CN104013953A - 具有治疗老年性痴呆及改善学习记忆新用途的14肽化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于治疗老年性痴呆及改善学习记忆的14肽,其氨基酸序列为:Lys-Ser-Leu-Thr-Leu-Thr-Ser-Ser-Leu-Ser-Tyr-Thr-Asp-Ser。该14肽可以通过化学合成的方法合成,也可以将14肽序列推导成核苷酸序列,然后克隆到表达载体中进行生物合成。通过14肽对神经细胞培养液中NO及NOS的影响试验及14肽对Aβ所致大鼠老年性痴呆的治疗作用的试验的结果本发明的14肽用于治疗老年性痴呆的活性显著。14肽对东莨菪碱所致小鼠学习记忆障碍的改善作用试验结果表明14肽用于改善学习记忆作用明显。
Description
技术领域
本发明涉及一种全合成的14肽,以及该14肽为活性成分在制备治疗老年性痴呆与改善学习记忆的药品及保健食品中的应用。
背景技术
老年性痴呆又称阿尔茨海默病,临床表现以进行性认知障碍,智力衰退和人格改变为特征。流行病学调查显示,AD患病率占老年人的7%-8%左右,患病率成逐年上升趋势。目前该病列死亡原因第4位,成为当年老年医学所面临的最为严峻的问题之一,据统计显示,目前,我国约有老年性痴呆患者600万人,占世界总病例的四分之一,并且每年平均还有30万的新增病例。老年性痴呆已严重危及老年人的健康,并且给患者、家庭和社会带来了巨大的精神和经济压力。
对于记忆力减退的症状常表现为做事丢三落四,注意力分散,不能集中,常伴有头疼、头晕、心悸、健忘、多梦等。中医学认为其因多由五志过极,劳逸失调,素质不强或病后体虚,饮食不节所引发,上述症状属于病症,目前,该病无明显治疗药物,虽有些安神、醒脑、镇静的药物具有一定缓解病症的作用,但疗效并不显著,影响着人们正常生活。
近年来,国外对肽类作为增强学习和记忆能力活性成分的研究有一定的进展。2010年Matharu B.等人(Peptides, 2010, 31,1866-1872页)发现一种肽(retro-invers peptides)可作为治疗由β-淀粉样蛋白引起的老年痴呆的药物。Gozes I.等人(Neurobiology of Aging, 2000, 21,169页)选用一种具有神经保护作用的肽的片段(NAP),通过鼻内途径给药的方式治疗AD。结果显示,用胆碱能阻断剂ethylcholine aziridium(AF64A)处理过的小鼠,经鼻吸入NAP,可显著提高空间学习记忆(水迷宫)能力。实验结果还表明,该物质可通过血脑屏障。体外实验结果表明, NAP增加cGMP和一氧化氮产物的同时具有抗氧化作用。其结果表明,NAP可以作为治疗阿尔茨海默病药物开发的先导化合物。Snow A. D.等人(Alzheimer's and Dementia, 2008, 4(4),463-464页)在转基因鼠模型中发现一种新型可改善阿尔茨海默病情的小肽(DP-74),这种肽具有可穿过血脑屏障降低脑淀粉样蛋白沉积以及增强APP转基因小鼠记忆的作用,揭示了新型小肽对AD和其相关异常疾病的治疗与预防方面的发展提供了新的希望。Kita Y.等人(Neuropeptides, 2006, 40(6),434页)发现一种新型的神经保护性肽Colivelin,它可保护神经免受AD相关损伤及Aβ引起的死亡。Windisch M.等人(Alzheimer's and Dementia, 2006, 2(3),643页)研究发现,β-突触核蛋白衍生的小肽在慢性的和急性的神经退行性病变的组织培养中表现出显著地神经保护作用。此小肽同样在AD的动物模型中进行了研究,包括对认知功能的影响和同样的减少淀粉样蛋白的相关病理学改变,结果显示突触核蛋白衍生肽可能成为不同神经退行性病变有效治疗策略发展的基础。
