CN102686234B - 脑功能改善用组合物和改善脑功能的方法 - Google Patents

脑功能改善用组合物和改善脑功能的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于改善脑功能的低用量、能够经口摄取的组合物和方法。根据本发明，提供以X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、或X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或它们的盐为有效成分的脑功能改善用组合物，以及通过给予这些肽或其盐改善脑功能的方法。

Description

脑功能改善用组合物和改善脑功能的方法
技术领域
本发明涉及用于改善脑功能的组合物和改善脑功能的方法。
背景技术
脑功能低下导致的症状和疾病包括抑郁症、统合失调症、谵妄、老年痴呆症（脑血管性老年痴呆症、阿尔茨海默病等）等。随着现代社会的高龄化，老年痴呆症患者增加逐渐成为较大的社会问题。老年痴呆症的症状因人而异，但共通可见的症状可以列举出记忆障碍、定向障碍、判断力·思考力低下等。老年痴呆症中，患者人数较多的是脑血管性老年痴呆症和阿尔茨海默病。例如，脑血管性老年痴呆症因为脑血流障碍致使大脑皮质、海马的神经细胞受损而出现认知·记忆障碍。因此，在治疗可能发生脑血管障碍的高血压、糖尿病、高胆甾醇血症等基础疾病的基础上，应用改善脑血流的药物、保护脑神经细胞的药物。另一方面，阿尔茨海默病成因尚不清楚，但已经确认其患者脑内的神经递质乙酰胆碱水平低下，因此认为胆碱能神经的功能低下是其原因之一（例如，参照Science,217,408-414(1982)）。因此，阿尔茨海默病中，以提高乙酰胆碱的浓度、防止胆碱能神经的功能低下为目标的治疗方法已成为主流。
现在，作为阿尔茨海默病的治疗药，例如盐酸多奈哌齐等乙酰胆碱酯酶抑制剂已在销售。但是，盐酸多奈哌齐等乙酰胆碱酯酶抑制剂由于具有肝脏毒性、较强副作用，因此不能长期服用，此外还存在价格昂贵的问题。
此外，就肽而言，作为显示健忘改善效果的报告，例如已 经报道了通过侧脑室内给予或经口给予300mg/kg的XPLPR(X为L、I、M、F、W）（序列号17），对东莨菪碱诱发健忘显示出改善效果，其机理之一为脑内C3a受体介导的乙酰胆碱的释放（日本专利第3898389号公报）。东莨菪碱作为毒蕈碱受体拮抗剂而引发胆碱能神经的功能低下，发挥脑功能障碍诱发剂的作用，因此被用于开发阿尔茨海默病治疗药时的模型动物的制作中。对于该东莨菪碱的作用所致的脑功能障碍的预防和/或改善作用，可以通过例如Y字迷宫试验、八方向迷宫试验、被动回避试验等行为药理试验实际验证效果。此外，通过使用正常动物进行同样的行为药理试验，可以实际验证脑功能的改善和/或强化效果。但是，所有的肽为了显示作用均需要大量的经口给予或腹腔内给予、脑室内给予等给予，作为能够经口摄取的物质并不显示充分的效果。此外，也不存在对本发明的肽和其类似物进行评价的报告，其脑功能改善的相关作用尚不清楚。
因此，随着高龄化社会的加剧，更加需要预防脑功能低下引起的症状或疾病、进而显示改善效果的药品、进而应用于食品中的优异且安全的化合物的开发。
发明内容
本发明提供用于改善脑功能、低用量且能够经口摄取的组合物。此外，本发明提供改善脑功能的方法。
（1)本发明为一种脑功能改善用组合物，以X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）（序列号1～6）或其盐为有效成分。
（2）本发明为一种脑功能改善用组合物，以Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（序 列号1）或其盐为有效成分。
（3）本发明为一种脑功能改善用组合物，以Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（序列号2）或其盐为有效成分。
（4）本发明为一种脑功能改善用组合物，以Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（序列号3）或其盐为有效成分。
（5）本发明为一种脑功能改善用组合物，以Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met（序列号6）或其盐为有效成分。
（6）本发明为一种脑功能改善用组合物，以X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）（序列号7～16）或其盐为有效成分。
（7）本发明为一种脑功能改善用组合物，以Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（序列号7）或其盐为有效成分。
（8）本发明为一种脑功能改善用组合物，以Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（序列号8）或其盐为有效成分。
（9）本发明为一种脑功能改善用组合物，以Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（序列号9）或其盐为有效成分。
（10）本发明为一种脑功能改善用组合物，以Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（序列号10）或其盐为有效成分。
（11）本发明为一种脑功能改善用组合物，以Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（序列号11）或其盐为有效成分。
（12）本发明为（1)～（11）中任一项所述的组合物，为经口摄取用的。
（13）特别是，本发明为（1）～（12）中任一项所述的组合物，所述脑功能的改善是预防健忘或增强记忆力。
（14）本发明为一种改善脑功能的方法，包括对非人动物给予X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或其盐的步骤。
（15）本发明为一种改善脑功能的方法，包括对非人动物给予Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其盐的步骤。
（16）本发明为一种改善脑功能的方法，包括特别是对非人动物给予Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其盐的步骤。
（17）本发明为一种改善脑功能的方法，包括对非人动物给予Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其盐的步骤。
