ES2581242T3 - Composición para mejorar la función cerebral y método para mejorar la función cerebral - Google Patents

Composición para mejorar la función cerebral y método para mejorar la función cerebral Download PDF

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Abstract

Un péptido que consiste en X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y o una de sus sales, en donde (i) Y está ausente o X representa Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro (SEQ ID nº: 3); Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro (SEQ ID nº: 2); Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro (SEQ ID nº: 1); Leu-Thr-Gln-Thr-Pro (SEQ ID nº: 9); o Pro (SEQ ID nº: 10); o (ii) Y representa Val-Met y X está ausente (SEQ ID nº: 16) o representa Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro (SEQ ID nº: 6); Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro (SEQ ID nº: 5); Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro (SEQ ID nº: 4); Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro (SEQ ID nº: 13); o Leu-Thr-Gln-Thr-Pro (SEQ ID nº: 14); o Pro (SEQ ID nº: 15).

Description

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ausente o representa Val-Met) o X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa cualquiera de los péptidos Thr-Gln-Thr-Pro, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro y Pro, e Y está ausente o representa Val-Met), en particular Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val Met, Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln5 Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu o Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, junto con un medicamento de este tipo; o, la rata o el ratón se pueden administrar, antes de la administración de dicho fármaco, la composición de la presente invención, 10 o X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa ya sea Ile o Asn-Ile, e Y está ausente o representa Val-Met) o X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa cualquiera de los péptidos Thr-Gln-Thr-Pro, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro y Pro, e Y está ausente o representa Val-Met), en particular Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val15 Met, Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Pro-Leu-Thr Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu o Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu. A continuación, la rata o el ratón pueden someterse a una prueba utilizando un laberinto en forma de Y de modo que las acciones
20 profilácticas contra la amnesia de la composición de la presente invención se pueden confirmar utilizando el porcentaje de comportamiento de alternancia espontánea para diferentes brazos y el número total de entradas en el laberinto como indicadores.
En las pruebas, la referencia negativa puede ser, por ejemplo, un animal que recibe sólo agua. En un experimento para confirmar la acción profiláctica contra la amnesia provocada por fármacos de X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro25 Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa ya sea Ile o Asn-Ile, e Y está ausente o representa Val-Met) o X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa cualquiera de los péptidos Thr-Gln-Thr-Pro, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, y Pro, e Y está ausente
o representa Val-Met), en particular Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met, Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln
30 Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro Glu, Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu o Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, un animal que recibe sólo un fármaco, que provoca amnesia causando disfunción cerebral, tal como escopolamina, puede incluirse para ser utilizado como referencia.
35 El efecto en la mejora de la función cerebral de la composición de la presente invención, o el péptido X-Pro-Pro-LeuThr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa ya sea Ile o Asn-Ile, e Y está ausente o representa Val-Met) o el péptido X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa cualquiera de los péptidos Thr-Gln-Thr-Pro, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, y Pro, e Y está ausente o representa Val-Met), en particular el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val
40 Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met, el péptido Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln
45 Pro-Glu, o el péptido Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu puede confirmarse mediante un nuevo ensayo de reconocimiento de objetos utilizando una rata o un ratón, por ejemplo. En concreto, ya sea a la rata o al ratón se puede administrar la composición de la presente invención, o el péptido X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-ValPro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa ya sea Ile o Asn-Ile, e Y está ausente o representa Val-Met) o el péptido X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa
50 cualquiera de los péptidos Thr-Gln-Thr-Pro, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, y Pro, e Y está ausente
o representa Val-Met), en particular el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met, el péptido Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro55 Glu, el péptido Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu o el péptido Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu. A continuación, la rata o el ratón se somete a una prueba utilizando una caja experimental. En la prueba, se lleva a cabo un ensayo de adiestramiento en el se deja que la rata o el ratón reconozca dos objetos. A continuación, después de un lapso de tiempo para despejar la memoria, uno de los dos
60 objetos se sustituye por uno nuevo. En esta situación, si la rata o el ratón recuerda el objeto que ha sido reemplazado, la acción de fortalecimiento de la memoria de la composición de la presente invención puede confirmarse utilizando como indicador un aumento en el tiempo de exploración empleado en el nuevo objeto. En las pruebas, por ejemplo, puede incluirse un animal que recibe sólo agua para ser utilizado como referencia negativa.