本发明通过全合成方法得到了此14肽,细胞水平与动物的实验研究结果表明具有较强治疗老年性痴呆以及改善学习记忆能力的活性作用,因此该14肽可能成为良好的治疗老年性痴呆及改善学习记忆的药品及保健食品活性成分。
发明内容
本发明的目的之一是提供了一种14肽具有治疗老年性痴呆的活性。具体的说是14肽用于治疗老年性痴呆的新用途。14肽对神经细胞培养液中NO及NOS的影响试验表明能够明显抑制Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞NO含量增加及NOS活性,提示14肽对Aβ25-35致SH-SY5Y细胞氧化损伤具有较好的保护作用。大鼠Aβ所致老年性痴呆的试验结果表明14肽具有改善大鼠老年痴呆作用,且能恢复到正常大鼠水平。细胞水平和大鼠整体试验结果表明本发明的14肽具有较强的治疗老年性痴呆的活性作用。
本发明的目的之二是提供了一种14肽具有改善学习记忆的活性。具体的说是14肽用于改善学习记忆的新用途。东莨菪碱所致小鼠学习记忆障碍试验表明14肽对小鼠学习记忆障碍有明显的改善作用。
在本发明之前,尚未见14肽(氨基酸序列为:Lys-Ser-Leu-Thr-
Leu-Thr-Ser-Ser-Leu-Ser-Tyr-Thr-Asp-Ser)在治疗老年痴呆及改善学习记忆的药品及保健食品中的应用的报道。
本发明的14肽,是通过以下的方法来制备的:
(1)将0.1 mmol Tenta Gel Amide树脂放入反应器中,加入二氯甲烷溶胀半小时,然后抽掉二氯甲烷,加入序列中第一个氨基被9-芴甲氧羰基保护的丝氨酸0.2 mmol,二异丙基乙胺0.2 mmol,适量的二甲基甲酰胺和二氯甲烷,此处适量是指以可使树脂充分鼓动起来为宜,用氮气鼓泡反应60 min,然后加入约1 mmol当量甲醇,反应半小时,抽掉反应液,用二甲基甲酰胺、甲醇洗净;
(2)加入适量20 %哌啶和80 %二甲基甲酰胺去除9-芴甲氧羰基保护基,露出氨基,洗净,茚三酮检测;
(3)往反应器中加入序列中第二个氨基酸天冬氨酸1 mmol,0.2 mmol N,N’-二异丙基碳二亚胺及1-羟基苯并三唑,氮气鼓泡反应半小时,抽掉液体,用二甲基甲酰胺、甲醇洗净,茚三酮检测;
(4)依步骤1.2、1.3的方式依次加入序列中氨基酸.抽掉液体,用二甲基甲酰胺洗净,茚三酮检测;
(5) 将树脂用氮气吹干后,从反应柱中取下并称取重量,倒入烧瓶中,然后往烧瓶中加一定量的95 %三氟乙酸切割液,震荡反应2 小时;
(6) 滤掉树脂,得到滤液,然后向滤液中加入大量乙醚,析出粗产物,然后离心,清洗即可得到该序列的粗产物;
(7)分析提纯和质谱检测:用电喷雾电离离子源质谱仪检测该序列分子量的正确性,用凝胶色谱将粗品提纯至要求纯度;
(8) 收集纯化好的目标多肽溶液放入冻干机中进行浓缩,冻干成白色粉末,收率为85%。
本发明的14肽,除通过上述的化学方法合成外,也可以将14肽序列推导成核苷酸序列,然后克隆到表达载体中进行生物合成。
本发明的14肽,可以根据需求与其他载体共同制成药物制剂,这些载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、香味剂、甜味剂。药物制剂可以是硬胶囊、软胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、袋泡茶、口服液、液体饮料、注射剂中的一种或多种。
1本发明的14肽具有治疗老年性痴呆及改善学习与记忆的用途,是通过以下活性试验得到证实。
一、本发明14肽对神经细胞培养液中NO及NOS的影响
1. 实验方法