（18）本发明为一种改善脑功能的方法，包括对非人动物给予Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met或其盐的步骤。
（19）本发明为一种改善脑功能的方法，包括给予X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-M et）或其盐的步骤。
（20）本发明为一种改善脑功能的方法，包括对非人动物给予Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其盐的步骤。
（21）本发明为一种改善脑功能的方法，包括对非人动物给予Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其盐的步骤。
（22）本发明为一种改善脑功能的方法，包括对非人动物给予Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其盐的步骤。
（23）本发明为一种改善脑功能的方法，包括对非人动物给予Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其盐的步骤。
（24）本发明为一种改善脑功能的方法，包括对非人动物给予Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其盐的步骤。
（25）本发明为（14）～（24）中任一项所述的方法，所述给予为经口给予。
（26）特别地，本发明为（14）～（25）中任一项所述的方法，所述改善脑功能是预防健忘或增强记忆力。
附图说明
图1是表示肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（NIPPLTQTPVVVPPFLQPE）的预防东莨菪碱诱发健忘的效果。将水（对照）、或将东莨菪碱单独、或将NIPPLTQTPVVVPPFLQPE 0.05nmol/kg体重或0.5nmol/kg体重或1.5nmol/kg体重或5nmol/kg体重或50nmol/kg体重或500nmol/kg体重与东莨菪碱一起给予小鼠，分别通过实施例1所述的方法评价预防健忘的效果。图1的纵轴表示自发性交 替行为变化率。图表从左起依次表示对照组、东莨菪碱对照组、NIPPLTQTPVVVPPFLQPE 0.05nmol/kg体重、0.5nmol/kg体重、1.5nmol/kg体重、5nmol/kg体重、50nmol/kg体重、500nmol/kg体重给予组的自发性交替行为变化率。为了确认是否诱发了健忘，通过学生t检验，来进行水给予对照组和单独给予东莨菪碱的东莨菪碱对照组间的差异显著性检验。**表示与水给予对照组比较P<0.01。NIPPLTQTPVVVPPFLQPE给予组和东莨菪碱对照组的差异显著性检验通过邓尼特型多重比较检验来进行。##表示与东莨菪碱对照组比较P<0.01。
图2是表示肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（NIPPLTQTPVVVPPFLQPE）、Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met（NIPPLTQTPVVVPPFLQPEVM）、Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（IPPLTQTPVVVPPFLQPE）、Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro（NIPPLTQTPVVVPPFLQP）的预防东莨菪碱诱发健忘的效果。将水（对照）、或将东莨菪碱单独、或将NIPPLTQTPVVVPPFLQPE 50nmol/kg体重或NIPPLTQTPVVVPPFLQPEVM 50nmol/kg体重或IPPLTQTPVVVPPFLQPE 50nmol/kg体重或NIPPLTQTPVVVPPFLQP 50nmol/kg体重与东莨菪碱一起给予小鼠，分别通过实施例2所述的方法评价预防健忘效果。图2的纵轴表示自发性交替行为变化率。为了确认是否诱发了健忘，通过学生t检验，来进行水给予对照组和单独给予东莨菪碱的东莨菪碱对照组间的差异显著性检验。**表示与水给予对照组比较P<0.01。各肽给予组和东莨菪碱对照组的差异显著性检验通过邓尼特型多重比较检验来进行。##表示与东莨菪碱对照组比较P<0.01。
图3是表示肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（NIPPLTQTPVVVPPFLQPE）、Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met（PPLTQTPVVVPPFLQPE）的预防东莨菪碱诱发健忘的效果。将水（对照）、或将东莨菪碱单独、或将NIPPLTQTPVVVPPFLQPE 500nmol/kg体重或PPLTQTPVVVPPFLQPE 500nmol/kg与东莨菪碱一起给予小鼠，分别通过实施例3所述的方法评价预防健忘效果。图3的纵轴表示自发性交替行为变化率。为了确认是否诱发了健忘，通过学生t检验，来进行水给予对照组和单独给予东莨菪碱的东莨菪碱对照组间的差异显著性检验。**表示与水给予对照组比较P<0.01。各肽给予组和东莨菪碱对照组的差异显著性检验通过邓尼特型多重比较检验来进行。#表示与东莨菪碱对照组比较P<0.05。
图4表示肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（NIPPLTQTPVVVPPFLQPE）的增强记忆力效果。将水（对照）或将NIPPLTQTPVVVPPFLQPE 500nmol/kg给予小鼠，分别通过实施例4所述的方法评价增强记忆力效果。图4的纵轴表示探索时间的比例。对探索时间的比例，通过学生t检验来进行对照组和肽组之间的差异显著性检验。*表示与水给予对照组比较P<0.05。
图5是表示肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（TQTPVVVPPFLQPE）的预防东莨菪碱诱发健忘的效果。将水（对照）、或将东莨菪碱单独、或将TQTPVVVPPFLQPE 50nmol/kg体重与东莨菪碱一起给予小鼠，分别通过实施例5所述的方法评价预防健忘效果。图5的纵轴表示自发性交替行为变化率。为了确认是否诱发了健忘，通过学生t检验，来进行水给予对照组和单独给予东莨菪碱的东莨菪碱对照 组间的差异显著性检验。**表示与水给予对照组比较P＜0.01。通过学生t检验来进行TQTPVVVPPFLQPE给予组和东莨菪碱对照组的差异显著性检验。#表示与东莨菪碱对照组比较P＜0.05。
