物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801225
系统(ISCO)上利用含0-15％醚的己烷纯化粗料，获得5-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
步骤4：8-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含5-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤3所得)(1.0当量)和3-溴氰基吡啶(1.0当量)的甲苯/乙醇溶液(10∶1，0.23M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和无水碳酸钾(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释反应物。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801231
系统(ISCO)上利用含0-5％甲醇的二氯甲烷纯化粗产物得到半纯固体，然后该固体在乙酸乙酯中重结晶，过滤，并干燥得到纯的固体。1H NMR(丙酮d-6)：δ8.91(d，1H)，8.82(d，1H)，8.33(d，1H)，7.76-7.79(dd，1H)，7.07(s，1H)，6.96(d，1H)，6.6(br，2H)，3.90(s，3H)。LRMS[M+H]＝226.1
实施例10
7-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801232
步骤1：2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下向0℃的含2-氟苯胺(1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.2M)中滴加1MNaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1N HCl水溶液终止。水性悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801233
系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到的产物为浅黄色油。
步骤2：2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基硼酸
N2气氛下向-78℃的含2-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤1所得)(1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.25M)中滴加1.7M NaHMDS(2.4当量)。反应用2小时缓慢升至-40℃，加入纯硼酸三甲酯(3.8当量)。反应用30分钟升至室温。向反应中缓慢加入1N NaOH水溶液，并搅拌15分钟。混合物倒入乙酸乙酯并用3N HCl酸化以溶解固体。水层用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。所得固体在1∶1醚/己烷中搅拌，过滤，并干燥。所述固体无需进一步纯化即用于下一步。
步骤3：7-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-氟苯基硼酸(步骤2所得)(1.0当量)和3-溴氰基吡啶(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。处理(workup)后，粗产品重悬于热甲苯中，离心(2500rpm，5分钟)，并除去上清液。用热乙酸乙酯、醚和己烷重复所述悬浮、离心和除上清步骤以得到纯的固体。1H NMR(丙酮d-6)：δ9.04(d，1H)，8.96(d，1H)，8.27(d，1H)，7.86-7.90(dd，1H)，7.28-7.34(m，2H)，6.9(br，2H)。LRMS[M+H]＝214.1
实施例11
8-(甲磺酰基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801241
步骤1：2-溴-5-(甲磺酰基)苯胺
在乙醇(0.64M)中混合含1-溴-4-(甲磺酰基)-2-硝基苯(1.0当量)的溶液、铁粉(3.0当量)和浓HCL(1.04当量)，加热回流。该反应搅拌24小时，然后蒸发溶剂。所得残留物用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释。水层用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过在1∶1己烷/醚中研磨纯化粗料得到浅黄色固体。
步骤2：2-溴-5-(甲磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下向0℃的含2-溴-5-(甲磺酰基)苯胺(步骤1所得)(1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.2M)中滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1N HCl水溶液终止。水性悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801251
系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到2-溴-5-(甲磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
步骤3：5-(甲磺酰基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯 基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下在二烷(0.2M)中混合2-溴-5-(甲磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤2所得)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和乙酸钠(4.5当量)。反应加热至100℃，并搅拌过夜。所得悬液冷至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤出物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801253
系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗料得到固体，然后在10％醚/己烷中研磨该固体得到5-(甲磺酰基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯白色固体。
步骤4：8-(甲磺酰基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含5-(甲磺酰基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤3所得)(1.0当量)和3-溴氰基吡啶(1.0当量)的甲苯溶液(0.24M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(4.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-5％甲醇的二氯甲烷纯化粗料得到固体，然后在1∶1己烷/乙酸乙酯中研磨该固体得到8-(甲磺酰基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(丙酮d-6)：δ9.16(d，1H)，9.03(d，1H)，8.71(d，1H)，8.11(s，1H)，7.93-7.96(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.0(br，2H)，3.19(s，3H)。LRMS[M+H]＝274.1
实施例12
8-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801261
步骤1：2-溴-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下向0℃的含2-溴-5-(三氟甲基)苯胺(1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.2M)中滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1NHCl水溶液终止。水性悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到的产物为浅黄色油。
步骤2：2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯 基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下在二
Figure BPA00001513946801263
烷(0.2M)中混合2-溴-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤1所得)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和乙酸钠(4.5当量)。反应加热至100℃，并搅拌过夜。所得悬液冷至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤出物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801264
系统(ISCO)上利用含0-10％醚的己烷纯化粗料，得到不纯产物无需进一步纯化即进入下一步。
步骤3：8-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤2所得)(1.0当量)和2-溴氰基吡啶(1.0当量)的甲苯溶液(0.24M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(4.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-40％乙酸乙酯的甲苯纯化粗料得到固体，然后在含10％乙酸乙酯的己烷中研磨该固体得到8-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(丙酮d-6)：δ9.13(d，1H)，9.00(d，1H)，8.67(d，1H)，7.91-7.94(dd，1H)，7.86(s，1H)，7.58(d，1H)，6.9(br，2H)。LRMS[M+H]＝264.1
实施例13
8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
步骤1：2-溴-5-氟苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下向0℃的含2-溴-5-氟苯胺(1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.2M)中滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1N HCl水溶液终止。水性悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801272
系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到的产物为浅黄色油。
步骤2：5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲 酸叔丁酯
N2气氛下在二
Figure BPA00001513946801273
烷(0.2M)中混合2-溴-5-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤1所得)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和乙酸钠(4.5当量)。反应加热至100℃，并搅拌过夜。所得悬液冷至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤出物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801274
系统(ISCO)上利用含0-5％醚的己烷纯化粗料，得到的产物为黄色固体。
步骤3：8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(步骤2所得)(1.0当量)和3-溴氰基吡啶(1.0当量)的甲苯溶液(0.24M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(4.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801281
系统(ISCO)上利用含0-40％乙酸乙酯的甲苯纯化粗料得到固体，然后在含10％乙酸乙酯的己烷中研磨该固体得到8-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(丙酮d-6)：δ9.00(d，1H)，8.90(d，1H)，8.46-8.50(dd，1H)，7.83-7.87(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.15(t，1H)，6.9(br，2H)。LRMS[M+H]＝214.1
实施例14
3-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801282
步骤1：3-溴-6-甲氧基-2-氰基吡啶
含3-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈(1.0当量)、碳酸银(1.3当量)和碘甲烷(1.2当量)的甲苯溶液(0.2M)室温避光搅拌过夜。真空浓缩溶剂，所得残留物通过COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801283
系统(ISCO)用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化得到3-溴-6-甲氧基-2-氰基吡啶。
步骤2：3-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-6-甲氧基-2-氰基吡啶(步骤1所得)(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801284
系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到3-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺黄色固体。1H NMR(丙酮d-6)：δ8.91(d，1H)，8.34(d，1H)，7.63(d，1H)，7.51-7.53(dd，1H)，7.27-7.33(m，2H)，6.65(br，2H)，4.11(s，3H)。LRMS[M+H]＝226.1
实施例15
3-丁氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801291
步骤1：3-溴-6-丁氧基-2-氰基吡啶
含3-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈(1.0当量)、碳酸钾(1.3当量)和1-碘丁烷(1.2当量)的丙酮溶液(0.3M)在70℃搅拌过夜。真空浓缩溶剂，所得残留物收集在水和乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801292
系统(ISCO)上利用含0-30％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物获得无色固体。
步骤2：3-丁氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-6-丁氧基-2-氰基吡啶(步骤1所得)(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的甲醇纯化粗产物，得到3-丁氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺的黄色固体。1H NMR(丙酮d-6)：δ8.91(d，1H)，8.34(d，1H)，7.61(d，1H)，7.48-7.52(dd，1H)，7.27-7.33(m，2H)，6.51(br，2H)，6.55(t，2H)，1.81-1.88(m，2H)，1.50-1.59(m，2H)，1.00(t，3H)。LRMS[M+H]＝268.1
实施例16
3-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801294
步骤1：6-(苄氧基)-3-溴-2-氰基吡啶
含3-溴-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-腈(1.0当量)、碳酸银(1.3当量)和苄基溴(1.2当量)的甲苯溶液(0.16M)在避光50℃搅拌过夜。真空浓缩溶剂，所得残留物通过COMBIFLASH系统(ISCO)用含0-20％乙酸乙酯的己烷纯化得到6-(苄氧基)-3-溴-2-氰基吡啶。
步骤2：3-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和6-(苄氧基)-3-溴-2-氰基吡啶(步骤1所得)(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到3-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺的黄色固体。1H NMR(丙酮d-6)：δ8.95(d，1H)，8.35(d，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.49-7.53(dd，1H)，7.30-7.44(m，5H)，6.61(br，2H)，5.64(s，2H)。LRMS[M+H]＝302.1
实施例17
3-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801303
步骤1：5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物
向含5-溴-2-甲基吡啶(1.0当量)的氯仿溶液(0.38M)中添加77％间-氯过苯甲酸(mCPBA)(4.0当量)并加热至60℃保持20小时。冷至室温后，加入Ca(OH)2(5.3当量)，所得沉淀搅拌30分钟。过滤沉淀并用3∶1CHCl3/甲醇洗涤。真空浓缩滤液得到固体，该固体在含30％乙酸乙酯的己烷中搅拌并过滤得到所需的N-氧化物。真空浓缩滤液，所得残留物通过COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801304
系统(ISCO)用含0-100％乙酸乙酯的己烷纯化得到更多所需的N-氧化物。合并两批用于下一步。
步骤2：3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶
向含5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物(步骤1所得)(1.0当量)的乙腈(0.2M)溶液中加入氰化三甲基甲硅烷(TMSCN)(4.0当量)和三乙胺(3.0当量)。反应加热至100℃过夜。冷至室温后，真空浓缩溶剂，残留物通过COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801311
系统(ISCO)用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化得到3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶。
步骤3：3-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-6-甲基-2-氰基吡啶(步骤2所得)(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-70％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到3-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺黄色固体。1H NMR(甲醇d-4)：δ8.85(d，1H)，8.38(d，1H)，7.72(d，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.34-7.38(dd，1H)，2.76(s，3H)。LRMS[M+H]＝210.13
实施例18
3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801313
步骤1：5-溴-2-氯吡啶1-氧化物
向含5-溴-2-氯吡啶(1.0当量)的氯仿溶液(0.38M)中添加77％间-氯过苯甲酸(mCPBA)(4.0当量)并加热至60℃保持20小时。冷至室温后，加入Ca(OH)2(5.3当量)，所得沉淀搅拌30分钟。过滤沉淀并用3∶1CHCl3/甲醇洗涤。真空浓缩滤液得到固体，该固体在含30％乙酸乙酯的己烷中搅拌并过滤得到所需的N-氧化物。真空浓缩滤液，所得残留物通过COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801314
系统(ISCO)用含0-100％乙酸乙酯的己烷纯化得到更多所需的N-氧化物。合并两批用于下一步。
步骤2：3-溴-6-氯-2-氰基吡啶
向含5-溴-2-氯吡啶1-氧化物(步骤1所得)(1.0当量)的乙腈(0.2M)溶液中加入氰化三甲基甲硅烷(TMSCN)(4.0当量)和三乙胺(3.0当量)。反应加热至100℃过夜。冷至室温后，真空浓缩溶剂，残留物通过COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801321
系统(ISCO)用含0-40％乙酸乙酯的己烷纯化得到3-溴-6-氯-2-氰基吡啶。
步骤3：3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-6-氯-2-氰基吡啶(步骤2所得)(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801322
系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物得到固体，然后在含10％乙酸乙酯的己烷中研磨该固体得到3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(丙酮d-6)：δ9.10(d，1H)，8.45(d，1H)，7.89(d，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.35-7.39(dd，1H)，6.67(br，2H)。LRMS[M+H]＝230.1
实施例19
N 3 ，N 3 -二甲基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-胺
Figure BPA00001513946801323
3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例18)(1.0当量)溶液溶于40％二甲胺水溶液(0.26M)并在微波反应器中加热至100℃保持30分钟。真空浓缩反应混合物，所得残留物通过COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801324
系统(ISCO)用含0-90％乙酸乙酯的己烷纯化得到N3，N3-二甲基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-胺。1H NMR(甲醇d-4)：δ8.63(d，1H)，8.20(d，1H)，7.55(d，1H)，7.41-7.45(dd，1H)，7.29-7.33(dd，1H)，7.27(d，1H)，3.26(s，6H)。LRMS[M+H]＝239.1
实施例20
N 3 -丁基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-胺
Figure BPA00001513946801331
3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例18)(1.0当量)溶液溶于正丁胺(0.1M)并加热至110℃过夜。真空浓缩反应混合物，所得残留物通过COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801332
系统(ISCO)用含0-90％乙酸乙酯的己烷纯化得到N3-丁基苯并[f][1，7]萘啶-3，5-胺。1H NMR(甲醇d-4)：δ8.42(d，1H)，8.13(d，1H)，7.53(d，1H)，7.38-7.42(dd，1H)，7.25-7.29(dd，1H)，6.96(d，1H)，3.48(t，2H)，1.63-1.71(m，2H)，1.43-1.52(m，2H)，0.99(t，3H)。LRMS[M+H]＝267.2
实施例21
3-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801333
3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例18)(1.0当量)，4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.2当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(4∶1，0.1M)溶液加热至100℃并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801334
系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗料得到固体，然后在含10％乙酸乙酯的己烷中研磨该固体得到3-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(丙酮d-6)：δ8.99(d，1H)，8.42(d，1H)，8.01(d，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.30-7.35(dd，1H)，7.03-7.10(dd，1H)，6.77(br，2H)，6.56(d，1H)，5.66(d，1H)。LRMS[M+H]＝222.1
实施例22
3-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801341
向3-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例21)的乙酸乙酯/乙醇溶液(1∶1，0.07M)中添加10重量％的碳载钯(0.2当量)。用气囊引入氢气，反应搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液得到3-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺白色固体。1H NMR(丙酮d-6)：δ8.93(d，1H)，8.41(d，1H)，7.76(d，1H)，7.61(d，1H)，7.51-7.55(dd，1H)，7.30-7.34(dd，1H)，6.55(br，2H)，6.03(q，2H)，1.41(t，3H)。LRMS[M+H]＝224.1
实施例23
3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801342
3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例18)(1.0当量)、氟化钾(3.0当量)和18-冠-4的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液(0.4M)在微波反应器中加热至210℃保持80分钟。冷至室温后，粗反应混合物用10-50％乙腈的水溶液通过HPLC纯化得到3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(丙酮d-6)：δ11.40(br，2H)，9.38-9.42(dd，1H)，8.60(d，1H)，7.89-7.92(dd，1H)，7.81-7.83(m，2H)，7.59-7.66(m，1H)。LRMS[M+H]＝214.1
实施例24
2-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801343
步骤1：3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲醛肟
将3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲醛(1.0当量)、盐酸羟胺(5.0当量)和吡啶(4.0当量)的乙醇溶液加热至95℃并搅拌1小时。反应冷却至室温，用乙酸乙酯与水稀释。有机层用盐水、水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩得到固体，该固体无需进一步纯化即用于下一步。
步骤2：3-氯-5-(三氟甲基)-2-氰基吡啶
将3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲醛肟(1.0当量)和Burgess试剂(1.5当量)的四氢呋喃溶液加热至65℃并搅拌1小时。反应冷却至室温，用乙酸乙酯与水稀释。有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩得到固体，该固体无需进一步纯化即用于下一步。
步骤3：2-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-5-(三氟甲基)-2-氰基吡啶(步骤2所得)(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801351
系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到2-(三氟甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(丙酮d-6)：δ9.44(s，1H)，9.20(s，1H)，8.65-8.63(d，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.44-7.36(m，1H)，6.84(br，2H)。LRMS[M+H]＝264.2
实施例25
2-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801352
步骤1：3-氯-5-甲氧基-2-氰基吡啶
向3，5-二氯-2-氰基吡啶(1.0当量)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液(0.5M)中加入甲醇钠(1.5当量)并加热至75℃。搅拌14小时后，用乙酸乙酯和水稀释反应。有机层用饱和NaHCO3洗涤3次，用水洗涤2次，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801361
系统(ISCO)上用含15％乙酸乙酯的己烷纯化粗残留物获得两种甲氧基区域异构体的混合物，其一为所需产物。混合物无需进一步纯化即用于下一步。
步骤2：2-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-5-甲氧基-2-氰基吡啶(步骤1所得)(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801362
系统(ISCO)上利用含50-100％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到2-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
实施例26
2-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801363
步骤1：3-(苄氧基)-5-溴吡啶
含5-溴吡啶-3-醇(1.0当量)、苄基溴(1.2当量)和碳酸银(1.3当量)的甲苯溶液(0.1M)加热至50℃并搅拌18小时。冷却至室温后，过滤反应物，用乙酸乙酯洗脱。真空浓缩滤液成残留物，残留物由COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801364
系统(ISCO)用含20％乙酸乙酯的己烷纯化得到3-(苄氧基)-5-溴-2-吡啶。
步骤2：3-(苄氧基)-5-溴吡啶1-氧化物
3-(苄氧基)-5-溴吡啶(步骤1所得)(1.0当量)和间-氯过苯甲酸(mCPBA)(4.0当量)的二氯甲烷(0.1M)溶液室温搅拌18小时。用饱和NaHCO3水溶液终止反应并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩。由COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801371
系统(ISCO)用含0-100％乙酸乙酯的己烷纯化粗残留物得到3-(苄氧基)-5-溴1-氧化物。
步骤3：5-(苄氧基)-3-溴-2-氰基吡啶
向含53-(苄氧基)-5-溴吡啶1-氧化物(步骤2所得)(1.0当量)的乙腈(0.2M)溶液中加入氰化三甲基甲硅烷(TMSCN)(4.0当量)和三乙胺(3.0当量)。反应加热至100℃过夜。冷至室温后，真空浓缩溶剂，残留物通过COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801372
系统(ISCO)用含0-40％乙酸乙酯的己烷纯化得到两种苯酰氧基区域异构体的混合物，其一为所需产物。混合物无需进一步纯化即用于下一步。
步骤4：2-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和5-(苄氧基)-3-溴-2-氰基吡啶(步骤3所得)(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃，并搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用含2％甲醇的二氯甲烷与水稀释。分离两相，水层用含2％甲醇的二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801373
系统(ISCO)上利用含50-100％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到2-(苄氧基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(丙酮d-6)：δ8.36(s，1H)，7.86(s，1H)，7.59-7.56(d，2H)，7.46-7.42(dd，2H)，7.40-7.37(d，1H)，7.20-7.15(dd，1H)，7.12-7.09(d，1H)，6.88-6.86(d，1H)，6.77-6.73(dd，1H)，5.51(s，2H)，4.74(br，2H)。LRMS[M+H]＝302.3。
实施例27
2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801374
步骤1：3-氯-5-乙烯基-2-氰基吡啶
将含3.5-二氯-2-氰基吡啶(1.0当量)，4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.4当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.04M)溶液95℃搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801381
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料获得白色固体。
步骤2：2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-氯-5-乙烯基-2-氰基吡啶(步骤1所得)(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)溶液100℃搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用甲醇稀释。滤除不溶的固体，滤液真空浓缩获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801382
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺黄色固体。1H NMR(甲醇-d4-CDCl3)：δ8.87(d，1H)，8.69(d，1H)，8.28(d，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.32(dt，1H)，6.90(dd，1H)，6.09(d，1H)，5.54(d，1H)。LRMS[M+H]＝222.1。
实施例28
2-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
向2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例27)的乙酸乙酯/甲醇溶液(1∶4，0.05M)中添加10重量％的碳载钯(0.2当量)。用气囊引入氢气，反应搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。滤液真空浓缩，并由COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801384
系统(ISCO)用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化，得到2-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺固体。1H NMR(甲醇-d4)：δ8.78-8.81(m，2H)，8.45(d，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.35-7.40(m，1H)，2.97(q，2H)，1.43(t，2H)。LRMS[M+H]＝224.1。
实施例29
2-苯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801391
步骤1：3-氯-5-苯基-2-氰基吡啶
将含3.5-二氯-2-氰基吡啶(1.0当量)，4，4，5，5-四甲基-2-苯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.4当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.04M)溶液100℃搅拌2小时，然后80℃搅拌4小时。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801392
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料获得白色固体。
步骤2：2-苯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-氯-5-苯基-2-氰基吡啶(步骤1所得)(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)溶液100℃搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用甲醇稀释。滤除不溶的固体，滤液真空浓缩获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到2-苯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺白色固体。1H NMR(dmso-d6)：δ9.13(d，1H)，9.03(d，1H)，8.56(d，1H)，7.98(d，2H)，7.43-7.56(m，5H)，7.27(m，1H)，7.13(bs，2H)。LRMS[M+H]＝272.2。
实施例30
(E)-2-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801394
步骤1：(E)-3-氯-5-苯乙烯基-2-氰基吡啶
将含3.5-二氯-2-氰基吡啶(1.0当量)，(E)-4，4，5，5-四甲基-2-苯乙烯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.4当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.04M)溶液100℃搅拌2小时，然后80℃搅拌4小时。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801401
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物获得白色固体。
步骤2：(E)-2-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和(E)-3-氯-5-苯乙烯基-2-氰基吡啶(步骤1所得)(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)溶液100℃搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用甲醇稀释。滤除不溶的固体，滤液真空浓缩获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801402
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到(E)-2-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺棕色固体。1H NMR(dmso-d6)：δ9.22(d，1H)，9.06(d，1H)，8.51(d，1H)，7.78(d，1H)，7.66(d，2H)，7.46-7.56(m，3H)，7.70(t，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.08(bs，2H)。LRMS[M+H]＝298.2。
实施例31
2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801403
向(E)-2-苯乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例30)的乙酸乙酯/甲醇溶液(1∶4，0.05M)中添加10重量％的碳载钯(0.2当量)。用气囊引入氢气，反应搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801404
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.54(d，1H)，8.32(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.51(m，1H)，7.03-7.32(m，6H)，6.16(bs，2H)，3.11(t，2H)，2.97(t，2H)。LRMS[M+H]＝300.1。
实施例32
(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801411
步骤1：(E)-3-氯-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)-2-氰基吡啶
将含3.5-二氯-2-氰基吡啶(1.0当量)，(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.4当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.04M)溶液100℃搅拌2小时，然后80℃搅拌4小时。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801412
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到(E)-3-氯-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)-2-氰基吡啶白色固体。
步骤2：(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和(E)-3-氯-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)-2-氰基吡啶(步骤1所得)(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)溶液100℃搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用甲醇稀释。滤除不溶的固体，滤液真空浓缩获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801413
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺的黄色固体。1HNMR(dmso-d6)：δ9.24(d，1H)，9.18(d，1H)，8.54(d，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.31(m，1H)，7.11(bs，2H)，6.86-7.00(m，2H)，4.18(d，2H)，3.36(s，3H)。LRMS[M+H]＝266.2。
实施例33
2-(3-甲氧基丙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801414
向(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例32)的乙酸乙酯/甲醇(1∶4，0.05M)溶液中添加10重量％的碳载钯(0.2当量)。用气囊引入氢气，反应搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801421
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到2-(3-甲氧基丙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺白色固体。1HNMR(CDCl3)：δ8.64(d，1H)，8.46(d，1H)，8.19(d，1H)，7.66(d，1H)，7.53(m，1H)，7.31(m，1H)，6.56(bs，2H)，3.37(t，2H)，3.31(s，3H)，2.91(t，2H)，1.93-2.00(m，2H)。LRMS[M+H]＝268.1。
实施例34
2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801422
步骤1：3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)-2-氰基吡啶
将含3.5-二氯-2-氰基吡啶(1.0当量)，4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.4当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.04M)溶液100℃搅拌2小时，然后80℃搅拌4小时。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801423
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)-2-氰基吡啶白色固体。
步骤2：2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)-2-氰基吡啶(步骤1所得)(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)溶液100℃搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用甲醇稀释。滤除不溶的固体，滤液真空浓缩获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺白色固体。1H NMR(dmso-d6)：δ9.03(d，1H)，8.96(d，1H)，8.55(d，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.25(m，1H)，7.07(bs，2H)5.80(s，1H)，5.36(s，1H)，2.27(s，3H)。LRMS[M+H]＝236.2。
实施例35
2-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
向2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例34)的乙酸乙酯/甲醇(1∶4，0.05M)溶液中添加10重量％的碳载钯(0.2当量)。用气囊引入氢气，反应搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到2-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.69(d，1H)，8.49(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.53(m，1H)，7.31(m，1H)，6.02(bs，2H)，3.15(septet，1H)，1.37(d，6H)。LRMS[M+H]＝238.2。
实施例36
1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801433
步骤1：5-溴-2-氯-4-甲基吡啶1-氧化物
5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(1.0当量)和间-氯过苯甲酸(mCPBA)(2.5当量)的氯仿(0.1M)溶液50℃搅拌过夜。冷至室温后，向反应混合物中加入Ca(OH)2(2.5当量)。过滤沉淀，用含5％甲醇的二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。用饱和Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤滤液。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩得浅色固体，该固体无需进一步纯化即用于下一步。
步骤2：3-溴-6-氯-4-甲基-2-氰基吡啶
向含5-溴-2-氯-4甲基吡啶1-氧化物(步骤1所得)(1.0当量)的乙腈(0.2M)溶液中加入TMSCN(4.0当量)和三乙胺(3.0当量)。反应加热至100℃过夜。冷至室温后，真空浓缩溶剂，残留物通过COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801441
系统(ISCO)用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化得到3-溴-6-氯-4-甲基-2-氰基吡啶。
步骤3：3-氯-1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)苯基硼酸(1.0当量)和3-溴-6-氯-4-甲基-2-氰基吡啶(步骤2所得)(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)溶液100℃搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用甲醇稀释。滤除不溶的固体，滤液真空浓缩获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到3-氯-1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺白色固体。1H NMR(dmso-d6)：δ8.44(d，1H)，7.83(s，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.02(bs，2H)，2.98(s，3H).LRMS[M+H]＝244.1.
