CN109111356B - 咖啡酸合成精制工艺 - Google Patents
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Abstract
咖啡酸合成精制工艺，原料3,4‑二羟基苯甲醛与原料丙二酸在溶剂中经过有机碱缩合催化剂和脱羧催化剂作用下缩合生成咖啡酸，反应结束后加入酸，得到咖啡酸粗品，将咖啡酸粗品加入水中溶解，加入活性炭脱色，析出淡黄色固体后过滤，真空干燥即得咖啡酸。本发明提高了反应收率，控制了杂质的产生，操作简便，反应条件温和，反应时间大幅缩短；创新性的选择了其它溶剂，减少了吡啶的用量，成本低，易回收，同时进一步的优化了各起始原料的摩尔比、反应温度、反应时间，避免了有机溶剂提取，简化了后处理步骤，加入盐酸后直接析晶，减少了三废处理的压力，本发明制备的咖啡酸含量大于99.5%，可稳定的控制咖啡酸的单个杂质不超过0.1%。
Description
技术领域
本发明涉及水体杀菌消毒技术领域，具体涉及一种咖啡酸合成精制工艺。
背景技术
咖啡酸广泛分布于茵陈、菜蓟、金银花等多种中药植物中，属于酚酸类化合物，具有心血管保护、抗诱变抗癌、抗菌抗病毒、降脂降糖、抗白血病、免疫调节、利胆止血及抗氧化等药理作用。咖啡酸能够收缩增固微血管、减低通透性、提高凝血功能以及白细胞血小板数量，临床上常用于各种外科和内科出血的预防和治疗，对妇科出血疾病有显著疗效，还用于肿瘤疾病化疗和放疗以及其它原因引起的白细胞血小板减少症状，对原发性血小板减少以及再障性白细胞降低等疾病也有一定的疗效。
咖啡酸的化学名为：3-(3,4-二羟苯基)-2-丙烯酸，化学结构式如下：
分子式：C9H8O4
分子量：180.16
咖啡酸主要由3,4—二羟基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、3,4—二甲氧基苯甲醛、3,4-亚甲二氧基苯甲醛和取代肉桂酸酯经过相应的缩合反应、去甲基化反应和水解反应等化学合成反应制备而成。在本专利中3,4—二羟基苯甲醛与丙二酸进行knoevenagel-Doebner缩合反应而生成咖啡酸。
国内专利CN103804178A报道了以儿茶酚为原料，经过取代反应、氧化反应、加成反应合成咖啡酸。在加成反应中以吡啶做反应溶剂与缩合催化剂，溶剂用量大，操作复杂且生产成本高，产品收率低（仅为70%左右），纯度差。故其应用受到了限制。在国外专利中，目前还没有咖啡酸的化学合成专利，它们通常是通过中药提取的方法从植物中提取分离咖啡酸。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种咖啡酸合成精制工艺。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种咖啡酸合成精制工艺，原料3,4-二羟基苯甲醛与原料丙二酸在溶剂中经过有机碱缩合催化剂和脱羧催化剂作用下缩合生成咖啡酸，3,4-二羟基苯甲醛与丙二酸的摩尔比为1：1.0～3.0；有机碱缩合催化剂与3,4-二羟基苯甲醛的摩尔比为0.05～0.2：1；3,4-二羟基苯甲醛与吡啶的摩尔比为1：2.0～4.0，反应温度为50℃～80℃，反应时间为2～5小时，反应结束后加入酸将反应溶液的PH值调节至2～3后，得到咖啡酸粗品，将咖啡酸粗品加入水中溶解，然后加入活性炭脱色，在室温下析出淡黄色固体后过滤，真空干燥即得咖啡酸产品。
上述咖啡酸粗品精制过程为将咖啡酸粗品加入到75℃～95℃的水中，溶解后加入活性炭脱色，趁热过滤得澄清溶液，活性炭脱色的时间为10～15min，活性炭质量为咖啡酸质量的1%～5%，冷却至室温，析出淡黄色固体后过滤，真空干燥得到咖啡酸产品；或者将咖啡酸粗品加入到纯化水中，室温下加碱溶解，加入活性炭脱色，活性炭脱色的时间为15～30min，活性炭质量为咖啡酸质量的1%～5%，加入酸将PH值调节至2～3后，室温搅拌析晶，析出淡黄色固体后过滤，真空干燥即得咖啡酸产品。
上述3,4-二羟基苯甲醛与丙二酸的反应溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物，优选四氢呋喃。
上述有机碱缩合催化剂为苯胺或L-脯氨酸或乙酸铵或硫酸铵或草酸铵，优选苯胺。
上述脱羧催化剂为吡啶或喹啉或嘧啶或吲哚，优选吡啶。