图6是表示肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu(PLTQTPVVVPPFLQPE)、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu(LTQTPVVVPPFLQPE)、Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu(PVVVPPFLQPE)、Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu(VVVPPFLQPE)的预防东莨菪碱诱发健忘的效果。将水(对照)、或将东莨菪碱单独、或将PLTQTPVVVPPFLQPE 500nmol/kg体重或LTQTPVVVPPFLQPE 500nmol/kg体重或PVVVPPFLQPE 500nmol/kg体重或VVVPPFLQPE 500nmol/kg体重与东莨菪碱一起给予小鼠，分别通过实施例6所述的方法评价预防健忘效果。图6的纵轴表示自发性交替行为变化率。为了确认是否诱发了健忘，通过学生t检验，来进行水给予对照组和单独给予东莨菪碱的东莨菪碱对照组间的差异显著性检验。**表示与水给予对照组比较P＜0.01。通过学生t检验来进行各肽给予组和东莨菪碱对照组的差异显著性检验。#表示与东莨菪碱对照组比较P＜0.05、 表示与东莨菪碱对照组比较P＜0.1。
具体实施方式
本发明的组合物以肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y(式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met)或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y(式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu- Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu为有效成分。作为有效成分的肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Gl u、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu既可以是通过有机化学合成的肽，此外也可以是来自天然物质的肽。作为这些肽的有机化学的合成法，可以使用固相法(t-Boc法、Fmoc法)或液相法等一般的方法，例如，可以使用岛津制作所制造的肽合成装置(PSSM-8型)等肽自动合成装置进行合成。关于肽合成的反应条件等，可以根据本领域技术人员的技术常识任意地设定所选择的合成方法、适当的反应条件等。通过化学方法合成的肽的纯化方法也是本领域技术人员众所周知的。
在本说明书中，在言及肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu时，除了特别声明时以及从上下文明确排除时以外，“X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不 存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu”和“肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-G lu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu”中也包括其盐。这样的的盐中包括例如钠盐、钾盐、盐酸盐等能够在生理条件下存在的盐。此外，本发明的组合物中，除了作为本发明的组合物的有效成分的肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu以外，还可以含有其它肽和游离氨基酸或其盐。另外，在与发明相关的内容中，氨基酸的三字母表示和单字母表示以及肽的表示遵循本领域技术人员公知的一般性规则。
本发明的组合物或肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-V al-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu的脑功能改善作用可以使用例如基于使用Y字型迷宫的阿尔茨海默病治疗药的评价体系的体系进行确认。具体而言，对大鼠或小鼠，单独给予通过使用东莨菪碱这类毒蕈碱受体拮抗剂而引发胆碱能神经的功能低下、引起脑功能障碍从而诱发健忘症的药剂，或将本发明的组合物或X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、 或Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu与上述那样的药剂同时给予、或在给予上述那样的药剂之前给予本发明的组合物或X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu，在利用Y字型迷宫的试验中，以进入不同的臂的自发性交替行为变化率、进入迷宫的总进入次数为 指标，可以确认本发明的组合物的预防健忘作用。
这些试验中，作为阴性对照，例如可以使用仅给予水的动物。在确认X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或、X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu对药剂诱导的健忘的预防作用的实验中，也可以加入仅给予东莨菪碱这类引起脑功能障碍从而诱发健忘症的药剂的动物作为对照。
本发明的组合物或肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示V al-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu的脑功能改善作用，例如可以通过使用大鼠或小鼠进行新物体识别试验进行确认。具体而言，给予本发明的组合物或肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-V al-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu，在使用实验箱的试验中，进行记忆2个物体的训练试验后，利用时间逝去除去记忆，将2个物体中的1个物体换成新的，此时如果记得更换了的物体，则可以以对新物体的探索时间的增加为指标，确认本发明的组合物的增强记忆力作用。这些试验中，作为阴性对照，例如可以使用仅给予水的动物。