步骤4：1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
向3-氯-1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(步骤3所得)的乙酸乙酯/甲醇溶液(1∶2，0.03M)中添加10重量％的碳载钯(0.2当量)。反应容器于氢帕尔(Parr)设备中在50psi氢气下振荡过夜。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。滤液真空浓缩，并由COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801443
系统(ISCO)用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化，得到1-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.63(d，1H)，8.44(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.54(m，1H)，7.45(d，1H)，7.30(m，1H)，6.20(bs，2H)，3.01(s，3H)。LRMS[M+H]＝210.1。
实施例37
吡啶并[3，2-f][1，7]萘啶-6-胺
Figure BPA00001513946801444
将含3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和3-溴-2-氰基吡啶(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)溶液100℃搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用甲醇稀释。滤除不溶的固体，滤液真空浓缩获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到吡啶并[3，2-f][1，7]萘啶-6-胺白色固体。1H NMR(dmso-d6)：δ9.14(dd，1H)，8.98(dd，1H)，8.90(dd，1H)，7.93(dd，1H)，7.60(bs，2H)，7.30(dd，1H)。LRMS[M+H]＝197。
实施例38
2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801452
步骤1：8-甲基-2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例4/步骤2所得)(1.0当量)和3-氯-5-乙烯基-2-氰基吡啶(实施例27/步骤1所得)(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)溶液100℃搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用甲醇稀释。滤除不溶的固体，滤液真空浓缩获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801453
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到8-甲基-2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺黄色固体。
步骤2：2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
向8-甲基-2-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)的乙酸乙酯/甲醇溶液(1∶4，0.05M)中添加10重量％的碳载钯(0.2当量)。用气囊引入氢气，反应搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。滤液真空浓缩，并由COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801454
系统(ISCO)用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化，得到2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺灰白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.61(d，1H)，8.42(d，1H)，8.10(d，1H)，7.44(s，1H)，7.12(dd，1H)，6.00(bs，2H)，2.84(q，2H)，2.45(s，3H)，1.33(t，3H)。LRMS[M+H]＝238.1。
实施例39
(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇
Figure BPA00001513946801461
步骤1：5-氯-6-氰基烟酸乙酯
将含5，6-二氯烟酸乙酯(1当量)、氰化锌(0.75当量)和四(三苯基膦)钯(0.10当量)的DMF(0.3M)溶液除气，然后加热至100℃保持3小时。真空除去溶剂以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801462
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料得到5-氯-6-氰基烟酸乙酯白色固体。
步骤2：5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-羧酸乙酯
将含5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例4/步骤2所得)(1.0当量)和5-氯-6-氰基烟酸乙酯(前步所得)(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)溶液100℃搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用甲醇稀释。滤除不溶的固体，滤液真空浓缩获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801463
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗产物，得到5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-羧酸乙酯。
步骤3：2-乙基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
向冰水浴冷却并搅拌的含5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-羧酸乙酯(前步所得)的THF(0.2M)溶液中加入1N超氢化合物(super hydride)的THF溶液(10当量)。反应完成后，用1N HCl终止反应，并用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机萃取液以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801464
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.68(d，1H)，8.52(d，1H)，8.04(d，1H)，7.44(s，1H)，7.12(dd，1H)，6.00(bs，2H)，4.90(s，2H)，2.45(s，3H)。LRMS[M+H]＝240.1
实施例40
8-甲基-2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
步骤1：(E)-3-氯-5-(丙-1-烯基)-2-氰基吡啶
将含3.5-二氯-2-氰基吡啶(1.0当量)，(E)-4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.4当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.04M)溶液95℃搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801472
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到(E)-3-氯-5-(丙-1-烯基)-2-氰基吡啶白色固体。
步骤2：(E)-8-甲基-2-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例4/步骤2所得)(1.0当量)和(E)-3-氯-5-(丙-1-烯基)-2-氰基吡啶(前步所得)(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)溶液100℃搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用甲醇稀释。滤除不溶的固体，滤液真空浓缩获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801473
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到(E)-8-甲基-2-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺的黄色固体。
步骤3：8-甲基-2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
向(E)-8-甲基-2-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)的乙酸乙酯/甲醇溶液(1∶4，0.05M)中添加10重量％的碳载钯(0.2当量)。用气囊引入氢气，反应搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。滤液真空浓缩，并由COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801474
系统(ISCO)用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化，得到8-甲基-2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺灰白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.59(d，1H)，8.41(d，1H)，8.10(d，1H)，7.43(s，1H)，7.13(dd，1H)，5.94(bs，2H)，2.78(t，2H)，2.44(s，3H)，1.75(m，2H)，0.95(t，3H)。LRMS[M+H]＝252.1
实施例41
2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801481
步骤1：5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚
闪烁管内加入-碘-1H-吲哚(1.1当量)、三乙基(乙炔基)硅烷(1当量)、三乙胺(5当量)和无水DMF(0.2M)。抽真空并氮气吹扫三次。加入CuI(0.1当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)。将管密封并加热至60℃过夜。由TLC监控待反应完成后，管的内容物加载到经己烷预处理的硅胶柱上。柱用己烷和二乙醚清洗至已收集所有含产物的洗脱液。用旋转蒸发仪以最小加热小心蒸馏除去己烷和醚得到产物5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚无色油，其直接用于下一步。
步骤2：5-乙炔基-1H-吲哚
冷至0℃并搅拌的5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲哚(前步所得)的THF(0.2M)溶液用四丁基氟化氨溶液(0.5当量)以滴加方式处理。反应混合物变黑并继续搅拌30分钟，然后升至室温。TLC显示转化完全。用水终止该反应，并用二乙醚萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并用旋转蒸发仪以最低加热浓缩。层析(硅胶，二乙醚)得到产物5-亚炔基-1H-吲哚无色油。
步骤3：5-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-3-氯-2-氰基吡啶
盖有隔片的圆底烧瓶内加入5-乙炔基-1H-吲哚(前步所得)(1.1当量)、3，5-二氯-2-氰基吡啶(1当量)、三乙胺(5当量)和无水DMF(0.2M)。抽真空并氮气吹扫三次。加入CuI(0.05当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05当量)。用回流冷凝器替换隔片并在氮气氛下将烧瓶加热至60℃过夜。由TLC监控待反应完成后，烧瓶的内容物加载到经己烷预处理的大型硅胶柱上。快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc(1∶4％))得到产物5-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-3-氯-2-氰基吡啶。
步骤4：2-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
装有回流冷凝管的圆底烧瓶内加入5-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-3-氯-2-氰基吡啶(前步所得)(1当量)、2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例4/步骤2所得)(1.25当量)、K3PO4(2当量)、三(二亚苄基酮)二钯(0)(0.05当量)和2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧联苯(0.1当量)。添加正丁醇和水(5∶2，0.2M)，内容物除气(抽真空后氮气吹扫)3次。反应混合物在氮气下油浴中于100℃剧烈搅拌过夜。内容物冷却，转移入200mL水中，然后用二氯甲烷萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并浓缩。快速色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的CH2Cl2)得到产物2-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺黄色固体。
步骤5：2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
圆底烧瓶内加入2-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)(1当量)与搅拌子。添加乙醇和二氯甲烷(1∶2，0.2M)，然后加入碳载钯(活化粉末，湿，10％碳载，0.1当量)。内容物抽真空然后氢气吹扫三次。反应混合物在氢气囊下室温剧烈搅拌过夜。此后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，随后用二氯甲烷和EtOAc清洗硅藻土垫直至滤液无UV吸光。浓缩合并的有机洗液。快速色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的CH2Cl2)得到产物2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.54(d，1H)，8.34(d，1H)，8.28(s，1H)，7.99(d，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.50-7.35(m，1H)，7，24(d，1H)，7.12(t，1H)，7.08(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.41(s，1H)，6.01(bs，2H)，3.16-3.12(m，2H)，3.10-3.05(m，2H)，2.43(s，3H)。LRMS[M+H]＝353.2
实施例42
2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801491
步骤1：3-氯-5-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶
盖有隔片的圆底烧瓶内加入1-乙氧基-4-乙炔基苯(1.1当量)、3，5-二氯-2-氰基吡啶(1当量)、三乙胺(5当量)和无水DMF(0.2M)。抽真空并氮气吹扫三次。加入CuI(0.05当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05当量)。用回流冷凝器替换隔片并在氮气氛下将烧瓶加热至60℃过夜。由TLC监控待反应完成后，烧瓶的内容物加载到经己烷预处理的大型硅胶柱上。快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc(1∶4％))得到产物3-氯-5-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶。
步骤2：2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
装有回流冷凝管的圆底烧瓶内加入3-氯-5-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(前步所得)(1当量)、2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例4/步骤2所得)(1.25当量)、K3PO4(2当量)、三(二亚苄基酮)二钯(0)(0.05当量)和2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧联苯(0.1当量)。添加正丁醇和水(5∶2，0.2M)，内容物除气(抽真空后氮气吹扫)3次。反应混合物在氮气下油浴中于100℃剧烈搅拌过夜。内容物冷却，转移到200mL水中，然后用二氯甲烷萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并浓缩。快速色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的CH2Cl2)得到产物2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺黄色固体。
步骤3：2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
圆底烧瓶内加入2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)(1当量)与搅拌子。添加乙醇和二氯甲烷(1∶2，0.2M)，然后加入碳载钯(活化粉末，湿，10％碳载，0.1当量)。内容物真空下除气然后氢气吹扫(3次)。反应混合物在氢气囊下室温剧烈搅拌过夜。此后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，随后用二氯甲烷和EtOAc清洗硅藻土垫直至滤液无UV吸光。浓缩合并的有机洗液。快速色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的CH2Cl2)得到黄色固体产物。用甲苯进一步重结晶得到产物2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺白色细粒晶体。1H NMR(CDCl3)：δ8.52(d，1H)，8.30(d，1H)，8.10(d，1H)，7.46(s，1H)，7.12(dd，1H)，7.06(d，2H)，6.75(d，2H)，5.95(bs，2H)，3.93(q，2H)，3.11-3.05(dd，2H)，2.95-2.90(dd，2H)，2.44(s，3H)，1.33(t，3H)。LRMS[M+H]＝358.2
实施例43
8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
步骤1：3-氯-5-((4-苯氧基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶
3-氯-5-((4-苯氧基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶由1-乙炔基-4-苯氧基苯(市售可得)按实施例42步骤1所述过程制得。
步骤2：8-甲基-2-((4-苯氧基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
8-甲基-2-((4-苯氧基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由3-氯-5-((4-苯氧基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(前步所得)按实施例42步骤2所述过程制得。
步骤3：8-甲基2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由8-甲基-2-((4-苯氧基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)按实施例42步骤3所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.54(d，1H)，8.30(d，1H)，8.01(d，1H)，7.45(s，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.12(dd，1H)，7.07-6.84(m，8H)，6.00(bs，2H)，3.13-3.08(dd，2H)，2.99-2.94(dd，2H)，2.44(s，3H)。LRMS[M+H]＝406.2
实施例44
2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801512
步骤1：((2，4-二甲基苯基)乙炔基)三乙基硅烷
((2，4-二甲基苯基)乙炔基)三乙基硅烷由1-碘-2，4-二甲基苯(市售可得)按实施例41步骤1所述过程制得。
步骤2：1-乙炔基-2，4-二甲基苯
1-乙炔基-2，4-二甲基苯由((2，4-二甲基苯基)乙炔基)三乙基硅烷(前步所得)按实施例41步骤2所述过程制得。
步骤3：3-氯-5-((2.4-二甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶
3-氯-5-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶由1-乙炔基-2，4-二甲基苯(前步所得)按实施例41步骤3所述过程制得。
步骤4：2-((2.4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由3-氯-5-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(前步所得)按实施例41步骤4所述过程制得。
步骤5：2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)按实施例41步骤5所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.60(d，1H)，8.33(d，1H)，8.14(d，1H)，7.67(d，1H)，7.54(t，1H)，7.31(t，1H)，6.96-6.86(m，3H)，6.29(bs，2H)，3.04-3.10(dd，2H)，2.97-2.91(dd，2H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)。LRMS[M+H]＝328.2。
实施例45
2-(2，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801521
步骤1：2-((2.4-二甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由3-氯-5-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(实施例44/步骤3所得)和5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯按实施例41步骤4所述过程制得。
步骤2：2-(2，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-(2，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由1-乙炔基-4-苯氧基苯(前步所得)按实施例41步骤5所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.56(d，1H)，8.28(d，1H)，8.00(d，1H)，7.46(s，1H)，7.14(dd，1H)，6.95-6.85(m，3H)，6.26(bs，2H)，3.08-3.02(dd，2H)，2.96-2.90(dd，2H)，2.45(s，3H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)。LRMS[M+H]＝342.2
实施例46
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
步骤1：3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶
3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶由1-乙炔基-4-甲氧基-2-甲基苯(市售可得)按实施例41/步骤3所述制得。
步骤2：2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由3-氯-5-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-2-氰基吡啶(前步所得)按实施例41步骤4所述过程制得。
步骤3：2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)按实施例41步骤5所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.53(d，1H)，8.29(d，1H)，8.01(d，1H)，7.44(s，1H)，7.12(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.67(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.93(bs，2H)，3.70(s，3H)，3.05-3.00(dd，2H)，2.93-2.88(dd，2H)，2.44(s，3H)，2.19(s，3H)。LRMS[M+H]＝358.2
实施例47
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚
Figure BPA00001513946801532
向冰水浴冷却并搅拌的含2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例46)的二氯甲烷(0.2M)溶液中以滴加方式加入1N BBr3的CH2Cl2溶液(2当量)。反应在30分钟内用甲醇终止并真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801533
系统(ISCO)上利用含0-20％甲醇的二氯甲烷纯化粗料，得到4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.75(d，1H)，8.60(d，1H)，8.27(d，1H)，7.28(s，1H)，7.09(dd，1H)，6.99(bs，2H)，6.88(d，1H)，6.49(d，1H)，6.42(dd，1H)，3.02-2.96(dd，2H)，2.86-2.81(dd，2H)，2.38(s，3H)，2.13(s，3H)。LRMS[M+H]＝344.2
实施例48
2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801541
步骤1：((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)三乙基硅烷
((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)三乙基硅烷由5-碘-2.3-二氢苯并呋喃(市售可得)按实施例41步骤1所述过程制得。
步骤2：5-乙炔基-2，3-二氢苯并呋喃
5-乙炔基-2.3-二氢苯并呋喃由((2.3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)三乙基硅烷(前步所得)按实施例41/步骤2所述过程制得。
步骤3：3-氯-5-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)-2-氰基吡啶
3-氯-5-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)-2-氰基吡啶由5-乙炔基-2，3-二氢苯并呋喃(前步所得)按实施例41/步骤3所述过程制得。
步骤4：2-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由3-氯-5-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-2-氰基吡啶(前步所得)按实施例41步骤4所述过程制得。
步骤5：2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由2-((2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)按实施例41/步骤5所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.62(d，1H)，8.40(d，1H)，8.11(d，1H)，7.53(s，1H)，7.21(dd，1H)，6.99(s，1H)，6.95(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.05(bs，2H)，4.57(t，2H)，3.19-3.13(m，4H)，3.03-2.98(dd，2H)，2.54(s，3H)。LRMS[M+H]＝356.2
实施例49
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙醇
Figure BPA00001513946801551
步骤1：(Z)-3-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)-2-氰基吡啶
(Z)-3-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)-2-氰基吡啶由(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(市售可得)按实施例40/步骤1所述过程制得。
步骤2：(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由(Z)-3-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)-2-氰基吡啶(前步所得)按实施例40/步骤2所述过程制得。
步骤3：2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙醇
(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)的HCl与二
Figure BPA00001513946801552
烷2∶5浓度混合物的溶液加入至60℃过夜。冷至室温后，反应混合物用过量NaHCO3饱和溶液处理，然后用EtOAc萃取。浓缩合并的有机萃取液，并收集到THF(0.2M)中，用1N超氢化物的THF溶液(10当量)在0℃下处理。反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。按实施例39/步骤3所述过程进行反应，得到2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙醇白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.61(d，1H)，8.47(d，1H)，8.01(d，1H)，7.41(s，1H)，7，10(d，1H)，6.40(s，1H)，6.01(bs，2H)，4.01(t，2H)，3.06(t，2H)，2.43(s，3H)。LRMS[M+H]＝254.1
实施例50
3-甲基-9-苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺
步骤1：5-溴-2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物
5-溴-2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物由5-溴-2-氯-3-甲基吡啶(市售可得)按实施例17/步骤1所述过程制得。
步骤2：3-溴-6-氯-5-甲基-2-氰基吡啶
3-溴-6-氯-5-甲基-2-氰基吡啶由(Z)-3-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)-2-氰基吡啶(前步所得)按实施例17/步骤2所述过程制得。
步骤3：3-溴-6-氯-5-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-氰基吡啶
3-溴-6-氯-5-甲基-2-氰基吡啶(前步所得)的THF溶液(0.2M)冷至-78℃。滴加LDA(2N溶液，2当量)。反应在-78℃下继续搅拌1小时，然后添加苯甲醛(1当量)。反应在-78℃下再搅拌30分钟，然后缓慢升温至室温。用饱和NH4Cl终止该反应，并用EtOAc萃取。浓缩合并的有机洗液。快速色谱(硅胶，含20-50％EtOAc的己烷))得到产物3-溴-6-氯-5-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-氰基吡啶。
步骤4：3-甲基-9-苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺
3-甲基-9-苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺由3-溴-6-氯-5-甲基-2-氰基吡啶(前步所得)按实施例41/步骤4所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.98(d，1H)，7.45(s，1H)，7.40-7.28(m，5H)，7.12(d，1H)，5.93(t，1H)，5.93(brs，2H)，3.86(dd，1H)，3.40(dd，1H)，2.44(s，3H)。LRMS[M+H]＝328.1
实施例51
8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-胺
步骤1：5，6-二氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
向0℃搅拌的5，6-二氯吡啶-3-胺(市售可得)的THF溶液(0.2M)中添加(BOC)2O(1.2当量)。反应混合物40℃加热直至由TLC监控得到完全转化。然后浓缩反应混合物。快速色谱(硅胶，含20-50％EtOAc的己烷)粗料得到5，6-二氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：5-氯-6-氰基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
5-氯-6-氰基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯由5，6-二氯吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(前步所得)按实施例39/步骤1所述过程制得。
步骤3：8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-胺
8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺(作为次要产物)和5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基氨基酸甲酸叔丁酯(作为主要产物)一起由5-氯-6-氰基吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(前步所得)按实施例4/步骤2所述过程制得。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.11(s，1H)，9.02(s，1H)，8.82(d，1H)，8.06(d，1H)，7.34(s，1H)，7，15(dd，1H)，6.99(s，2H)，2.44(s，3H)。LRMS[M+H]＝225.1
实施例52
1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)丙-2-醇
Figure BPA00001513946801571
步骤1：3-溴-5-甲基-2-氰基吡啶
3-溴-5-甲基-2-氰基吡啶由2，3-二溴-5-甲基吡啶(市售可得)按实施例39/步骤1所述过程制得。
步骤2：3-溴-5-(2-羟基丙基)-2-氰基吡啶
3-氯-5-(2-羟基丙基)-2-氰基吡啶由3-溴-5-甲基-2-氰基吡啶(前步所得)和乙醛按实施例50/步骤3所述过程制得。
步骤3：1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)丙-2-醇
1-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)丙-2-醇由3-溴-5-(2-羟基丙基)-2-氰基吡啶(前步所得)按实施例50步骤4所述过程制得。1H NMR(甲醇-d4)：δ8.72(d，1H)，8.68(d，1H)，8.24(d，1H)，7.38(s，1H)，7，18(dd，1H)，4.16-4.07(m，1H)，3.05-2.99(m，2H)，2.97-2.90(m，2H)，2.47(s，3H)，1.28(d，3H)。LRMS[M+H]＝268.1
实施例53
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙腈
Figure BPA00001513946801581
步骤1：2，3-二氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶
向0℃搅拌的(5，6-二氯吡啶-3-基)甲醇(市售可得)的CH2Cl2溶液(0.2M)中添加三乙胺(3当量)和氯(甲氧基)甲烷(2当量)。0℃搅拌3小时后，浓缩反应混合物，粗料通过层析(硅胶，含20-50％EtOAc的己烷)纯化得到2，3-二氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶无色油。
步骤2：3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-氰基吡啶
3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-氰基吡啶由2，3-二氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶(前步所得)按实施例39/步骤1所述过程制得。
步骤3：3-氯-5-(羟基甲基)-2-氰基吡啶
向搅拌的2，3-二氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶(前步所得)的甲醇溶液(0.2M)中添加浓HCl(10当量)。室温搅拌过夜后，真空下浓缩反应混合物，所得粗料通过层析(硅胶，含20-50％EtOAc的己烷)纯化得到3-氯-5-(羟基甲基)-2-氰基吡啶。
步骤4：3-氯-5-(氯甲基)-2-氰基吡啶
向0℃搅拌的3-氯-5-(羟基甲基)-2-氰基吡啶(前步所得)的CH2Cl2溶液(0.2M)中添加亚硫酰氯(10当量)。室温搅拌过夜后，真空下浓缩反应混合物，所得粗料通过层析(硅胶，含20-50％EtOAc的己烷)纯化得到3-氯-5-(氯甲基)-2-氰基吡啶无色油。
步骤5：3-氯-5-(氰基甲基)-2-氰基吡啶
向0℃搅拌的3-氯-5-(氯甲基)-2-氰基吡啶(前步所得)的DMSO溶液(0.2M)中添加氰化钠(1.25当量)。反应混合物在微波辐射下加热至130℃。反应混合物收集入水和EtOAc中，并用EtOAc萃取。有机相用无水Na2SO4干燥并浓缩。快速色谱(硅胶，含20-50％EtOAc的己烷)粗料得到3-氯-5-(氰基甲基)-2-氰基吡啶。
步骤6：2-(5-氨基8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙腈
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙腈由3-氯-5-(氰基甲基基)-2-氰基吡啶(前步所得)按实施例41/步骤4所述过程制得。1H NMR(甲醇-d4)：δ8.79(d，1H)，8.78(d，1H)，8.20(d，1H)，7.66(s，2H)，7.36(s，1H)，7,18(dd，1H)，4.15(d，2H)，2.43(s，3H)。LRMS[M+H]＝249.1
实施例54
N-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙酰胺
步骤1：N-(5，6-二氯吡啶-3-基)乙酰胺
向0℃搅拌的5，6-二氯吡啶-3-胺(市售可得)和三乙胺的CH2Cl2溶液(0.2M)中添加乙酰氯(2当量)。室温搅拌过夜后，真空下浓缩反应混合物，所得粗残留物通过层析(硅胶，含20-50％EtOAc的己烷)纯化得到N-(二氯吡啶-3-基)乙酰胺。
步骤2：N-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙酰胺
N-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙酰胺由N-(5，6-二氯吡啶-3-基)乙酰胺(前步所得)按实施例39/步骤1所述过程制得。
步骤3：N-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙酰胺
N-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙酰胺由N-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙酰胺(前步所得)按实施例41/步骤4所述过程制得。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.99(s，1H)，8.18(d，1H)，8.95(d，1H)，8.12(d，1H)，7.44(s，1H)，7,35(dd，1H)，2.43(s，3H)，2.16(s，3H)。LRMS[M+H]＝267.1
实施例55
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇
Figure BPA00001513946801601
步骤1：3-溴-5-(2-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基乙基)-2-氰基吡啶
3-溴-5-(2-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基乙基)-2-氰基吡啶由3-溴-5-甲基-2-氰基吡啶(实施例52/步骤1)和2，4-苯甲醛按实施例50/步骤3所述过程制得。
步骤2：2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇
2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(2，4-二甲基苯基)乙醇由3-溴-5-(2-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基乙基)-2-氰基吡啶(前步所得)按实施例50/步骤4所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.67(d，1H)，8.45(d，1H)，8.06(d，1H)，7.57(s，1H)，7.42(d，1H)，7.23(d，1H)，7.11(d，1H)，7.01(s，1H)，5.31(dd，1H)，3.28-3.25(m，2H)，2.53(s，3H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)。LRMS[M+H]＝358.2
实施例56
2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801602
步骤1：2-甲氧基-4-甲基5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶
2-甲氧基-4-甲基-5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶由5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(市售可得)按实施例41/步骤1所述制得。
步骤2：5-乙炔基2-甲氧基-4-甲基吡啶
5-乙炔基-2-甲氧基-4-甲基吡啶由2-甲氧基-4-甲基-5-((三乙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(前步所得)按实施例41/步骤2所述过程制得。
步骤3：3-氯-5-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-2-氰基吡啶
3-氯-5-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-2-氰基吡啶由5-乙炔基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(前步所得)按实施例41/步骤3所述过程制得。
步骤4：2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由3-氯-5-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基))-2-氰基吡啶(前步所得)按实施例41步骤4所述过程制得。
步骤5：2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)按实施例41/步骤5所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.65(d，1H)，8.43(d，1H)，8.13(d，1H)，7.87(s，1H)，7.57(s，1H)，7.24(dd，1H)，6.60(s，1H)，6.39(bs，2H)，3.91(s，3H)，3.17-3.11(dd，2H)，3.03-2.98(dd，2H)，2.54(s，3H)，2.28(s，3H)。LRMS[M+H]＝359.2
实施例57
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇
Figure BPA00001513946801611
步骤1：4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)丁-3-炔-1-醇
4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)丁-3-炔-1-醇由((4-溴苯基)乙炔基)三甲基硅烷(市售可得)和丁-3-炔-1-醇(市售可得)按实施例41/步骤1所述过程制得。
步骤2：4-(4-乙炔基苯基)丁-3-炔-1-醇
4-(4-乙炔基苯基)丁-3-炔-1-醇由4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)丁-3-炔-1-醇和丁-3-炔-1-醇按实施例41/步骤2所述过程制得。
步骤3：5-((4-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)乙炔基)-3-甲基-2-氰基吡啶