La composición de la presente invención incluye, como principio activo, el péptido X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-ProVal-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa ya sea Ile o Asn-Ile, e Y está ausente o representa Val-Met) o el péptido X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa cualquiera de los péptidos Thr-Gln-Thr-Pro, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, y Pro, e Y 5 está ausente o representa Val-Met), en particular el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met, el péptido Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu
o el péptido Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu. La administración oral o la ingestión oral de los mismos permite la consecución de los efectos deseados descritos anteriormente. El período de administración o ingestión de la composición de la presente invención puede ajustarse de diversas maneras en consideración de la edad del destinatario de la administración o la ingestión, tal como una persona o un animal no humano, y las condiciones de 15 salud y similares del destinatario. Ejemplos del animal no humano incluyen los animales vertebrados superiores no humanos, en especial los mamíferos no humanos, incluidos los animales de compañía, tales como perros y gatos, y animales domésticos, tales como vacas, caballos, cerdos y ovejas; sin embargo, los animales no humanos no se limitan a éstos. Una única administración de la composición de la presente invención es suficiente para demostrar sus efectos; sin embargo, cabe esperar un efecto continuo por ingestión continua, que es una vez o más al día. La composición de la presente invención cuando se utiliza como medicamento puede estar en forma de fármacos para administración oral. Por ejemplo, la forma puede ser un comprimido, una píldora, una cápsula dura, una cápsula blanda, una microcápsula, un polvo, un gránulo, un líquido o similares. Cuando se produce como medicina, la composición de la presente invención se puede producir en una dosis unitaria requerida para la administración del fármaco frecuentemente aprobada, por ejemplo, incluido un material farmacéuticamente aprobado, tal como un
25 vehículo, un excipiente, una carga, un antiséptico, un estabilizante, un aglutinante, un modificador del pH, un tampón, un espesante, un gelificante, un conservante y un antioxidante, según sea necesario.
La composición de la presente invención también puede utilizarse como un material para alimentos y bebidas o un material para alimentación animal. Por ejemplo, la composición de la presente invención, o el péptido X-Pro-Pro-LeuThr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa ya sea Ile o Asn-Ile, e Y está ausente o representa Val-Met) o el péptido X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa cualquiera de los péptidos Thr-Gln-Thr-Pro, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, y Pro, e Y está ausente o representa Val-Met), en particular el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met, el péptido Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido
35 Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu o el péptido Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, que es el principio activo de la composición de la presente invención, puede considerarse un alimento funcional, tal como un alimento para uso sanitario específico, que es eficaz en la mejora de la función cerebral.
La dosis de administración o ingestión de la presente composición, o el péptido X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-ValVal-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa ya sea Ile o Asn-Ile, e Y está ausente o representa Val-Met) o el péptido X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa cualquiera de los péptidos Thr-Gln-Thr-Pro, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, y Pro, e Y está ausente 45 o representa Val Met), en particular el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met, el péptido Ile-Pro-Pro-Leu-Thr Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu o el péptido Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu Gln-Pro-Glu a fin de obtener los efectos deseados es preferiblemente 0,1 μg/kg peso a 1 mg/kg peso por administración o ingestión en general, en cuanto a la cantidad del péptido X-Pro-Pro-Leu-Thr-GlnThr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representaya sea Ile o Asn-Ile, e Y está ausente o representa Val-Met) o el péptido X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está 55 ausente o representa cualquiera de los péptidos Thr-Gln-Thr-Pro, Pro-Leu-Thr-Gln Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, y Pro, e Y está ausente o representa Val-Met), en particular el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met, el péptido Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu o el péptido Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, que es el principio activo. La dosis por la ingestión de un alimento, que es, por ejemplo, un alimento funcional, también se puede reducir más del nivel descrito anteriormente, en función del número de ingestiones al día. Una dosis adecuada de ingestión se puede ajustar más
65 en consideración de varios factores como se describió anteriormente.