上述咖啡酸粗品精制过程中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾或氨水，优选为氢氧化钠，咖啡酸与氢氧化钠的摩尔比为1：2.0～3.0。
上述咖啡酸粗品精制过程中加入的酸为盐酸或硫酸或磷酸或乙酸，优选为盐酸，咖啡酸与盐酸的摩尔比为1：2.5～3.5。
本发明提高了反应收率，控制了杂质的产生，操作简便，反应条件温和，反应时间大幅缩短；创新性的选择了其它溶剂，减少了吡啶的用量，成本低，易回收，同时进一步的优化了各起始原料的摩尔比、反应温度、反应时间，避免了有机溶剂提取，简化了后处理步骤，加入盐酸后直接析晶，减少了三废处理的压力，优化后的精制方法不仅降低了杂质的含量，而且还避免了使用重结晶方法造成的收率降低，本发明制备的咖啡酸含量大于99.5%，可稳定的控制咖啡酸的单个杂质不超过0.1%。
附图说明：
图1为实例1咖啡酸粗品HPLC图谱；
图2为实例2咖啡酸粗品HPLC图谱；
图3为实例3咖啡酸粗品HPLC图谱；
图4为实例9咖啡酸精制品HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1制备咖啡酸粗品
取30g3,4-二羟基苯甲醛、60.0g丙二酸加入300mlN,N-二甲基甲酰胺溶解后，加入45mL吡啶，然后升温至70℃。加入9mL苯胺，反应1小时。反应结束后，对反应液降温至30℃以下，加入1000ml2moL/L盐酸搅拌，室温搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用300ml纯化水洗涤两次。50℃鼓风干燥得到黄色咖啡酸粗品36.50g,产率为93.60%，纯度99.52%，含量99.2%。
实施例2制备咖啡酸粗品
取30g3,4-二羟基苯甲醛、60.0g丙二酸加入300ml四氢呋喃溶解后，加入45mL吡啶，然后升温至70℃。加入9mL苯胺，反应1小时。反应结束后，对反应液降温至30℃以下，加入1000ml2moL/L盐酸搅拌，室温搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用300ml纯化水洗涤两次。50℃鼓风干燥得到黄色咖啡酸粗品36.38g,产率为93.28%，纯度99.61%，含量99.0%。
实施例3制备咖啡酸粗品
取30g3,4-二羟基苯甲醛、60.0g丙二酸加入300ml甲醇溶解后，加入45mL吡啶，然后升温至70℃。加入9mL苯胺，反应1小时。反应结束后，对反应液降温至30℃以下，加入1000ml2moL/L盐酸搅拌，室温搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用300ml纯化水洗涤两次。50℃鼓风干燥得到黄色咖啡酸粗品36.44g,产率为93.44%，纯度99.64%，含量99.4%。
实施例4制备咖啡酸粗品
取30g3,4-二羟基苯甲醛、60.0g丙二酸加入300ml乙醇溶解后，加入45mL吡啶，然后升温至70℃。加入9mL苯胺，反应1小时。反应结束后，对反应液降温至30℃以下，加入1000ml2moL/L盐酸搅拌，室温搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用300ml纯化水洗涤两次。50℃鼓风干燥得到黄色咖啡酸粗品36.39g,产率为93.31%，纯度99.68%，含量99.3%。
实施例5制备咖啡酸粗品
取30g3,4-二羟基苯甲醛、60.0g丙二酸加入300mlN,N-二甲基甲酰胺溶解后，加入45mL吡啶，然后升温至70℃。加入9gL－脯氨酸，反应1小时。反应结束后，对反应液降温至30℃以下，加入1000ml2moL/L盐酸搅拌，室温搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用300ml纯化水洗涤两次。50℃鼓风干燥得到黄色咖啡酸粗品36.58g,产率为93.79%，纯度99.50%，含量99.2。
实施例6制备咖啡酸粗品
