CN102757336B - 咖啡酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种咖啡酸的制备方法，其步骤包括：第一步，在混有夹带剂的聚乙二醇200中溶解3,4-二羟基苯乙醛，在功率为1000-1800w的微波辐射条件下通入氢氰酸进行加成反应，然后加入超临界二氧化碳萃出加成产物；第二步，将加成产物水解并分离纯化后得到水解产物；第三步，将水解产物脱水后得到所述咖啡酸本发明条件温和，副反应少。有利于环保，产生的废弃物少且易于处理；简化了生产工艺，缩短了反应时间，极大降低了生产成本和生产周期，在工业化生产条件下简单易行，收率在90%以上，易实现工业化批量生产。同时本发明中的原料3,4-二羟基苯已醛则可用邻苯二酚通过简单工艺路线进行制备，大大的降低了成本。

Description

咖啡酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体是指咖啡酸的制备方法。
背景技术
咖啡酸，英文名称：Caffeic acid，化学名称：3-（3,4-二羟基苯基）-丙烯酸，分子式：C9H8O4，分子量：180.13，化学结构式如下图所示:
咖啡酸是苎麻、茵陈、菜蓟等多种中草药中所含的绿原酸组成部分，经药理实验证明其具有较广泛的抑菌作用,同时有具有抗病毒活性；咖啡酸具有收缩增固微血管、提高凝血因子的功能、升高白细胞和血小板的作用，可以将其用来生产外科手术是预防出血或止血，以及内科、妇产科等出血性疾病的止血药物，也可以用来生产治疗血小板减少性紫癜和其他原因引起的白细胞减少症、血小板减少症的药物；另外，咖啡酸可以用来生产治疗再生障碍性贫血的药物。咖啡酸也是一种重要的医药中间体。咖啡酸可以作为原料所生产出来的一些酯类衍生物已经被鉴定为蜂胶及多种中草药的主要活性组分，具有抗菌、消炎、止痒、抗氧化、增强免疫、保护胃粘膜、降血糖、降血脂、抗肿瘤等多种功能，对人体有着广泛的医疗、保健作用，现已成为各国科学研究的热点。
传统的咖啡酸制备方法主要有三条路线，路线（一）由胡椒醛（又名洋茉莉醛）经氯化、水解制得3,4-二羟基苯甲醛，再与丙二酸缩合成咖啡酸；路线（二）以邻苯二酚为原料先与甲醛反应后再与对硝基二甲苯胺制得3,4-二羟基苯甲醛，再与丙二酸缩合成咖啡酸；路线（三）以3,4-二羟基苯甲醛和丙二酸反应制备咖啡酸。
以上三条路线以路线（一）较为合理，工艺比较成熟，适用于工业化生产，但目前路线（一）仍存在产率较低、且咖啡酸纯度不理想、生产周期长等缺点，尤其在由3,4-二羟基苯甲醛与丙二酸缩合成咖啡酸时影响更为突出，该步反应时间长、收率低、影响产品的稳定性；路线（二）则存在反应条件较为苛刻，得率过低的缺点，并不适合大规模的工业生产；而路线（三）虽然工艺简单，得率高，但是做为原料的3,4-二羟基苯甲醛的价格是产品咖啡酸价格的3到4倍。
发明内容
本发明的目的是根据上述不足提供一种咖啡酸的制备方法，本方法反应条件温和，操作简单，步骤少副反应少，收率和纯度高，便于工业化生产。
本发明的技术方案如下：一种咖啡酸的制备方法，其步骤包括：第一步，在混有夹带剂的聚乙二醇200中溶解3,4-二羟基苯乙醛，在功率为1000-1800w的微波辐射条件下通入氢氰酸进行加成反应，然后加入超临界二氧化碳萃出加成产物；第二步，将加成产物水解并分离纯化后得到水解产物；第三步，将水解产物脱水后得到所述咖啡酸，其反应式如下：
。
优选的，所述水解是在功率为500-900w的微波辐射条件下，在pH为1-3的酸性水溶液中水解，然后干燥后得到水解产物。