El equilibrio nutritivo, los sabores y similares de un alimento, tal como un alimento funcional, incluida la composición de la presente invención, o el péptido X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa ya sea Ile o Asn-Ile, e Y está ausente o representa Val-Met) o el péptido X-ValVal-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa cualquiera de los péptidos Thr-Gln-Thr5 Pro, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, y Pro, e Y está ausente o representa Val-Met), en particular el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met, el péptido Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Pro-Leu Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Leu-Thr-Gln-Thr10 Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Leu-Thr-Gln Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu o el péptido Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, que es el principio activo de la composición, puede mejorarse, cuando sea necesario, mediante la adición de un aditivo ya sea: hecho de otro ingrediente utilizado en los alimentos, tales como un sacárido, una proteína, un lípido, una vitamina, un mineral, y un aromatizante, que incluyen diversos hidratos de carbono, lípidos, vitaminas, 15 minerales, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, potenciadores de textura y similares, por ejemplo; o hecho de una de sus mezclas. El alimento para animales que contiene la composición de la presente invención, o el péptido X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa ya sea Ile o Asn-Ile, e Y está ausente o representa Val-Met) o el péptido X-Val-Val-Val-ProPro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa cualquiera de los péptidos Thr-Gln-Thr-Pro, Pro20 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, y Pro, e Y está ausente o representa Val-Met), en particular el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met, el péptido Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val25 Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu o el péptido Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, que es el principio activo de la composición, se puede preparar de manera similar a los alimentos para el consumo humano.
Por ejemplo, el alimento funcional descrito anteriormente puede tener la forma de un sólido, un gel o un líquido, puede estar en forma de, por ejemplo, uno cualquiera de los diversos alimentos y bebidas procesados, de polvo
30 seco, un comprimido, una cápsula, un gránulo y similares, y, además, pueden ser cualquiera de diversas bebidas, yogur, un alimento líquido, mermelada, un caramelo, un alimento en bolsas de esterilización, dulces en tableta, una galleta, un bizcocho, pan, una magdalena, un chocolate y similares.
Cuando se fabrica un alimento funcional, tal como un alimento para uso sanitario específico, que contiene la composición de la presente invención, aunque dependiendo de cómo se ha añadido la composición y cómo el 35 alimento que contiene la composición se sirve como producto, el alimento funcional se prepara de forma que la cantidad de péptido X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa ya sea Ile o Asn-Ile, e Y está ausente o representa Val-Met) o el péptido X-Val-Val-Val-ProPro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa cualquiera de los péptidos Thr-Gln-Thr-Pro, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, y Pro, e Y está ausente o representa Val-Met), en particular el péptido 40 Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met, el péptido Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu Gln-Pro-Glu, el péptido Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Glu-Pro-Glu, el
45 péptido Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu o el péptido Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, que es el principio activo de la composición, que debe estar contenido en 100 g del producto final puede ser de 1 μg a 10 g, preferiblemente 10 μg a 1 g, más preferiblemente de 100 μg a 100 mg.
La composición de la presente invención, o el péptido X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-LeuGln-Pro-Glu-Y (donde X está ausente o representa ya sea Ile o Asn-Ile, e Y está ausente o representa Val-Met) o el 50 péptido X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (en donde X está ausente o representa cualquiera de los péptidos Thr-Gln-Thr-Pro, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, y Pro, e Y está ausente o representa Val-Met), en particular el péptido Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Asn-Ile-Pro-Pro Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met, el péptido Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr -Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val55 Val-Val-Pro-Pro-Phe Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, el péptido Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu o el péptido Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu, que es el principio activo de la composición, puede mejorar la función cerebral, siendo de ese modo capaz de prevenir la amnesia y fortalecer la memoria. Además, la composición de la presente
60 invención o uno cualquiera de los péptidos descritos anteriormente, que es el principio activo de la composición, se puede usar también para el tratamiento o la prevención de los síntomas y las enfermedades producidas por un deterioro de la función cerebral, los síntomas y enfermedades incluidas la depresión, la esquizofrenia, el delirio, la demencia (demencia cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer y similares) y similares.
En lo sucesivo, la presente invención se describirá específicamente por medio de ejemplos; sin embargo, el alcance de la invención no se limita a los ejemplos.