5-((4-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)乙炔基)-3-甲基-2-氰基吡啶由4-(4-乙炔基苯基)丁-3-炔-1-醇(前步所得)按实施例41/步骤3所述过程制得。
步骤4：4-(4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)丁-2-炔-1- 醇
4-(4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)丁-2-炔-1-醇由5-((4-(4-羟基丁-1-炔基)苯基)乙炔基)-3-甲基-2-氰基吡啶(前步所得)按实施例41/步骤4所述过程制得。
步骤5：4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丁烷-1-醇由4-(4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)丁-2-炔-1-醇(前步所得)按实施例41/步骤5所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.58(d，1H)，8.36(d，1H)，8.07(d，1H)，7.53(s，1H)，7.20(dd，1H)，7.10(dd，4H)，6.20(bs，2H)，3.68(t，2H)，3.20-3.15(dd，2H)，3.06-3.01(dd，2H)，2.64(t，2H)，2.52(s，3H)，1.75-1.57(m，4H。LRMS[M+H]＝386.2
实施例58
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯
Figure BPA00001513946801621
步骤1：3-(4-碘苯基)丙酸甲酯
向0℃搅拌的3-(4-碘苯基)丙酸(市售可得的甲苯与甲醇溶液(9∶1，0.2M)中添加(偶氮甲基)三甲基硅烷(Et2O2溶液中1N，2当量)。室温搅拌过夜后，真空下浓缩反应混合物，所得粗残留物通过层析(硅胶，含20-50％EtOAc的己烷)纯化得到3-(4-碘苯基)丙酸甲酯。
步骤2：3-(4-乙炔基苯基)丙酸甲酯
3-(4-乙炔基苯基)丙酸甲酯由3-(4-碘苯基)丙酸甲酯(前步所得)按实施例41/步骤1所述过程制得。
步骤3：3-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯
3-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯由3-(4-乙炔基苯基)丙酸甲酯(前步所得)按实施例41/步骤3所述过程制得。
步骤4：3-(4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯
3-(4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯由3-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯(前步所得)按实施例41/步骤4所述过程制得。
步骤5：3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯由3-(4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯(前步所得)按实施例41/步骤5所述过程制得。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.83(d，1H)，8.72(d，1H)，8.32(d，1H)，7.35(s，1H)，7.21-7.12(m，5H)，7.05(br s，2H)，7.05(dd，2H)，3.57(s，3H)，3.19-3.13(dd，2H)，3.06-3.00(dd，2H)，2.81(t，2H)，2.60(t，2H)，2.45(s，3H)。LRMS[M+H]＝400.2
实施例59
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇
Figure BPA00001513946801631
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇由3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯(实施例58所得)按实施例39/步骤3所述过程制得。TFA盐的1H NMR：(DMSO-d6)：δ9.56(s，1H)，9.24(s，1H)，8.92(d，1H)，8.81(d，1H)，8.43(d，1H)，7.44(d，1H)，7.35(d，1H)，7.13(dd，2H)，7.05(dd，2H)，3.32(t，2H)，3.18-3.12(dd，2H)，3.02-2.95(dd，2H)，2.50(t，2H)，2.44(s，3H)，1.65-1.57(m，2H)。LRMS[M+H]＝372.2
实施例60
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇
Figure BPA00001513946801632
向0℃的3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯(实施例58所得)的THF溶液(0.2M)中滴加溴化甲基镁的THF溶液(1.0M，2当量)。室温搅拌过夜后，真空下浓缩反应混合物，所得粗残留物通过层析(硅胶，含50-100％EtOAc的己烷)纯化得到4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇。1H NMR(CDCl3)：δ8.64(d，1H)，8.34(d，1H)，8.06(t，1H)，7.57(d，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.18-7.07(m，4H)，6.67(bs，2H)，3.24-3.16(dd，2H)，3.08-3.01(dd，2H)，2.73-2.66(m，2H)，2.53(s，3H)，1.82-1.75(m，2H)，1.31(s，3H)，1.29(s，3H。LRMS[M+H]＝400.2
实施例61
2-(4-(氨基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
步骤1：4-(2-5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈由4-乙炔基苄腈(市售可得)按实施例41/步骤3-5所述过程制得。
步骤2：2-(4-(氨基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
向室温搅拌的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈(前步所得)的乙醇和氢氧化铵溶液(4∶1，0.2M)中添加拉尼镍(10当量)。反应混合物在氢气气氛下搅拌至TLC显示转化完全。该反应混合物通过硅藻土垫过滤。用EtOAc清洗硅藻土垫。合并的有机萃取液在真空下浓缩，所得粗残留物通过层析(硅胶，含50-100％EtOAc的己烷)纯化得到产物2-(4-(氨基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺TFA盐的 1H NMR：(甲醇-d4)：δ8.81(d，1H)，8.79(d，1H)，8.38(d，1H)，7.51(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.36(dd，4H)，4.07(s，2H)，3.29(s，2H)，3.20-3.14(dd，2H)，2.55(s，3H)。LRMS[M+H]＝343.2
实施例62
(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯
Figure BPA00001513946801651
步骤1：(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯(实施例112)按实施例39/步骤3所述过程制得。
步骤2：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醛
向4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇(前步所得)的DMSO溶液中添加2-碘氧苯甲酸(IBX，2.5当量)。反应在室温下搅拌3小时，然后用水稀释。用EtOAc萃取，然后浓缩得到粗残留物，其通过层析(硅胶，含50-100％EtOAc的己烷)纯化得到4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醛。
步骤3：(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)  丙烯酸乙酯
向0℃搅拌的NaH(3当量)的THF悬液(0.2M)中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(市售可得)(3当量)。搅拌30分钟后，滴加4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醛(前步所得)的THF溶液(0.2M)。反应升温至室温，并搅拌过夜。用饱和NH4Cl终止反应，并用EtOAc萃取。合并的有机萃取液被干燥并浓缩以得到粗残留物，其通过层析(硅胶，含50-100％EtOAc的己烷)纯化得到(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯白色固体。1H NMR：(CDCl3)：δ8.54(d，1H)，8.29(d，1H)，7.99(d，1H)，7.57(d，1H)，7.44(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.11(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.33(d，1H)，5.93(s，2H)，4.19(q，2H)，3.10-2.95(m，4H)，2.44(s，3H)，2.23(s，3H)，1.26(t，3H).LRMS[M+H]＝426.2
实施例63
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯
Figure BPA00001513946801661
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯由(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯(实施例62所得)按实施例41/步骤3所述过程制得。1H NMR：(CDCl3)：δ8.55(d，1H)，8.26(d，1H)，7.99(d，1H)，7.45(s，1H)，7.12(dd，1H)，6.98-6.88(m，3H)，6.02(s，2H)，4.06(q，2H)，3.04(dd，2H)，2.93(dd，2H)，2.83(t，2H)，2.53(t，2H)，2.44(s，3H)，2.19(s，3H)，1.17(t，3H)。LRMS[M+H]＝428.2
实施例64
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙-1，3-二醇
Figure BPA00001513946801662
步骤1：2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙 二酸二乙酯
向(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇(实施例60/步骤1所得)和丙二酸二乙酯的干燥甲苯溶液中添加三丁基膦(2当量)和N1，N1，N2，N2-四甲基二氮烯-1，2-二羧酰胺(2当量)。反应混合物在120℃搅拌过夜。反应完成后，真空下浓缩反应混合物，所得粗残留物通过层析(硅胶，含50-100％EtOAc的己烷)纯化得到2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙二酸二乙酯白色固体。
步骤2：2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙 -1，3-二醇
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙烷-1，3-二醇由2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄基)丙二酸二乙酯(前步所得)按实施例39/步骤3所述过程制得。1H NMR：(甲醇-d4)：δ8.51(d，1H)，8.39(d，1H)，8.05(d，1H)，7.45(s，1H)，7.10(dd，1H)，6.91-6.87(m，2H)，6.83(dd，1H)，3.42(d，4H)，3.08-3.02(m，2H)，2.96-2.91(m，2H)，2.47(d，2H)，2.38(s，3H)，2.13(s，3H)。LRMS[M+H]＝416.2
实施例65
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸
Figure BPA00001513946801671
将3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯(实施例63所得)的1N NaOH、THF和甲醇溶液(1∶5∶2，0.1N)60℃加热3小时。冷至室温后，反应混合物用1N HCl中和到pH 7，并浓缩得到粗残留物，其通过层析(硅胶，含0-20％甲醇的二氯甲烷)纯化得到(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯白色固体。1HNMR：(甲醇-d4)：δ8.73(d，1H)，8.54(d，1H)，8.20(d，1H)，7.45(s，1H)，7.37(d，1H)，7.00-6.97(m，2H)，6.92(d，1H)，3.19(t，2H)，3.04(t，2H)，2.81(t，2H)，2.53(t，2H)，2.50(s，3H)，2.25(s，3H)。LRMS[M+H]＝400.2
实施例66
5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-醛
Figure BPA00001513946801672
5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-醛由(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇(实施例105所得)按实施例62/步骤2所述过程制得。1H NMR：(CDCl3)：δ10.19(s，1H)，8.74(d，1H)，8.43(d，1H)，8.32(d，1H)，8.18(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.76(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.30(s，2H)，3.80(s，3H)，3.16(dd，2H)，3.02(dd，2H)，2.29(s，3H)。LRMS[M+H]＝372.2
实施例67
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯
Figure BPA00001513946801681
步骤1：4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸乙酯
3，5-二氯-2-氰基吡啶(市售可得)(1.0当量)、4-乙炔基苯甲酸乙酯(市售可得)(1.0当量)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化铜(I)(20mol％)和三乙胺(5.0当量)的DMF溶液(0.3M)在50℃下搅拌3小时。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与10％氢氧化铵水溶液稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801682
系统(ISCO)上利用含0-20％乙酸乙酯的己烷纯化粗料得到4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸乙酯白色固体。
步骤2：4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯甲酸乙酯
将含4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸乙酯(前步所得)(1.0当量)、5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例4/步骤2所得)(2.6当量)、四(三苯基膦)钯(10mol％)和碳酸钾(5.3当量)的甲苯/乙醇溶液(2∶1，0.2M)在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用含2％甲醇的DCM稀释反应混合物。分离两相。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801683
系统(ISCO)上利用含0-40％乙酸乙酯的甲苯纯化粗料，得到4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯甲酸乙酯。
步骤3：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯
4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯甲酸乙酯(前步所得)(1.0当量)的THF/乙酸乙酯溶液(1∶1，0.05M)用氮气吹扫，并加入碳载钯(10wt％)。反应容器抽真空，用氢气吹扫，并室温下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，用含2％MeOH的DCM洗涤并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-5％MeOH的DCM纯化粗料，得到4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.80(s，1H)，8.69(s，1H)，8.25(d，1H)，7.90(d，2H)，7.40-7.42(m，3H)，7.12(d，1H)，6.55(br，2H)，4.28(q，2H)，3.2-3.3(m，4H)，2.44(s，3H)，1.31(t，3H)。LRMS[M+H]＝386.2
实施例68
8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801692
步骤1：3-氯-5-(对-甲苯基乙炔基)-2-氰基吡啶
3，5-二氯-2-氰基吡啶(市售可得)(1.0当量)、1-乙炔基-4-甲基苯(市售可得)(1.0当量)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化铜(I)(20mol％)和三乙胺(5.0当量)的DMF溶液(0.3M)在50℃下搅拌3小时。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与10％氢氧化铵水溶液稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过在热醚/己烷混合物中搅拌并过滤纯化粗料得到3-氯-5-(对-甲苯基乙炔基)-2-氰基吡啶。
步骤2：8-甲基-2-(对-甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含3-氯-5-(对-甲苯基乙炔基)-2-氰基吡啶(前步所得)(1.0当量)、5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例4/步骤2所得)(1.2当量)、四(三苯基膦)钯(10mol％)和2N碳酸钠水溶液(4.0当量)的甲苯/乙醇溶液(2∶1，0.2M)在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用含2％甲醇的DCM稀释反应混合物。分离两相，水层用含2％MeOH的DCM萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801701
系统(ISCO)上利用含0-40％乙酸乙酯的甲苯纯化粗料，得到8-甲基-2-(对-甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
步骤3：8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
8-甲基-2-(对-甲苯基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)(1.0当量)的EtOH/乙酸乙酯溶液(1∶1，0.05M)用氮气吹扫，并加入碳载钯(10wt％)。反应容器抽真空，用氢气吹扫，并室温下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，用含2％MeOH的DCM洗涤并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801702
系统(ISCO)上利用含0-5％MeOH的DCM纯化粗料，得到8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.74(s，1H)，8.68(s，1H)，8.24(d，1H)，7.41(s，1H)，7.13-7.15(m，3H)，7.06(d，2H)，6.6(br，2H)，3.19(t，2H)，3.06(t，2H)，2.44(s，3H)，2.25(s，3H)。LRMS[M+H]＝328.1
实施例69
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇
Figure BPA00001513946801703
向0℃的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯(实施例67所得)(1.0当量)的DCM溶液中添加含3.0M碘化甲基镁(10当量)的醚并升至室温过夜。反应冷至0℃并用1N HCl水溶液和醚终止。搅拌15分钟后，反应混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和。分离两相，水层用醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过用含10-50％MeCN的水梯度进行RP-HPLC然后DCM萃取纯化粗料得到2-(4-(2-(5-氨基-8甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.73(m，2H)，8.22(d，1H)，7.40-7.44(m，3H)，7.20(d，2H)，7.12(d，1H)，6.5(br，2H)，3.94(s，1H)，3.21(t，2H)，3.08(t，2H)，2.44(s，3H)，1.47(s，6H)。LRMS[M+H]＝372.2
实施例70
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇
Figure BPA00001513946801711
向0℃的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯(实施例67)(1.0当量)的THF溶液(0.1M)中添加含1.0M三乙基硼氢化锂的THF(10当量)并升至室温2小时。缓慢加入1N HCl水溶液以终止反应，混合物加入回流30分钟。用碳酸氢钠饱和溶液中和反应混合物。分离两相，水层用乙酸乙酯(EA)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过用含10-50％MeCN的水梯度进行RP-HPLC然后DCM萃取纯化粗料得到(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.77(s，1H)，8.69(s，1H)，8.26(d，1H)，7.40(s，1H)，7.21-7.28(m，4H)，7.13(d，1H)，6.5(br，2H)，4.56(s，2H)，4.1(br t，1H)，3.10-3.23(m，4H)，2.44(s，3H)。LRMS[M+H]＝344.2
实施例71
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯
Figure BPA00001513946801712
步骤1：4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯
向含4-溴-3-甲基苯甲酸(市售可得)(1.0当量)的EtOH溶液(0.3M)中加入硫酰氯(1.5当量)并加热回流2小时。真空浓缩溶剂，残留物用醚稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液中和。分离两相，水层用醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩以获得4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯。
步骤2：3-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸乙酯
将含4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯(前步所得)(1.0当量)、三乙基(乙炔基)硅烷(1.1当量)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化铜(I)(20mol％)和三乙胺(5.0当量)的DMF溶液(0.3M)在60℃下搅拌。反应混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯与10％氢氧化铵水溶液稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801721
系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到3-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸乙酯黄色油。
步骤3：4-乙炔基-3-甲基苯甲酸乙酯
向0℃含3-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸乙酯(前步所得)(1.0当量)的THF溶液(0.3M)滴加含1.0M TBAF的THF(1.2当量)。搅拌10分钟后，用碳酸氢钠的饱和水溶液终止反应。分离两相，水层用醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801722
系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料得到4-乙炔基-3-甲基苯甲酸乙酯白色固体。
步骤4：4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯
将3，5-二氯-2-氰基吡啶(1.0当量)、4-乙炔基-3-甲基苯甲酸乙酯(前步所得)(1.0当量)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化铜(I)(20mol％)和三乙胺(5.0当量)的DMF溶液(0.3M)在50℃下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯与10％氢氧化铵水溶液稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801723
系统(ISCO)上利用含0-10％乙酸乙酯的己烷纯化粗料得到4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯白色固体。
步骤5：4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸 乙酯
将含4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯(前步所得)(1.0当量)、5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例4/步骤2所得)(1.1当量)、四(三苯基膦)钯(8mol％)和碳酸钾(3.0当量)的甲苯/乙醇溶液(9∶1，0.2M)在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用含2％甲醇的DCM稀释反应混合物。分离两相。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-40％乙酸乙酯的甲苯纯化粗料，得到4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯。
步骤6：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸 乙酯
含4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯(前步所得)(1.0当量)的THF/乙酸乙酯溶液(1∶1，0.05M)用氮气吹扫，并加入碳载钯(10wt％)。反应容器抽真空，用氢气吹扫，并室温下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，用含2％MeOH的DCM洗涤并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801732
系统(ISCO)上利用含30-100％EA的己烷纯化粗料，得到4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.79(s，1H)，8.71(s，1H)，8.24(d，1H)，7.80(s，1H)，7.73(d，1H)，7.40(s，1H)，7.31(d，1H)，7.12(d，1H)，6.5(br，2H)，4.29(q，2H)，3.19-3.22(m，4H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，1.31(t，3H)。LRMS[M+H]＝400.2
实施例72
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸
Figure BPA00001513946801733
向含4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯(实施例71所得)(1.0当量)的乙醇溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.5当量)并加热至80℃保持5小时。通过添加1N HCl水溶液(1.5当量)中和反应混合物并真空浓缩。用含10-50％MeCN的水梯度进行RP-HPLC纯化粗料然后真空浓缩得到TFA盐。TFA盐的 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.94-7.96(m，2H)，7.55(d，1H)，7.00(s，1H)，6.91(d，1H)，6.62-6.66(m，2H)，6.39(d，1H)，2.36-2.5(m，4H)，1.73(s，3H)，1.54(s，3H)。LRMS[M+H]＝372.2
实施例73
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇
Figure BPA00001513946801741
向-78℃的含4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯(实施例71所得)(1.0当量)的THF溶液(0.1M)中添加含1.0MDIBAL-H的甲苯(10当量)并升至室温2小时。缓慢加入1.5M罗谢尔盐水溶液以终止反应，然后加入EA，混合物搅拌45分钟。分离两相，水层用EA萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过用含10-50％MeCN的水梯度进行RP-HPLC然后DCM萃取纯化粗料得到(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.77(s，1H)，8.71(s，1H)，8.25(d，1H)，7.41(s，1H)，7.10-7.15(m，4H)，6.5(br，2H)，4.54(s，2H)，4.05(br，1H)，3.08-3.18(m，4H)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H)。LRMS[M+H]＝358.2
实施例74
8-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801742
将含3，5-二氯-2-氰基吡啶(1.0当量)、2-乙炔基-1，3，5-三甲基苯(市售可得)(1.0当量)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化铜(I)(20mol％)和三乙胺(5.0当量)的DMF溶液(0.3M)在50℃下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯与10％氢氧化铵水溶液稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801744
系统(ISCO)上利用含0-10％乙酸乙酯的己烷纯化粗料得到3-氯-5-(
Figure BPA00001513946801745
基乙炔基)-2-氰基吡啶白色固体。
Figure BPA00001513946801751
将含3-氯-5-(
Figure BPA00001513946801752
基乙炔基)-2-氰基吡啶(前步所得)(1.0当量)、5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例4/步骤2所得)(1.1当量)、四(三苯基膦)钯(8mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.0当量)的甲苯/乙醇溶液(4∶1，0.2M)在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用含2％甲醇的DCM稀释反应混合物。分离两相。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801753
系统(ISCO)上利用含0-40％乙酸乙酯的甲苯纯化粗料，得到2-(
Figure BPA00001513946801754
基乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
步骤3：8-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-(
Figure BPA00001513946801755
基乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)(1.0当量)的EtOH溶液(0.05M)用氮气吹扫，并加入碳载钯(10wt％)。反应容器抽真空，用氢气吹扫，并室温下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，用含2％MeOH的DCM洗涤并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801756
系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到8-甲基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.73-8.74(m，2H)，8.25(d，1H)，7.42(s，1H)，7.14(d，1H)，6.83(s，2H)，6.55(br，2H)，3.07(m，4H)，2.47(s，3H)，2.29(s，6H)，2.22(s，3H)。LRMS[M+H]＝356.2
实施例75
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇
Figure BPA00001513946801757
向0℃的4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯(实施例71所得)(1.0当量)的DCM溶液中添加含3.0M碘化甲基镁(10当量)的醚并升至室温过夜。反应液冷却至0℃，用水终止。搅拌15分钟后，反应混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液中和并添加EA。分离两相，水层用EA萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801761
系统(ISCO)上利用含0-5％MeOH的DCM纯化粗料，得到2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇。1HNMR(丙酮-d6)：δ8.72-8.75(m，2H)，8.23(d，1H)，7.41(s，1H)，7.32(s，1H)，7.25(d，1H)，7.12-7.14(m，2H)，6.6(br，2H)，3.91(s，1H)，3.07-3.18(m，4H)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H)，1.48(s，6H)。LRMS[M+H]＝386.2
实施例76
8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801762
步骤1：3-氯-5-((4-丙氧基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶
将含3，5-二氯-2-氰基吡啶(1.0当量)、1-乙炔基-4-丙氧基苯(市售可得)(1.0当量)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化铜(I)(20mol％)和三乙胺(5.0当量)的DMF溶液(0.3M)在50℃下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯与10％氢氧化铵水溶液稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-10％乙酸乙酯的己烷纯化粗料得到3-氯-5-((4-丙氧基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶白色固体。
步骤2：3-氯-5-(4-丙氧基苯乙基)-2-氰基吡啶
3-氯-5-((4-丙氧基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(前步所得)(1.0当量)的EtOH溶液(0.05M)用氮气吹扫，并加入氧化铂(VI)(0.5当量)。反应容器抽真空，用氢气吹扫，并室温下搅拌5小时。反应混合物通过硅藻土过滤，用含2％MeOH的DCM洗涤并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801764
系统(ISCO)上利用含0-15％乙酸乙酯的己烷纯化粗料得到3-氯-5-(4-丙氧基苯乙基)-2-氰基吡啶。
步骤3：8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含3-氯-5-(4-丙氧基苯乙基)-2-氰基吡啶(前步所得)(1.0当量)、5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例4/步骤2所得)(1.1当量)、四(三苯基膦)钯(8mol％)和2N碳酸钠水溶液(3.0当量)的甲苯溶液(0.2M)在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用含2％MeOH的DCM稀释反应混合物。分离两相。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801771
系统(ISCO)上利用含0-40％乙酸乙酯的甲苯纯化粗料，得到8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.74(s，1H)，8.67(s，1H)，8.24(d，1H)，7.41(s，1H)，7.15-7.17(m，3H)，6.81(d，2H)，6.5(br，2H)，3.87(t，2H)，3.18(t，2H)，3.04(t，2H)，2.44(s，3H)，1.73(m，2H)，0.99(t，3H)。LRMS[M+H]＝372.2
实施例77
(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯
Figure BPA00001513946801772
(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯由5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-醛(实施例66所得)和2-(二乙氧基磷酰)乙酸乙酯(市售可得)按实施例62/步骤3所述过程制得。LRMS[M+H]＝442.2
实施例78
(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸
Figure BPA00001513946801781
(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸由(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯(实施例77所得)按实施例65所述过程制得。TFA盐的 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.66(s，1H)，9.09(s，1H)，8.88(s，1H)，8.66(d，1H)，7.95(d，1H)，7.91(s，1H)，7.75(d，1H)，7.10(d，1H)，6.77-6.71(m，2H)，6.68(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.16(t，2H)，3.00(t，2H)，2.30(s，3H)。LRMS[M+H]＝414.2
实施例79
3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯
3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯由(E)-3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙烯酸乙酯(实施例77所得)按实施例41/步骤5所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.63(d，1H)，8.37(d，1H)，8.13(d，1H)，7.56(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.75(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.15(br s，2H)，4.17(q，2H)，3.79(s，3H)，3.12(dd，4H)，2.99(dd，2H)，2.75(t，2H)，2.29(s，3H)，1.27(t，2H)，0.99(t，3H)。LRMS[M+H]＝444.2
实施例80
3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸
Figure BPA00001513946801791
3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸由3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(实施例79所得)按实施例65所述过程制得。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.18(s，1H)，8.84(d，1H)，8.70(d，1H)，8.36(d，1H)，7.39(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.09(m，2H)，6.74(d，1H)，6.68(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.09(dd，2H)，2.96(dd，4H)，2.63(t，2H)，2.27(s，3H)。LRMS[M+H]＝416.2
实施例81
3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-1-醇
Figure BPA00001513946801792
3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-1-醇由3-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(实施例79所得)按实施例39/步骤3所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.54(d，1H)，8.30(d，1H)，8.05(d，1H)，7.48(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.66(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.98(br s，2H)，3.71(s，3H)，3.66(t，2H)，3.03(dd，2H)，2.91(dd，2H)，2.81(t，2H)，2.20(s，3H)，1.98-1.90(m，2H)。LRMS[M+H]＝402.2
实施例82
(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
Figure BPA00001513946801801
步骤1：2-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸
含2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸盐酸(市售可得)(1.0当量)、三乙胺(3.0当量)、二碳酸二叔丁酯(1.1当量和DMAP(0.1当量)的CH3CN溶液(0.3M)在40℃下搅拌过夜。冷至室温后，反应混合物真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801802
系统(ISCO)上利用0-30％MeOH/DCM纯化粗料以得到2-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸棕色固体。
步骤2：5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(前步所得)(1.0当量)和3-溴-2-氰基吡啶(1.0当量)、四(三苯基膦)钯(5mol％)与2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)溶液100℃搅拌过夜。冷却至室温后，过滤反应混合物以收集沉淀。用EtOAc淋洗沉淀以得到5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲基浅棕色固体。
步骤3：(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
25℃下向5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯(前步所得)(1.0当量)的EtOH溶液(0.03M)中添加NaBH4(10当量)。溶液加热至80℃保持5小时。冷至室温后，反应混合物真空浓缩。残留物在NaHCO3与EtOAc间分配。分离各层，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用0-10％MeOH/DCM纯化粗料以得到(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇的灰白色固体：1H NMR(甲醇-d4)：δ8.82(dd，1H)，8.77(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.27(dd，1H)，4.66(s，2H)。LRMS[M+H]＝226.1.