取30g3,4-二羟基苯甲醛、60.0g丙二酸加入300ml四氢呋喃溶解后，加入45mL吡啶，然后升温至70℃。加入9gL－脯氨酸，反应1小时。反应结束后，对反应液降温至30℃以下，加入1000ml2moL/L盐酸搅拌，室温搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用300ml纯化水洗涤两次。50℃鼓风干燥得到黄色咖啡酸粗品36.38g,产率为93.28%，纯度99.54%，含量99.0%。
实施例7制备咖啡酸粗品
取30g3,4-二羟基苯甲醛、60.0g丙二酸加入300ml甲醇溶解后，加入45mL吡啶，然后升温至70℃。加入9gL－脯氨酸，反应1小时。反应结束后，对反应液降温至30℃以下，加入1000ml2moL/L盐酸搅拌，室温搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用300ml纯化水洗涤两次。50℃鼓风干燥得到黄色咖啡酸粗品36.45g,产率为93.46%，纯度99.61%，含量98.7%。
实施例8制备咖啡酸粗品
取30g3,4-二羟基苯甲醛、60.0g丙二酸加入300ml乙醇溶解后，加入45mL吡啶，然后升温至70℃。加入9gL－脯氨酸，反应1小时。反应结束后，对反应液降温至30℃以下，加入1000ml2moL/L盐酸搅拌，室温搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用300ml纯化水洗涤两次。50℃鼓风干燥得到黄色咖啡酸粗品36.41g,产率为93.36%，纯度99.69%，含量99.2%。
实施例9咖啡酸精制
取30g咖啡酸粗品与120ml乙醇加入到500mL四口瓶中，升温至80℃，搅拌至溶解后加入1.5g活性炭脱色15min，然后趁热过滤。滤液降温至5－10℃，搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用60ml纯化水洗涤。50℃干燥得到淡黄色咖啡酸精制品27.39g,产率为91.30%，纯度99.83%，含量99.8%。
实施例10咖啡酸精制
取30g咖啡酸粗品与120ml甲醇醇加入到500mL四口瓶中，升温至80℃，搅拌至溶解后加入1.5g活性炭脱色15min，然后趁热过滤。滤液降温至5－10℃，搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用60ml纯化水洗涤。50℃干燥得到淡黄色咖啡酸精制品27.68g,产率为92.27%，纯度99.86%，含量99.9%。
实施例11咖啡酸精制
取30g咖啡酸粗品与300ml纯化水加入到500mL四口瓶中，升温至90℃，搅拌至溶解后加入1.5g活性炭脱色15min，然后趁热过滤。滤液降温至5－10℃，搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用60ml纯化水洗涤。50℃干燥得到淡黄色咖啡酸精制品27.92g,产率为93.07%，纯度99.88%，含量99.9%。
实施例12咖啡酸精制
取30g咖啡酸粗品与300ml纯化水加入到500mL四口瓶中，室温下加入15g氢氧化钠，搅拌溶解加入1.5g活性炭脱色30min，然后滤除活性碳。向滤液中加入34mL盐酸调pH至2，有大量固体析出，20－25℃搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用60ml纯化水洗涤。50℃干燥得到淡黄色咖啡酸精制品27.92g,产率为93.07%，纯度99.86%，含量99.9%。
实施例13 有关物质检测
色谱条件和系统适用性溶液 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（5μm，100A），以0.36%冰醋酸溶液：甲醇= (60：40)为流动相；检测波长为220nm；流速为 1ml/min，柱温30℃。分别取咖啡酸对照品和杂质Ⅰ对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，咖啡酸的保留时间应为7-10分钟，理论板数按咖啡酸峰计算应不低于3000，咖啡酸峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法 供试品溶液：精密称取本品约20mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图置保留时间的3倍，约30分钟，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。供试品溶液色谱图中显杂质峰，按主成分自身对照法计算，量取各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主成分峰面积的1.3倍（1.3%），杂质Ⅰ的峰面积不得大于对照溶液主成分峰面积的1/10（0.1%）单个杂质峰面积不得大于对照溶液主成分峰面积的3/10（0.3%）