本发明的组合物的有效成分为肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu，能够通过经口给予或经口摄取达到上述希望的效果。本发明的组合物的给予或摄取期间可以考虑到给予或摄取的对象例如人或非人动物的年龄或该对象的健康状态等而进行各种调整。非人动物包括非人高等脊 椎动物、特别是非人哺乳类，包括狗、猫等玩赏动物、牛、马、猪、绵羊等家畜，但并不限定于此。本发明的组合物通过1次给予即可观察到效果，通过1天1次以上持续摄取，能够期待持续的效果。将本发明的组合物用作药品时的形态可以制成经口给予用的制剂的形态。例如，可列举出片剂、丸剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、微胶囊、散剂、颗粒剂、液剂等。作为药品制造时，例如，可以根据需要适当地使用制药上可接受的载体、赋形剂、补形剂、防腐剂、稳定化剂、结合剂、pH调节剂、缓冲剂、增稠剂、凝胶化剂、保存剂、抗氧化剂等，以通常认可的制剂给予所要求的单位用量形态制造。
本发明的组合物还可以用作饮食品用原材料或动物用饲料原材料，例如，可以将本发明的组合物或作为本发明的组合物的有效成分的肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Th r-Gln-Th r-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Ph e-Leu-Gln-Pro-Glu、 或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu制成具有脑功能改善效能的特定保健用食品等功能性食品。
为了获得希望的效果，本组合物或肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu的给予或摄取量方面，每一次作为有效成分的肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro -Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu的量通常优选为0.1μg/kg体重～1mg/kg体重。还可以根据每1天的摄取次数而将食品、例如功能性食品中的每1次的摄取量设为比前述量更低的量。合适的摄取量可以考虑上述各种因素进一步进行调制。
含有本发明的组合物或其有效成分即肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽P ro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu的食品、例如功能性食品根据需要，还可以添加用于食品的其他成分例如糖类、蛋白质、脂质、维生素、矿物质、调味品例如各种碳水化物、脂质、维生素类、矿物质类、甜味剂、香料、色素、口感改善剂等或它们的混合物等添加物，改善营养的平衡或风味等。含有本发明的组合物或作为其有效成分的肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu的动物用饲料也可以与人用食品同样制备。
例如上述功能性食品可以制成固态物、凝胶状物、液态物 的任一种形态，例如，可列举出各种加工饮食品、干燥粉末、片剂、胶囊剂、颗粒剂等，此外可以制成各种饮料、酸奶、流食、果冻、糖果、蒸煮袋装食品（retort food）、清凉果片、小甜饼干、蛋糕、面包、饼干、巧克力等。
在制造含有本发明的组合物的特定保健用食品等功能性食品时，根据添加形态、制品形态，相对于最终制品，含有的有效成分即肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu的含量按照每100g为1μg～10g、优选10μg～1g、进一步优选100μg～100mg的方式调整。
本发明的组合物或作为其有效成分的肽X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Ile或Asn-Ile中的任意一个，式中，Y不存 在或者表示Val-Met）或肽X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y（式中，X不存在或者表示Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Leu-Thr-Gln-Thr-Pro或Pro中的任意一个，式中，Y不存在或者表示Val-Met）、特别是肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met、或肽Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu、或肽Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu通过改善脑功能，而能够预防健忘、增强记忆能力。此外，本发明的组合物或作为其有效成分的前述肽可以用于脑功能低下所致的症状和疾病如抑郁症、统合失调症、谵妄、老年痴呆症（脑血管性老年痴呆症、阿尔茨海默病等）等的治疗或预防。
以下通过实施例更具体地说明本发明，但本发明范围不受实施例限定。
【实施例1】
Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（NIPPLTQTPVVVPPFLQPE）的预防健忘作用