实施例83
5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醇
Figure BPA00001513946801811
N2下向-20℃的8-甲氧基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例9所得)(1.0当量)的DCM溶液(0.04M)中滴加BBr3(2.5当量)。使反应用30分钟升至室温。该反应搅拌过夜。用饱和NaHCO3终止反应并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801812
系统(ISCO)上利用0-20％MeOH/DCM纯化粗料以得到5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醇的黄色固体：1H NMR(丙酮-d6)：δ8.90(dd，1H)，8.83(dd，1H)，8.32(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.11(br s，2H)，7.10(d，1H)，6.96(dd，1H)，5.86(br s，1H)。LRMS[M+H]＝212.1。
实施例84
5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醛
Figure BPA00001513946801813
含(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇(实施例82所得)(1.0当量)和活化MnO2(20当量)的DCM溶液(0.1M)室温搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释。滤除MnO2，滤液真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用0-10％MeOH/DCM纯化粗料以得到5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醛黄色固体：1H NMR(丙酮-d6)：δ10.19(s，1H)，9.14(dd，1H)，9.01(dd，1H)，8.63(d，1H)，8.14(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.81(dd，1H)，6.96(br s，2H)。LRMS[M+H]＝224.1
实施例85
1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙醇
在-78℃下向5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醛(实施例85所得)(1.0当量)的THF溶液(0.02M)中添加MeLi(2.5当量)。反应升至室温过夜。反应用饱和NH4Cl终止并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801822
系统(ISCO)上利用0-5％MeOH/DCM纯化粗料以得到1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙醇黄色固体：1H NMR(甲醇-d4)：δ8.94(dd，1H)，8.88(dd，1H)，8.38(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.41(dd，1H)，4.97(q，1H)，1.53(d，3H)。LRMS[M+H]＝240.1。
实施例86
1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙酮
Figure BPA00001513946801823
含1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙醇(实施例85所得)(1.0当量)和活化MnO2(20当量)的DCM溶液(0.1M)室温搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释。滤除MnO2，滤液真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801824
系统(ISCO)上利用0-5％MeOH/DCM纯化粗料以得到1-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙酮黄色固体：1H NMR(丙酮-d6)：δ9.11(dd，1H)，8.99(dd，1H)，8.56(d，1H)，8.20(d，1H)，7.94-7.88(m，2H)，6.90(br s，2H)，2.70(s，3H)。LRMS[M+H]＝238.1。
实施例87
8-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801831
步骤1：2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-2-醇
在-78℃下向5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯(实施例82/步骤2所得)(1.0当量)的THF溶液(0.02M)中添加MeLi(10当量)。反应升至室温过夜。反应用饱和NH4Cl终止并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801832
系统(ISCO)上利用0-10％MeOH/DCM纯化粗料以得到2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-2-醇黄色油。
步骤2：8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
含2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙-2-醇(前步所得)(1.0当量)和p-TsOH(2当量)的甲苯溶液(0.01M)在90℃下搅拌6小时。反应用饱和NaHCO3终止并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801833
系统(ISCO)上利用0-5％MeOH/DCM纯化粗料以得到8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺黄色固体。
步骤3：8-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)(1.0当量)和Pd/C(湿，10％wt)的乙醇混合液在H2气囊下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释。通过硅藻土滤除Pd/C，滤液真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801834
系统(ISCO)上利用0-60％EtOAc/己烷纯化粗料，得到8-异丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺黄色固体：1H NMR(丙酮-d6)：δ8.98(dd，1H)，8.88(dd，1H)，8.37(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.27(dd，1H)，6.66(br s，2H)，3.10-3.00(m，1H)，1.33(d，6H)。LRMS[M+H]＝238.1。
实施例88
8-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801841
向-78℃的甲基三苯基碘化
Figure BPA00001513946801842
(6.0当量)的溶液中添加nBuLi(7.0当量)。使该反应混合物升至0℃，并搅拌30分钟(深橙色)。反应再次冷至-78℃并向反应物中滴加含5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醛(实施例84所得)(1.0当量)的THF。使反应升至室温过夜。反应用饱和NH4Cl终止并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801843
系统(ISCO)上利用0-50％EtOAc/己烷纯化粗料，得到8-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺白色固体：1H NMR(丙酮-d6)：δ9.00(dd，1H)，8.90(dd，1H)，8.41(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.52(dd，1H)，6.91(dd，1H)，6.77(br s，2H)，5.97(dd，1H)，5.34(dd，1H)。LRMS[M+H]＝222.1。
实施例89
8-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801844
将8-乙烯基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例88所得)(1.0当量)和Pd/C(湿，10％wt)的EtOH混合液在H2气囊下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释。通过硅藻土滤除Pd/C，滤液真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801845
系统(ISCO)上利用0-60％EtOAc/己烷纯化粗料，得到8-乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺白色泡沫：1H NMR(丙酮-d6)：δ8.98(dd，1H)，8.88(dd，1H)，8.35(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.63(br s，2H)，2.78(q，2H)，1.30(t，3H)。LRMS[M+H]＝224.1。
实施例90
8-(甲氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801851
步骤1：2-溴-5-(甲氧基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下向0℃的含2-氯-5-(甲氧基甲基)苯胺(市售可得)(1.0当量)的THF溶液(0.2M)中滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的THF溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1N HCl水溶液终止。水性悬液用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801852
系统(ISCO)上利用0-30％EtOAc/己烷纯化粗料以得到2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯无色油。
步骤2：5-(甲氧基甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下在二
Figure BPA00001513946801853
烷(0.2M)中混合2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(前步所得)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(3.0当量)、Pd2dba3(2.5％)和KOAc(3当量)。反应加热至110℃并搅拌过夜。所得悬液冷至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801854
系统(ISCO)上利用0-20％EtOAc/己烷纯化粗料，获得5-(甲氧基甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯白色泡沫。
步骤3：8-(甲氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含5-(甲氧基甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(前步所得)(1.0当量)和3-溴氰基吡啶(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温后，用含2％MeOH的DCM稀释反应混合物。分离两相，水层用含2％MeOH的DCM萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801855
系统(ISCO)上利用0-100％EtOAc/己烷纯化粗料以得到8-(甲氧基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺白色固体：1H NMR(甲醇-d4)：δ8.97(dd，1H)，8.91(dd，1H)，8.41(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.37(dd，1H)，4.62(s，2H)，3.45(s，3H)。LRMS[M+H]＝240.1。
实施例91
(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
Figure BPA00001513946801861
步骤1：5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(实施例82/步骤1所得)(1.0当量)和2-氯-6-苯乙基尼古丁腈(由(E)-3-氯-5-苯乙烯基-2-氰基吡啶(实施例30/步骤1所得)按实施例111/步骤3所述过程制得)(1.0当量)、四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇溶液(2∶1，0.03M)于100℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后，用EtOAc与水稀释。分离两相，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801862
系统(ISCO)上利用0-60％EtOAc/己烷纯化粗料以得到5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯白色固体。
步骤2：(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
0℃下向5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯(前步所得)(1.0当量)的THF溶液(0.03M)中添加Super-H(10当量)。使溶液用30分钟升至室温。用水终止反应直至不再起泡。分离各层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801863
系统(ISCO)上利用0-10％MeOH/DCM纯化粗料以得到(5-氨基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇的灰白色固体：1H NMR(甲醇-d4)：δ8.63(dd，1H)，8.56(dd，1H)，8.24(d，1H)，7.57(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.27-7.15(m，5H)，4.75(s，2H)，3.20(t，2H)，3.06(t，2H)。LRMS[M+H]＝330.1。
实施例92
(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
Figure BPA00001513946801871
步骤1：5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯
将含2-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(实施例82/步骤1所得)(1.0当量)和2-氯-6-(4-甲氧基苯乙基)尼古丁腈(由3，5-二氯-2-氰基吡啶与1-乙炔基-4-甲氧基苯按实施例41/步骤3所述过程反应，并将产物按实施例111/步骤3所述过程还原制得)(1.0当量)、四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇溶液(2∶1，0.03M)于100℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后，用EtOAc与水稀释。分离两相，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801872
系统(ISCO)上利用0-80％EtOAc/己烷纯化粗料以得到5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯白色固体。
步骤2：(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
0℃下向5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯(前步所得)(1.0当量)的THF溶液(0.03M)中添加Super-H(10当量)。使溶液用30分钟升至室温。用水终止反应直至不再起泡。分离各层，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801873
系统(ISCO)上利用0-100％MeOH/DCM纯化粗料以得到(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇的灰白色固体(31％)：1H NMR(丙酮-d6)：δ8.79(d，1H)，8.70(d，1H)，8.35(d，1H)，7.61(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.13(d，2H)，6.83(d，2H)，6.62(br s，2H)，4.47(s，2H)，4.40(br s，1H)，3.75(s，3H)，3.22(t，2H)，3.06(t，2H)。LRMS[M+H]＝360.2。
实施例93
苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺
Figure BPA00001513946801881
步骤1：2-溴-5-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下向0℃的含2-溴-5-硝基苯胺(市售可得)(1.0当量)的THF溶液(0.2M)中滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的THF溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1NHCl水溶液终止。水性悬液用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801882
系统(ISCO)上用0-30％EtOAc/己烷纯化粗料以得到2-溴-5-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯无色油。
步骤2：5-硝基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基 甲酸叔丁酯
N2气氛下在二
Figure BPA00001513946801883
烷(0.2M)中混合2-溴-5-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(前步所得)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.8当量)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和乙酸钠(4.5当量)。反应加热至100℃并搅拌过夜。所得悬液冷至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801884
系统(ISCO)上利用0-30％EtOAc/己烷纯化残留物以获得5-硝基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯白色泡沫。
步骤3：8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含5-硝基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(前步所得)(1.0当量)和3-溴-2-氰基吡啶(1.0当量)的甲苯溶液(0.44M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温后，过滤反应混合物以收集沉淀。用EtOAc淋洗沉淀以得到8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-羧酸甲基黄色固体。
步骤4：苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺
将含8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)(1.0当量)和Pd/C(湿，10％wt)的EtOH混合液在H2气囊下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释。通过硅藻土滤除不溶固体，滤液真空浓缩以获得粗残留物。用丙酮洗涤粗料以获得苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺灰白色固体：1H NMR(甲醇-d4)：δ8.73(dd，1H)，8.71(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.69(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.82(dd，1H)。LRMS[M+H]＝211.1。
实施例94
8-(氨基甲基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801891
步骤1：2-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-氰基苯基硼酸
按实施例82/步骤1所述过程制备标题化合物，但使用2-氨基-4-氰基苯基硼酸盐酸盐(市售可得)为起始材料。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801892
系统(ISCO)上利用0-30％MeOH/DCM纯化粗料以得到2-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-氰基苯基硼酸灰白色固体。
步骤2：5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-腈
按实施例93/步骤3所述过程制备标题化合物，但使用2-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-氰基苯基硼酸(前步所得)为起始材料。用1∶1EtOAc/己烷淋洗粗料以得到5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-腈浅黄色固体。
步骤4：苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺
将含8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)(1.0当量)和拉尼镍(湿，10％wt)的EtOH/氨水(2∶1)混合液在H2气囊下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释。通过硅藻土滤除不溶固体，滤液真空浓缩以获得粗残留物。用10％MeOH/DCM和70％EtOAc/己烷洗涤粗料以获得苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺灰白色固体：1HNMR(甲醇-d4)：δ8.97(dd，1H)，8.90(dd，1H)，8.41(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.39(dd，1H)，3.96(s，2)。LRMS[M+H]＝229.1。
实施例95
3-氟-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
步骤1：3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例4/步骤2所得)(1.0当量)和3-溴-6-氯-2-氰基吡啶(实施例18/步骤2所得)(1.0当量)，四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.03M)溶液100℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后，用EtOAc与水稀释。分离两相，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801902
系统(ISCO)上利用0-40％EtOAc/己烷纯化粗料以得到3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺浅黄色固体：
步骤2：3-氟-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将含3-氯-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)(1.0当量)、氟化钾(4.0当量)和18-冠-6(0.4当量)的NMP混合液(0.1M)在微波反应器中加热至210℃保持2小时。粗料冷至室温后，通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801903
系统(ISCO)上利用0-30％EtOAc/己烷纯化以得到3-氟-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺白色固体。1H NMR(丙酮-d6)：δ9.20(dd，1H)，8.32(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.21(dd，1H)，6.51(br s，2H)，2.47(s，3H)。LRMS[M+H]＝228.1。
实施例96
(5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
Figure BPA00001513946801904
步骤1：5-((叔-丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯
按实施例90/步骤1和2所述过程制备标题化合物，但使用5-((叔-丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-氯代苯胺(市售可得)为起始材料。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801911
系统(ISCO)上利用0-20％EtOAc/己烷纯化粗料以获得5-((叔-丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯白色泡沫。
步骤2：8-((叔-丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
按实施例95/步骤1所述过程制备标题化合物，但使用5-((叔-丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(前步所得)为起始材料。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801912
系统(ISCO)上利用0-15％EtOAc/己烷纯化粗料以得到((叔-丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺浅黄色固体：
步骤3：(5-氨基-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
将8-((叔-丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)(1.0当量)和TBAF(1.1当量)在THF中室温搅拌过夜。用饱和NaHCO3终止该反应。分离两相，水层用Et2O萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801913
系统(ISCO)上利用0-5％MeOH/DCM纯化粗料以得到(5-氨基-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇白色固体：
步骤4：(5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
按实施例95/步骤2所述过程制备标题化合物，但使用(5-氨基-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇(前步所得)为起始材料。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801914
系统(ISCO)上利用0-40％EtOAc/己烷纯化粗料以得到(5-氨基-3-氟苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇白色固体：1H NMR(甲醇-d4)：δ9.15(dd，1H)，8.38(d，1H)，7.64(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.41(dd，1H)，4.77(s，2H)。LRMS[M+H]＝244.1。
实施例97
3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺
Figure BPA00001513946801921
步骤1：3-氯-8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
按实施例95/步骤1所述过程制备标题化合物，但使用5-硝基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(市售可得)为起始材料。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801922
系统(ISCO)上利用0-40％EtOAc/己烷纯化粗料以得到3-氯-8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺浅黄色固体：
步骤2：3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺
将含8-硝基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)(1.0当量)和拉尼镍(湿，10％wt)的EtOH混合液在H2气囊下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释。通过硅藻土滤除不溶固体，滤液真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801923
系统(ISCO)上利用0-100％EtOAc/己烷纯化粗料，得到3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺白色固体：1H NMR(甲醇-d4)：δ8.75(d，1H)，8.08(dd，1H)，7.70(d，1H)，6.84-6.81(m，2H)。LRMS[M+H]＝245.1。
实施例98
3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺
Figure BPA00001513946801924
按实施例95/步骤2所述过程制备标题化合物，但使用3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺(实施例97所得)为起始材料。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801925
系统(ISCO)上利用0-7％MeOH/DCM纯化粗料，得到3-氟苯并[f][1，7]萘啶-5，8-二胺白色固体：1H NMR(甲醇-d4)：δ8.93(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.44(dd，1H)，6.86-6.83(m，2H)。LRMS[M+H]＝229.1。
实施例99
8-异丁基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801931
8-异丁基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醛(实施例84所得)与溴化异丙基(三苯基)膦按实施例88(维蒂希反应)和实施例89(还原)所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.98(dd，1H)，8.88(dd，1H)，8.35(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.73(br s，2H)，2.63(d，2H)，2.04-1.94(m，1H)，0.94(d，6H)。LRMS[M+H]＝252.1。
实施例100
(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801932
(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醛(实施例84所得)与溴化乙基(三苯基)膦按实施例88所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.98(dd，1H)，8.88(dd，1H)，8.36(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.67(br s，2H)，6.60-6.42(m，2H)，1.92(dd，3H)。LRMS[M+H]＝236.1。
实施例101
8-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801933
8-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例100所得)按实施例89所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.99(dd，1H)，8.88(dd，1H)，8.35(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.21(dd，1H)，6.64(br s，2H)，2.74(t，2H)，1.74(qt，2H)，0.98(t，3H)。LRMS[M+H]＝238.1。
实施例102
8-(2-环丙基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801941
8-(2-环丙基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醛(实施例84所得)与溴化(环丙基甲基)三苯基膦按实施例88(维蒂希反应)和实施例89(还原)所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.99(dd，1H)，8.88(dd，1H)，8.35(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.23(dd，1H)，6.64(br s，2H)，1.60(q，2H)，1.34-1.25(m，1H)，0.91-0.72(m，2H)，0.45-0.41(m，2H)，0.11-0.07(m，2H)。LRMS[M+H]＝264.1。
实施例103
8-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801942
8-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-醛(实施例84所得)与溴化苄基三苯基膦按实施例88(维蒂希反应)和实施例89(还原)所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.99(dd，1H)，8.88(dd，1H)，8.35(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.29-7.15(dd，6H)，6.70(br s，2H)，3.10-3.00(m，4H)。LRMS[M+H]＝300.1。
实施例104
(5-氨基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
Figure BPA00001513946801951
(5-氨基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇由(5-氨基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇(实施例92所得)按实施例83所述过程制得。1HNMR(丙酮-d6)：δ8.81(d，1H)，8.72(d，1H)，8.40(d，1H)，7.68(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.08(d，2H)，6.74(d，2H)，6.66(br s，2H)，4.49(s，2H)，3.21(t，2H)，3.03(t，2H)。LRMS[M+H]＝408.1。
实施例105
(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇由5-((叔-丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例96/步骤1)和3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(实施例46/步骤1)按实施例41/步骤4所述过程制备并按实施例96/步骤3所述过程将TBS基团脱保护。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.79(s，1H)，8.73(s，1H)，8.35(d，1H)，7.61(s，1H)，7.33(d，1H)，7.09(d，1H)，6.75(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.57(br s，2H)，4.47(d，2H)，4.32(t，1H)，3.58(s，3H)，3.17(t，2H)，3.04(t，2H)，2.30(s，3H)。LRMS[M+H]＝374.2。
实施例106
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801953
和
实施例107
8-(2-环丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946801961
步骤1：5-溴-2-氯苯基氨基甲酸叔丁酯
按实施例4/步骤1所述过程制备标题化合物，但使用5-溴-2-氯代苯胺(市售可得)为起始材料。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801962
系统(ISCO)上利用0-40％EtOAc/己烷纯化粗料以得到5-溴-2-氯苯基氨基甲酸叔丁酯浅黄色油。
步骤2：(E)-2-氯-5-(2-环丙基乙烯基)苯基氨基甲酸叔丁酯
将含5-溴-2-氯苯基氨基甲酸叔丁酯(前步所得)(1.0当量)和(E)-2-(2-环丙基乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.0当量)的甲苯溶液(0.2M)与四(三苯基膦)钯(5mol％)和2N碳酸钾水溶液(2.0当量)混合。反应加热至100℃并搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后，用EtOAc与水稀释。分离两相，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801963
系统(ISCO)上利用0-5％EtOAc/己烷纯化粗料以得到(E)-2-氯-5-(2-环丙基乙烯基)苯基氨基甲酸叔丁酯浅黄色固体。
步骤3：(E)-5-(2-环丙基乙烯基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯
按实施例90/步骤2所述过程制备标题化合物，但使用(E)-2-氯-5-(2-环丙基乙烯基)苯基氨基甲酸叔丁酯(前步所得)为起始材料。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801964
系统(ISCO)上利用0-10％EtOAc/己烷纯化粗产物以获得(E)-5-(2-环丙基乙烯基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯浅黄色固体。
步骤4：2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺和8-(2- 环丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
标题混合物按实施例41/步骤4(铃木偶联)和5(还原)所述过程制备，但使用(E)-5-(2-环丙基乙烯基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(前步所得)和3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(实施例46/步骤1所得)为起始材料。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用0-40％EtOAc/己烷纯化粗料以得到实施例106化合物白色固体：1H NMR(丙酮-d6)：δ8.76(d，1H)，8.70(d，1H)，8.29(d，1H)，7.44(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.08(d，1H)，6.74(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.59(br s，2H)，3.74(s，3H)，3.18(t，2H)，3.04(t，2H)，2.75(t，2H)，2.29(s，3H)，1.75-1.68(m，2H)，1.40-1.35(m，4H)，0.90(s，3H)；LRMS[M+H]＝414.3；和实施例107化合物灰白色固体：1H NMR(丙酮-d6)：δ8.76(d，1H)，8.70(d，1H)，8.28(d，1H)，7.45(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.08(d，1H)，6.74(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.55(br s，2H)，3.73(s，3H)，3.16(t，2H)，3.03(t，2H)，2.29(s，3H)，1.60(q，2H)，1.29-1.28(m，1H)，0.89-0.74(m，2H)，0.44-0.41(m，2H)，0.10-0.07(m，2H)。LRMS[M+H]＝412.3。
实施例108
(5-氨基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
Figure BPA00001513946801972
(5-氨基-2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇由5-((叔-丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例96/步骤1)、2-乙炔基-1，3，5-三甲基苯(市售可得)和3-氯-5-(基乙炔基)-2-氰基吡啶(实施例74/步骤1)按实施例41/步骤4、实施例96/步骤3(TBS脱保护)和实施例74/步骤3所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.77(s，2H)，8.34(d，1H)，7.61(s，1H)，7.33(d，1H)，6.84(s，2H)，6.60(br s，2H)，4.77(d，2H)，4.35(t，1H)，3.08(s，3H)，2.84(s，6H)，2.30-2.29(m，4H)。LRMS[M+H]＝372.2。
实施例109
(5-氨基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
Figure BPA00001513946801981
(5-氨基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇由8-((叔-丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-3-氯苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例96/步骤1所得)和3-氯-5-(4-丙氧基苯乙基)-2-氰基吡啶(实施例76/步骤2所得)按实施例41/步骤4和实施例96/步骤3(TBS脱保护)所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.79(d，1H)，8.70(d，1H)，8.35(d，1H)，7.61(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.17(d，2H)，6.83(d，2H)，6.57(br s，2H)，4.77(d，2H)，4.34(t，1H)，3.89(t，2H)，3.22(t，2H)，3.06(t，2H)，1.83-1.70(m，2H)，1.00(t，3H)。LRMS[M+H]＝388.2。
实施例110
(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
Figure BPA00001513946801982
(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇由5-((叔-丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例96/步骤1所得)和5-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-3-氯-2-氰基吡啶(实施例41/步骤3所得)按实施例41/步骤4和实施例96/步骤3(TBS脱保护)所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)：δ10.19(t，1H)，8.83(d，1H)，8.71(d，1H)，8.35(d，1H)，7.60(d，1H)，7.46(d，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.04(dd，1H)，6.57(br s，2H)，6.38(dt，1H)，4.77(d，2H)，4.36(t，1H)，3.29(t，2H)，3.19(t，2H)。LRMS[M+H]＝369.2。
实施例111
N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺
步骤1：N-(4-乙炔基苯基)乙酰胺
向含4-乙炔基苯胺(市售可得)(1.0当量)和三乙胺(1.0当量)的二氯甲烷(0.04M)中缓慢添加乙酰氯(1.5当量)。然后将反应混合物在0℃搅拌1小时。反应物升至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801992
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到N-(4-乙炔基苯基)乙酰胺白色固体。
步骤2：N-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)乙酰胺
将含3，5-二氯-2-氰基吡啶(1.0当量)、N-(4-乙炔基苯基)乙酰胺(前步所得)(1.0当量)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化铜(I)(10mol％)和三乙胺(5.0当量)的DMF溶液(0.04M)在60℃下搅拌4小时。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相。有机层用水洗涤两次，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801993
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到N-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)乙酰胺白色固体。
步骤3：N-(4-(2-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙基)苯基)乙酰胺
向含N-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)的乙酸乙酯/甲醇溶液(1∶4，0.05M)中添加10重量％的碳载钯(0.2当量)。用气囊引入氢气，反应搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。滤液真空浓缩，并通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946801994
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化以得到N-(4-(2-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙基)苯基)乙酰胺。
步骤4：N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺
将含N-(4-(2-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙基)苯基)乙酰胺(前步所得)(1.0当量)、4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例4/步骤2所得)(1.5当量)、三(二亚苄基酮)二钯(0)(10mol％)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦(20mol％)与碳酸钾(2.0当量)的正丁醇/水(2.5∶1，0.04M)在100℃下搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802001
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.51(s，1H)，8.32(s，1H)，8.01(d，1H)，7.44(s，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.03-7.19(m，3H)，5.98(br，2H)，3.07-3.11(m，2H)，2.94-2.98(m，2H)，2.44(s，3H)，2.10(s，3H)。LRMS[M+H]＝371.2。
实施例112
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯
Figure BPA00001513946802002
步骤1：3-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
将含4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0当量)、三乙基(乙炔基)硅烷(1.0当量)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化铜(I)(10mol％)和三乙胺(5.0当量)的DMF溶液(0.04M)在60℃下搅拌4小时。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相。有机层用水洗涤两次，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，得到3-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯白色固体。
步骤2：4-乙炔基-3-甲基苯甲酸甲酯
在0℃下向含3-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸乙酯(前步所得)(1.0当量)的THF溶液(0.2M)中缓慢添加TBAF(0.2当量)。然后将反应混合物在0℃搅拌1小时。反应物升至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802004
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到4-乙炔基-3-甲基苯甲酸甲酯白色固体。
步骤3：4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯
将含3，5-二氯-2-氰基吡啶(1.0当量)、4-乙炔基-3-甲基苯甲酸(前步所得)(1.0当量)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化铜(I)(10mol％)和三乙胺(5.0当量)的DMF溶液(0.04M)在60℃下搅拌4小时。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相。有机层用水洗涤两次，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802011
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料得到4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯白色固体。
步骤4：甲基甲基4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)-3- 甲基苯甲酸酯
将含4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯(前步所得)(1.0当量)、4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例4/步骤2所得)(15当量)、三(二亚苄基酮)二钯(0)(10mol％)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯基-2-基)膦(20mol％)与碳酸钾(2.0当量)的正丁醇/水(2.5∶1，0.04M)在100℃下搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802012
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到甲基甲基-4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸酯白色固体。
步骤5：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸 甲酯
向含甲基甲基4-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸酯(前步所得)的乙酸乙酯/甲醇(1∶4，0.05M)溶液中添加10重量％的碳载钯(0.2当量)。用气球引入氢气，反应搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。滤液真空浓缩，并由COMBIFLASH系统(ISCO)用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化，得到4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3)：δ8.61(s，1H)，8.40(s，1H)，8.09(d，1H)，7.83(s，1H)，7.81(d，1H)，7.54(s，1H)，7.18-7.20(m，2H)，6.17(br，2H)，3.92(s，3H)，3.10-3.16(m，4H)，2.53(s，3H)，2.36(s，3H)。LRMS[M+H]＝386.2。
实施例113
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001513946802021
步骤1：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸
将含4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯(实施例112所得)(1.0当量)和1N氢氧化钠(1.5当量)的甲醇溶液(0.04M)于60℃搅拌4小时。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相。有机层用水洗涤两次，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802022
系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸白色固体。
步骤2：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰 氯
将含4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸(前步所得)的亚硫酰氯溶液于60℃搅拌3小时。冷至室温后，反应混合物真空浓缩。该粗料无须纯化即用于下一步骤。
步骤3：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，3-二甲基苯 甲酰胺
向含4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(前步所得)(实施例4)和三乙胺(2.5当量)的醚溶液(0.05M)中添加甲胺(5.0当量)。反应混合物搅拌过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.62(s，1H)，8.32(s，1H)，8.04(d，1H)，7.60(s，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.09-7.11(m，2H)，6.05(br，2H)，3.09-3.17(m，4H)，3.00(d，3H)，2.52(s，3H)，2.33(s，3H)。LRMS[M+H]＝385.2。
实施例114
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001513946802031
向含4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和三乙胺(2.5当量)的醚溶液(0.05M)中添加N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(5.0当量)。反应混合物搅拌过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802032
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.66(s，1H)，8.37(s，1H)，8.07(d，1H)，7.63(s，1H)，7.09-7.30(m，4H)，3.90(br，2H)，3.01-3.19(m，4H)，3.08(s，6H)，2.72(br，5H)，2.52(s，3H)，2.33(s，3H)。LRMS[M+H]＝456.3。
实施例115
2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802033
2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由1-乙炔基-4-甲氧基苯(实施例113/步骤2)按实施例41/步骤1-3所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.69(s，1H)，8.47(s，1H)，8.27(d，1H)，7.80(d，2H)，7.58-7.66(m，1H)，7.33-7.42(m，1H)，7.15(d，2H)，6.90(d，2H)，6.25(br，2H)，3.86(s，3H)，3.13-3.23(m，2H)，2.97-3.10(m，2H)。LRMS[M+H]＝330.2。
实施例116
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802041
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由1-乙炔基-4-甲氧基-2-甲基苯(市售可得)按实施例42/步骤1-3所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.60(s，1H)，8.37(s，1H)，8.18(d，1H)，7.69(d，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.24-7.34(m，1H)，6.98(d，1H)，6.56-6.70(m，2H)，6.00(br，2H)，3.70(s，3H)，3.00-3.09(m，2H)，2.83-2.96(m，2H)，2.20(s，3H)。LRMS[M+H]＝344.2。
实施例117
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001513946802042
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和氨按实施例114所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.60(s，1H)，8.35(s，1H)，8.05(d，1H)，7.65(s，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.13-7.21(m，2H)，3.09-3.16(m，4H)，2.51(s，3H)，2.34(s，3H)。LRMS[M+H]＝371.2。
实施例118
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001513946802051