更优选的，所述水解的微波频率为2500-3500Hz，水解温度为50-90℃，反应时间为0.5-3小时。
优选的，所述脱水是将水解产物加热至熔融状态后，在功率为800-1500w的微波辐射条件下，循环通过附有固体酸复合物的载体，并减压脱去水得到所述咖啡酸。
更优选的，所述脱水的微波频率为2500-3500Hz，脱水温度为80-220℃，反应压力为-1MPa。
更优选的，所述固体酸为γ-Al2O3、SiO2-Al2O3、B2O3-Al2O3、POCl3、蒙脱石或硅锆交联粘土固体酸，所述载体为聚苯乙烯、聚乙烯、聚氯乙烯或大孔树脂。
优选的，所述加成反应的微波频率为1500-3000Hz，加成温度为20-35℃，反应压力为8-16Mpa，反应时间为3-8小时。
更优选的，所述夹带剂为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、2，2-二溴-3-氰基丙酰胺、一甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺或四丁基氢氧化铵，夹带剂的用量为3,4-二羟基苯乙醛质量的0.1-1%。
更优选的，所述3,4-二羟基苯乙醛与氢氰酸的质量比为1：2-3。
更优选的，所述加成反应中，通入氢氰酸1h后加入超临界二氧化碳。
由于微波通过产生转矩的方式使分子的运动趋向于动态平衡状态，两分子在微波作用下会沿其连心线互相接近，从而产生高速碰撞动能，从而翻越反应的能峰，相对而言加热对分子的运动是不规则的。另一方面，微波能直接提供化学反应时电子能级跃迁所需要的能量，促进分子内部、分子与分子之间旧键的断裂、新键的形成。这两个方面的因素使分子之间的碰撞频率和有效碰撞频率均大大增加，从而大大促进了反应的进行。
本发明通过微波反应来促进加成反应进行，条件温和，副反应少。有利于环保，产生的废弃物少且易于处理；简化了生产工艺，缩短了反应时间，极大降低了生产成本和生产周期，在工业化生产条件下简单易行，收率在90%以上，易实现工业化批量生产。同时本发明中的原料3,4-二羟基苯已醛则可用邻苯二酚通过简单工艺路线进行制备，大大的降低了成本。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明：
实施例1
第一步，在功率为1000w，频率为2000Hz的微波辐射条件下，将500Kg的3,4-二羟基苯乙醛溶于预先混有0.5kg的DBU（1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯）的PEG-200（聚乙二醇200）中；在35℃，8Mpa的条件下，3h内通入氢氰酸气体1000kg；通入氢氰酸气体1h后开始通入ScCO2（超临界二氧化碳）将加成产物萃出得到加成产物；
第二步，在功率为500w，频率为2500Hz的微波辐射条件下，将加成产物在90℃，pH值3条件下水解2h后减压蒸馏使水解产物析出，再用酸性水冲洗2-3次后减压干燥即得到水解产物；
第三步，在功率为1500w，频率为2000Hz的微波辐射条件下，水解产物在120℃，-0.1MPa条件下循环通过附有固体酸复合物γ-Al2O3的聚乙烯脱水，得到纯度97%以上的咖啡酸晶体586Kg，收率为99%。
实施例2
第一步，在功率为1200w，频率为1500Hz的微波辐射条件下，将500Kg的3,4-二羟基苯乙醛溶于预先混有5kg的DBNPA（2，2-二溴-3-氰基丙酰胺）的PEG-200（聚乙二醇200）中；在20℃，10Mpa的条件下，5h内通入氢氰酸气体1200kg；通入氢氰酸气体1h后开始通入ScCO2（超临界二氧化碳）将加成产物萃出得到加成产物；