使用ddY系雄性小鼠(约7周龄)（n=15-75），使其自由摄取饲料和水。作为受试物质，使用Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 0.05nmol/ kg体重（0.1μg/kg体重）、0.5nmol/kg体重（1μg/kg体重）、1.5nmol/kg体重（3μg/kg体重）、5nmol/kg体重（10μg/kg体重）、50nmol/kg体重（100μg/kg体重）、500nmol/kg体重（1000μg/kg体重）。受试物质是在实施用于评价自发性交替行为的Y字迷宫试验前60分钟对小鼠单次经口给予的。此外，在实施Y字迷宫试验30分钟前，为了诱发小鼠脑功能障碍（记忆障碍和/或认知障碍），按照1mg/kg体重的方式对背部皮下给予东莨菪碱。Y字迷宫试验中，将一根臂的长度为40cm、壁的高度为12cm、底的宽度为3cm、上部的宽度为10cm的3根臂分别以120度的角度连接而成的Y字迷宫用作实验装置。将小鼠放置在Y字迷宫的任一个臂的前端，在8分钟内使其在迷宫内自由探索，依次记录小鼠走过的臂。计算小鼠在测定时间内走到各臂中的次数，以此作为总进入数，调查其中连续选择不同的三个臂的组合(例如，将3根臂分别设为A、B、C时，进入的臂的顺序为ABCBACACB的情况下包括重复在内计数为4)，将该数作为自发性交替行为数。将自发性交替行为数除以由总进入数减去2所得的数，再乘以100，所求得的值作为自发性交替行为变化率，以此作为自发性交替行为的指标。该指标值越高则表示越保持短期记忆。测定值每组以平均值±标准误差表示。对照组和东莨菪碱对照组的差异显著性检验通过学生（Student）t检验进行。此外，东莨菪碱对照组和NIPPLTQTPVVVPPFLQPE给予组的差异显著性检验在单因素方差分析后采用邓尼特(Dunnett)型多重比较检验来进行。结果示于图1。表明NIPPLTQTPVVVPPFLQPE在0.05nmol/kg体重～500nmol/kg体重（0.1μg/kg体重～1000μg/kg体重）的范围内具有预防健忘的作用。
【实施例2】
Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（NIPPLTQTPVVVPPFLQPE）相关肽的预防健忘作用
使用ddY系雄性小鼠(约7周龄)（n=15-45），使其自由摄取饲料和水。作为受试物质，使用Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 50nmol/kg体重（100μg/kg体重）、或Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met（NIPPLTQTPVVVPPFLQPEVM）50nmol/kg体重（120μg/kg体重）、或Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（IPPLTQTPVVVPPFLQPE）50nmol/kg体重（100μg/kg体重）、或Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro（NIPPLTQTPVVVPPFLQP）（序列号18）50nmol/kg体重（100μg/kg体重）、或Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe（TQTPVVVPPF）（序列号19）50nmol/kg体重（50μg/kg体重）。受试物质是在实施用于评价自发性交替行为的Y字迷宫试验前60分钟对小鼠单次经口给予的。此外，在实施Y字迷宫试验30分钟前，为了诱发小鼠脑功能障碍（记忆障碍和/或认知障碍），按照1mg/kg体重的方式对背部皮下给予东莨菪碱。Y字迷宫试验中，将一根臂的长度为40cm、壁的高度为12cm、底的宽度为3cm、上部的宽度为10cm的3根臂分别以120度的角度连接而成的Y字迷宫用作实验装置。将小鼠放置在Y字迷宫的任一个臂的前端，在8分钟内使其在迷宫内自由探索，依次记录小鼠走过的臂。计算小鼠在测定时间内走到各臂中的次数，以此作为总进入数，调查其中连续选择不同的三个臂的组合(例如，将3根臂分别设为A、B、C时，进入的臂的顺序为ABCBACACB的情况下包括重复在内计数为4)，将该数作为自发性交替行为数。将自发性交替行为数除以 由总进入数减去2所得的数，再乘以100，所求得的值作为自发性交替行为变化率，以此作为自发性交替行为的指标。该指标值越高则表示越保持短期记忆。测定值每组以平均值±标准误差表示。对照组和东莨菪碱对照组的差异显著性检验通过学生（Student）t检验进行。此外，东莨菪碱对照组和各肽给予组的差异显著性检验在单因素方差分析后采用邓尼特(Dunnett)型多重比较检验来进行。结果示于图2。表明NIPPLTQTPVVVPPFLQPE在50nmol/kg体重（100μg/kg体重）下、NIPPLTQTPVVVPPFLQPEVM在50nmol/kg体重（120μg/kg体重）下、IPPLTQTPVVVPPFLQPE在50nmol/kg体重（100μg/kg体重）下具有预防健忘的作用。50nmol/kg体重（100μg/kg体重）的NIPPLTQTPVVVPPFLQP和50nmol/kg体重（50μg/kg体重）的TQTPVVVPPF与东莨菪碱对照组相比看不到显著差异，表明没有预防健忘作用。
【实施例3】
Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（NIPPLTQTPVVVPPFLQPE）相关肽的预防健忘作用
使用ddY系雄性小鼠(约7周龄)（n=14-15），使其自由摄取饲料和水。作为受试物质，使用Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 500nmol/kg体重（1000μg/kg体重）、或Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（PPLTQTPVVVPPFLQPE）500nmol/kg体重（1000μg/kg体重）。受试物质是在实施用于评价自发性交替行为的Y字迷宫试验前60分钟对小鼠单次经口给予的。此外，在实施Y字迷宫试验30分钟前，为了诱发小鼠脑功能障碍（记忆障碍和/或认知障碍），按照1mg/kg体 重的方式对背部皮下给予东莨菪碱。Y字迷宫试验中，将一根臂的长度为40cm、壁的高度为12cm、底的宽度为3cm、上部的宽度为10cm的3根臂分别以120度的角度连接而成的Y字迷宫用作实验装置。将小鼠放置在Y字迷宫的任一个臂的前端，在8分钟内使其在迷宫内自由探索，依次记录小鼠走过的臂。计算小鼠在测定时间内走到各臂中的次数，以此作为总进入数，调查其中连续选择不同的三个臂的组合(例如，将3根臂分别设为A、B、C时，进入的臂的顺序为ABCBACACB的情况下包括重复在内计数为4)，将该数作为自发性交替行为数。将自发性交替行为数除以由总进入数减去2所得的数，再乘以100，所求得的值作为自发性交替行为变化率，以此作为自发性交替行为的指标。该指标值越高则表示越保持短期记忆。测定值每组以平均值±标准误差表示。对照组和东莨菪碱对照组的差异显著性检验通过学生（Student）t检验进行。此外，东莨菪碱对照组和各肽给予组的差异显著性检验在单因素方差分析后采用邓尼特(Dunnett)型多重比较检验来进行。结果示于图3。表明NIPPLTQTPVVVPPFLQPE在500nmol/kg体重（1000μg/kg体重）下、PPLTQTPVVVPPFLQPE在500nmol/kg体重（1000μg/kg体重）下具有预防健忘的作用。