Ejemplo 1
Actividad profiláctica de Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu 5 (NIPPLTQTPVVVPPFLQPE) contra la amnesia
Se utilizaron ratones machos (n = 15 a 75) de la cepa ddY (aproximadamente de 7 semanas de edad), y recibieron comida y agua a discreción. Las sustancias de prueba utilizadas fueron 0,05 nmol/kg peso (0,1 μg/kg peso), 0,5 nmol/kg peso (1 μg/kg peso), 1,5 nmol/kg peso (3 μg/kg peso), 5 nmol/kg peso (10 μg/kg peso), 50 nmol/kg peso (100 μg/kg peso), y 500 nmol/kg peso (1.000 μg/kg peso) de Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro10 Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu. Las sustancias de ensayo se administraron a los ratones una vez por vía oral 60 minutos antes de la ejecución de una prueba del laberinto en forma de Y para la evaluación del comportamiento de alternancia espontánea. Además, 30 minutos antes de la ejecución de la prueba del laberinto en forma de Y, se administró por vía subcutánea 1 mg/kg peso de escopolamina en los lomos de los ratones con el fin de provocar disfunción cerebral (dismnesia y/o deterioro cognitivo) en los ratones. En la prueba del laberinto en forma de Y, se 15 utilizó un laberinto en forma de Y como dispositivo experimental, en el que la longitud de cada brazo era de 40 cm, la altura de la pared era de 12 cm, la anchura del suelo era de 3 cm, y la anchura de la parte superior era de 10 cm, y tres brazos estaban conectados entre sí en un ángulo de 120 grados. Cada uno de los ratones se colocó en la punta de cualquiera de los brazos del laberinto en forma de Y, y luego fue a explorar libremente el laberinto durante 8 minutos. Se registró la secuencia con que entraban en los brazos cada uno de los ratones. Se contó el número de 20 entradas por cada uno de los ratones para cada uno de los brazos durante el tiempo de medición resultando el número total de entradas. En la secuencia, se investigó la combinación en la que se seleccionaron tres brazos diferentes en la serie (por ejemplo, con los tres brazos denominados, respectivamente, A, B, y C, si la secuencia de los brazos entrados es ABCBACACB, el recuento es 4, inclusive de la superposición), y el número del recuento se utilizó como número de comportamiento de alternancia espontánea. El porcentaje de comportamiento de alternancia 25 espontánea se calculó dividiendo el número de comportamiento de alternancia espontánea por un número obtenido restando 2 del número total de entradas, y multiplicando el número resultante por 100. El porcentaje de comportamiento de alternancia espontánea se utilizó como indicador. Un valor más alto del indicador sugirió un mejor mantenimiento de la memoria a corto plazo. Los valores medidos se expresaron en forma de media ± desviación típica para cada grupo. Una diferencia significativa entre el grupo de referencia y el grupo de referencia 30 de escopolamina se calculó utilizando la prueba de la t de Student. Además, se calculó una diferencia significativa entre el grupo de referencia de escopolamina y los grupos administrados con NIPPLTQTPVVVPPFLQPE utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett después del análisis de la variancia de una vía. Los resultados se muestran en la Fig. 1. Se sugirió que NIPPLTQTPVVVPPFLQPE tenía una actividad profiláctica contra la amnesia cuando se administraba a una dosis que varía de 0,05 nmol/kg peso a 500 nmol peso kg/(0,1 μg/kg peso a 1.000
35 μg/kg peso).