第二步，在功率为700w，频率为3500Hz的微波辐射条件下，将加成产物在50℃，pH值2条件下水解3h后减压蒸馏使水解产物析出，再用酸性水冲洗2-3次后减压干燥即得到水解产物；
第三步，在功率为800w，频率为2500Hz的微波辐射条件下，水解产物在220℃，-0.1MPa条件下循环通过附有固体酸复合物SiO2-Al2O3的聚苯乙烯脱水，得到纯度97%以上的咖啡酸晶体568Kg，收率为96%。
实施例3
第一步，在功率为1800w，频率为3000Hz的微波辐射条件下，将500Kg的3,4-二羟基苯乙醛溶于预先混有1kg的四丁基氢氧化铵的PEG-200（聚乙二醇200）中；在25℃，16Mpa的条件下，8h内通入氢氰酸气体1500kg；通入氢氰酸气体1h后开始通入ScCO2（超临界二氧化碳）将加成产物萃出得到加成产物；
第二步，在功率为900w，频率为3000Hz的微波辐射条件下，将加成产物在60℃，pH值3条件下水解1h后减压蒸馏使水解产物析出，再用酸性水冲洗2-3次后减压干燥即得到水解产物；
第三步，在功率为1200w，频率为3000Hz的微波辐射条件下，水解产物在100℃，-0.1MPa条件下循环通过附有固体酸复合物蒙脱石的聚氯乙烯脱水，得到纯度97%以上的咖啡酸晶体585Kg，收率为99%。
实施例4
第一步，在功率为1800w，频率为3000Hz的微波辐射条件下，将500Kg的3,4-二羟基苯乙醛溶于预先混有1kg的夹带剂的PEG-200（聚乙二醇200）中，所述夹带剂为甲胺、二甲胺、二乙胺按质量比为1：1：1组成的混合物；在25℃，10Mpa的条件下，6h内通入氢氰酸气体1500kg；通入氢氰酸气体1h后开始通入ScCO2（超临界二氧化碳）将加成产物萃出得到加成产物；
第二步，在功率为700w，频率为3000Hz的微波辐射条件下，将加成产物在80℃，pH值1条件下水解0.5h后减压蒸馏使水解产物析出，再用酸性水冲洗2-3次后减压干燥即得到水解产物；
第三步，在功率为1200w，频率为2500Hz的微波辐射条件下，水解产物在80℃，-0.1MPa条件下循环通过附有固体酸复合物POCl3的大孔树脂脱水，得到纯度97%以上的咖啡酸晶体566Kg，收率为96%。
实施例5
第一步，在功率为1500w，频率为2000Hz的微波辐射条件下，将500Kg的3,4-二羟基苯乙醛溶于预先混有1kg三乙胺的PEG-200（聚乙二醇200）中；在25℃，10Mpa的条件下，4h内通入氢氰酸气体1200kg；通入氢氰酸气体1h后开始通入ScCO2（超临界二氧化碳）将加成产物萃出得到加成产物；
第二步，在功率为700w，频率为3000Hz的微波辐射条件下，将加成产物在60℃，pH值2条件下水解1h后减压蒸馏使水解产物析出，再用酸性水冲洗2-3次后减压干燥即得到水解产物；
第三步，在功率为1200w，频率为2500Hz的微波辐射条件下，水解产物在120℃，-0.1MPa条件下循环通过附有固体酸复合物B2O3-Al2O3的聚苯乙烯脱水，得到纯度97%以上的咖啡酸晶体556Kg，收率为94%。
实施例6
第一步，在功率为1500w，频率为2000Hz的微波辐射条件下，将500Kg的3,4-二羟基苯乙醛溶于预先混有1kg三乙胺的PEG-200（聚乙二醇200）中；在25℃，10Mpa的条件下，4h内通入氢氰酸气体1200kg；通入氢氰酸气体1h后开始通入ScCO2（超临界二氧化碳）将加成产物萃出得到加成产物；
第二步，在功率为700w，频率为3000Hz的微波辐射条件下，将加成产物在60℃，pH值2条件下水解1h后减压蒸馏使水解产物析出，再用酸性水冲洗2-3次后减压干燥即得到水解产物；