本发明实例中SH-SY5Y 细胞获得自中国科学院细胞库。
1.1 细胞培养
人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y培养于含10% 小牛血清的DMEM培养基中,37℃饱和湿度5% CO2培养。每周更换培养基2~3次,0.125%胰蛋白酶工作液消化分散细胞,进行传代培养。
1.2 Aβ25-35老化实验
将Aβ25-35用超纯水配制成浓度为500 μmol/L的溶液,在37℃培养箱中放置7天老化,分装至EP管中,-20℃保存备用。
1.3 Aβ25-35致SH-SY5Y细胞损伤浓度的测定
将对数生长期细胞以1.0×105 的浓度接种至96孔板,每孔100 μL,培养24 小时,对照孔加入培养液100 μL,样品孔加入Aβ25-35使终浓度为10、20、40、80μmol/L,每个浓度设定3个复孔,培养24小时,吸取上清,按照试剂盒操作步骤测定NO、NOS。
1.4 细胞培养液中NO、NOS的测定
取对数生长期的SH-SY5Y细胞,胰酶消化后稀释成1×105细胞/mL,接种于96孔板,每孔加100 μL细胞悬液,置培养箱中培养24小时,弃去培养液,对照孔加入不含血清的DMEM培养液120 μL,模型孔加入Aβ25-35(终浓度为20 μmol/L),样品孔分别加入不含血清的培养液配制的14肽(终浓度为12.5、25、50、100、200、400 μg/mL)及Aβ25-35(终浓度为20 μmol/L),置培养箱中孵育,分别在24、48小时吸取上清,按照试剂盒操作步骤测定NO、NOS。
1.5 数据统计
所列数据以均数加减标准差( ±s)表示,统计学处理方法采用组间t-检验。
2.实验结果
2.1 Aβ25-35致SH-SY5Y细胞损伤浓度的确定
由实验结果表明(表1),随着Aβ25-35浓度的升高,细胞培养液中NO含量及NOS活性增强,Aβ25-35 20 μmol/L与SH-SY5Y细胞共同孵育24小时,细胞上清中NO含量已经具有极显著性差异(P<0.001),NOS活性与对照组比较虽没有显著性差异,也已经有明显升高,因此选定细胞实验中模型药物Aβ25-35终浓度为20 μmol/L。
表1 不同浓度Aβ25-35作用下细胞培养液中NO含量及NOS活性(±s,n=3)
注:与对照组(Aβ25-35 浓度为0 μmol/L)比较 r P<0.05,rrr P<0.001。
2.2 14肽对Aβ25-35 与SH-SY5Y细胞共孵育的培养液中NO含量及N
OS活性的影响
由表2、3、4、5可见,Aβ25-35 20 μmol/L与SH-SY5Y细胞共同孵育(24、48小时)显著增加了细胞培养液中NO含量及NOS活性,与对照组比较具有显著性差异(P<0.05),14肽对Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞NO含量增加及NOS活性增强具有明显抑制作用(P<0.05,P<0.01),对NOS活性的抑制作用在48小时尤为显著(表5,P<0.05,P<0.001),有明显的量效相关性,提示14肽对Aβ25-35致SH-SY5Y细胞氧化损伤具有较好的保护作用。
表2 共孵育24小时细胞培养液中NO含量(±s,n=9)
注:与对照组比较 r P<0.05;与模型组比较 * P<0.05,** P<0.01。
表3 共孵育24小时细胞培养液中NOS 活性(±s,n=9)
注:与对照组比较 r P<0.05;与模型组比较 * P<0.05,** P<0.01。
表4 共孵育48小时细胞培养液中NO含量(±s,n=6)
注:与对照组比较 r P<0.05;与模型组比较 * P<0.05。