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N，N，3-三甲基苯甲酰胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和二甲胺按实施例114所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.68(s，1H)，8.32(s，1H)，8.04(d，1H)，7.66(s，1H)，7.31(d，1H)，7.06-7.18(m，3H)，3.08-3.19(m，4H)，2.96(d，3H)，2.54(s，3H)，2.33(s，3H)，2.05(s，3H)。LRMS[M+H]＝399.2
实施例119
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001513946802052
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲基苯甲酰胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和2-氨基乙醇按实施例114所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.59(s，1H)，8.34(s，1H)，8.04(d，1H)，7.50-7.62(m，3H)，7.08-7.25(m，2H)，3.80(t，2H)，3.63(t，2H)，3.07-3.16(m，4H)，2.51(s，3H)，2.32(s，3H)。LRMS[M+H]＝415.2
实施例120
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺按实施例114所述过程制得。1H NMR(甲醇-d4)：δ8.60(s，1H)，8.39(s，1H)，8.08(d，1H)，7.68(s，1H)，7.57-7.59(m，2H)，7.19-7.22(m，2H)，3.57-3.61(m，2H)，3.07-3.16(m，4H)，2.64-2.67(m，2H)，2.52(s，3H)，2.38(s，6H)，2.35(s，3H)。LRMS[M+H]＝442.3
实施例121
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BPA00001513946802062
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和氨按实施例114所述过程制得。1H NMR(甲醇-d4)：δ8.60(s，1H)，8.42(s，1H)，8.09(d，1H)，7.34(s，1H)，7.23(s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，3.49(t，2H)，3.27(t，2H)，3.05-3.17(m，4H)，2.42(s，3H)，2.26(s，3H)，1.88-1.91(m，2H)，1.73-1.77(m，2H)。LRMS[M+H]＝425.2
实施例122
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001513946802071
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(di乙基氨基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺按实施例114所述过程制得。1H NMR(甲醇-d4)：δ8.55(s，1H)，8.48(s，1H)，8.10(d，1H)，7.56(s，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.33(s，1H)，7.10-7.14(m，2H)，3.44(t，2H)，3.25(t，2H)，3.08-3.14(m，4H)，2.62-2.72(m，4H)，2.42(s，3H)，2.27(s，3H)，1.05(t，6H)。LRMS[M+H]＝470.3
实施例123
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和1-乙基哌嗪按实施例114所述过程制得。1H NMR(甲醇-d4)：δ8.59(s，1H)，8.37(s，1H)，8.06(d，1H)，7.32(s，1H)，7.00-7.12(m，4H)，3.67(br，2H)，3.06-3.13(m，4H)，2.45(br，4H)，2.37(q，2H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(br，2H)，1.04(t，3H)。LRMS[M+H]＝468.3
实施例124
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮
Figure BPA00001513946802081
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和哌嗪按实施例114所述过程制得。1H NMR(甲醇-d4)：δ8.66(s，1H)，8.55(s，1H)，8.19(d，1H)，7.38(s，1H)，7.21-7.23(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，3.66(br，6H)，3.08-3.18(m，6H)，2.45(s，3H)，2.30(s，3H)。LRMS[M+H]＝440.2
实施例125
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和2-(吡咯烷-1-基)乙胺按实施例114所述过程制得。1HNMR(CDCl3)：δ8.58(s，1H)，8.38(s，1H)，8.07(d，1H)，7.64(s，1H)，7.51-7.55(m，2H)，7.12-7.20(m，2H)，6.26(br，2H)，3.61(dd，2H)，3.05-3.12(m，4H)，2.81(t，2H)，2.69(br，4H)，2.50(s，3H)，2.33(s，3H)，1.83-1.85(m，4H)。LRMS[M+H]＝468.3
实施例126
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001513946802091
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯甲酰胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和乙烷-1，2-二胺按实施例114所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.59(s，1H)，8.37(s，1H)，8.07(d，1H)，7.63(s，1H)，7.51(br，2H)，7.12-7.21(m，2H)，6.25(br，2H)，3.48-3.52(m，2H)，3.08-3.15(m，4H)，2.94(t，2H)，2.51(s，3H)，2.34(s，3H)。LRMS[M+H]＝414.2
实施例127
4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001513946802092
4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N，3-二甲基苯甲酰胺由4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺按实施例114所述过程制得。1HNMR(甲醇-d4)：δ8.84(s，1H)，8.63(s，1H)，8.39(d，1H)，7.76-7.83(m，2H)，7.60-7.64(m，1H)，7.37(s，1H)，7.19-7.29(m，2H)，3.96(t，2H)，3.48(t，2H)，3.32(t，2H)，3.20(t，2H)，3.09(s，3H)，3.06(s，6H)，2.42(s，3H)。LRMS[M+H]＝442.3
实施例128
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001513946802101
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺按实施例114所述过程制得。1H NMR(CDCl3)：δ8.64(s，1H)，8.36(s，1H)，8.05(d，1H)，7.60(s，1H)，7.41(d，2H)，7.31(d，1H)，7.21(d，2H)，3.91(t，2H)，3.44(t，2H)，3.25(t，2H)，3.12(t，2H)，3.03(s，3H)，3.01(s，6H)，2.53(s，3H)。LRMS[M+H]＝442.3
实施例129
2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇
Figure BPA00001513946802102
2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇按实施例75所述过程制备，但使用4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯，其制备与实施例112类似但在步骤4使用2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。LRMS[M+H]＝372.2
实施例130
2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802103
2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺按实施例42/步骤1-3所述过程制备，但在步骤1中使用1-丁氧基-4-乙炔基苯(市售可得)与3，5-二氯-2-氰基吡啶(市售可得)。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.75(s，1H)，8.68(s，1H)，8.28(d，1H)，7.42(s，1H)，7.10-7.18(m，3H)，6.84(d，2H)，6.58(br，2H)，3.94(t，2H)，3.21(t，2H)，3.05(t，2H)，2.46(s，3H)，1.65-1.75(m，2H)，1.41-1.58(m，2H)，0.94(s，3H)。LRMS[M+H]＝386.2。
实施例131
2-(2-(联苯基-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802111
2-(2-(联苯基-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺按实施例42/步骤1-3所述过程制备，但在步骤1中使用4-乙炔基联苯(市售可得)与3，5-二氯-2-氰基吡啶(市售可得)。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.80(s，1H)，8.75(s，1H)，8.26(d，2H)，7.55-7.69(m，4H)，7.30-7.46(m，4H)，7.13(d，2H)，6.58(br，2H)，3.30(t，2H)，3.18(t，2H)，2.45(s，3H)。LRMS[M+H]＝390.2
实施例132
2-((1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802112
步骤1：2-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)甲醇
2-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)按实施例42/步骤1-2所述过程制备，但在步骤1中使用(2-乙炔基苯基)甲醇(市售可得)与3，5-二氯-2-氰基吡啶(市售可得)。
步骤2：2-((1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5- 胺
向含2-((5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙炔基)苯基)(1.0当量)的乙醇(0.05M)溶液中添加10wt％的碳载钯(0.2当量，以重量计)。用气球引入氢气，反应搅拌18小时。此时，通过硅藻土垫过滤该混合物，用甲醇洗涤。真空去除挥发物，所得残留物通过COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802121
系统(ISCO)用含0-60％乙酸乙酯的己烷纯化以得到2-((1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺固体。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.78(s，1H)，8.74(s，1H)，8.24(d，2H)，7.40-7.44(m，2H)，7.20-7.34(m，3H)，6.61(br，2H)，5.63-5.69(m，1H)，4.89-5.00(dd，2H)，3.51-3.56(dd，1H)，3.28-3.34(dd，1H)，2.46(s，3H)。LRMS[M+H]＝342.1
实施例133
8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802122
向含4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(实施例167所得)(1.0当量)的二甲基甲酰胺溶液(0.10M)中添加无水碳酸钾(1.5当量)，然后添加甲基烯丙基(1.2当量)。所得化合物在100℃下搅拌18小时。混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相层，水层用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空除去挥发物。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-60％乙酸乙酯的己烷纯化所得残留物以提供8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺固体。1HNMR(丙酮-d6)：δ8.75(s，1H)，8.68(s，1H)，8.27(d，1H)，7.41(s，1H)，7.12-7.19(m，3H)，6.87(d，2H)，6.60(br，2H)，5.06(s，1H)，4.93(s，1H)，4.43(s，2H)，3.20(t，2H)，3.05(t，2H)，2.45(s，3H)，1.79(s，3H)。LRMS[M+H]＝384.2
实施例134
2-(4-(异戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802131
2-(4-(异戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(实施例167所得)按实施例133所述过程制得，但使用1-溴-3-甲基丁烷。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.72(s，1H)，8.69(s，1H)，8.26(d，1H)，7.43(s，1H)，7.12-7.18(m，3H)，6.84(d，2H)，6.50(br，2H)，3.98(t，2H)，3.21(t，2H)，3.06(t，2H)，2.46(s，3H)，1.78-1.87(m，1H)，1.61-1.67(dd，2H)，0.96(s，3H)，0.95(3H)。LRMS[M+H]＝400.2
实施例135
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基丙基碳酸酯
Figure BPA00001513946802132
向0℃的含4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(实施例167所得)(1.0当量)和三乙胺(2当量)的二氯甲烷溶液(0.10M)中添加氯甲酸乙酯(1.2当量)。所得化合物于0℃搅拌30分钟，此后用水和二氯甲烷稀释。分离两相层，水层用二氯甲烷洗涤两次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空除去挥发物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802133
系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化所得残留物以提供4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-苯基乙基碳酸酯固体。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.78(s，1H)，8.73(s，1H)，8.28(d，1H)，7.43(s，1H)，7.33(d，2H)，7.10-7.17(m，3H)，6.64(br，2H)，4.18(t，2H)，3.25(t，2H)，3.14(t，2H)，2.45(s，3H)，1.68-1.77(m，2H)，0.97(t，3H)。LRMS[M+H]＝416.2
实施例136
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯
Figure BPA00001513946802141
向22℃下含4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(实施例167所得)(1.0当量)的二甲基甲酰胺溶液(0.10M)中添加60％氢化钠的矿物油悬液(1.5当量)，然后将所得化合物搅拌30分钟。此时，将5-溴戊酸乙酯(1.2当量)加入该化合物。然后将反应混合物搅拌18小时，此后用乙酸乙酯和水稀释。分离两相层，有机层用水洗涤两次。有机层用无水Na2SO4干燥并真空除去挥发物。所得残留物通过RP-HPLC用含10-50％MeCN的水梯度纯化。然后用StratoSpheresTM PL-SO3H SPE离子交换树脂将所得三氟乙酸盐转化成游离碱形式，提供5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯固体。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.80(s，1H)，8.74(s，1H)，8.33(d，1H)，7.47(s，1H)，7.24(d，1H)，7.17(d，2H)，6.85(d，2H)，4.10(q，2H)，3.97(t，2H)，3.25(t，2H)，3.07(t，2)，2.50(s，3H)，2.37(t，3H)，1.74-1.84(m，4H)，1.21(t，3H)。LRMS[M+H]＝458.2
实施例137
2-(4-(环戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802142
2-(4-(环戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(实施例167所得)按实施例133所述过程制得，但使用溴代环戊烷。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.75(d，2H)，8.30(d，1H)，7.45(s，1H)，7.20(d，1H)，7.14(d，2H)，6.79(d，2H)，4.73-4.81(m，1H)，3.22(t，2H)，3.05(t，2H)，2.47(s，3H)，1.85-1.96(m，2H)，1.70-1.79(m，4H)，1.56-1.64(m，2H)。LRMS[M+H]＝398.2
实施例138
2-(4-(环丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-(4-(环丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(实施例167所得)按实施例133所述过程制得，但使用(溴甲基)环丁烷。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.79(s，1H)，8.73(s，1H)，8.33(d，1H)，7.47(s，1H)，7.26(d，1H)，7.16(d，2H)，6.82(d，2H)，3.90(d，2H)，3.23(t，2H)，3.06(t，2H)，2.68-2.79(m，1H)，2.49(s，3H)，2.05-2.14(m，2H)，1.80-1.98(m，4H)。LRMS[M+H]＝398.2
实施例139
8-甲基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802152
8-甲基-2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(实施例167所得)按实施例136所述过程制备，但使用4-(2-溴乙基)吗啉。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.78(s，1H)，8.72(s，1H)，8.30(d，1H)，7.46(s，1H)，7.17-7.24(m，3H)，6.85(d，2H)，4.08(t，2H)，3.56-3.62(m，4H)，3.45-3.53(m，2H)，3.24(t，2H)，3.07(t，2H)，2.73(t，2H)，2.52-2.56(m，2H)，2.49(s，3H)。LRMS[M+H]＝443.2
实施例140
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮
Figure BPA00001513946802161
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(实施例167所得)按实施例136所述过程制备，但使用2-溴-1-苯基乙酮。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.76(s，1H)，8.71(s，1H)，8.27(d，1H)，8.06(d，2H)，7.67(t，1H)，7.57(t，2H)，7.43(s，1H)，7.17(d，3H)，6.90(d，2H)，5.45(s，2H)，3.21(t，2H)，3.06(t，2H)，2.45(s，3H)。LRMS[M+H]＝448.2
实施例141
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸
向含5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯(1.0当量)(实施例136所得)的甲醇溶液(0.10M)中添加无水氢氧化钠(2.0当量)，所得化合物在80℃下搅拌2小时。混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相层，水层用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空除去挥发物。在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-10％甲醇的二氯甲烷纯化所得残留物以得到5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸固体。1H NMR(甲醇-d4)：δ8.61(s，1H)，8.57(s，1H)，8.20(d，1H)，7.40(s，1H)，7.20(d，1H)，7.07(d，2H)，6.81(d，2H)，3.93(t，2H)，3.18(t，2H)，3.00(t，2H)，2.48(s，3H)，2.25(t，2H)，1.74-1.81(m，2H)，0.86-0.96(m，2H)。LRMS[M+H]＝430.2
实施例142
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇
步骤1：2-(4-(2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并 [f][1，7]萘啶-5-胺
2-(4-(2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(实施例167所得)按实施例136所述过程制得，但使用(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。
步骤2：2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇
向含2-(4-(2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)(1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.10M)中加入1.0M四丁基氟化胺(5当量)的THF溶液，所得化合物在22℃下搅拌2小时。此时，该混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离两相层，水层用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空除去挥发物。在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802172
系统(ISCO)上利用含0-10％甲醇的二氯甲烷纯化所得残留物以得到2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇固体。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.76(s，1H)，8.67(s，1H)，8.28(d，1H)，7.40(s，1H)，7.15(t，3H)，6.84(d，2H)，6.54(br，2H)，4.00(t，2H)，3.83(t，2H)，3.21(t，2H)，3.05(t，2H)，2.45(s，3H)。LRMS[M+H]＝374.2
实施例143
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺
Figure BPA00001513946802181
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(实施例167所得)按实施例136所述过程制备，但使用2-溴--N，N-二甲基乙酰胺。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.75(s，1H)，8.70(s，1H)，8.28(d，1H)，7.40(s，1H)，7.18(t，3H)，6.87(d，2H)，6.56(br，2H)，4.72(s，2H)，3.20(t，2H)，3.07(s，3H)，3.05(t，2H)，2.87(s，3H)，2.45(s，3H)。LRMS[M+H]＝415.2
实施例144
8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802182
按实施例136所述制备的类似过程制备8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺，但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(实施例47所得)和4-(2-溴乙基)吗啉。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.73(d，2H)，8.26(d，1H)，7.44(s，1H)，7.17(d，1H)，7.05(d，1H)，6.76(s，1H)，6.67(d，1)，4.04-4.08(m，3H)，3.60-3.62(m，4H)，3.30(s，1H)，3.16(t，2H)，3.04(t，2H)，2.71(t，2H)，2.50-2.52(m，2H)，2.47(s，3H)，2.28(s，3H)。LRMS[M+H]＝457.3
实施例145
2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇
Figure BPA00001513946802191
步骤1：2-(4-(2-(2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯 乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
按实施例142/步骤1所述制备的类似过程制备2-(4-(2-(2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺，但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(实施例47所得)与叔-丁基(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)二甲基硅烷。
步骤2：2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯 氧基)乙氧基)乙醇
2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇由2-(4-(2-(2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)按实施例142/步骤2所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.74(s，1H)，8.69(s，1H)，8.27(d，1H)，7.41(s，1H)，7.14(d，1H)，7.06(d，1H)，6.75(s，1H)，6.69(d，1)，6.54(br，2H)，4.07(t，2H)，3.79(t，2H)，3.64(t，2H)，3.59(t，2H)，3.16(t，2H)，3.03(t，2H)，2.45(s，3H)，2.29(s，3H)。LRMS[M+H]＝432.2
实施例146
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基磷酸二乙酯
Figure BPA00001513946802192
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基磷酸二乙酯按实施例136所述制备的类似过程制得，但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(实施例47所得)与3-溴丙基磷酸二乙酯。1H NMR(丙酮-d6)：δ9.52(s，1H)，9.47(s，1H)，9.03(d，1H)，8.21(s，1H)，7.93(d，1H)，7.84(d，1H)，7.60(br，2H)，7.53(s，1)，7.45(d，1H)，4.76-4.91(m，6H)，3.93(t，2H)，3.81(t，2H)，3.24(s，3H)，3.06(s，3H)，2.76-2.86(m，2H)，2.61-2.72(m，2H)，2.07(t，6H).LRMS[M+H]＝522.2
实施例147
3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸
Figure BPA00001513946802201
将12N盐酸溶液(0.10M)加入3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基磷酸二乙酯(实施例146所得)并将所得混合物在100℃下搅拌18小时。此时，减压除去盐酸，所得残留物通过RP-HPLC用含10-50％MeCN的水梯度纯化。然后通过添加碳酸氢钠的饱和水溶液将所得三氟乙酸盐转化成游离碱形式，然后用乙酸乙酯洗涤3次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并真空除去挥发物以提供3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸固体。1H NMR(二甲基亚砜-d6)：δ9.72(br，1H)，9.01(s，1H)，8.96(br，1H)，8.85(s，1H)，8.54(d，1H)，7.54(s，1H)，7.42(d，1H)，7.08(d，1)，6.74(s，1H)，6.66(d，1H)，3.95(t，2H)，3.14(t，2H)，2.97(t，2H)，2.50(s，3H)，2.27(s，3H)，1.81-1.91(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)。LRMS[M+H]＝466.2
实施例148
2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5胺
Figure BPA00001513946802211
按实施例136所述制备的类似过程制备2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺，但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(实施例47所得)与1-溴丁烷。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.75(s，1H)，8.71(s，1H)，8.28(d，1H)，7.43(s，1H)，7.15(d，1H)，7.07(d，1H)，6.75(s，1H)，6.69(d，1H)，6.54(br，2H)3.95(t，2H)，3.16(t，2H)，3.04(t，2H)，2.47(s，3H)，2.30(s，3H)，1.69-1.77(m，2H)，1.43-1.54(m，2H)，0.97(t，3H)。LRMS[M+H]＝400.2
实施例149
2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇
Figure BPA00001513946802212
步骤1：4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚
4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚按实施例142所述制备的类似过程制得，但使用2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例116所得)。
步骤2：2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇
2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇由4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(前步所得)按实施例142/步骤1-2所述制得。LRMS[M+H]＝374.2
实施例150
2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇
Figure BPA00001513946802221
步骤1：4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚
4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚按实施例47所述制备的类似过程制得，但使用2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(实施例116所得)。
步骤2：2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇
2-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇按实施例145/步骤1-2所述过程制得。LRMS[M+H]＝418.2
实施例151
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(实施例47所得)按实施例136所述过程制备，但使用5-溴戊酸乙酯。1H NMR(CDCl3)：δ8.64(s，1H)，8.27(s，1H)，8.02(d，1H)，7.66(s，1H)，7.32(d，1H)，6.91(d，1H)，6.66(s，1H)，6.63(d，1H)，4.13(q，2H)，3.93(t，2H)，3.14(t，2H)，2.99(t，2H)，2.54(s，3H)，2.38(t，2H)，2.25(s，3H)，1.79-1.83(m，4H)，1.26(t，3H)。LRMS[M+H]＝472.3
实施例152
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸由5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯(前步所得)按实施例141所述过程制备。1H NMR(CDCl3)：δ8.52(s，1H)，8.27(s，1H)，8.02(d，1H)，7.65(s，1H)，7.32(d，1H)，6.86(d，1H)，6.72(s，1H)，6.63(d，1H)，3.95(t，2H)，3.15(t，2H)，2.99(t，2H)，2.54(s，3H)，2.45(t，2H)，2.23(s，3H)，1.79-1.83(m，4H)。LRMS[M+H]＝444.2
实施例153
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇
Figure BPA00001513946802231
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇按实施例142/步骤1-2所述过程制备，但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(实施例47所得)。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.76(s，1H)，8.69(s，1H)，8.28(d，1H)，7.40(s，1H)，7.15(d，1H)，7.09(d，1H)，6.75(s，1H)，6.68(d，1H)，6.57(br，2H)，4.00(t，2H)，3.79-3.88(m，2H)，3.17(t，2H)，3.04(t，2H)，2.46(s，2H)，2.29(s，2H)。LRMS[M+H]＝388.5.
实施例154
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基乙基碳酸酯
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基乙基碳酸酯由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(实施例167所得)按实施例135所述过程制备，但使用氯甲酸乙酯。LRMS[M+H]＝402.2
实施例155
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(实施例167所得)按实施例136所述过程制备，但使用4-溴丁酸甲酯。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.74(s，1H)，8.67(s，1H)，8.24(d，1H)，7.39(s，1H)，7.09-7.19(m，3H)，6.82(d，2H)，6.53(br，2H)，3.97(t，2H)，3.60(s，3H)，3.19(t，2H)，3.04(t，2H)，2.48(t，2H)，2.44(s，3H)，0.84-0.91(m，2H)。LRMS[M+H]＝430.2.
实施例156
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸
Figure BPA00001513946802242
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸由4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯(前步所得)按实施例141所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)：δ7.47(s，1H)，7.41(s，1H)，7.09(d，1H)，6.21(s，1H)，6.18(d，1H)，5.82(d，2H)，5.52(d，2H)，2.66(t，2H)，1.99(t，2H)，1.77(t，2H)，1.28(s，3H)，1.17(t，2H)，0.70-0.79(m，2H)。LRMS[M+H]＝416.2。
实施例157
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸
Figure BPA00001513946802251
步骤1：4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧 基)丁酸甲酯
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸甲酯按制备实施例155所述过程制得，但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(实施例47所得)。
步骤2：4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧 基)丁酸
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸由4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸甲酯(前步所得)按实施例141所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.38(s，1H)，8.24(s，1H)，7.90(d，1H)，6.90(s，1H)，6.68(d，1H)，6.54-6.63(m，2H)，6.27(d，1H)，6.20(d，1H)，3.40(t，2H)，2.62(t，2H)，2.47(t，2H)，1.99(s，3H)，1.80(s，2H)，1.45(t，2H)，1.27-1.39(m，2H)。LRMS[M+H]＝430.2。
实施例158
2-(4-(异戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802252
2-(4-(异戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(实施例47所得)按实施例133所述过程制得，但使用1-溴-3-甲基丁烷。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.75(s，1H)，8.72(s，1H)，8.29(d，1H)，7.43(s，1H)，7.17(D，1H)，7.10(d，1H)，6.76(d，1H)，6.68(d，1H)，6.56(br，2H)，4.00(t，2H)，3.17(t，2H)，3.07(t，2H)，2.48(s，3H)，1.76-1.91(m，1H)，1.60-1.71(m，2H)，0.96(s，6H)。LRMS[M+H]＝414.2。
实施例159
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基己基碳酸酯
Figure BPA00001513946802261
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基己基碳酸酯由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚(实施例167所得)按实施例135所述过程制备，但使用氯甲酸己酯。LRMS[M+H]＝458.2。
实施例160
2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802262
Figure BPA00001513946802263
2-(
Figure BPA00001513946802264
基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由3-氯-5-(
Figure BPA00001513946802265
基乙炔基)-2-氰基吡啶(实施例74/步骤1)和2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(市售可得)按实施例42/步骤1所述过程制得。
步骤2：2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-(2，4，6-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由2-(
Figure BPA00001513946802266
基乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)按实施例42/步骤2-3所述过程制得。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.80(s，2H)，8.38(d，1H)，7.60(d，2H)，7.54(d，2H)，7.31(t，1H)，6.84(s，2H)，6.61(br，2H)，3.08(s，2H)，2.30(s，6H)，2.23(s，3H)。LRMS[M+H]＝342.2。
实施例161
(5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
Figure BPA00001513946802271
步骤1：5-氨基-2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲 酯
5-氨基-2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯由3-氯-5-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(实施例44/步骤3所得)和2-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(实施例82/步骤1所得)按实施例92/步骤1中所述过程制得。
步骤2：5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯
5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯由5-氨基-2-((2，4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯(前步所得)按实施例41/步骤5中所述过程制得。
步骤3：(5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
(5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇由5-氨基-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羧酸甲酯(前步所得)按实施例92/步骤2中所述过程制得。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.79(s，1H)，8.73(s，1H)，8.35(d，1H)，7.61(s，1H)，7.34(d，1H)，7.08(d，1H)，6.97(s，1H)，6.91(d，1H)，6.51(br.2H)，4.77(s，2H)，3.16-3.20(m，2H)，3.04-3.10(m，2H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)。LRMS[M+H]＝358.2。
实施例162
3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基磷酸二乙酯
Figure BPA00001513946802272
3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基磷酸二乙酯按实施例136所述过程方法制备，但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基(实施例153所得)和3-(2-溴乙氧基)丙基磷酸二乙酯。LRMS[M+H]＝566.3。
实施例163
3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基磷酸二乙酯
3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基磷酸二乙酯按实施例136所述过程制备，但使用4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(实施例145所得)和3-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)丙基磷酸二乙酯。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.75(s，1H)，8.70(s，1H)，8.26(d，1H)，7.42(s，1H)，7.16(d，1H)，7.09(d，1H)，6.77(s，1H)，6.71(d，1H)，6.58(br，2H)，3.95-4.11(m，6H)，3.76-3.80(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，3.55-3.58(m，2H)，3.57-3.51(m，2H)，3.14-3.18(m，2H)，3.04-3.05(m，2H)，2.46(s，3H)，2.29(s，3H)，1.71-1.87(m，4H)，1.22-1.29(m，8H)。LRMS[M+H]＝610.3。
实施例164
二甲基氨基磺酸4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯
Figure BPA00001513946802282
二甲基氨基磺酸4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(实施例47所得)按实施例135所述过程制备，但使用二甲基氨基磺酰氯。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.79(s，1H)，8.72(s，1H)，8.28(d，1H)，7.42(s，1H)，7.27(d，1H)，7.17(s，1H)，7.14(t，1H)，7.05-7.10(d，1H)，3.19-3.25(m，2H)，3.11-3.17(m，2H)，2.92(s，6H)，2.46(s，3H)，2.37(s，3H)。LRMS[M+H]＝451.2。
实施例165
(5-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇
Figure BPA00001513946802291
(5-氨基-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)甲醇由5-((叔-丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(实施例96/步骤1所得)和4-乙炔基-N，N-二甲基苯胺(市售可得)按实施例42/步骤1-4所述过程制备，然后如实施例96/步骤3对TBS基团脱保护。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.78(s，1H)，8.73(s，1H)，8.35(d，1H)，7.61(s，1H)，7.31-7.35(d，1H)，7.08(d，1H)，6.68(d，2H)，6.50(br，2H)，4.78(s，2H)，4.34(s，1H)，3.16-3.20(m，2H)，3.03-3.10(m，2H)，2.83(s，3H)，2.80(s，3H)。LRMS[M+H]＝373.2。
实施例166
2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802292
2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺按实施例42/步骤1-3所述过程制备，但在步骤1中使用4-乙炔基-N，N-二甲基苯胺。1H NMR(丙酮-d6)游离碱：δ8.60(s，1H)，8.55(s，1H)，8.15(d，1H)，7.28(s，1H)，7.03(d，1H)，6.96(d，2H)，6.56(d，2H)，6.55(br s，2H)，3.05(t，2H)，2.88(t，2H)，2.75(s，6H)，2.33(s，3H)。LRMS[M+H]＝357.2
实施例167
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚
Figure BPA00001513946802301
步骤1：2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
按实施例76/步骤1-3所述过程制备2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺，但在步骤1中使用1-乙炔基-4-甲氧基苯。
步骤2：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚由2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)按实施例47所述过程制备。1HNMR(甲醇-d4)：δ8.59
实施例168
1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮
Figure BPA00001513946802302
步骤1：5-((4-乙酰基苯基)乙炔基)-3-氯-2-氰基吡啶
将含1-(4-乙炔基苯基)乙酮(市售可得)(1当量)、3，5-二氯-2-氰基吡啶(1当量)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(20mol％)、碘化铜(10mol％)和DMF∶三乙胺(10∶1)(0.13M)的溶液室温搅拌过夜。然后，反应混合物用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液稀释。分离两相，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802303
系统(ISCO)上利用含0-100％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，5-((4-乙酰基苯基)乙炔基)-3-氯-2-氰基吡啶分离为黄色固体。
步骤2：5-(4-乙酰基苯乙基)-3-氯-2-氰基吡啶
向含5-((4-乙酰基苯基)乙炔基)-3-氯-2-氰基吡啶(前步所得)(1当量)的乙醇溶液(0.1M)中添加氧化铂(30mol％)。用气球引入氢气，反应搅拌0.5小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，并通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802311
系统(ISCO)上用含0-100％的己烷纯化以得到5-(4-乙酰基苯乙基)-3-氯-2-氰基吡啶灰白色固体。
步骤3：1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮
将含5-(4-乙酰基苯乙基)-3-氯-2-氰基吡啶(前步所得)(1当量)和5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)、四(三苯基膦)钯(10mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(1∶1，0.09M)溶液利用BIOTAGE INITIATOR 2.0在微波条件下加热至150℃保持20分钟。反应混合物冷却至室温后，用乙醇/水稀释。滤除不溶的固体，滤液真空浓缩获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802312
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮黄色固体。1H NMR(甲醇-d4)TFA盐：δ8.69(d，2H)，8.30(d，1H)，7.80(d，2H)，7.38(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，2H)，3.25(t，2H)，3.13(t，2H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)。LRMS[M+H]＝356.2
实施例169
2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802313
步骤1：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛由4-乙炔基苯甲醛(市售可得)按实施例168/步骤1-3所述过程制得。
步骤2：2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
将4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛(前步所得)(1当量)、乙酸钠(3.5当量)和N，N’-二甲基胺盐酸盐(3.5当量)溶于1，2-二氯乙烷(0.04M)的溶液在密闭管中加热至80℃保持2小时。反应混合物冷至室温后，进一步冷却至0℃并添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.25当量)。反应混合物在室温下搅拌1小时。该混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过制备HPLC用10-90％乙腈/水为梯度纯化粗料并分离出2-(4-((二甲基氨基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺的TFA盐的灰白色粉末。1H NMR(甲醇-d4)TFA 盐：δ8.83(s，1H)，8.81(s，1H)，8.41(d，1H)，7.52(s，1H)，7.45(d，1H)，7.43(s，1H)，7.40(m，3H)，4.29(s，2H)，3.30-3.24(m，4H)，2.79(s，6H)，2.60(s，3H)。LRMS[M+H]＝371.2
实施例170
2-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802321
2-(4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)按实施例169/步骤2所述过程制备。1H NMR(甲醇-d4)TFA盐：δ8.84(s，1H)，8.79(s，1H)，8.40(d，1H)，7.52(s，1H)，7.44-7.46(m，2H)，7.38-7.42(m，3H)，4.45(m，1H)，3.31(t，2H)，3.19(t，2H)，2.83(s，3H)，2.66(s，3H)，2.56(s，3H)，1.70(d，3H)。LRMS[M+H]＝385.2
实施例171
1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟
Figure BPA00001513946802331
将1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)(1当量)、羟胺盐酸盐(2当量)和1滴HOAc溶入无水乙醇(0.028M)所得溶液在室温下搅拌1.5小时。该混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802332
系统(ISCO)上利用含10-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟白色固体。1H NMR(甲醇-d4)：8.56(s，1H)，8.52(s，1H)，8.12(d，1H)，7.45(d，2H)，7.31(s，1H)，7.12(m，3H)，4.51(s，OH)，3.15(t，2H)，3.01(t，2H)，2.39(s，3H)，2.09(s，3H)。LRMS[M+H]＝371.2
实施例172
8-甲基-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802334
8-甲基-2-(4-((甲基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛(实施例169/步骤1所得)和甲胺按实施例169步骤2所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.95(s，1H)，8.88(s，1H)，8.43(d，1H)，7.58(s，1H)，7.54(d，2H)，7.42(d，1H)，7.37(d，2H)，4.30(s，2H)，3.32-3.37(m，4H)，2.75(s，3H)，2.55(s，3H)。LRMS[M+H]＝357.2
实施例173
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基氨基)乙醇
Figure BPA00001513946802341
将4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛(实施例169/步骤1所得)(1当量)、乙醇胺(8当量)和1滴HOAc溶于无水乙醇(0.018M)所得溶液在80℃下搅拌2小时。混合物冷至0℃并加入NaBH4(3.5当量)，反应混合物在室温下再搅拌1小时。该混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗料通过制备型HPLC在19x50mm的ATLANTIS
Figure BPA00001513946802342
10微米C18(沃特斯公司(Waters Corp.))系统上用含10-90％乙腈(0.035％TFA)的水(0.05％TFA)纯化以得到呈黄色固体的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：8.82(s，1H)，8.75(s，1H)，8.30(d，1H)，7.44(m，3H)，7.28(d，1H)，7.21(d，2H)，4.22(s，2H)，3.72(t，2H)，3.22(t，2H)，3.09(m，2H)，3.07(t，2H)，3.01(bs，OH)，2.41(s，3H)，LRMS[M+H]＝387.2
实施例174
8-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802344
8-甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯甲醛(实施例169/步骤1所得)和吡咯烷按实施例169步骤2所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：8.88(s，1H)，8.82(s，1H)，8.82(s，1H)，8.43(d，1H)，8.38(d，1H)，7.58(s，1H)，7.51(m，1H)，7.33(d，2H)，4.16(s，2H)，3.32-3.38(m，4H)，2.55(s，3H)，2.20-2.32(m，4H)，1.90-1.99(m，4H)。LRMS[M+H]＝397.2
实施例175
2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由4-乙炔基-1，2-二甲氧基苯(市售可得)按实施例42/步骤1-3所述过程制得。1H NMR(丙酮-d6)：δ8.64(s，1H)，8.56(s，1H)，8.14(d，1H)，7.29(s，1H)，7.03(d，1H)，6.77(s，1H)，6.71(s，1H)，6.62(d，1H)，6.45(bs，2H)，3.62(s，6H)，3.12(t，2H)，2.94(t，2H)，2.33(s，3H)。LRMS[M+H]＝374.2
