CN107353344A - 一种能特异地杀死活化b细胞型弥漫性大b细胞淋巴瘤的多肽及其应用 - Google Patents

一种能特异地杀死活化b细胞型弥漫性大b细胞淋巴瘤的多肽及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体是一种多肽及其在制备预防或治疗活化B细胞型弥漫大B细胞淋巴瘤药物中的应用。本发明的多肽能够特异性抑制活化B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞增殖，促进活化B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞死亡，具有在制备防治活化B细胞型弥漫大B细胞淋巴瘤病变过程中良好的应用前景。

Description

一种能特异地杀死活化B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤的多肽 及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，是一种具有诱导活化型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞死亡，延缓活化型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞生长过程的多肽的潜在医学应用及其制备。
背景技术
淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，可以分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两大类。在我国，近年来新发淋巴瘤病例逐年上升，每年至少超过25000例，其中90％以上都属于非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤又可以分成很多种亚型，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse Large B cell lymphoma,DLBCL)是最长见的一种亚型，占所有非霍奇金淋巴瘤的40％。根据分子特征，弥漫性大B细胞淋巴瘤又可以分为2种主要亚型，生发中心B细胞样型(GCB-DLBCL)和活化B细胞型(ABC-DLBCL)。这两种分子亚型的病人预后完全不同，生发中心B细胞样型，表达正常生发中心B细胞特征的基因，预后较好；活化B细胞样(ABC-like)型，表达活化的外周血B细胞和浆细胞特征的基因，预后较差；
近年来，多个国际多中心随机对照临床试验数据表明，R+CHOP方案(美罗华，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松)是标准的一线治疗方案。但是，弥漫大B细胞淋巴瘤是一种高度异质性的疾病，病人对于现有的标准一线治疗方案的反应具有较大区别，5年生存率从26到73％。GCB型5年总生存率在75％左右，而ABC-like型的治疗效果较差，5年总生存率大约在35％左右。由于对于标准的一线治疗方案反应较差，ABC-like型更需要引入新的特异治疗方案，显著提高ABC-like-DLBCL病人的5年生存率。
在分子水平上，ABC-like型和GCB型存在明显不同。ABC-like DLBCL细胞有持续慢性激活的B细胞受体(BCR)/NFkB通路，并且此通路的激活是ABC-like型细胞存活的必须条件。因此，针对BCR/NFkB信号通路是近年来的研究热点，到目前为止，最具有代表性的拉铁尼伯(ibrutinib)在临床实验中的效果明显，有望不久的将来能用于临床治疗ABC-like型弥漫大B细胞淋巴瘤。拉铁尼伯的原理就是抑制BCR/NFkB信号通路中的关键激酶BTK来抑制肿瘤细胞的生长。但是，临床上对于拉铁尼伯治疗的反应率不是很高，有些病人具有MYD88等蛋白的突变，而对BTK激酶抑制剂具有先天耐药性。除此之外，在治疗过程中，有些病人也会出现对拉铁尼伯的获得性耐药。因此，寻找能特异性抑制ABC-like型弥漫大B细胞淋巴瘤的药物，对于未来弥漫大B细胞淋巴瘤的病人临床预后有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有特异性抑制活化B细胞(ABC-like)型弥漫大B细胞淋巴瘤细胞生长，和特异性诱导ABC-like型弥漫大B细胞淋巴瘤细胞死亡的多肽。并根据此多肽的氨基酸序列和蛋白的空间结构而设计出的新的小分子药物。
本发明的第一方面，提供一种多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
所述的SEQ ID NO:1的序列为：
GRKKRRQRRRPQGGSGHSGVYTKLCGVFPPHLVEAVM
所述的多肽为37个氨基酸的肽段(SEQ ID NO:1)，其中GRKKRRQRRRPQ为帮助进入细胞内的TAT序列，GGSGHSG为连接肽，VYTKLCGVFPPHLVEAVM为目标序列。此目标序列对应的是人Regnase-1(又称ZC3H12A或MCPIP1)蛋白的第556-573位氨基酸。
本发明同时提供了两个对照多肽SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3：
SEQ ID NO:2的序列为GRKKRRQRRRPQGGSGHSGGASRGEA；此目标序列对应的是人的A20(又叫TNFAIP3)的第436-442位氨基酸；