表5 共孵育48小时细胞培养液中NOS 活性(±s,n=6)
注:与对照组比较 r P<0.05;与模型组比较 * P<0.05,** P<0.001。
二、本发明14肽对Aβ所致老年性痴呆的治疗作用
1. 实验方法
取Wistar 大鼠30只,雄性,体重400±50 g,随机分为三组:正常组、模型组与14肽组,正常组腹腔注射生理盐水。
1.1 Aβ25-35脑内注射造成老年痴呆模型
Wistar大鼠采用戊巴比妥钠 40mg/kg 腹腔注射麻醉后,将大鼠置于立体定位仪上,固定头部,剃去大鼠头顶部的毛,常规消毒,剪开头皮,暴露顶骨,参照大鼠脑立体定位图谱,在顶骨上钻两个小孔。海马 CA1 区的具体定位是:以前囟为零点,中线两侧由后向前距前囟点(AP) 3.0 mm,两侧距中线(ML)±2.0 mm,硬膜下(DV) 2.8 mm。即于前囟后 3.0 mm,中线右侧旁开 2 mm,为穿刺点,用牙科钻钻开颅骨,用微量注射器刺破硬膜,垂直进针达硬膜下 2.8 mm,即为海马 CA1 区。用微量注射器向海马 CA1 区内缓慢注射 Aβ25-35,双侧海马各 5μl(2μg/μl),每侧海马的注射时间5min,留针 5 min,防液体外溢,拔出,缝合切口。假手术组,经所有手术步骤,只是用生理盐水替换Aβ25-35。术后肌肉注射青霉素,连续三天,防止感染。
1.2 给药与测定
第4天开始,模型组腹腔注射生理盐水,14肽组腹腔注射14肽10 mg/kg。
给药30天后用Morris水迷宫(the Morris water maze task)评测
Wistar大鼠学习记忆能力,持续4天。将大鼠面向池壁放入水中,大鼠自由游泳最长时限 120 s 后,置于水下隐藏的平台上休息 10 s,使其认知水池中的水下平台为逃生点。在试验间期置于笼中。入水点的选择:假想通过水池中心的互相垂直的两条直线把水池分为 4个象限,水下平台位于其中一个象限的中心。两个象限之间的线与水池壁的交点作为大鼠训练时的入水点。每一只大鼠每天的训练中每次占用 4个不同的入水点,4个入水点选择的前后顺序是随机的。大鼠被从入水点放入水中后,在水中为逃避溺死寻找逃生点,发现水下平台后会爬上水下平台休息。记录每次试验中大鼠从入水点到发现并爬上水下平台的时间,为逃避潜伏期(the escape latency, EL)。大鼠 120 s内未能发现平台,就将其置于平台上 10 s,此时的EL记为 120 s。一只大鼠一天 4个象限的 EL 的平均值就是平均逃避潜伏期(the average escape latency, AEL)。AEL 的长短反映了大鼠对水下平台的学习记忆能力。AEL越短说明大鼠对入水点到水下平台的路径学习认知的越快,对水下平台的空间位置的记忆越强。
空间探索试验在定位航行试验的最后一次训练后进行。经过4天的训练,此时所有大鼠对水下平台的空间位置均产生一定的认知和记忆。试验是把水下平台移走,仍从4个不同的入水点将大鼠面向池壁放入水中,每只大鼠自由游泳120 s,记录其通过原水下平台位置的次数,即跨平台次数。大鼠的跨平台次数越多,说明大鼠对原水下平台位置的空间记忆越强。
试验数据通过SPSS 16.0进行ANOVA分析,以p<0.05为有显著性差异。
2. 实验结果
14肽能明显缩短平均逃避潜伏期(结果见表6),且第八天能恢复到正常大鼠水平(P<0.01)。而第九天的空间探索试验结果(见表7)进一步证明14肽具有改善大鼠老年性痴呆作用,且能恢复到正常大鼠水平。
表6. 大鼠水迷宫实验平均逃避潜伏期测定结果(±s )
* P<0.05 与正常组相比; # P<0.05, ## P<0.01 与模型组相比
表7. 大鼠水迷宫实验跨平台次数测定结果(±s )