实施例176
2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)乙醇
Figure BPA00001513946802352
2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)乙醇(实施例168所得)由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮和乙醇胺(市售可得)按实施例173所述过程制备。TFA盐的1H NMR(丙酮-d6)：
Figure BPA00001513946802353
8.78(d，1H)，8.29(d，1H)，7.83(s，1H)，7.45(m，3H)，7.28(m，3H)，4.22(m，1H)，3.52(m，2H)，3.23(t，2H)，3.09(t，2H)，2.85(m，1H)，2.65(m，1H)，2.41(s，3H)，1.61(d，3H)。LRMS[M+H]＝401.2
实施例177
1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙醇
Figure BPA00001513946802361
1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙醇(实施例168所得)在实施例170所示还原氨化中作为副产物分离得到。TFA盐的1H NMR(丙酮-d6)：δ8.90(s，1H)，8.88(s，1H)，8.42(d，1H)，7.57(s，1H)，7.43(d，1H)，7.33(d，2H)，7.26(d，2H)，4.82(q，1H)，3.32(t，2H)，3.17(t，2H)，3.012.55(s，3H)，1.41(s，3H)。LRMS[M+H]＝358.2
实施例178
8-甲基-2-(4-(
Figure BPA00001513946802362
唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802363
8-甲基-2-(4-(
Figure BPA00001513946802364
唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由5-(4-乙炔基苯基)
Figure BPA00001513946802365
唑(市售可得)按实施例42/步骤1-3所述过程制得。TFA盐的1H NMR(丙酮-d6)：8.69(s，1H)，8.59(s，1H)，8.16(d，1H)，8.04(s，1H)，7.55(m，2H)，7.38(s，1H)，7.28(m，2H)，7.01(m，2H)，3.16(t，2H)，3.07(t，2H)，2.33(s，3H)。LRMS[M+H]＝381.2
实施例179
3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙腈
Figure BPA00001513946802371
将1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)(1当量)、3-氨基丙腈(市售可得)(2.5当量)溶入无水乙醇(0.014M)，所得溶液在80℃搅拌2小时。混合物冷至0℃并加入NaCNBH3(2当量)，反应混合物在室温下再搅拌1小时。该混合物用乙酸乙酯和氯化铵稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗料通过制备HPLC在19x50mm的ATLANTIS
Figure BPA00001513946802372
10微米C18(沃特斯公式)系统上用含10-90％乙腈(0.035％TFA)的水(0.05％TFA)纯化以得到3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙腈呈浅黄色固体的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)：
Figure BPA00001513946802373
8.60(s，1H)，8.59(s，1H)，8.11(d，1H)，7.29(s，1H)，7.16(d，2H)，7.09(d，2H)，7.03(d，1H)，6.43(bs，2H)，3.65(m，1H)，3.12(t，2H)，2.99(t，2H)，2.56(m，2H)，2.35(m，2H)，2.32(s，3H)，1.16(d，3H)。LRMS[M+H]＝410.2
实施例180
(2R)-2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙-1-醇
Figure BPA00001513946802374
(2R)-2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙-1-醇由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)和(R)-2-氨基丙-1-醇(市售可得)按实施例179所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)：δ：8.94(m，2H)，8.45(m，1H)，7.64(d，2H)，7.59(s，1H)，7.55(br s，2H)，7.41(m，3H)，4.65(m，1H)，3.81(m，1H)，3.35(t，2H)，3.25(t，2H)，2.56(s，3H)，1.73(m，3H)，1.29(d，3H)，1.23(d，3H)。LRMS[M+H]＝415.2
实施例181
8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802381
8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)和哌嗪按实施例179所述过程制备。1H NMR(甲醇-d4)TFA盐：
Figure BPA00001513946802382
8.83(s，1H)，8.75(s，1H)，8.39(d，1H)，7.51(s，1H)，7.46(d，1H)，7.26(m，4H)，3.62(m，1H)，3.25(t，2H)，3.12(t，2H)，2.80(m，4H)，2.69(m，4H)，2.56(s，3H)，1.42(d，3H)。LRMS[M+H]＝426.2
实施例182
((2S)-1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)甲醇
Figure BPA00001513946802383
((2S)-1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-2-基)甲醇由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇(市售可得)按实施例179所述过程制得。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：
Figure BPA00001513946802391
8.83(s，1H)，8.80(s，1H)，8.43(d，1H)，7.36-7.53(m，6H)，4.68(m，1H)，3.69(m，2H)，3.19-3.21(m，4H)，2.55(m，4H)，1.75-1.78(m，6H)，1.74(d，3H)。LRMS[M+H]＝441.2
实施例183
N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺
Figure BPA00001513946802392
N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)和N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(市售可得)按实施例179所述过程制得。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：8.85(m，2H)，8.43(d，1H)，7.52(s，1H)，7.48(m，2H)，7.40(m，2H)，6.69(m，1H)，4.39(m，1H)，3.42(m，2H)，3.18-3.25(m，6H)，2.87(s，6H)，2.56(s，3H)，1.69(d，3H)。LRMS[M+H]＝428.2
实施例184
3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙酸
将1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)(1当量)、3-氨基丙酸(市售可得)(5当量)、三乙胺(5当量)溶入无水乙醇(0.014M)所得溶液在50℃搅拌3小时。混合物冷至0℃并加入NaCNBH3(1当量)，反应混合物在室温下再搅拌6小时。然后再加入1当量NaCNBH3，反应混合物在50℃再搅拌1小时。反应混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯与饱和氯化铵稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗料通过制备HPLC在19x50mm的ATLANTIS10微米C18(沃特斯公式)系统上用含10-90％乙腈(0.035％TFA)的水(0.05％TFA)纯化以得到3-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)丙酸呈白色固体的TFA盐。1H NMR(甲醇-d4)TFA盐：
Figure BPA00001513946802402
8.74(s，1H)，8.42(d，1H)，7.66(m，2H)，7.50(m，1H)，7.31(d，2H)，7.23(m，2H)，4.24(m，1H)，3.21(t，2H)，3.14(t，2H)，2.75-3.10(m，2H)，2.51(t，2H)，2.10(s，3H)，1.55(d，3H)。LRMS[M+H]＝429.2
实施例185
8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802403
8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)和1-甲基哌嗪(市售可得)按实施例179所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)TFA 盐：δ8.84(s，1H)，8.80(s，1H)，8.41(d，1H)，7.52(s，1H)，7.42-7.46(m，3H)，7.36-7.38(m，2H)，3.53(m，1H)，3.18(m，2H)，3.12(m，2H)，2.92(s，2H)，2.66(s，2H)，2.56(s，2H)，2.16(s，3H)，1.99(m，2H)，1.69(d，3H)，1.30(s，3H)。LRMS[M+H]＝440.2
实施例186
N2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N1，N1-二甲基丙烷-1，2-二胺
Figure BPA00001513946802411
N2-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N1，N1-二甲基丙烷-1，2-二胺由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)和N1，N1-二甲基丙烷-1，2-二胺(市售可得)按实施例179所述过程制得。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.83(m，2H)，8.40(d，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.43(m，1H)，7.37(d，2H)，4.54(m，1H)，3.74(m，1H)，3.19(m，4H)，2.90(s，3H)，2.77(s，3H)，2.55(s，3H)，2.41(d，2H)，1.66(d，3H)，1.39(d，3H)。LRMS[M+H]＝442.2
实施例187
8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802412
8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)和2-(吡啶-4-基)乙胺(市售可得)按实施例179所述过程制备。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：
Figure BPA00001513946802413
8.94(m，2H)，8.92(d，2H)，8.73(s，1H)，8.43(d，1H)，7.60(m，2H)，7.40(m，2H)，7.16-7.26(m，3H)，4.55(m，1H)，3.55(m，4H)，2.56(m，4H)，2.12(s，3H)，1.73(d，3H)LRMS[M+H]＝462.2
实施例188
N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺
Figure BPA00001513946802421
N1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2，N2-二乙基乙烷-1，2-二胺由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)和N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺(市售可得)按实施例179所述过程制得。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ：8.81(s，1H)，8.75(s，1H)，8.23(d，1H)，7.60(d，2H)，7.39(d，2H)，7.28(m，2H)，4.51(m，1H)，3.82(m，1H)，3.62(m，1H)，3.34(m，4H)，3.20(t，2H)，2.46(s，3H)，2.10(m，4H)，1.74(d，3H)，1.34(t，6H)。LRMS[M+H]＝456.2
实施例189
2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
步骤1：4-碘-N，N，3-三甲基苯胺
将含4-碘-3-甲基苯胺(市售可得)(1当量)、NaHCO3(2.5当量)和碘甲烷(2.5当量)的DMF(0.2M)溶液室温搅拌过夜。然后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离两相，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802423
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，4-碘-N，N，3-三甲基苯胺分离为黄色固体。
步骤2：合成N，N，3-三甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺
将含4-碘-N，N-3-三甲基苯胺(前步所得)(1当量)、乙炔基三甲基硅烷(1.5当量)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(20mol％)、碘化铜(20mol％)和三乙胺(0.4M)的溶液室温搅拌过夜。然后，反应混合物用乙酸乙酯和氯化铵溶液稀释。分离两相，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802431
系统(ISCO)上利用含0-100％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，N，N，3-三甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺分离为黄色固体。
步骤3：4-乙炔基-N，N，3-三甲基苯胺
将含N，N-3-三甲基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯胺(前步所得)(1当量)、K2CO3(2.5当量)的MeOH(0.15M)溶液在室温下搅拌6小时。滤除固体，将液体真空真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802432
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，4-乙炔基-N，N，3-三甲基苯胺分离为黄色固体。
步骤4：3-氯-5-((4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶
将含4-乙炔基-N，N-3-三甲基苯胺(前步所得)(1当量)、3，5-二氯-2-氰基吡啶(1.2当量)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(10mol％)、碘化铜(10mol％)和DMF∶三乙胺(0.28M)的溶液室温搅拌过夜。然后，反应混合物用乙酸乙酯和氯化铵溶液稀释。分离两相，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-100％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，3-氯-5-((4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶分离为灰黄色固体。
步骤5：2-((4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘 啶-5-胺
将含5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.3当量)和3-氯-5-((4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(前步所得)(1.0当量)、四(三苯基膦)钯(10mol％)和2N碳酸钠水溶液(2.0当量)的甲苯/乙醇(2∶1，0.17M)溶液于100℃搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后，用甲醇稀释。滤除不溶的固体，滤液真空浓缩获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料，以得到2-((4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺黄色固体。
步骤6：2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
向含2-((4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(1当量)(前步所得)的乙酸乙酯/乙醇(1∶5，0.035M)溶液中添加10重量％的碳载钯(0.2当量)。用气球引入氢气，反应搅拌3.5小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。滤液真空浓缩并通过制备HPLC在19x50mm的ATLANTIS
Figure BPA00001513946802441
10微米C18(沃特斯公式)系统上用含10-90％乙腈(0.035％TFA)的水(0.05％TFA)纯化以得到2-(4-(二甲基氨基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺呈白色固体的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.81(s，1H)，8.74(s，1H)，8.34(d，1H)，7.89(s，1H)，7.47(m，2H)，7.38(m，2H)，3.34(s，6H)，3.32(t，2H)，3.28(t，2H)，2.57(s，3H)，2.34(s，3H)。LRMS[M+H]＝371.2
实施例190
1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BPA00001513946802442
1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-羧酸由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)和吡咯烷-3-羧酸(市售可得)按实施例184所述过程制备，但在此例中，用乙酸替代三乙胺(30％)。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.81(s，1H)，8.75(s，1H)，8.70(s，1H)，8.28(d，1H)，7.59(d，2H)，7.37(m，3H)，4.46(m，1H)，4.21(m 1H)，3.45(m，2H)，3.32(m，2H)，3.21(m，2H)，3.17(m，2H)，2.27(m，2H)，2.07(s，3H)1.77(d，3H)。LRMS[M+H]＝455.2
实施例191
4-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)苯酚
Figure BPA00001513946802451
4-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基氨基)苯酚由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)(实施例168所得)和4-氨基苯酚按实施例184所述过程制备，但在此例中，用乙酸替代三乙胺(28％)。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.83(s，1H)，8.73(s，1H)，8.33(d，1H)，7.44(s，1H)，7.40(d，2H)，7.36(d，1H)，7.24(d，2H)，7.10(d，2H)，6.76(d，2H)，4.72(m，1H)3.27(t，2H)，3.12(t，2H)，2.50(s，3H)，2.06(d，3H)。LRMS[M+H]＝449.2
实施例192
1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-醇
Figure BPA00001513946802452
1-(1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-醇由1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(实施例168所得)和吡咯烷-3-醇按实施例184所述过程制备，但在此例中，用乙酸替代三乙胺(20％)。1H NMR(丙酮-d6)TFA盐：δ8.83(s，1H)，8.76(s，1H)，8.72(s，1H)，8.29(d，1H)，7.57(s，1H)，7.42(s，1H)，7.33-7.38(m，3H)，4.41(m，2H)，3.77(m，2H)，3.33(t，2H)，3.21(t，2H)，3.19(m，2H)，3.10(m，2H)，2.10(s，3H)，1.75(d，3H)。LRMS[M+H]＝427.2
实施例193
2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
Figure BPA00001513946802461
向4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈(实施例61步骤1所得)(1当量)溶入干燥THF(0.029M)所得溶液中非常缓慢地添加溴化甲基镁(6当量)，反应混合物在室温下搅拌半小时。然后用10分钟将四异丙氧基钛(3当量)加入反应瓶中。反应混合物回流16小时。反应混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯与饱和氯化铵稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗料通过制备HPLC在19x50mm的ATLANTIS
Figure BPA00001513946802462
10微米C18(沃特斯公式)系统上用含10-90％乙腈(0.035％TFA)的水(0.05％TFA)纯化以得到2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺呈白色固体的TFA盐。1H NMR(甲醇-d4)TFA盐δ：9.01(s，2H)，8.92(s，1H)，8.42(s，1H)，7.65(d，2H)，7.56(s，1H)，7.39(m，2H)，3.19(m，4H)，2.54(s，3H)，1.82(6H)。LRMS[M+H]＝371.2。
实施例194
N-(2-乙酰胺基乙基)-4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001513946802463
向含4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酰氯(实施例113/步骤2)和三乙胺(2.5当量)的醚(0.05M)溶液中添加N-(2-氨基乙基)乙酰胺(5.0当量)。反应混合物搅拌过夜。然后将该反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802471
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到N-(2-乙酰胺基乙基)-4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.61(s，1H)，8.38(s，1H)，8.07(d，1H)，7.65(s，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，6.25(br，2H)，3.50-3.59(m，4H)，3.08-3.16(m，4H)，2.62(s，3H)，2.52(s，3H)，2.35(s，3H)。LRMS[M+H]＝455.2。
实施例195
制备4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯苯酚
Figure BPA00001513946802472
步骤1：3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶
盖有隔片的圆底烧瓶内加入1-乙炔基-4-甲氧基-2-甲基苯(1.1当量)、3，5-二氯-2-氰基吡啶(1当量)、三乙胺(5当量)和无水DMF(0.2M)。将混合物除气(真空)并氮气吹扫3次。添加CuI(0.05当量)和双(三苯基膦)二氯-钯(II)(0.05当量)并将隔片换为回流冷凝器，将烧瓶加热至60℃在氮气气氛下过夜。由TLC监控待反应完成后，烧瓶的内容物加载到经己烷预处理的大型硅胶柱上。快速色谱(硅胶，己烷∶EtOAc(1∶4％))得到产物3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶。
步骤2：2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
向装有回流冷凝器的圆底烧瓶中加入3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(前步所得)(1当量)、2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(见上文方案A)(1.25当量)、K3PO4(2当量)、三(二亚苄基铜)二钯(0)(0.05当量)和2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(Sphos)(0.1当量)。加入正丁醇与水(5∶2，0.2M)，将内容物除气(抽真空然后氮气吹扫)共3次。反应混合物在氮气下油浴中于100℃剧烈搅拌过夜。内容物冷却，转移到200mL水中，然后用二氯甲烷萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并浓缩。快速色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的CH2Cl2)得到产物2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺黄色固体。
步骤3：2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺由2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)制备。圆底烧瓶内加入2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶--5-胺(1当量)与搅拌子。添加乙醇和二氯甲烷(1∶2，0.2M)，然后加入碳载钯(活化粉末，湿，10％碳载，0.1当量)。将内容物除气(抽真空)然后氢气吹扫(3次)。反应混合物在氢气球下室温剧烈搅拌过夜。此后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，随后用二氯甲烷和EtOAc清洗硅藻土垫直至滤液无UV吸光。浓缩合并的有机洗液。快速色谱(硅胶，含0-50％EtOAc的CH2Cl2)得到产物2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。1H NMR(CDCl3)：δ8.53(d，1H)，8.29(d，1H)，8.01(d，1H)，7.44(s，1H)，7.12(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.67(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.93(bs，2H)，3.70(s，3H)，3.05-3.00(dd，2H)，2.93-2.88(dd，2H)，2.44(s，3H)，2.19(s，3H)。LRMS[M+H]＝358.2。
步骤4：4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚
向冰水浴冷却并搅拌的含2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺(前步所得)的二氯甲烷(0.2M)溶液中以滴加方式加入1N BBr3(2当量)的CH2Cl2溶液。反应在30分钟内用甲醇终止并真空浓缩以获得粗残留物。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-20％甲醇的二氯甲烷纯化粗料以得到4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.75(d，1H)，8.60(d，1H)，8.27(d，1H)，7.28(s，1H)，7.09(dd，1H)，6.99(bs，2H)，6.88(d，1H)，6.49(d，1H)，6.42(dd，1H)，3.02-2.96(dd，2H)，2.86-2.81(dd，2H)，2.38(s，3H)，2.13(s，3H)。LRMS[M+H]＝344.2。
2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯，
Figure BPA00001513946802482
如下制备：
步骤1：2-溴-5-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯
N2气氛下向0℃的含2-溴-5-甲基苯胺(1.0当量)的四氢呋喃溶液(0.2M)中滴加1M NaHMDS(2.5当量)。反应在0℃下搅拌15分钟，添加含二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液。反应升至室温过夜。蒸发溶剂，所得残留物用0.1N HCl水溶液终止。水性悬液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-5％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到2-溴-5-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯浅黄色油。
步骤2：5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲 酸叔丁酯
N2气氛下在二
Figure BPA00001513946802492
烷(0.2M)中混合2-溴-5-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(前步所得)(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(1.5当量)、二氯[1，1′-双(联苯基膦基)二茂铁]钯(II)(5％)和乙酸钠(4.5当量)。反应物加热至100℃并搅拌过夜。所得悬液冷至室温，用醚稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩滤出物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802493
系统(ISCO)上利用含0-8％醚的己烷纯化粗料，获得5-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
实施例196(表A：化合物6A)
制备2-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟乙基膦酸
步骤1：合成1，1-二氟-3-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯
-78℃下向二氟甲基膦酸二乙酯(1.0当量)的THF溶液(0.8M)中缓慢添加LDA(2M，1.1当量)的庚烷/THF/乙苯溶液，混合物剧烈搅拌30分钟。在另一反应烧瓶中，将1，2-双(2-碘乙氧基)乙烷(1.0当量)的THF溶液(0.8M)冷至-78℃。向此溶液中用套管移入新鲜制备的烷基锂溶液，反应混合物在-78℃下搅拌1小时。此时，撤去冷却浴，将反应混合物升至室温。然后反应混合物用1M的HCl水溶液终止。所得混合物转入分液漏斗并用CH2Cl2洗涤3次。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空除去挥发物。所得残留物由COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802494
系统(ISCO)用CH2Cl2以提供1，1-二氟-3-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯黄色油。1H NMR(CDCl3)：δ4.23-4.31(m，4H)，3.75-3.80(m，4H)，3.60-3.67(m，4H)，3.26(t，2H)，2.33-2.50(m，2H)，1.38(t，6H)。
步骤2：合成2-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙 基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟乙基膦酸二乙酯
向22℃下含4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(4)(1.0当量)的二甲基甲酰胺溶液(0.10M)中添加60％氢化钠的矿物油悬液(1.5当量)，然后将所得化合物搅拌30分钟。此时，向该混合物中添加1，1-二氟-3-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯(1.2当量)。然后将反应混合物搅拌18小时，此后用乙酸乙酯和水稀释。分离两相层，有机层用水洗涤两次。有机层用无水Na2SO4干燥并真空除去挥发物。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802501
系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷梯度纯化所得残留物以提供3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸二乙酯固体。
步骤3：合成2-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙 基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟乙基膦酸
向0℃下3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸二乙酯(1.0当量)的CH2Cl2溶液(0.10M)中缓慢添加溴化三甲基甲硅烷(10当量)。一小时后撤去水浴，反应混合物在22℃下搅拌18小时。此时，真空除去挥发物，所得残留物由反相-HPLC用20-90％的0.5mM NH4OAc(MeCN中)对10mM NH4OAc(水中)的梯度纯化以提供3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸固体。1H NMR(二甲基亚砜-d6)：δ8.83(s，1H)，8.68(s，1H)，8.32(s，1H)，7.34(s，1H)，7.14(d，1H)，7.09(br，2H)，7.08(d，1H)，6.74(s，1H)，6.68(d，1H)，4.01(t，2H)，3.70(t，2H)，3.61(t，2H)，3.54-3.59(m，2H)，3.48-3.50(m，2H)，3.07(t，2H)，2.94(t，2H)，2.43(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06-2.21(m，2H)。LRMS[M+H]＝590.2
实施例197(表A：化合物16A)
制备3-(5-氨基-2-(4-(4，4-二氟-4-膦丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸
步骤1：(E)-3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-氯苯基)丙烯酸乙酯
将含5-溴-2-氯苯基氨基甲酸酯(1.0当量)、(E)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(1.5当量)、四(三苯基膦)钯(0)(10mol％)和碳酸钾(2.0当量)的甲苯/乙醇(10∶1，0.04M)在100℃搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到小标题化合物白色固体。
步骤2：3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-氯苯基)丙酸乙酯
(E)-3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-氯苯基)丙烯酸乙酯(步骤1)的乙酸乙酯/乙醇溶液(1∶1，0.05M)中添加威尔金森催化剂(0.1当量)。用气球引入氢气，反应搅拌24小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。滤液真空浓缩，并由COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802512
系统(ISCO)用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化以得到3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-氯苯基)丙酸乙酯固体。
步骤3：3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊 硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯
将含3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-氯苯基)丙酸乙酯(1.0当量)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(2.0当量)、三(二亚苄基酮)二钯(0)(5mol％)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(20mol％)和乙酸钾(2.0当量)的1，4-二
Figure BPA00001513946802513
烷(0.04M)在100℃下搅拌过夜。冷至室温后，反应物真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802514
系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到小标题化合物油。
步骤4：1-溴-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯
将含4-溴-3-甲基苯酚(1.0当量)和氢化钠(1.5当量)的DMF溶液(0.04M)室温搅拌30分钟。然后，缓慢加入氯(甲氧基)甲烷(1.5当量)并搅拌4小时。反应物用乙酸乙酯和水稀释。分离两相。有机层用水洗涤两次，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802521
系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到小标题化合物白色固体。
步骤5：三乙基((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)硅烷
将含1-溴-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(1.0当量)、三乙基(乙炔基)硅烷(1.0当量)、氯化双(三苯基膦)钯(10mol％)、碘化铜(I)(10mol％)和三乙胺(5.0当量)的DMF溶液(0.04M)在60℃下搅拌4小时。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相。有机层用水洗涤两次，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802522
系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到小标题化合物白色固体。
步骤6：1-乙炔基-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯
向0℃搅拌的三乙基((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)硅烷(1.0当量)的THF溶液(0.2M)中缓慢加入TBAF(0.2当量)。然后将反应混合物在0℃搅拌1小时。反应物升至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802523
系统(ISCO)上利用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到小标题化合物白色固体。
步骤7：3-氯-5-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶
将含3，5-二氯-2-氰基吡啶(1.0当量)、1-乙炔基-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(1.0当量)、氯化双(三苯基膦)钯(10mol％)、碘化铜(I)(10mol％)和三乙胺(5.0当量)的DMF溶液(0.04M)在60℃下搅拌4小时。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相。有机层用水洗涤两次，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802524
系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到小标题化合物白色固体。
步骤8：3-(5-氨基-2-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-苯并 [f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯
将含3-氯-5-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(步骤7所得，1.0当量)、3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(步骤3所得，1.5当量)、三(二亚苄基酮)二钯(0)(10mol％)、二环己基(2′，6′-二甲氧基联苯-2-基)膦(20mol％)和碳酸氢钠(2.0当量)的正丁醇/H2O溶液(5∶1，0.04M)在100℃下搅拌过夜反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到小标题化合物黄色固体。
步骤9：3-(5-氨基-2-(4-(甲氧基甲基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8- 基)丙酸乙酯
3-(5-氨基-2-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(步骤8所得)的乙酸乙酯/乙醇溶液(1∶1，0.05M)中加入10％wt碳载钯(0.2当量)。用气球引入氢气，反应搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。滤液真空浓缩，并由COMBIFLASH
Figure BPA00001513946802532
系统(ISCO)用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化以得到3-(5-氨基-2-(4-(甲氧基甲基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯。
步骤10：3-(5-氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸 乙酯
将含3-(5-氨基-2-(4-(甲氧基甲基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(1.0当量)和氯化氢(1.0当量)的乙醇溶液(0.04M)于室温搅拌4小时。然后将反应物用乙酸乙酯和水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在COMBIFLASH系统(ISCO)上利用含0-80％乙酸乙酯的己烷纯化粗料以得到小标题化合物白色固体。
步骤11：3-(5-氨基-2-(4-(4-(二乙氧基磷酰基)-4，4-二氟丁氧基)-2-甲基 苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯
将含3-(5-氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(1.0当量)和碳酸钾(2.0当量)的DMF溶液(0.04M)于室温搅拌30分钟。然后，缓慢加入4-溴-1，1-二氟丁基膦酸二乙酯(1.5当量)并将所得混合物在50℃下搅拌过夜。反应物冷却至室温后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相。有机层用水洗涤两次，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。该粗料无需进一步纯化即用于下一步。
步骤12：4-(4-(2-(5-氨基-8-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯并[f][1，7]萘啶-2- 基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟丁基膦酸
将含3-(5-氨基-2-(4-(4-(二乙氧基磷酰基)-4，4-二氟丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)膦酸乙酯(步骤11所得，1.0当量)和溴代三甲基硅烷(10.0当量)的二氯甲烷溶液(0.04M)室温搅拌过夜。将反应物真空浓缩。该粗料无需进一步纯化即用于下一步。
步骤13：3-(5-氨基-2-(4-(4，4-二氟-4-膦丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并 [f][1，7]萘啶-8-基)丙酸
将含4-(4-(2-(5-氨基-8-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟丁基膦酸(1.0当量)和1M氢氧化钠(4当量)的乙醇溶液(0.2M)在70℃下搅拌4小时。冷至室温后，粗料通过反相高效液相色谱(HPLC)纯化以得到小标题混合物白色固体。1H NMR(CD3OD)：δ8.68(s，1H)，8.44(s，1H)，8.22(d，1H)，7.53(s，1H)，7.45(d，1H)，6.88(d，1H)，6.69(s，1H)，6.60(d，1H)，3.95(t，2H)，3.10-3.20(m，4H)，3.01(t，2H)，2.72(t，2H)，2.22(s，3H)，1.99-2.05(m，4H).19F NMR(MeOD)：δ-163.70。LRMS[M+H]＝574.2
用于进行本发明的其他化合物包括：
2-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-丙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；甲基-5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-羧酸酯；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-3-基)甲醇；2-(2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺，8-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-2-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基苯甲酸；3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基苯甲酸；2-(3-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(3-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；2-(4-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2，4，5-三甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2，5-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-庚基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(烯丙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(3-苯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(庚-4-基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊-3-烯基氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-环己基乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-异丙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(3，3-二甲基丁氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙酰胺；N-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺；3-甲基-9-对-甲苯基-9，10-二氢苯并[f]呋喃并[2，3-b][1，7]萘啶-6-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苄腈；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-(2-氨基乙基)-3-甲基苯酰胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)-4-甲基戊酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)乙酸甲酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)-4-甲基戊酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酰胺)乙酸；6-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)己-1-醇；7-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)庚酸；11-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)十一烷-1-醇；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙酸；6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己酸；8-甲基-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(甲磺酰基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(己氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯乙氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氟苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)甲醇；2-(3，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-硝基乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(氨基甲基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；N2，8-二甲基苯并[f][1，7]萘啶-2，5-二胺；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-苯乙醇；2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇；2-(联苯基-2-基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)丙酸；5-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；6-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)吡啶-3-醇；8-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-戊基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；(E)-8-(2-环丙基乙烯基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-(2-环丙基乙基)-2-苯乙基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；3-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯酚；2-(2-甲氧基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-叔-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(3，5-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-N-羟基苯甲脒；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄腈；8-甲基-2-(4-(1-吗啉代乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-氨基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)胍；8-甲基-2-(4-(1-(苯乙基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙腈；2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苄基)哌啶-4-醇；2-(4-(氨基甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-((乙基氨基)甲基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；2-(4-(2-氨基丙-2-基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-氨基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯烷-3-羧酸，8-甲基-2-(4-(1-(苯基氨基)乙基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺，4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟丁基膦酸；3-(5-氨基-2-(4-(4，4-二氟-4-膦丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(4-(2-(3，3-二氟-3-膦丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基二氢磷酸；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟戊基膦酸；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟丁基膦酸；3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸；2-(4-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1，1-二氟乙基膦酸；2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)-1，1-二氟-2-氧代乙基膦酸；(E)-2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙烯基膦酸；2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙基膦酸；(E)-2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)-1-氟乙烯基膦酸；3-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基膦酸；5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羰基膦酸；3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(3-膦丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(羟基)亚甲基二膦酸；3-(5-氨基-2-(4-(2-(2-(3，3-二氟-3-膦丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)(羟基)亚甲基二膦酸；3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-膦乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基膦酸；6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基膦酸；6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟己基膦酸；4-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苄基膦酸和2-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸。
实施例198
PLG颗粒的形成与表征
(含与不含化合物47)
PLG颗粒使用水包油(o/w)单乳液技术合成。简言之，将4mL的15％w/vRG502H PLG(得自勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))溶液和含6或24mg化合物47(见实施例44)(相对PLG的加量分别为1％或4％)的二氯甲烷溶液加入含6mg二辛基磺基琥珀酸酯的33mL水中(调至pH7.2)。化合物用IKA UltraTurrex T-25匀化器在24,000rpm匀化1分钟，然后用Omni Macro匀化器在12,900rpm匀化6分钟。乳液在在通风橱中150rpm振荡3-4小时以使二氯甲烷挥发。不含化合物47的PLG颗粒如上所述合成，但在颗粒合成过程中不添加化合物47。所有颗粒悬液用53微米过滤器过滤。
各所得悬液中颗粒的粒度用Horiba LA-930颗粒粒度仪测定。本阶段(冻干前)所有PLG制剂的平均粒度都在0.5-5μm。
为确定PLG含量，将1mL颗粒悬液加入预称重的闪烁管中，将所述管用Labconco台式冻干机冻干。PLG含量计算为冻干后的管与空管的差值。所有PLG制剂的PLG回收率都测定为＞70％。
使用沃特斯公司的Acquity系统，用C18Xterra柱(沃特斯公司)和90％水+0.1％TFA/10％乙腈+0.1％TFA至100％乙腈+0.1％TFA的梯度，通过反相高效液相色谱用6分钟分析化合物47。化合物47在约4.7分钟时洗脱。
为确定化合物47浓度，取100μL上述颗粒悬液与900μL的DMSO并用RP-HPLC分析。根据颗粒悬液中化合物47浓度测定的化合物47回收率＞75％。
为确定包封效率，将100μL上述颗粒悬液稀释于10mM HCl并室温振摇30分钟。离心所得颗粒悬液。然后将沉淀溶于1mL DMSO并在RP-UPLC系统上分析以确定化合物47的包封量。上清液也在RP-UPLC系统上分析以确定化合物47的未包封量。化合物47包封于PLG颗粒中的量＞90％.