有关物质的相对保留时间
含量的测定
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（5μm，100A）；以0.36%冰醋酸溶液：甲醇= (60：40)为流动相；检测波长为220nm；流速为每分钟0.6ml，理论板数按咖啡酸峰计算应不低于3000，咖啡酸峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求
测定法：系统适用性试验溶液：取杂质Ⅰ对照品和咖啡酸对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含0.05mg的混合溶液。取本品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约0.3mg的溶液作为供试品溶液。精密称取咖啡酸对照品适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约0.3mg的溶液作为对照溶液。精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。按无水物计算，含咖啡酸（C9H8O4）应为98.5-102.5%。
计算公式为：
H：含量（%）；
As：对照品溶液主峰面积；
Ai：供试品溶液主峰面积；
Cs：对照品溶液的浓度（为折水后浓度， mg/ml）；
Ci：供试品溶液的浓度（mg/ml）。
试验结果汇总表
Claims (6)
1.一种咖啡酸合成精制工艺，其特征是原料3,4-二羟基苯甲醛与原料丙二酸在溶剂中经过有机碱缩合催化剂和脱羧催化剂作用下缩合生成咖啡酸，3,4-二羟基苯甲醛与丙二酸的摩尔比为1：1.0～3.0；有机碱缩合催化剂与3,4-二羟基苯甲醛的摩尔比为0.05～0.2：1；3,4-二羟基苯甲醛与吡啶的摩尔比为1：2.0～4.0，反应温度为50℃～80℃，反应时间为2～5小时，反应结束后加入酸将反应溶液的PH值调节至2～3后，得到咖啡酸粗品;
咖啡酸粗品精制过程为将咖啡酸粗品加入到75℃～95℃的水中，溶解后加入活性炭脱色，趁热过滤得澄清溶液，活性炭脱色的时间为10～15min，活性炭质量为咖啡酸质量的1%～5%，冷却至室温，析出淡黄色固体后过滤，真空干燥得到咖啡酸产品；或者将咖啡酸粗品加入到纯化水中，室温下加碱溶解，加入活性炭脱色，活性炭脱色的时间为15～30min，活性炭质量为咖啡酸质量的1%～5%，加入酸将PH值调节至2～3后，室温搅拌析晶，析出淡黄色固体后过滤，真空干燥即得咖啡酸产品;
其中，有机碱缩合催化剂为L-脯氨酸，脱羧催化剂为吡啶，
反应溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或一种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的咖啡酸合成精制工艺，其特征是:所述3,4-二羟基苯甲醛与丙二酸的反应溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的咖啡酸合成精制工艺，其特征是:咖啡酸粗品精制过程中加入的碱为氢氧化钠或氢氧化钾或氨水。
4.根据权利要求3所述的咖啡酸合成精制工艺，其特征是:所述碱为氢氧化钠，咖啡酸与氢氧化钠的摩尔比为1：2.0～3.0。
5.根据权利要求1所述的咖啡酸合成精制工艺，其特征是:咖啡酸粗品精制过程中加入的酸为盐酸或硫酸或磷酸或乙酸。
6.根据权利要求5所述的咖啡酸合成精制工艺，其特征是:所述酸为盐酸，咖啡酸与盐酸的摩尔比为1：2.5～3.5。
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