* P<0.05 与正常组相比; # P<0.05 与模型组相比
在细胞水平上,14肽具有保护神经细胞的作用,Aβ25-35 20 μmol/L与神经细胞SH-SY5Y共同孵育(24、48小时)显著增加了细胞培养液中NO含量及NOS活性,与对照组比较具有显著性差异(P<0.05),14肽对Aβ25-35诱导的神经细胞SH-SY5Y NO含量增加及NOS活性增强具有明显抑制作用(P<0.05,P<0.01或P<0.001),对NOS活性的抑制作用在48小时尤为显著(P<0.05,P<0.01或P<0.001),有明显的量效相关性,说明14肽对Aβ25-35致神经细胞SH-SY5Y氧化损伤具有较好的保护作用。在整体动物实验中,14肽具有治疗Aβ25-35造模的老年性痴呆的能力,逃避潜伏期实验中,14肽与模型组比较具有显著性差异(P<0.01),跨越平台次数实验中,14肽与模型组比较具有显著性差异(P<0.05)。综合实施例2和3,可以初步说明14肽具有治疗老年性痴呆的作用。
三、 本发明14肽对东莨菪碱所致小鼠学习记忆障碍的改善作用
1. 实验方法
取小鼠40只,随机分为四组:空白组、模型对照组、阳性药组和14肽组,每组10只。阳性药为吡拉西坦,其给药量10 mg/(Kgd),样品组给药量为10 mg/(Kgd),均通过腹腔注射方式给药。
水迷宫试验为一个直径1.2 m、深35 cm的圆形水池,装有23 cm深、温度在30 ℃的水,和一个可移动的平台(10 cm×11.5 cm,20 cm高)置于池底,使其平台上面有3 cm深的水。训练期间小鼠可自由游泳直到找到逃生平台为止。如果有小鼠在120 s内未找到平台,它将被实验者置于平台上30 s。在训练期间,小鼠每天被训练4次,共6天,并且每天逃生平台都置于水池中央一个固定点。
除正常对照组和模型组给与等体积的水外,各组小鼠每天固定时段腹腔注射给药一次。航行训练后的第7、8、9天,给药后30 min进行测试,除正常对照组腹腔注射生理盐水10 mL/Kg,其余各组小鼠均在训练前腹腔注射东莨菪碱2 mg/(Kgd)。观察记录小鼠在120秒内找到平台所用的时间(逃避潜伏期),共四个象限,取平均值。在整个测试过程中,水池周围参照物包括实验者本身位置不变。试验数据通过SPSS 16.0进行ANOVA分析,以p<0.05为有显著性差异。
2. 实验结果
各受试组的逃避潜伏期测定试验所得数据见表8。与模型组比较,阳性药组与样品组均能缩短逃避潜伏期,对其结果进行统计学分析显示,阳性药组与样品组均有显著差异,表明通过腹腔注射,吡拉西坦与14肽对于东莨菪碱所致小鼠学习记忆障碍仍有有恢复作用。阳性药组的逃避潜伏期小于模型对照组(p<0.05),而14肽组的逃避潜伏期明显小于模型对照组(p<0.05),并且小于阳性药组,因此14肽在剂量为10 mg/(Kgd)时,通过腹腔注射方式给药,对于东莨菪碱所致小鼠的学习记忆障碍有恢复作用,并且能恢复为正常小鼠的水平,其作用效果好于吡拉西坦。
表8. PGO与吡拉西坦对东莨菪碱所致小鼠学习记忆障碍的逃避潜伏期的测定
(±SD, n=10)
组别 | 给药后第7天(逃避潜伏期)(秒) | 给药后第8天(逃避潜伏期)(秒) | 给药后第9天(逃避潜伏期)(秒) |
正常 | 36.21±4.97 | 17.34±4.07 | 7.82±1.32 |
模型 | 44.72±8.84 | 30.03±6.64 | 17.77±3.35 r |
阳性药 | 42.60±7.84 | 13.46±1.69 * | 7.76±1.14 * |
14肽 | 32.48±6.68 | 12.90±2.05 * | 6.62±1.33 * |
注:与对照组比较 r P<0.05;与模型组比较 * P<0.05。