Ejemplo 2
Actividad profiláctica de péptidos relacionados con Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (NIPPLTQTPVVVPPFLQPE) contra la amnesia
Se utilizaron ratones macho (n = 15 a 45) de la cepa ddY (aproximadamente 7 semanas de edad), y recibieron
40 comida y agua a discreción. Las sustancias de ensayo utilizados fueron: 50 nmol/kg peso (100 μg/kg peso) de Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu Gln-Pro-Glu; 50 nmol/kg peso (120 μg/kg peso) de Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Val-Met (NIPPLTQTPVVVPPFLQPEVM); 50 nmol/kg peso (100 μg/kg peso) de Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (IPPLTQTPVVVPPFLQPE); 50 nmol/kg peso (100 μg/kg peso) de Asn-Ile-Pro-Pro
45 Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Glu-Pro (NIPPLTQTPVVVPPFLQP) (SEQ ID nº: 18); y 50 nmol/kg peso (50 μg/kg peso) de Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe (TQTPVVVPPF) (SEQ ID nº: 19). Las sustancias de ensayo se administraron a los ratones una vez por vía oral 60 minutos antes de la ejecución de una prueba del laberinto en forma de Y para la evaluación del comportamiento de alternancia espontánea. Además, 30 minutos antes de la ejecución de la prueba del laberinto en forma de Y, se administró por vía subcutánea 1 mg/kg
50 peso de escopolamina en los lomos de los ratones a fin de provocar disfunción cerebral (dismnesia y/o deterioro cognitivo) en los ratones. En la prueba del laberinto en forma de Y, se utilizó un laberinto en forma de Y como dispositivo experimental, en el que la longitud de cada brazo era de 40 cm, la altura de la pared era de 12 cm, la anchura del suelo era de 3 cm, y la anchura de la parte superior era de 10 cm, y los tres brazos estaban conectados entre sí en un ángulo de 120 grados. Cada uno de los ratones se colocó en la punta de cualquiera de los brazos del
55 laberinto en forma de Y, y a continuación se fueron a explorar libremente el laberinto durante 8 minutos. Se registró la secuencia con que cada uno de los ratones entraban en los brazos. Se contó el número de entradas por cada uno de los ratones para cada uno de los brazos durante el tiempo de medición resultando el número total de entradas. En la secuencia, se investigó la combinación en la que se seleccionaron tres brazos diferentes en la serie (por ejemplo, con los tres brazos denominados, respectivamente, A, B, y C, si la secuencia de entrada en los brazos
60 es ABCBACACB, el recuento es 4, inclusive de superposición) y se usó el número de la cuenta como número de comportamiento de alternancia espontánea. El porcentaje de comportamiento de alternancia espontánea se calculó dividiendo el número de comportamiento de alternancia espontánea por un número obtenido restando 2 al número
total de entradas, y multiplicando el número resultante por 100. El porcentaje de comportamiento de alternancia espontánea fue utilizado como indicador. Un valor mayor del indicador sugería mejor mantenimiento de la memoria a corto plazo. Los valores medidos se expresaron en forma de media ± desviación típica para cada grupo. Se calculó una diferencia significativa entre el grupo de referencia y el grupo de referencia de escopolamina mediante la prueba
5 de la t de Student. Además, se calculó una diferencia significativa entre el grupo de referencia de escopolamina y los grupos administrados con péptidos mediante la prueba de comparación múltiple de Dunnett después del análisis de una vía de la variancia. Los resultados se muestran en la Fig. 2. Se sugirió que 50 nmol/kg peso (100 μg/kg peso) de NIPPLTQTPVVVPPFLQPE, 50 nmol/kg peso (120 μg/kg peso) de NIPPLTQTPVVVPPFLQPEVM, y 50 nmol/kg peso (100 g/kg peso) de IPPLTQTPVVVPPFLQPE tenía una actividad profiláctica contra la amnesia. En cuanto a 50 nmol/kg peso (100 μg/kg peso) de NIPPLTQTPVVVPPFLQP y 50 nmol/kg peso (50 μg/kg peso) de TQTPVVVPPF, no se observó diferencia significativa en comparación con el grupo de referencia de escopolamina, y no mostró ningún actividad profiláctica contra la amnesia.