SEQ ID NO:3的序列为GRKKRRQRRRPQGGSGHSGLVPRGGG；此目标序列对应的是人的Regnase-1蛋白的第108-114位氨基酸序列。
本发明的第二方面，提供一种上述的多肽在制备预防或治疗活化B细胞(ABC-like)型弥漫大B细胞淋巴瘤药物中的应用。
所述的多肽特异地抑制ABC-like型弥漫大B细胞淋巴瘤细胞的生长，诱导ABC-like型弥漫大B细胞淋巴瘤细胞死亡。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，其包含上述的多肽和药学上可接受的载体。
所述的药物组合物的剂型为注射剂，由所述的多肽按常规药剂学方法制备。
所述的药学上可接受的载体为药学上可接受的赋形剂，悬浮剂，填充剂和/或稀释剂。
本发明的第四方面，提供了能用于新药开发的靶点，通过此多肽序列和空间结构，设计新药物的方法。
本发明优点在于：
本发明提供的多肽能够特异性抑制活化B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞增殖，促进活化B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞死亡，具有在制备防治ABC-like型弥漫大B细胞淋巴瘤病变过程中良好的应用前景。
附图说明
图1.CCK8表明TAT-Reg1-CTD抑制ABC-like型弥漫大B细胞淋巴瘤HBL-1细胞增殖，而对乳腺癌细胞SUM-159和骨髓瘤细胞U-266不抑制作用。对照组多肽，TAT-Reg1-RG和TAT-A20-RG对这3种肿瘤细胞都无杀伤作用。
图2.细胞形态学表明TAT-Reg1-CTD抑制ABC-like型弥漫大B细胞淋巴瘤HBL-1细胞增殖和促进ABC-like型弥漫大B细胞淋巴瘤HBL-1细胞死亡，而对乳腺癌细胞SUM-159和骨髓瘤细胞U-266不抑制作用。对照组多肽，TAT-Reg1-RG和TAT-A20-RG对这3种肿瘤细胞都无杀伤作用。
图3.PI染色表明TAT-Reg1-CTD能特异地促进ABC-like型弥漫大B细胞淋巴瘤HBL-1细胞死亡，而对乳腺癌细胞SUM-159和骨髓瘤细胞U-266无杀伤作用。对照组多肽，TAT-Reg1-RG和TAT-A20-RG对这3种肿瘤细胞都无杀伤作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
一、实验材料
TAT-Reg1-CTD1(SEQ ID NO:1)、TAT-A20-RG(SEQ ID NO:2)、TAT-Reg1-RG(SEQ IDNO:3)(强耀生物)，RPMI Medium Modified(HyClone)、DMEM/HIGH GLUCOSE(HyClone)、Phosphate Bufffered Saline(1×)(HyClone)、Penicillin-Streptomycin Solution(HyClone)、胎牛血清(四季青)、Cell Counting Kit-8(CCK-8，Dojindo Laboratories)、Propidium Iodide(PI，Sigma)。
二、实验方法
1、多肽溶液、PI染色液配置
多肽冻干粉溶解于无菌水中，储存浓度为1mg/ml，100ul分装，至于-80℃保存。PI用PBS溶解，储存浓度为10mg/ml，至于4℃避光保存。
2、细胞培养
HBL、Sum-159细胞培养在含有10％胎牛血清和1％Penicillin-StreptomycinSolution的DMEM/HIGH GLUCOSE中，U266细胞培养在含有10％胎牛血清和1％Penicillin-Streptomycin Solution的RPMI Medium Modified中，每2-3d进行一次传代。
3、显微镜拍照
将HBL、Sum-159和U266分别种于96孔板，分为control组、实验组和单纯培养基组。Control组为不加肽的细胞，单纯培养基组为不含肽且不含细胞的培养基，实验组为用肽处理的细胞，每组设置4个复孔。24h后用TAT-Hu-Reg1-CTD1、TAT-Hu-A20-RG、TAT-Hu-Reg1-RG分别处理细胞，浓度为30ug/ml和50ug/ml,处理48h，用显微镜拍照。
4、CCK-8
将HBL、Sum-159和U266分别种于96孔板，分为control组、实验组和单纯培养基组。Control组为不加肽的细胞，单纯培养基组为不含肽且不含细胞的培养基，实验组为用肽处理的细胞，每组设置4个复孔。24h后用TAT-Hu-Reg1-CTD1、TAT-Hu-A20-RG、TAT-Hu-Reg1-RG分别处理细胞，浓度为30ug/ml和50ug/ml,处理48h。每孔加入10ul CCK-8溶液，在细胞培养箱中孵育2-3h。利用Tecan M200酶标仪，选择450nm波长，检测各孔光吸收值。
5、PI染色
将HBL、Sum-159和U266分别种于96孔板，分为control组、实验组和单纯培养基组。Control组为不加肽的细胞，单纯培养基组为不含肽且不含细胞的培养基，实验组为用肽处理的细胞，每组设置4个复孔。24h后用TAT-Hu-Reg1-CTD1、TAT-Hu-A20-RG、TAT-Hu-Reg1-RG分别处理细胞，浓度为30ug/ml和50ug/ml，处理48h。用0.05mg/ml PI给各组细胞染色10min，用荧光显微镜拍照。
三、实验结果
1、小分子肽TAT-Hu-Reg1-CTD1显著抑制细胞增殖