【实施例4】
Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（NIPPLTQTPVVVPPFLQPE）的增强记忆力作用
使用ddY系雄性小鼠(约7周龄)（n=14-15），使其自由摄取饲料和水。作为受试物质，使用Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 500nmol/kg体重（1000μg/kg体重）。受试物质是在实施用于评价记忆保 持的新物体识别试验60分钟前对小鼠进行单次经口给予的。新物体识别试验中，使用30×30×30cm的箱子作为实验装置。作为驯化操作，将小鼠放入铺有垫子的实验装置内5分钟，使其自由地探索装置内。驯化操作的第二天实施训练试验。训练试验中，在实验装置内设置选自3种物体中的2个物体（物体沿着箱底的中心线放置于距两侧壁分别为8cm的位置，将其位置分别设定为X1和X2。），另外，关于设置的物体的选择，按照动物和组间无偏差的方式预先随机选择。在经口给予受试物质或水60分钟后，将小鼠放入实验装置5分钟，测定小鼠接近各物体1cm以内进行探索的时间（秒）。训练试验的48时间后实施保持试验。保持试验中，与训练试验同样地在实验装置内设置2个物体，其中的1个换成与训练试验中使用的物体不同的物体（新物体），将其位置设为Y。（例如训练试验中将物体A设置中X1、将物体B设置在X2时，保持试验中设置新物体C代替物体A，将其位置设为Y。）对训练试验和保持试验，测定小鼠接近各物体1cm以内进行探索的时间（秒）。（其中不包括处于物体之上的状态。）对于训练试验和保持试验，求出分别对2个物体进行探索的时间的比率。对各物体的探索时间的比率(%)每组以平均值±标准误差来表示。差异显著性检验方面，对保持试验中对新奇物体（设置于Y的物体）的探索时间的比率和训练试验中对设置在新物体所处位置的的物体（设置在X1或X2的物体）的探索时间的比率在对照组和肽组之间进行学生（Student）t检验。结果示于图4。表明NIPPLTQTPVVVPPFLQPE在500nmol/kg体重（1000μg/kg体重）下具有增强记忆力作用。
【实施例5】
Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（NIPPLTQTPVVVPPFLQPE）相关肽的预防健忘作用
使用ddY系雄性小鼠(约7周龄)（n=27-40），使其自由摄取饲料和水。作为受试物质，使用Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（TQTPVVVPPFLQPE）50nmol/kg体重（80μg/kg体重）。受试物质是在实施用于评价自发性交替行为的Y字迷宫试验前60分钟对小鼠单次经口给予的。此外，在实施Y字迷宫试验30分钟前，为了诱发小鼠脑功能障碍（记忆障碍和/或认知障碍），按照1mg/kg体重的方式对背部皮下给予东莨菪碱。Y字迷宫试验中，将一根臂的长度为40cm、壁的高度为12cm、底的宽度为3cm、上部的宽度为10cm的3根臂分别以120度的角度连接而成的Y字迷宫用作实验装置。将小鼠放置在Y字迷宫的任一个臂的前端，在8分钟内使其在迷宫内自由探索，依次记录小鼠走过的臂。计算小鼠在测定时间内走到各臂中的次数，以此作为总进入数，调查其中连续选择不同的三个臂的组合(例如，将3根臂分别设为A、B、C时，进入的臂的顺序为ABCBACACB的情况下包括重复在内计数为4)，将该数作为自发性交替行为数。将自发性交替行为数除以由总进入数减去2所得的数，再乘以100，所求得的值作为自发性交替行为变化率，以此作为自发性交替行为的指标。该指标值越高则表示越保持短期记忆。测定值每组以平均值±标准误差表示。对照组和东莨菪碱对照组的差异显著性检验通过学生（Student）t检验进行。此外，东莨菪碱对照组和TQTPVVVPPFLQPE给予组的差异显著性检验通过学生（Student）t检验进行。结果示于图5。表明TQTPVVVPPFLQPE在50nmol/kg体重（80μg/kg体重）下具有预防健忘的作用。
【实施例6】
Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（NIPPLTQTPVVVPPFLQPE）相关肽的预防健忘作用
使用ddY系雄性小鼠(约7周龄)（n=11-40），使其自由摄取饲料和水。作为受试物质，使用Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（PLTQTPVVVPPFLQPE）500nmol/kg体重（900μg/kg体重）、或Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（LTQTPVVVPPFLQPE）500nmol/kg体重（850μg/kg体重）、或Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（PVVVPPFLQPE）500nmol/kg体重（630μg/kg体重）、或Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu（VVVPPFLQPE）500nmol/kg体重（580μg/kg体重）。受试物质是在实施用于评价自发性交替行为的Y字迷宫试验前60分钟对小鼠单次经口给予的。此外，在实施Y字迷宫试验30分钟前，为了诱发小鼠脑功能障碍（记忆障碍和/或认知障碍），按照1mg/kg体重的方式对背部皮下给予东莨菪碱。Y字迷宫试验中，将一根臂的长度为40cm、壁的高度为12cm、底的宽度为3cm、上部的宽度为10cm的3根臂分别以120度的角度连接而成的Y字迷宫用作实验装置。将小鼠放置在Y字迷宫的任一个臂的前端，在8分钟内使其在迷宫内自由探索，依次记录小鼠走过的臂。计算小鼠在测定时间内走到各臂中的次数，以此作为总进入数，调查其中连续选择不同的三个臂的组合(例如，将3根臂分别设为A、B、C时，进入的臂的顺序为ABCBACACB的情况下包括重复在内计数为4)，将该数作为自发性交替行为数。将自发性交替行为数除以由总进入数减去2所得的数，再乘以100，所求得的值作为自发性交替行为变化率，以此作为自发性交替行为的指标。该指标值越高则表示越保持 短期记忆。测定值每组以平均值±标准误差表示。对照组和东莨菪碱对照组的差异显著性检验通过学生（Student）t检验进行。此外，东莨菪碱对照组和各肽给予组的差异显著性检验通过学生（Student）t检验进行。结果示于图6。表明PLTQTPVVVPPFLQPE在500nmol/kg体重（900μg/kg体重）下、LTQTPVVVPPFLQPE在500nmol/kg体重（850μg/kg）下、PVVVPPFLQPE在500nmol/kg体重（630μg/kg）下、VVVPPFLQPE在500nmol/kg体重（580μg/kg）下具有预防健忘的作用。