还用得自勃林格殷格翰公司的PEG-PLG二嵌段共聚物采用上述过程合成PLG颗粒(24mg化合物47，4％加量)。比较这些颗粒与前文所述PLG颗粒(4％化合物47加量)的释放特征。颗粒在管中悬浮于10mM HCl，化合物47目标浓度为15μg/mL(含或不含1％w/v普流罗尼F-68作为表面活性剂)。提供HCl以使化合物47溶解并能分析。小管保持于室温以300rpm搅拌。每7天采集样品并用上述RP-HPLC试验分析。结果见图16(无表面活性剂)和图17(含表面活性剂)。这些结果表明不同的PLG共聚物可用以调节SMIP，化合物47的释放，与PLG共聚物相比，PEG-PLG二嵌段共聚物导致体外试验中化合物47释放更快。
实施例199
含已吸附抗原的PLG颗粒的形成与特征
WO2004/032958和Pizza等Science，287：1816-1820(2000)中所述MenB抗原287-953、936-741和961c于2-8℃下在10mM，pH 5.5的组氨酸缓冲液中过夜吸附到颗粒上，各抗原的终浓度为100μg/mL(最终对应于每剂量10μg各抗原)。在以下颗粒组合物上进行MenB吸附：
吸附1：提供化合物47相对PLG含量为1％的化合物47包封颗粒，其供应量对于所述颗粒提供了250μg/mL化合物47。
吸附2：提供化合物47相对PLG含量为4％的化合物47包封颗粒，其供应量对于所述颗粒提供了250μg/mL化合物47。
吸附3：提供化合物47相对PLG含量为4％的化合物47包封颗粒，其供应量提供了1,000μg/mL化合物47。
吸附4：提供无化合物47包封的PLG颗粒，其供应量提供的PLG含量与吸附3相等。
吸附于颗粒的MenB通过SDS-PAGE然后用考马斯蓝染色和Experion系统(伯乐公司(Bio-Rad))。见Malyala等，J.Pharm.Sci.，97：1155-1164(2008)。对所有PLG测得MenB 287-953和936-741吸附＞70％而961c抗原＞50％。
然后在6mL硼硅酸盐玻璃管中如下形成冻干制剂：
管1：将吸附1中形成的颗粒悬液加入管中，其加量对应于350μg化合物47(14剂25μg的化合物47)，一同加入63mg甘露醇和21mg蔗糖，并冻干(使用Virtis搁板冻干机)。管1相关结果在附图中标为“PLG/3MB/化合物47 1％25ug”、“1％25ug PLG/3MenB/化合物47”、“1％加量25ug”、“PLG 1％_25ug”，“PLGA_1％_1mpk”或“1mpk 1％PLGA”。
管2：将吸附2中形成的颗粒悬液加入管中，其加量对应于350μg化合物47(14剂25μg的化合物47)，一同加入63mg甘露醇和21mg蔗糖，并冻干。管2相关结果在附图中标为“PLG/3MB/化合物474％25ug”、“4％25ugPLG/3MenB/化合物47”、“4％加量25ug”、“PLG 4％_25ug”，“PLGA_4％_1mpk”或“1mpk 4％PLGA”。
管3：将吸附3中形成的颗粒悬液加入管中，其加量对应于1,400μg化合物47(14剂100μg的化合物47)，一同加入63mg甘露醇和21mg蔗糖，并冻干。管3相关结果在附图中标为“PLG/3MB/化合物47 4％100ug”、“4％100ugPLG/3MenB/化合物47”、“4％加量100ug”、“PLG 4％_100ug”、“PLGA_4％_4mpk”或“4mpk 4％PLGA”。
管4：对于第一共冻干制剂，管中加入吸附4中形成的颗粒悬液(PLG无化合物47包封)，以及化合物47悬液(浓度3.5mg/mL)、63mg甘露醇和21mg蔗糖，颗粒悬液的加量使PLG含量与管3相同，化合物47的悬液用探头式超声器制备于10mM HCl中，其加量对应于350μg化合物47，将内容物冻干。管4相关结果在附图中标为“PLG/3MB Co-Lyo化合物47 25ug”、“PLG/3MenB+化合物47 25ug”、“PLG Co-lyo 25ug”、“PLG CoLyo_25ug”、“BL_PLGA_1mpk”或“1mpk BL PLGA”。
管5：对于第二共冻干制剂，管中加入吸附4中形成的颗粒悬液(PLG无化合物47包封)，以及化合物47悬液、63mg甘露醇和21mg蔗糖，颗粒悬液的加量使PLG含量与管3相同，化合物47悬液的加量对应于1400μg化合物47，将内容物冻干。管5相关结果在附图中标为“PLG/3MB Co-Lyo化合物47100ug”、“PLG/3MenB+化合物47,100 100ug”、“PLG Co-lyo 100ug”、“PLGCoLyo_100ug”、“BL_PLGA_4mpk”或“4mpk BL PLGA”。
管6：对于对照制剂，管中加入吸附4中形成的颗粒悬液(PLG无化合物47包封)以及63mg甘露醇和21mg蔗糖，颗粒悬液的加量使PLG含量与管3相同，将内容物冻干。管6相关结果在附图中标为“PLG/3MB”“PLG/3MenB”或仅“PLG”。
含水量用卡尔-费歇尔(Karl-Fischer)滴定方法测定，并所有冻干制剂都测得＜5％。
用Endosafe PTS系统(查尔斯河实验室公司(Charles River Labs))测定冻干制剂中的内毒素含量。所有制剂的内毒素水平都＜1EU/剂或＜10EU/mL(就100μL免疫接种体积而言)。
实施例200
体内小鼠研究—杀菌试验
轻柔混合将上述PLG制剂(管1-6)复溶于1.4mL注射用水。每只小鼠注入100μL所述制剂，对应10μg各MenB抗原，并对含化合物47的制剂对应25μg或100μg所述佐剂。各小鼠在第0天和14天进行肌肉内免疫(两个位点处50μL)，并在第28和56天取血。
对注射有MenB抗原的小鼠，在第二次免疫接种后2周分析各组合并血清抵御MenB菌株NZ98的杀菌试验。该分析的结果如图1所示。
第1、2和3组(左起)对应以1％和4％加量包封化合物47而递送25和100μg化合物47的剂量(管1-3)。第4组是无化合物47的PLG颗粒，为PLG制剂的基线对照(管6)。第5和6组指初始形成时无化合物47而与化合物47悬液共同冻干的PLG颗粒(管4和5)。
对注射有MenB抗原的小鼠，也在第二次免疫接种后6周分析各组合并血清抵御MenB菌株NZ98的杀菌试验。该分析的结果如图2所示。
第1组是无化合物47的PLG颗粒，为PLG制剂的基线对照(管6)。第2、3和4组对应以1％和4％加量包封化合物47而递送25和100μg化合物47的剂量(管1-3)。第5和6组指初始形成时无化合物47而与化合物47悬液共同冻干的PLG颗粒(管4和5)。
图1和2的结果显示随PLG以包封形式或共同冻干形式递送的化合物47显著增强经免疫小鼠抵御测试菌株NZ98的保护作用。用PLG/化合物47制剂测定的效价比对应的基线提高10倍或更高。
实施例201
体内小鼠研究—药代动力学概况
轻柔混合将上述PLG制剂(管1-5)复溶于1.4mL注射用水。小鼠经肌肉内免疫一次，采用对应于1mg/kg(1mpk)体重的25μg化合物47，或对应于1mg/kg(4mpk)体重的100μg化合物。采集血清、肌肉和淋巴结(LN)样品，匀化并在LC-MS系统上分析化合物47以确定佐剂的药代动力学。
以不同时间间隔从经免疫小鼠采集血清样品以研究化合物47在短期(最长7小时)、中期(最长2周)和长期(最长30天)内化合物47的全身存在。图3-5显示用含包封化合物47(管1-3)或共同冻干化合物47(管4-5)的PLG制剂在这些期间内化合物47的血清水平。如图3-5可见，对不同PLG制剂测得血清中化合物47水平较低(＜1uM)。需要PLG制剂的化合物47全身接触较低，因为这表明化合物47相关全身毒性较低，且相应地，化合物47诱导的全身细胞因子水平较低。
以不同时间间隔(最长7小时)从经免疫小鼠采集引流淋巴结，匀化并用LC-MS系统分析。结果见图6。如图6所示，与共同冻干化合物47(管4-5)的观察相比，含包封化合物47的PLG制剂(管1-3)导致化合物47以显著更高的浓度定位于引流淋巴结。这些结果表明含包封化合物47的PLG制剂将化合物47载荷携带至淋巴结。
以不同时间间隔(最长4周)从经免疫小鼠采集肌肉样品，匀化并用LC-MS系统分析。结果见图7所示。
由图7可见，含包封化合物47的PLG制剂(管1-3)倾向于在免疫位点保留佐剂，而共同冻干化合物47(管4-5)在1周后不再以显著浓度存在。这些结果表明，含包封化合物47的PLG制剂能在免疫位点保留佐剂长达4周，且有效降低化合物47的全身存在。
为了对比，用高压匀化器(Avestin Emulsiflux C-3)制得化合物47在含0.5％w/v羧甲基纤维素/0.5％w/v吐温80的无菌水中的4mg/mL单一分散剂。小鼠用100μg化合物47进行肌肉内免疫以确定化合物47本身的药代动力学概况。在不同时间(最长24小时)获取血清样品并如上所述加以分析。结果如图8所示。还在24小时采集引流淋巴结和肌肉样品并分析。结果如图9所示。图8和9证明以单一分散剂递送的化合物47保持在肌肉和淋巴结中，观察到化合物47的全身接触较低。
轻柔混合将上述PLG制剂(管1-6)复溶于1.4mL注射用水。每只小时肌肉内注射100μL所述制剂。小鼠还以100μg化合物47的剂量肌肉内注射化合物47单一分散剂。
在1、3和24小时用夹心ELISA测定血清细胞因子水平(mKC、MCP-1、IL-6、IL-10、IFNg和IL-5)。结果见图10-15所示。这些数据显示化合物47配制于基于PLG的颗粒中的血清细胞因子较低因而血清毒性较低。
因此，公开了新型组合物及其使用方法和制备方法。虽然参照具体实施方式描述了本发明，但本领域技术人员应理解可在不背离本发明真实构思和范围的情况下作出各种改变并用其等同形式替代。
实施例202
PLG纳米颗粒的形成与表征
方案1。包封有化合物47(本文也称CPD47)的PLG微米颗粒如实施例198所述合成。为递送需要的化合物47剂量，使用15mg化合物47，对应于2.5％w/w的化合物加量。微米颗粒合成后，将MenB抗原287-953(见实施例199)吸附于微米颗粒的表面(至终浓度～0.1mg/mL)。具体地，将1mL 0.811mg/mL的287-953抗原加入6.7mL已合成的微米颗粒而不使用组氨酸缓冲液，2-8℃下pH 5.5过夜。这一制剂标为“PLG MP/CPD47”。
方案2。用于体内评估的空白PLG微米颗粒使用水包油包水双乳液技术制备。M.Singh等，J Pharm Sci 93：273-82(2004)和J.Kazzaz等，J Control Release67：347-56(2000)。简言之，将2mL PBS在10mL 6％w/v RG503PLG(勃林格殷格翰公司)的二氯甲烷溶液用IKA T-25匀化器以24,000rpm匀化。将所得初级乳液于冰上在含30μL 1％w/v DSS(对应0.05％w/w DSS相对于PLG)的48mL水中以16,800rpm匀化10分钟。乳液在在通风橱中以1000rpm搅拌4小时以使二氯甲烷挥发。将微米颗粒与MenB蛋白287-953(至终浓度0.1mg/mL)在2-8℃孵育过夜，使用10mM，pH 5.5组氨酸缓冲液以使蛋白质吸附。具体地，向6.7ml所合成的微米颗粒中添加0.4mL 200mmol pH 5.5的组氨酸缓冲液和1mL 0.811mg/mL 287-953抗原。这一制剂称为“PLG MP”。
方案3。PLG纳米颗粒由纳米沉淀法制备。具体地，将400mg RG503PLG和10mg化合物47共溶于10mL二甲基亚砜(DMSO)。对于空白PLG纳米颗粒，不使用化合物47。在1000rpm搅拌下将DMSO混合物滴加入8mL水+2mL 4％w/v PVA。用10kDa Slide-a-lyzer膜(热科学公司(Thermo Scientific)，美国伊利诺伊州洛克福德)将12mL所得悬液在室温下对2L水透析过夜以除去DMSO。空白PLG纳米颗粒和包封有混合物47的PLG纳米颗粒独立地与MenB287-953抗原在2-8℃下孵育过夜(至终浓度0.1mg/mL)，用10mM，pH 5.5组氨酸缓冲液以使蛋白质吸附。具体地，向6.7ml所合成的微米颗粒中添加0.4mL200mmol pH 5.5的组氨酸缓冲液和1mL 0.811mg/mL 287-953抗原。含包封化合物47的制剂称为“PLG NP/CPD47”。含空白纳米颗粒的制剂称为“PLG NP”。
各在前述方案2和3中吸附有287-953抗原的2mL空白PLG微米颗粒(称为“PLG MP”)和空白PLG纳米颗粒(称为“PLG NP”)，独立地掺入125μL用高压匀浆器制备于0.5％羧甲基纤维素和0.5％吐温80中的4mg/mL化合物47单一分散剂。掺有化合物47的空白微米颗粒制剂称为“PLG MP+CPD47MD”。掺有化合物47的空白纳米颗粒制剂称为“PLG NP+CPD47MD”。
作为对比制剂，在免疫前，向上述方案2所得吸附有287-953抗原的2mL空白PLG微米颗粒中掺入20μL 10mg/mL CpG1826(CpG寡核苷酸，得自英韦沃基公司(Invivogen)，美国加利福尼亚州圣地亚哥)。这一制剂称为“PLG MP+CpG1826”。
还制备含0.1g/L所述287-953抗原(每100μL含10μg MenB抗原)的另一对比制剂。这一制剂称为“仅MenB”。
制备含所述287-953抗原和化合物47单一分散剂(前文所述)的最终比较制剂。这一制剂称为“CPD47”。
另一比较制剂，针对B型脑膜炎球菌的5组分疫苗(5CVMB)按S.Jacobsson等，Vaccine 27：1579-1584(2009)和M.M.Giuliani等Proc.Natl.Acad Sci.USA103(29)：10834-10839(2006)中所述制备。该5组分疫苗含新西兰OMV疫苗(P.Oster等，Vaccine 23(17-18)：2191-2196(2005))和5种基因组衍生抗原(GNA)的混合物。这些GNA作为H因子结合蛋白(fHbp；GNA1870)变体1(v.1)和GNA2091的融合体，GNA2132和GNA1030的融合体以及奈瑟球菌粘附素A(NadA；GNA1994)来提供。这一制剂称为“3MenB/Alum/OMV”。
所有制剂在免疫接种前2天内制备，并不经冻干而使用。如实施例198和199所述通过RP-HPLC鉴定纳米颗粒制剂分析混合物含量和包封效率，颗粒粒度(纳米颗粒的测定使用Malvern Zetasizer 90ZS，英国伍斯特郡的马耳文仪器公司(Malvern Instruments)；微米颗粒的测定使用Horiba LA-930颗粒粒度仪，日本京都的堀场株式会社(Horiba Ltd.))，内毒素含量和蛋白吸附效率(SDS-PAGE)。结果见下面表1。
表1：
Figure BPA00001513946802651
如实施例200所述，在第0天和第14天，各小鼠用上述制剂(50μL在两个位点处，每只小鼠共100μL制剂，对应于10μg MenB抗原)并在第28天取血。测定针对脑膜炎奈瑟球菌(N.meningitidis)菌株NZ98的SBA效价。结果见图18所示。
实施例203
含化合物的PLG颗粒的形成与表征
水溶性苯并萘啶化合物：化合物6A(见实施例196)以1％w/w和4％w/w的加量包封在RG503PLG微米颗粒中用于递送。(化合物6A钠盐在pH7下的水溶性＞4mg/mL而碱形式的水溶性＜0.4mg/mL)。具体地，将0mg、6mg或24mg化合物6A的碱形式(分别对应于0％、1％和4％的化合物6A加量，并分别称为0％制剂、1％包封化合物6A制剂和4％包封化合物6A制剂)加入4mL二氯甲烷中。所得化合物6A/二氯甲烷悬液用水浴超声仪超声10分钟以得到匀化的药物悬液(化合物6A不溶于二氯甲烷)。将600mg RG503PLG溶于6A/二氯甲烷悬液。该有机相加入含0.2％w/w DSS(120μL 1％w/v DSS)的33mL水中用IKA T-25匀化器以24,000rpm匀化1分钟。乳液在冰上用Omni Macro匀化器以12,900rpm再匀化5分钟。该乳液在通风橱中150rpm振荡以挥发二氯甲烷。该颗粒悬液通过40μm滤网以除去聚集体。
根据化合物的回收率，将各颗粒悬液与终浓度0.1mg/mL的MenB蛋白287-953一起室温孵育2小时以使蛋白吸附。蛋白吸附不使用缓冲液。不同制剂详情如下。
0％制剂(对比)(每剂10μg 287-953蛋白)。33ml 0％制剂微米颗粒和900微升的0.69mg/mL MenB 287-953蛋白一起在1000rpm振荡下孵育2小时，此后加入500微升4％w/v PVA。将该组合物分入10管，各管内添加180微升15％w/v甘露醇和60微升15％w/v蔗糖，然后冻干。(结果：每管6剂，每剂吸附有10μg287-953蛋白。)
含CpG寡核苷酸的0％制剂(对比)(每剂10μg 287-953蛋白，每剂25μgCpG寡核苷酸)。17ml的0％制剂微米颗粒和450微升的0.69mg/mL MenB287-953蛋白一起在1000rpm振荡下孵育2小时，此后加入250微升4％w/vPVA。该组合物分成5管。然后各管内加入15微升10mg/ml CpG 1826(CpG寡核苷酸，得自英韦沃基公司)，180微升15％w/v甘露醇和60微升15％w/v蔗糖，然后冻干。(结果：每管6剂，每剂吸附有10μg 287-953蛋白，每剂25μgCpG寡核苷酸。)
0％制剂加共同冻干的化合物6A(每剂10μg 287-953蛋白，每剂5μg化合物6A)。17ml的0％制剂微米颗粒和450微升的0.69mg/mL MenB 287-953蛋白一起在1000rpm振荡下孵育2小时，此后加入250微升4％w/v PVA以及30微升5mg/ml化合物6A(钠盐形式)。将该组合物分入5管，各管内添加180微升15％w/v甘露醇和60微升15％w/v蔗糖，然后冻干。(结果：每管6剂，每剂吸附有10μg 287-953蛋白，每剂5μg共同冻干的化合物6A。)
0％制剂加共同冻干的化合物6A(每剂10μg 287-953蛋白，每剂25μg化合物6A)。17ml的0％制剂微米颗粒和450微升的0.69mg/mL MenB 287-953蛋白一起在1000rpm振荡下孵育2小时，此后加入250微升4％PVA以及150微升5mg/ml化合物6A(钠盐形式)。将该组合物分入5管，各管内添加180微升15％w/v甘露醇和60微升15％w/v蔗糖，然后冻干。(结果：每管6剂，每剂吸附有10μg 287-953蛋白，每剂25μg共同冻干的化合物6A。)
0％制剂加共同冻干的化合物6A(每剂10μg 287-953蛋白，每剂100μg化合物6A)。33ml的0％制剂微米颗粒和900微升的0.69mg/mL MenB 287-953蛋白一起在1000rpm振荡下孵育2小时，此后加入500微升4％PVA以及1200微升5mg/ml化合物6A(钠盐形式)。将该组合物分入10管，各管内添加180微升15％w/v甘露醇和60微升15％w/v蔗糖，然后冻干。(结果：每管6剂，每剂吸附有10μg 287-953蛋白，每剂100μg共同冻干的化合物6A。)
1％包封化合物6A制剂(每剂10μg 287-953蛋白，每剂5μg化合物6A)：3.6ml1％包封化合物6A制剂微米颗粒和450微升的0.69mg/mL MenB 287-953蛋白一起在1000rpm振荡下孵育2小时，此后加入50微升4％w/v PVA。将该组合物分入5管，各管内添加180微升15％w/v甘露醇和60微升15％w/v蔗糖，然后冻干。(结果：每管6剂，每剂吸附有10μg 287-953蛋白，每剂5μg包封的化合物6A。)
1％包封化合物6A制剂(每剂10μg 287-953蛋白，每剂25μg化合物6A)。18ml1％包封化合物6A制剂微米颗粒和450微升的0.69mg/mL MenB 287-953蛋白一起在1000rpm振荡下孵育2小时，此后加入250微升4％w/v PVA。将该组合物分入5管，各管内添加180微升15％w/v甘露醇和60微升15％w/v蔗糖，然后冻干。(结果：每管6剂，每剂吸附有10μg 287-953蛋白，每剂25μg包封的化合物6A。)
4％包封化合物6A制剂(每剂10μg 287-953蛋白，每剂25μg化合物6A)：6ml 4％包封化合物6A制剂微米颗粒和450微升的0.69mg/mL MenB 287-953蛋白一起在1000rpm振荡下孵育2小时，此后加入90微升4％w/v PVA。将该组合物分入5管，各管内添加180微升15％w/v甘露醇和60微升15％w/v蔗糖，然后冻干。(结果：每管6剂，每剂吸附有10μg 287-953蛋白，每剂25μg包封的化合物6A。)
4％包封化合物6A制剂(每剂10μg 287-953蛋白，每剂100μg化合物6A)：23ml 4％包封化合物6A制剂微米颗粒和450微升的0.69mg/mL MenB 287-953蛋白一起在1000rpm振荡下孵育2小时，此后加入350微升4％w/v PVA。将该组合物分入5管，各管内添加180微升15％w/v甘露醇和60微升15％w/v蔗糖，然后冻干。(结果：每管6剂，每剂吸附有10μg287-953蛋白，每剂100μg包封的化合物6A。)
冻干颗粒(0％制剂、1％包封的化合物6A制剂和4％包封的化合物6A制剂)用Horiba LA-930颗粒粒度仪鉴定颗粒粒度，用查尔斯和实验室公司的PTSEndosafe系统评估内毒素，用RP-HPLC(见实施例198)评估包封效率，并根据SDS-PAGE上的密度估测评估蛋白吸附效率(实施例199)。表2中给出结果。
表2：
Figure BPA00001513946802681
上述各管含6剂，并在注射时复溶于0.6mL注射用水(每只动物100μL)。

Claims (47)

1.一种免疫原性组合物，其包含(a)第一抗原，(b)包含至少部分可生物降解的聚合物的聚合颗粒，和(c)苯并萘啶化合物，其中所述组合物在给予脊椎动物对象时引发免疫应答。
2.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述生物可降解聚合物包含选自聚酯嵌段、聚原酸酯嵌段和聚酐嵌段的聚合物嵌段。
3.如权利要求1或权利要求2所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述生物可降解聚合物包含选自聚丙交酯嵌段、聚乙交酯嵌段、乙丙交酯共聚物嵌段和聚ε己内酯嵌段的聚酯嵌段。
4.如权利要求1-3中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述生物可降解聚合物是嵌段共聚物，其包含聚羟酸嵌段和非聚羟酸嵌段的聚合物嵌段。
5.如权利要求1-4中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述生物可降解聚合物是嵌段共聚物，其包含乙丙交酯共聚物嵌段和聚乙二醇嵌段。
6.如权利要求1-5中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述聚合颗粒带负电荷或正电荷。
7.如权利要求1-6中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述聚合颗粒由溶剂挥发方法或由沉淀方法形成。
8.如权利要求1-7中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，相对所述聚合颗粒的聚合物含量，所述苯并萘啶化合物的含量为0.05％-25％w/w。
9.如权利要求1-8中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述苯并萘啶化合物建立在所述聚合颗粒内。
10.如权利要求1-8中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述苯并萘啶化合物与所述聚合颗粒混合，然后与所述聚合颗粒共同冻干。
11.如权利要求1-10中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，相对所述聚合颗粒的含量，所述第一抗原的含量为0.05％-25％w/w。
12.如权利要求1-11中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述第一抗原建立在所述聚合颗粒内。
13.如权利要求1-11中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述第一抗原与所述聚合颗粒混合，然后与所述聚合颗粒共同冻干。
14.如权利要求1-13中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述第一抗原选自含多肽抗原，含多糖抗原和含多核苷酸抗原。
15.如权利要求1-13中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述第一抗原是肿瘤细胞衍生抗原。
16.如权利要求1-13中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述第一抗原是病原生物衍生抗原。
17.如权利要求16所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述病原生物选自病毒、细菌、真菌和寄生物。
18.如权利要求1-17中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述组合物包含低温保护剂。
19.如权利要求1-18中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述苯并萘啶化合物是具有式(VI)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001513946700021
式中：
R4选自H、卤素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、-N(R11R12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-SR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R4的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8；
各L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基各自可选取代有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2；
R7选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8杂环烷基，其中R7的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个R13基团；
各R8独立地选自H、-CH(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基，其中R8的C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR11、-NR9C(O)R11、-NR9R10、-NR11R12、-N(R9)2、-OR9、-OR10、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；
各R9独立地选自H、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)2R10、-C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C3-C6环烷基，或各R9独立为与所连N一起形成C3-C8杂环烷基的C1-C6烷基，其中所述C3-C8杂环烷基环可选含有选自N、O和S的额外杂原子，且其中R9的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或C3-C8杂环烷基可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；
各R10独立地选自芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基，其中所述芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基可选取代有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、-R8、-OR8、-LR9、-LOR9、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9CO2R8、-CO2R8、-C(O)R8和-C(O)N(R9)2；
R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R11和R12的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、R8、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-NR8C(O)R8、-NR8C(O)OR8、-C(O)N(R9)2、C3-C8杂环烷基、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、-NR9S(O)2R8、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
或者R11和R12各自独立为C1-C6烷基，并与所连接的N原子一起形成可选取代的C3-C8杂环烷基环，该环可选含有选自N、O和S的额外杂原子；
各R13独立地选自卤素、-CN、-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2；
各RA独立地选自-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8；或A环的两个相邻RA取代基形成含最多两个杂原子作为环成员的5-6元环；
各n相互独立，为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
各m独立地选自1、2、3、4、5和6，以及
t为1、2、3、4、5、6、7或8。
20.如权利要求19所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述具有式(VI)结构的化合物是具有式(VII)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001513946700051
式中：
R4选自H、卤素、-C(O)OR7、-C(O)R7、-C(O)N(R11R12)、-N(R11R12)、-N(R9)2、-NHN(R9)2、-SR7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R4的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-C(O)N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R9)2和-NR9S(O)2R8；
各L独立地选自键、-(O(CH2)m)t-、C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基，其中L的C1-C6烷基、C2-C6亚烯基和C2-C6亚炔基各自可选取代有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2；
R7选自H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8杂环烷基，其中R7的C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个R13基团；
各R8独立地选自H、-CH(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基，其中R8的C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR11、-NR9C(O)R11、-NR9R10、-NR11R12、-N(R9)2、-OR9、-OR10、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；
各R9独立地选自H、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)2R10、-C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C3-C6环烷基，或各R9独立为与所连N一起形成C3-C8杂环烷基的C1-C6烷基，其中所述C3-C8杂环烷基环可选含有选自N、O和S的额外杂原子，且其中R9的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或C3-C8杂环烷基可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-NR11R12、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2；
各R10独立地选自芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基，其中所述芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基和杂芳基可选取代有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、-R8、-OR8、-LR9、-LOR9、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9CO2R8、-CO2R8、-C(O)R8和-C(O)N(R9)2；
R11和R12独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基，其中R11和R12的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、R8、-OR8、-C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)OR8、-N(R9)2、-NR8C(O)R8、-NR8C(O)OR8、-C(O)N(R9)2、C3-C8杂环烷基、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、-NR9S(O)2R8、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基；
或者R11和R12各自独立为C1-C6烷基，并与所连接的N原子一起形成可选取代的C3-C8杂环烷基环，该环可选含有选自N、O和S的额外杂原子；
各R13独立地选自卤素、-CN、-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2；
各RA独立地选自-R8、-R7、-OR7、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-NO2、-CN、-N(R9)2、-NR9C(O)R8、-NR9C(S)R8、-NR9C(O)N(R9)2、-NR9C(S)N(R9)2、-NR9CO2R8、-NR9NR9C(O)R8、-NR9NR9C(O)N(R9)2、-NR9NR9CO2R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-CO2R8、-(CH2)nCO2R8、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)N(R9)2、-C(S)N(R9)2、-OC(O)N(R9)2、-OC(O)R8、-C(O)N(OR8)R8、-C(NOR8)R8、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-N(OR8)R8、-CH＝CHCO2R8、-C(＝NH)-N(R9)2和-(CH2)nNHC(O)R8；
各n相互独立，为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
各m独立地选自1、2、3、4、5和6，以及
t为1、2、3、4、5、6、7或8。
21.如权利要求19或权利要求20所述的免疫原性组合物，其特征在于，各R13选自-LR9、-LOR9、-OLR9、-LR10、-LOR10、-OLR10、-LR8、-LOR8、-OLR8、-LSR8、-LSR10、-LC(O)R8、-OLC(O)R8、-LC(O)OR8、-LC(O)R10、-LOC(O)OR8、-LC(O)NR9R11、-LC(O)NR9R8、-LN(R9)2、-LNR9R8、-LNR9R10、-LC(O)N(R9)2、-LS(O)2R8、-LS(O)R8、-LC(O)NR8OH、-LNR9C(O)R8、-LNR9C(O)OR8、-LS(O)2N(R9)2、-OLS(O)2N(R9)2、-LNR9S(O)2R8、-LC(O)NR9LN(R9)2、-LP(O)(OR8)2、-LOP(O)(OR8)2、-LP(O)(OR10)2和-OLP(O)(OR10)2；
以及
各RA独立地选自-R7、-OR7、-R8、-OR8、-R10、-OR10、-SR8、-N(R9)2、-S(O)2R8、-S(O)3R8、-SO2N(R9)2、-S(O)R8、-NR9SO2N(R9)2、-CH＝CHCO2R8、(CH2)nCO2R8、-NR9SO2R8、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2。
22.如权利要求19-21中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，各L独立地选自-(O(CH2)m)t-和C1-C6烷基，其中L的C1-C6烷基可选取代有1-4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-R8、-OR8、-N(R9)2、-P(O)(OR8)2、-OP(O)(OR8)2、-P(O)(OR10)2和-OP(O)(OR10)2。
23.如权利要求19-22中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，RA是H或C1-C6烷基。
24.如权利要求19-23中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，
RA是H、-CH3或-CH2CH3；以及
各R13独立地选自H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCH3、-COOCH3、-COOCH2CH3、F、Cl、Br、-CH2OCH3、CH2OCH2CH3、-N(CH3)2、-((O(CH2)2)2-4OH、-O(CH2)2-4-OH、-O(CH2)2-4-(PO3H2)、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4-CH(CH3)2和取代有1-3个取代基的C2-C6烷基，所述取代基选自-OH、-CH3、-COOH、-COOCH3、环丙基、-O(CH2)2-4-COOH、-O(CH2)2-4(PO3H2)和-COOCH2CH3。
25.如权利要求19-24中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，R8是H或C1-C6烷基。
26.如权利要求19-25中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，R9是H或C1-C6烷基。
27.如权利要求19-26中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，RA是H或-CH3。
28.如权利要求19-24、26和27中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，各R8独立地选自H、-CH(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基，其中R8的C1-C8烷基、C2-C8烯烃、C2-C8炔烃、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6卤代烷氧基各自可选取代有1-3个取代基，所述取代基独立地选自-CN、R11、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)N(R9)2、-C(O)OR11、-NR9C(O)R11、-NR9R10、-NR11R12、-N(R9)2、-OR9、-OR10、-C(O)NR11R12、-C(O)NR11OH、-S(O)2R11、-S(O)R11、-S(O)2NR11R12、-NR11S(O)2R11、-P(O)(OR11)2和-OP(O)(OR11)2。
29.如权利要求19-28中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，R4是H。
30.如权利要求19所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述化合物选自：
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
2-(2，4-二甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-5-胺；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；
2-(4-(二甲基氨基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺，
和
2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-5-胺。
31.如权利要求1-18中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述苯并萘啶化合物是具有式(VIII)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FPA00001513946700101
式中：
R21是H、C1-C6烷基、-C(R25)2OH、-L21R25、-L21R26、-L2R25、-L22R26、-OL22R25或-OL22R26；
L21是-C(O)-或-O-；
L22是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、亚芳基、杂亚芳基或-((CR24R24)pO)q(CH2)p-，其中L22的C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基可选取代有1-4个氟基团；