以上实验表明本发明的14肽对东莨菪碱所致小鼠学习记忆障碍具有明显的改善作用。
具体实施方式
本发明是通过以下的实施例得以实现的,但本发明不受实施例的限制。
实施例1:肠溶胶囊
取本发明14肽50g,加水适量溶解,加3%羧甲基纤维素钠溶液混合,加适量崩解剂,经流化床制成内径60μm颗粒,干燥,取进口肠溶膜材料丙烯酸树脂L100-55,喷雾在颗粒上,不断翻动,加热干燥,即得肠溶微丸500g,装0.5 g肠溶胶囊,即得1000粒。
实施例2:肠溶片
取本发明14肽50g,加水适量溶解,加3%羧甲基纤维素钠溶液混合,加适量崩解剂,经流化床制成内径60μm颗粒,干燥,取进口肠溶膜材料丙烯酸树脂L100-55,喷雾在颗粒上,不断翻动,加热干燥,即得肠溶微丸500g,压片,每片0.5g,即得1000片。
实施例3:注射液
取本发明14肽50g,加注射用水适量溶解,过0.22μm滤膜,加注射用水定容至50L,分装,每瓶100ml,灭菌,既得1000瓶。
Claims (6)
1.一种14肽在制备治疗老年性痴呆的药品、保健食品中的应用。
2.一种14肽在制备改善学习记忆的药品、保健食品中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于所述的14肽的氨基酸序列为:Lys-Ser-Leu-Thr-Leu-Thr-Ser-Ser-Leu-Ser-Tyr-Thr-Asp-Ser。
4.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于所述的14肽的制备方法为:
(1)将0.1 mmol Tenta Gel Amide树脂放入反应器中,加入二氯甲烷溶胀半小时,然后抽掉二氯甲烷,加入序列中第一个氨基被9-芴甲氧羰基保护的丝氨酸0.2 mmol,二异丙基乙胺0.2 mmol,适量的二甲基甲酰胺和二氯甲烷,此处适量是指以可使树脂充分鼓动起来为宜,用氮气鼓泡反应60 min,然后加入约1 mmol当量甲醇,反应半小时,抽掉反应液,用二甲基甲酰胺、甲醇洗净;
(2) 加入适量20 %哌啶和80 %二甲基甲酰胺去除9-芴甲氧羰基保护基,露出氨基,洗净,茚三酮检测;
(3)往反应器中加入序列中第二个氨基酸天冬氨酸1 mmol,0.2 mmol N,N’-二异丙基碳二亚胺及1-羟基苯并三唑,氮气鼓泡反应半小时,抽掉液体,用二甲基甲酰胺、甲醇洗净,茚三酮检测;
(4)依步骤1.2、1.3的方式依次加入序列中氨基酸.抽掉液体,用二甲基甲酰胺洗净,茚三酮检测;
(5) 将树脂用氮气吹干后,从反应柱中取下并称取重量,倒入烧瓶中,然后往烧瓶中加一定量的95 %三氟乙酸切割液,震荡反应2 小时;
(6) 滤掉树脂,得到滤液,然后向滤液中加入大量乙醚,析出粗产物,然后离心,清洗即可得到该序列的粗产物;
(7)分析提纯和质谱检测:用电喷雾电离离子源质谱仪检测该序列分子量的正确性,用凝胶色谱将粗品提纯至要求纯度;
(8) 收集纯化好的目标多肽溶液放入冻干机中进行浓缩,冻干成白色粉末,收率为85%。
5.根据权利要求1或者2所述的用途,其特征在于含有有效治疗剂量的14肽及一种或多种药学上可接受的药用载体,包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、香味剂、甜味剂。
6.根据权利要求1或2所述的用途,其特征在于:它是硬胶囊、软胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、袋泡茶、口服液、液体饮料、注射剂中的一种或多种。
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