第三步，在功率为1200w，频率为2500Hz的微波辐射条件下，水解产物在120℃，-0.1MPa条件下循环通过附有固体酸复合物硅锆交联粘土的聚乙烯脱水，得到纯度97%以上的咖啡酸晶体555Kg，收率为94%。
实施例7
对比方法：在反应釜中加入300gDMF和无水吡啶混合溶剂（DMF和吡啶质量比为1:30），加入7g3,4-二羟基苯甲醛和10g丙二酸，开启搅拌，升温至30～40℃，待反应物完全溶解后，过滤，滤去残渣；再缓慢滴加1.6g催化剂（三苯甲基钠和三甲基吡啶催化剂配比为：0.2:1.3-1.5），控制温度在100-110℃，滴加完毕后，继续搅拌，回流反应2.5h，得澄清透明液体。
将上述得到的液体加压过滤至结晶罐，搅拌降温至10-20℃，降温时间为1.5-2小时，然后按1:1-1.2的质量比滴加盐酸，调pH值至2-3，继续搅拌0.5-1h，进行酸化。
将酸化液离心甩干，先在40-50℃干燥3-4小时，得咖啡酸粗品，再用纯化水精制，烘干得咖啡酸8.52g，收率90%。
从对比实施例可以看出，本发明方法简单，条件温和，反应速度快，收率高。

Claims (9)

1.一种咖啡酸的制备方法，其步骤包括：第一步，在混有夹带剂的聚乙二醇200中溶解3,4-二羟基苯乙醛，在功率为1000-1800w的微波辐射条件下通入氢氰酸进行加成反应，所述加成反应的微波频率为1500-3000Hz，加成温度为20-35℃，反应压力为8-16Mpa，反应时间为3-8小时；然后加入超临界二氧化碳萃出加成产物；第二步，将加成产物水解并分离纯化后得到水解产物；第三步，将水解产物脱水后得到所述咖啡酸，其反应式如下：
2.根据权利要求1所述咖啡酸的制备方法，其特征在于：所述水解是在功率为500-900w的微波辐射条件下，在pH为1-3的酸性水溶液中水解，然后干燥后得到水解产物。
3.根据权利要求2所述咖啡酸的制备方法，其特征在于：所述水解的微波频率为2500-3500Hz，水解温度为50-90℃，反应时间为0.5-3小时。
4.根据权利要求1所述咖啡酸的制备方法，其特征在于：所述脱水是将水解产物加热至熔融状态后，在功率为800-1500w的微波辐射条件下，循环通过附有固体酸复合物的载体，并减压脱去水得到所述咖啡酸。
5.根据权利要求4所述咖啡酸的制备方法，其特征在于：所述脱水的微波频率为2500-3500Hz，脱水温度为80-220℃，反应压力为-0.1MPa。
6.根据权利要求4所述咖啡酸的制备方法，其特征在于：所述固体酸为γ-Al2O3、SiO2-Al2O3、B2O3-Al2O3、POCl3、蒙脱石或硅锆交联粘土固体酸，所述载体为聚苯乙烯、聚乙烯、聚氯乙烯或大孔树脂。
7.根据权利要求1所述咖啡酸的制备方法，其特征在于：所述夹带剂为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、2，2-二溴-3-氰基丙酰胺、一甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺或四丁基氢氧化铵中的一种或几种，夹带剂的用量为3,4-二羟基苯乙醛质量的0.1-1％。
8.根据权利要求1所述咖啡酸的制备方法，其特征在于：所述3,4-二羟基苯乙醛与氢氰酸的质量比为1：2-3。
9.根据权利要求1所述咖啡酸的制备方法，其特征在于：所述加成反应中，通入氢氰酸1h后加入超临界二氧化碳。
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