参考文献
1．日本专利第3898389号公报
2．Science,217,408-414(1982)

Claims (21)

1.一种预防健忘或增强记忆力用组合物，以由氨基酸序列X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y组成的肽或其盐为有效成分，式中，
1)X表示Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、或Leu-Thr-Gln-Thr-Pro，
Y不存在，
或，
2)X表示Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、或Leu-Thr-Gln-Thr-Pro，
Y表示Val-Met。
2.一种预防健忘或增强记忆力用组合物，以Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其盐为有效成分。
3.一种预防健忘或增强记忆力用组合物，以Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其盐为有效成分。
4.一种预防健忘或增强记忆力用组合物，以Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其盐为有效成分。
5.一种预防健忘或增强记忆力用组合物，以Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met或其盐为有效成分。
6.一种预防健忘或增强记忆力用组合物，以Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu或其盐为有效成分。
7.根据权利要求1～6中任意一项所述的组合物，其为经口摄取用的。
8.由氨基酸序列X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y组成的肽或其盐为有效成分在制备用于预防健忘或增强记忆力的药物中的用途，其中，
1)X表示Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、或Leu-Thr-Gln-Thr-Pro，
Y不存在，
或，
2)X表示Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、或Leu-Thr-Gln-Thr-Pro，
Y表示Val-Met。
9.由氨基酸序列Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu组成的肽或其盐在制备用于预防健忘或增强记忆力的药物中的用途。
10.由氨基酸序列Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu组成的肽或其盐在制备用于预防健忘或增强记忆力的药物中的用途。
11.由氨基酸序列Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu组成的肽或其盐在制备用于预防健忘或增强记忆力的药物中的用途。
12.由氨基酸序列Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met组成的肽或其盐在制备用于预防健忘或增强记忆力的药物中的用途。
13.由氨基酸序列Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu组成的肽或其盐在制备用于预防健忘或增强记忆力的药物中的用途。
14.由氨基酸序列Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu组成的肽或其盐在制备用于预防健忘或增强记忆力的药物中的用途。
15.根据权利要求8～14中任意一项所述的用途，所述药物是经口给予用。
16.一种由氨基酸序列X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y组成的肽，其中，
1)X表示Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、或Leu-Thr-Gln-Thr-Pro，
Y不存在，
或，
2)X表示Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro、或Leu-Thr-Gln-Thr-Pro，
Y表示Val-Met。
17.一种由氨基酸序列Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu(SEQ ID NO:3)组成的肽或其盐。
18.一种由氨基酸序列Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met(SEQ IDNO:6)组成的肽或其盐。
19.一种由氨基酸序列Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu(SEQ ID NO:1)组成的肽或其盐。
20.一种由氨基酸序列Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu(SEQ ID NO:2)组成的肽或其盐。
21.一种由氨基酸序列Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu(SEQ ID NO:9)组成的肽或其盐。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103108646B (zh) * 2010-09-16 2014-06-11 可尔必思株式会社 脑功能改善用组合物及改善脑功能的方法
JP5686680B2 (ja) * 2011-06-24 2015-03-18 カルピス株式会社 乳酸菌発酵によるカゼイン由来ペプチドの製造方法
JP5718741B2 (ja) * 2011-06-24 2015-05-13 カルピス株式会社 脳機能改善用ペプチドの酵素的製造方法