各L23独立地选自C1-C6亚烷基和-((CR24R24)pO)q(CH2)p-，其中L23的C1-C6亚烷基可选取代有1-4个氟基团；
L24是亚芳基或杂亚芳基；
R22是H或C1-C6烷基；
R23选自C1-C4烷基、-L23R25、-L21R25、-L23R27、-L23L24L3R27、-L23L24R25、-L23L24L23R25、-OL23R25、-OL23R27、-OL23L24R27、-OL23L24L23R27、-OR28、-OL23L24R25、-OL23L24L23R25和-C(R25)2OH；
各R24独立地选自氢和氟；
R25是-P(O)(OR29)2，
R26是-CF2P(O)(OR29)2或-C(O)OR30；
R27是-CF2P(O)(OR29)2或-C(O)OR30；
R28是H或C1-C4烷基；
各R29独立地选自H和C1-C6烷基；
R30是H或C1-C4烷基；
各p独立地选自1、2、3、4、5和6，以及
q是1、2、3或4；
前提是R23为C1-C4烷基或-OR28时，R21为-C(R25)2OH、-L21R25、-L21R26、-L22R25、-L22R26、-OL22R25或-OL22R26，其中R26是-CF2P(O)(OR29)2且R27是-CF2P(O)(OR29)2。
32.如权利要求31所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述化合物选自：
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟丁基膦酸；
3-(5-氨基-2-(4-(4，4-二氟-4-膦丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；
3-(5-氨基-2-(4-(2-(3，3-二氟-3-膦丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；
3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；
4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基二氢磷酸酯或盐；
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸；
5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟戊基膦酸；
4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟丁基膦酸；
3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸；
2-(4-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1，1-二氟乙基膦酸；
2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)-1，1-二氟-2-氧代乙基膦酸；
(E)-2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙烯基膦酸；
2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)乙基膦酸；
(E)-2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)-1-氟乙烯基膦酸；
3-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基膦酸；
5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-羰基膦酸；
3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(3-膦丙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；
(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(羟基)亚甲基二膦酸；
3-(5-氨基-2-(4-(2-(2-(3，3-二氟-3-膦丙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；
(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)(羟基)亚甲基二膦酸；
3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-膦乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1，7]萘啶-8-基)丙酸；
2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙基膦酸；
6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己基膦酸；
6-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1，1-二氟己基膦酸；
4-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苄基膦酸；
3-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)-1，1-二氟丙基膦酸；和
2-(2-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1，7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基膦酸。
33.如权利要求1-32中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，还包含不同于第一抗原的第二抗原。
34.如权利要求1-33中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述免疫原性组合物是可注射组合物。
35.一种制备如权利要求1-34中任一项所述聚合颗粒组合物的方法，其包括：(a)提供包含水、有机溶剂、所述生物可降解聚合物和所述苯并萘啶化合物的乳液，和(b)去除所述乳液中的有机溶剂以形成所述聚合颗粒。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述第一抗原吸附于所述聚合颗粒上。
37.一种在脊椎动物对象中引起免疫应答的方法，其包括将权利要求1-34中任一项所述免疫原性组合物给予所述脊椎动物对象。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述第一抗原衍生自选自病毒、细菌、真菌和寄生物的病原生物。
39.一种用于制备权利要求1-34中任一项所述免疫原性组合物的药盒，其包括包含所述第一抗原的第一容器和包含所述聚合颗粒与所述苯并萘啶化合物的第二容器。
40.如权利要求1-34中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述聚合物包含的末端基团选自羧基末端基团、烷基酯末端基团、胺基末端基团、羟基末端基团、巯基末端基团、琥珀酰亚胺酯末端基团和马来酰亚胺末端基团。
41.如权利要求40所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述生物可降解聚合物包含聚合物嵌段，所述聚合物嵌段选自聚酯嵌段、聚碳酸酯嵌段、聚原酸酯嵌段、聚酐嵌段、聚氰基丙烯酸酯嵌段和聚膦嗪嵌段。
42.如权利要求40所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述生物可降解聚合物包含聚酯嵌段，所述聚酯嵌段选自聚丙交酯嵌段、聚乙交酯嵌段和聚乙丙交酯共聚物嵌段。
43.一种免疫原性组合物，其包含(a)第一抗原，(b)包含聚合物的聚合颗粒，所述聚合物包含生物可降解聚合物嵌段和亲水性聚合物嵌段，和(c)苯并萘啶化合物，其中所述组合物在给予脊椎动物对象时引发免疫应答。
44.如权利要求43所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述生物可降解聚合物嵌段选自聚酯嵌段、聚碳酸酯嵌段、聚原酸酯嵌段、聚酐嵌段、聚氰基丙烯酸酯嵌段和聚膦嗪嵌段。
45.如权利要求43或权利要求44所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述亲水性聚合物嵌段选自聚环氧乙烷嵌段、聚环氧丙烷嵌段、聚乙烯醇嵌段、聚乙烯吡咯烷酮嵌段、聚丙烯酸嵌段、聚甲基丙烯酸嵌段和聚氨基酸嵌段。
46.如权利要求43-45中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述亲水性聚合物嵌段选自带正电的聚合物嵌段和带负电的聚合物嵌段。
47.如权利要求43-46中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述亲水性聚合物嵌段选自聚羧酸嵌段和聚胺嵌段。
CN2010800360628A 2009-06-10 2010-06-10 含苯并萘啶的疫苗 Pending CN102762226A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18595409P 2009-06-10 2009-06-10
US61/185,954 2009-06-10
PCT/US2010/038216 WO2010144734A1 (en) 2009-06-10 2010-06-10 Benzonaphthyridine-containing vaccines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102762226A true CN102762226A (zh) 2012-10-31

Family

ID=42935516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800360628A Pending CN102762226A (zh) 2009-06-10 2010-06-10 含苯并萘啶的疫苗

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9517263B2 (zh)
EP (1) EP2440245B1 (zh)
JP (2) JP5867952B2 (zh)
CN (1) CN102762226A (zh)
AU (1) AU2010258677B2 (zh)
CA (1) CA2765112A1 (zh)
ES (1) ES2658863T3 (zh)
TR (1) TR201802380T4 (zh)
WO (1) WO2010144734A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102844047A (zh) * 2009-09-02 2012-12-26 诺华有限公司 含tlr活性调节剂的免疫原性组合物
CN109651146A (zh) * 2019-01-28 2019-04-19 荆楚理工学院 一种3-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸乙酯的制备方法和应用
CN109912414A (zh) * 2019-04-11 2019-06-21 荆门医药工业技术研究院 一种4-甲醛肟基苯甲酸乙酯的制备方法和应用

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8585505B2 (en) 2008-12-15 2013-11-19 Tetris Online, Inc. Inter-game interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure
JO3257B1 (ar) * 2009-09-02 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات كمعدلات لفاعلية tlr
SG181712A1 (en) 2009-12-15 2012-07-30 Novartis Ag Homogeneous suspension of immunopotentiating compounds and uses thereof
EP2530459A4 (en) * 2010-01-27 2017-05-10 National University Corporation Hokkaido University Diffraction microscopy
WO2012031140A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Novartis Ag Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts
AU2011300418B2 (en) 2010-09-10 2016-05-12 Glaxosmithkline Biologicals Sa Meningococcus overexpressing NadA and/or NHBA and outer membrane vesicles derived therefrom
JP6191082B2 (ja) 2011-03-02 2017-09-06 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム より低用量の抗原および／またはアジュバントを有する混合ワクチン
EP2822589A1 (en) * 2012-03-07 2015-01-14 Novartis AG Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens
PL2822947T3 (pl) * 2012-03-07 2017-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Sole argininowe agonisty TLR7
JP2015510872A (ja) * 2012-03-07 2015-04-13 ノバルティス アーゲー Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の増強された製剤
MX2014010417A (es) 2012-03-08 2014-09-22 Novartis Ag Formulaciones adyuvadas de vacunas de difteria, tetanos y tos ferina (dtp) de refuerzo.
EP2906239A1 (en) 2012-10-12 2015-08-19 GlaxoSmithKline Biologicals SA Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines
WO2016134224A1 (en) * 2015-02-20 2016-08-25 Sabic Global Technologies B.V. Emulsion method for the manufacture of ultra-fine spherical polymer particles
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
CN109432412A (zh) * 2018-12-25 2019-03-08 重庆医药高等专科学校 一种溶菌酶搽剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208621A1 (fr) * 1985-07-11 1987-01-14 Rhone-Poulenc Sante Amides substitués, leur préparation et compositions qui les contiennent
WO2004098509A2 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 Chiron Corporation Compositions for inducing immune responses
WO2007109813A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2800457A (en) 1953-06-30 1957-07-23 Ncr Co Oil-containing microscopic capsules and method of making them
DE2848965A1 (de) 1978-11-11 1980-05-22 Behringwerke Ag Verfahren zur herstellung von membranproteinen aus neisseria meningitidis und diese enthaltende vaccine
FR2584722B1 (fr) * 1985-07-11 1987-10-02 Rhone Poulenc Sante Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
IL117483A (en) 1995-03-17 2008-03-20 Bernard Brodeur MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K.
US6180111B1 (en) 1995-05-18 2001-01-30 University Of Maryland Vaccine delivery system
WO1997037026A1 (en) 1996-04-02 1997-10-09 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP0934336A1 (en) 1996-05-14 1999-08-11 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP0941335A2 (en) 1996-10-31 1999-09-15 Human Genome Sciences Streptococcus pneumoniae polynucleotides and sequences
US6384047B1 (en) * 1997-06-03 2002-05-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine
GB9711964D0 (en) 1997-06-09 1997-08-06 Medical Res Council Live attenuated vaccines
US6800744B1 (en) 1997-07-02 2004-10-05 Genome Therapeutics Corporation Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics
CA2300854C (en) 1997-08-21 2011-04-05 Peter Andre Van Der Ley Novel mutants of gram negative mucosal bacteria and application thereof in vaccines
CA2671261A1 (en) 1997-11-06 1999-05-20 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Neisserial antigens
JP4486748B2 (ja) 1997-11-26 2010-06-23 インヒビテツクス，インコーポレイテツド 黄色ブドウ球菌由来の細胞外マトリックス結合タンパク質
PT1047784E (pt) 1998-01-14 2009-12-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Antigénios de neisseria meningitidis
CA2328399A1 (en) 1998-04-23 1999-10-28 University Of Alabama At Birmingham Pneumococcal surface protein c(pspc), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor
WO1999057280A2 (en) 1998-05-01 1999-11-11 Chiron Corporation Neisseria meningitidis antigens and compositions
GB9810193D0 (en) 1998-05-12 1998-07-08 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
JP2002531055A (ja) 1998-07-27 2002-09-24 マイクロビアル テクニクス リミティッド 肺炎連鎖球菌のタンパク質及び核酸分子
EP1144640A3 (en) 1998-07-27 2001-11-28 Microbial Technics Limited Nucleic acids and proteins from streptococcus pneumoniae
EP1100468B1 (en) 1998-07-29 2006-03-29 Chiron Corporation Microparticles with adsorbent surfaces, methods of making same, and uses thereof
EP1117772B1 (en) 1998-08-31 2012-10-24 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, & the other members of Board, of the College of the Holy & Undiv. Trinity of Queen Elizabeth near Dublin Polypeptides and polynucleotides from coagulase-negative staphylococci
ATE422368T1 (de) 1998-08-31 2009-02-15 Inhibitex Inc Multikomponenten impfstoffe gegen staphylococcus aureus
WO2000022430A2 (en) 1998-10-09 2000-04-20 Chiron Corporation Neisseria genomic sequences and methods of their use
GB9823978D0 (en) 1998-11-02 1998-12-30 Microbiological Res Authority Multicomponent meningococcal vaccine
GB9828000D0 (en) 1998-12-18 1999-02-10 Chiron Spa Antigens
EP2050464B1 (en) 1998-12-21 2019-08-07 Medimmune, Inc. Streptococcus pneumoniae proteins and immunogenic fragments for vaccines
CN1198932C (zh) 1999-03-26 2005-04-27 科特克斯(Om)有限公司 肺炎链球菌抗原
ES2264419T3 (es) 1999-06-10 2007-01-01 Medimmune, Inc. Vacunas y proteinas de streptococcus pneumoniae.
EP1075841A1 (en) 1999-08-13 2001-02-14 Erasmus Universiteit Rotterdam Pneumococcal vaccines
WO2001034642A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 University Of Iowa Research Foundation Control of neisserial membrane synthesis
AU2001239488B2 (en) 2000-02-28 2006-01-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Heterologous expression of neisserial proteins
KR20020097200A (ko) 2000-03-21 2002-12-31 엘리트라 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 원핵세포에서의 필수유전자의 동정
US6689369B2 (en) 2000-04-27 2004-02-10 Medimmune, Inc. Immunogenic pneumococcal protein and vaccine compositions thereof
NO20002828D0 (no) 2000-06-02 2000-06-02 Statens Inst For Folkehelse Proteinholdig vaksine mot Neisseria meningtidis serogruppe samt fremgangsmÕte ved fremstilling derav
EP1297005B1 (en) 2000-07-03 2009-08-26 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Immunisation against chlamydia pneumoniae
WO2002008426A2 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Hansa Medical Ab Fh-binding protein of streptococcus pneumoniae
EP1322328B1 (en) 2000-07-27 2014-08-20 Children's Hospital & Research Center at Oakland Vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis
AU2001278337A1 (en) 2000-07-31 2002-02-13 Aventis Pasteur Limited Respiratory syncytial virus vaccine
GB0103170D0 (en) 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
AU8743001A (en) 2000-08-28 2002-03-13 Aventis Pasteur Moraxella polypeptides and corresponding dna fragments and uses thereof
GB0022742D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
CA2426738A1 (en) 2000-10-26 2002-05-02 David William Holden Streptococcal genes
NZ594877A (en) 2000-10-27 2012-07-27 Novartis Vaccines & Diagnostic Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B
AT410798B (de) 2001-01-26 2003-07-25 Cistem Biotechnologies Gmbh Verfahren zur identifizierung, isolierung und herstellung von antigenen gegen ein spezifisches pathogen
GB0103171D0 (en) 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB0103424D0 (en) 2001-02-12 2001-03-28 Chiron Spa Gonococcus proteins
WO2002077183A2 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Elitra Pharmaceuticals, Inc. Identification of essential genes in microorganisms
GB0107661D0 (en) 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Staphylococcus aureus
GB0108079D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Microbial Technics Ltd Protein
US7407664B2 (en) 2001-05-18 2008-08-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, Centers For Disease Control And Prevention Peptide vaccines against group A streptococci
MXPA03011701A (es) 2001-06-15 2004-12-06 Nhibitex Inc Anticuerpos monoclonales y policlonales de reaccion que reconocen las proteinas de superficie a partir de estafilococos coagulasa-negativos y staphylococcus aureus.
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
CA2808598A1 (en) 2001-08-02 2003-02-13 University Of Sheffield Antigenic polypeptides
ES2312649T3 (es) 2001-12-12 2009-03-01 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Inmunizacion frente a chlamydia trachomatis.
GB0203403D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Chiron Spa Chlamydia cytotoxic-T cell epitopes
EP2275128B1 (en) 2002-04-02 2013-10-16 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Protein-based streptococcus pneumoniae vaccines
GB0210128D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Chiron Spa Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B
PT1511768E (pt) 2002-06-11 2007-07-16 Glaxo Group Ltd Composições imunogénicas
GB0213622D0 (en) 2002-06-13 2002-07-24 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine Corporation
EP2255826B1 (en) 2002-08-02 2016-04-13 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Neisserial vaccine compositions comprising a combination of antigens
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
WO2004041157A2 (en) 2002-09-13 2004-05-21 Chiron Corporation Group b streptococcus vaccine
JP4697706B2 (ja) 2002-10-11 2011-06-08 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル 高毒性髄膜炎菌系統に対する広範な防御のためのポリペプチド−ワクチン
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
AU2004230485B2 (en) 2003-04-10 2009-01-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. The severe acute respiratory syndrome coronavirus
EP2333114A1 (en) 2003-04-15 2011-06-15 Intercell AG S. pneumoniae antigens
CA2526106A1 (en) 2003-06-26 2005-01-13 Chiron Corporation Immunogenic compositions for chlamydia trachomatis
GB0316560D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Chiron Srl Vesicle filtration
EP1648500B1 (en) 2003-07-31 2014-07-09 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogenic compositions for streptococcus pyogenes
CA2555342A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Merck & Co., Inc. Polypeptides for inducing a protective immune response against staphylococcus aureus
GB0419627D0 (en) 2004-09-03 2004-10-06 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
KR101359930B1 (ko) 2004-09-22 2014-02-12 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 스태필로코쿠스에 대한 예방접종에 사용하기 위한 면역원성조성물
PT2682126T (pt) 2005-01-27 2017-02-28 Children`S Hospital & Res Center At Oakland Vacinas de vesícula com base em agn1870 para proteção de amplo espetro contra doenças causadas por neisseria meningitidis
CA2631714C (en) 2005-12-02 2014-09-16 Novartis Ag Nanoparticles for use in immunogenic compositions
US7442511B2 (en) 2005-12-27 2008-10-28 Obetech, Llc Adipogenic adenoviruses as a biomarker for disease
EP2368570A3 (en) 2006-01-18 2012-05-02 University Of Chicago Compositions and methods related to staphylococcal bacterium proteins
EP1994047A2 (en) 2006-02-17 2008-11-26 Novartis AG Purification and use of streptococcus pneumoniae pili and pilus proteins
AR060187A1 (es) 2006-03-30 2008-05-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion inmunogenica
MX337528B (es) 2006-03-30 2016-03-09 Glaxosmithkline Biolog Sa Composición inmunogénica que comprende un sacárido capsular estafilocócico o-acetilado y una proteína estafilocócica.
US8466167B2 (en) 2008-03-03 2013-06-18 Irm Llc Compounds and compositions as TLR activity modulators
CA2730737A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Novartis Ag Immunogenic amphipathic peptide compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208621A1 (fr) * 1985-07-11 1987-01-14 Rhone-Poulenc Sante Amides substitués, leur préparation et compositions qui les contiennent
WO2004098509A2 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 Chiron Corporation Compositions for inducing immune responses
WO2007109813A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102844047A (zh) * 2009-09-02 2012-12-26 诺华有限公司 含tlr活性调节剂的免疫原性组合物
CN109651146A (zh) * 2019-01-28 2019-04-19 荆楚理工学院 一种3-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸乙酯的制备方法和应用
CN109912414A (zh) * 2019-04-11 2019-06-21 荆门医药工业技术研究院 一种4-甲醛肟基苯甲酸乙酯的制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010258677B2 (en) 2016-10-06
JP2015227378A (ja) 2015-12-17
EP2440245A1 (en) 2012-04-18
JP2012530058A (ja) 2012-11-29
ES2658863T3 (es) 2018-03-12
JP5867952B2 (ja) 2016-02-24
AU2010258677A1 (en) 2012-01-19
US9517263B2 (en) 2016-12-13
TR201802380T4 (tr) 2018-03-21
CA2765112A1 (en) 2010-12-16
US20120263753A1 (en) 2012-10-18
WO2010144734A1 (en) 2010-12-16
EP2440245B1 (en) 2017-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102762226A (zh) 含苯并萘啶的疫苗
JP5667566B2 (ja) 免疫原性組成物における使用のための微粒子
JP2017057227A (ja) 免疫原性組成物に使用するための生分解性ポリマーおよびカチオン性多糖を含むミクロ粒子
JP4769810B2 (ja) イミダゾキノリン化合物
US10046048B2 (en) Homogenous suspension of immunopotentiating compounds and uses thereof
US9827190B2 (en) Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor 7 agonists
AU2013213717A1 (en) Microparticles containing biodegradable polymer and cationic polysaccharide for use in immunogenic compositions

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Basel

Applicant after: Novartis Ag

Address before: Basel

Applicant before: Novartis Vaccines & Diagnostic

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: NOVARTIS VACCINES + DIAGNOSTIC TO: NOVARTIS CO., LTD.

AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20171103

AD01 Patent right deemed abandoned