在临床上，能特异杀死一种或几种肿瘤细胞，但对别的细胞没有毒副作用的药物具有重要的肿瘤治疗应用价值。现有的治疗方法对ABC-DLBCL型肿瘤的效果较差，为了寻找能特异性杀死ABC-DLBCL型肿瘤的药物，我们合成了3个小分子肽分别命名为TAT-Hu-Reg1-CTD1、TAT-Hu-A20-RG、TAT-Hu-Reg1-RG。同时为了证明小分子肽的特异性，我们选取了3种肿瘤细胞系，分别是乳腺癌细胞系SUM-159，骨髓瘤细胞U-266，ABC-DLBCL细胞HBL-1。分别用30ug/ml和50ug/ml的小肽处理细胞24小时，CCK8检测活细胞数量的多少。结果显示小肽TAT-Hu-Reg1-CTD1在30ug/ml和50ug/ml的浓度都能显著抑制ABC-DLBCL细胞增殖(图1)，但对乳腺癌细胞系SUM-159，骨髓瘤细胞U-266没有明显影响(图1)。两个对照小分子肽TAT-Hu-A20-RG和TAT-Hu-Reg1-RG对ABC-DLBCL细胞增殖没有影响。两个对照小分子肽对乳腺癌细胞系SUM-159和骨髓瘤细胞U-266也没有明显影响。
2、小分子肽TAT-Hu-Reg1-CTD1显著诱导ABC-DLBCL细胞死亡
为了进一步验证小分子肽TAT-Hu-Reg1-CTD1对ABC-DLBCL细胞的影响，我们直接用光学显微镜对细胞形态观察。结果显示小肽TAT-Hu-Reg1-CTD1在30ug/ml和50ug/ml的浓度都能显著降低ABC-DLBCL细胞数量，并诱导部分细胞崩解而死亡(图2)。小肽TAT-Hu-Reg1-CTD1对SUM-159和U-266细胞没有明显影响(图2)。两个对照小分子肽TAT-Hu-A20-RG和TAT-Hu-Reg1-RG对三种细胞都没有明显影响。
3、小分子肽TAT-Hu-Reg1-CTD1显著诱导ABC-DLBCL细胞凋亡
为了进一步理解小分子肽TAT-Hu-Reg1-CTD1对ABC-DLBCL细胞的作用机制，我们用PI染色法检测细胞凋亡。结果显示小肽TAT-Hu-Reg1-CTD1在30ug/ml和50ug/ml的浓度都能显著诱导ABC-DLBCL细胞凋亡(PI染色阳性)(图3)。小肽TAT-Hu-Reg1-CTD1对SUM-159和U-266细胞没有明显影响(图3)。两个对照小分子肽TAT-Hu-A20-RG和TAT-Hu-Reg1-RG对三种细胞都没有明显影响。
四、结论
本发明的小分子肽TAT-Hu-Reg1-CTD1能特异地抑制ABC-DLBCL增殖；
本发明的小分子肽TAT-Hu-Reg1-CTD1能特异地促进ABC-DLBCL死亡；
本发明的小分子肽TAT-Hu-Reg1-CTD1能特异地诱导ABC-DLBCL凋亡。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
SEQUENCE LISTING
<110> 南通大学
<120> 一种能特异地杀死活化B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤的多肽及其应用
<130> /
<160> 3
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Gln Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
His Ser Gly Val Tyr Thr Lys Leu Cys Gly Val Phe Pro Pro His Leu
20 25 30
Val Glu Ala Val Met
35
<210> 2
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 2
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Gln Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
His Ser Gly Gly Ala Ser Arg Gly Glu Ala
20 25
<210> 3
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 3
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Gln Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
His Ser Gly Leu Val Pro Arg Gly Gly Gly
20 25

Claims (6)

1.一种多肽，其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
2.一种如权利要求1所述的多肽在制备预防或治疗活化B细胞型弥漫大B细胞淋巴瘤药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的多肽在制备预防或治疗活化B细胞型弥漫大B细胞淋巴瘤药物中的应用，其特征在于，所述的多肽特异地抑制活化B细胞型弥漫大B细胞淋巴瘤细胞的生长，诱导活化B细胞型弥漫大B细胞淋巴瘤细胞死亡。
4.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1所述的多肽和药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为注射剂，由所述的多肽按常规药剂学方法制备。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的载体为药学上可接受的赋形剂，悬浮剂，填充剂和/或稀释剂。
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