CN104013953A (zh) * 2014-06-24 2014-09-03 罗浩铭 具有治疗老年性痴呆及改善学习记忆新用途的14肽化合物
CN108137650B (zh) * 2015-11-16 2022-04-08 麒麟控股株式会社 肽组合物及其制造方法
WO2019168149A1 (ja) 2018-03-02 2019-09-06 一般財団法人糧食研究会 認知機能を改善するペプチド
AU2019366076A1 (en) * 2018-10-26 2021-06-10 Asahi Group Holdings, Ltd. Anti-obesity agent, pollakiuria improving agent, and autonomic nervous activity regulator
WO2020100421A1 (ja) * 2018-11-16 2020-05-22 アサヒグループホールディングス株式会社 言語力等を改善するための組成物および方法
EP4317173A1 (en) * 2021-03-24 2024-02-07 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Peptide and composition containing peptide as active ingredient

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055199A1 (en) * 2000-01-26 2001-08-02 Regen Therapeutics Plc Peptide fragments of colostrinin and their use
EP2123666A1 (en) * 2007-03-02 2009-11-25 Snow Brand Milk Products, Co., Ltd. Peptide

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0331298A (ja) * 1989-06-28 1991-02-12 Ajinomoto Co Inc プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド
JP3488722B2 (ja) * 1992-03-04 2004-01-19 カルピス株式会社 カルシウム吸収促進活性剤及びその製造法
RU2104702C1 (ru) * 1996-10-16 1998-02-20 Общество с ограниченной ответственностью "Клиника Института биорегуляции и геронтологии" Способ получения из животного сырья комплекса биологически активных полипептидов, нормализующих функции головного мозга, фармакологическая композиция и ее применение
GB9912852D0 (en) * 1999-06-02 1999-08-04 Regen Therapeutics Plc Peptides
JP3898389B2 (ja) * 1999-08-27 2007-03-28 独立行政法人科学技術振興機構 抗健忘作用を有するペプチド
JP4633876B2 (ja) * 1999-11-11 2011-02-16 カルピス株式会社 トリペプチドの製造方法
GB0029777D0 (en) * 2000-12-06 2001-01-17 Regen Therapeutics Plc Peptides
US8017168B2 (en) * 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
US20110046015A1 (en) 2008-01-29 2011-02-24 Hiroyuki Honda Peptide immobilization solution and use thereof
WO2009130349A1 (es) * 2008-04-22 2009-10-29 Corporación Alimentaria Peñasanta (Capsa) Obtención de una nueva cepa de bifidobacterium bifidum con actividad frente a la infección por helicobacter pylori
EP2371375A4 (en) * 2008-12-15 2013-01-02 Calpis Co Ltd PEPTIDES FOR INHIBITING SKIN AGING
EP2258208A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-08 University of Limerick Protein Product With Modified Antigenicity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055199A1 (en) * 2000-01-26 2001-08-02 Regen Therapeutics Plc Peptide fragments of colostrinin and their use
EP2123666A1 (en) * 2007-03-02 2009-11-25 Snow Brand Milk Products, Co., Ltd. Peptide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
., Colostrum and bioactive,colostral peptides differentially modulate the innate immune response of intestinal epithelial cells;J&Oslash;rgensen ALW et al;《Journal of Peptide Science》;20091110;第16卷(第1期);参见第570页表2 *

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