Ejemplo 3
Actividad profiláctica de péptidos relacionados con Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe15 Leu-Gln-Pro-Glu (NI PPLTQTPVVVPPFLQPE) contra la amnesia
Se utilizaron ratones machos (n = 14 a 15) de la cepa ddY (aproximadamente de 7 semanas de edad), y recibieron comida y agua a discreción. Las sustancias de ensayo utilizadas fueron: 500 nmol/kg peso (1.000 μg/kg peso) de Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu; y 500 nmol/kg peso (1.000 μg/kg peso) de Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (PPLTQTPVVVPPFLQPE). Las sustancias de ensayo se administraron a los ratones una vez por vía oral 60 minutos antes de la ejecución de una prueba del laberinto en forma de Y para la evaluación del comportamiento de alternancia espontánea. Además, 30 minutos antes de la ejecución de la prueba del laberinto en forma de Y, se administró por vía subcutánea 1 mg/kg peso de escopolamina en los lomos de los ratones con el fin de provocar disfunción cerebral (dismnesia y/o deterioro cognitivo) en los ratones. En la prueba del laberinto en forma de Y, se utilizó un laberinto en forma de Y como 25 dispositivo experimental, en el que la longitud de cada brazo era de 40 cm, la altura de la pared era de 12 cm, la anchura del suelo era de 3 cm y la anchura de la parte superior era de 10 cm, y tres brazos estaban conectados entre sí en un ángulo de 120 grados. Cada uno de los ratones se colocó en la punta de cualquiera de los brazos del laberinto en forma de Y, y luego se fueron a explorar libremente en el laberinto durante 8 minutos. Se registró la secuencia de la entrada en los brazos de cada uno de los ratones. Se contó el número de entradas por cada uno de los ratones para cada uno de los brazos durante el tiempo de medición resultando el número total de entradas. En la secuencia, se investigó la combinación en la que se seleccionaron tres brazos diferentes en la serie (por ejemplo, con los tres brazos denominados, respectivamente, A, B, y C, si la secuencia de entrada en los brazos es ABCBACACB, el recuento es 4 inclusive de superposición) y el número de recuento se usó como número de comportamiento de alternancia espontánea. El porcentaje de comportamiento de alternancia espontánea se calculó
35 dividiendo el número de comportamiento de alternancia espontánea por un número obtenido restando 2 del número total de entradas, y multiplicando un número resultante por 100. El porcentaje de comportamiento de alternancia espontánea se utilizó como indicador. Un valor mayor del indicador sugiere un mejor mantenimiento de la memoria a corto plazo. Los valores medidos se expresaron en forma de media ± desviación típica para cada grupo. Se calculó una diferencia significativa entre el grupo de referencia y el grupo de referencia de escopolamina mediante la prueba de la t de Student. Además, se calculó una diferencia significativa entre el grupo de referencia de escopolamina y los grupos administrados con péptidos mediante la prueba de comparación múltiple de Dunnett después del análisis de variancia de una vía. Los resultados se muestran en la Fig. 3. Se sugirió que 500 nmol/kg peso (1.000 μg/kg peso) de NIPPLTQTPVVVPPFLQPE y 500 nmol/kg peso (1.000 μg/kg peso) de PPLTQTPVVVPPFLQPE tenían una actividad profiláctica contra la amnesia.
45 Ejemplo 4
Actividad de fortalecimiento de la memoria de Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu (NIPPLTQTPVVVPPFLQPE)
Se utilizaron ratones machos (n = 14 a 15) de la cepa ddY (aproximadamente de 7 semanas de edad), y recibieron comida y agua a discreción. Una sustancia de ensayo utilizada fue 500 nmol/kg peso (1.000 μg/kg peso) de Asn-Ile-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu. La sustancia de ensayo se administró a los ratones una vez por vía oral 60 minutos antes de la ejecución de una nueva prueba de reconocimiento de objetos para la evaluación de mantenimiento de la memoria. En la nueva prueba de reconocimiento de objetos, se utilizó como dispositivo experimental una caja de 30 cm x 30 cm x 30 cm. Para la aclimatación, cada uno de los ratones se colocó en el dispositivo experimental con lecho de paja en el suelo durante 5 minutos, y a continuación se deja que 55 los animales vayan libremente en el dispositivo. Al día siguiente del tratamiento de aclimatación, se realizó un ensayo de adiestramiento. En el ensayo de adiestramiento, se seleccionaron dos entre tres tipos de objetos y se colocaron en el dispositivo experimental (los objetos se dispusieron a lo largo de la línea central del suelo en posiciones a 8 cm separados de las paredes en los dos lados y las posiciones se diseñaron como X1 y X2). Téngase en cuenta que los objetos que han de colocarse se seleccionaron al azar de antemano de tal manera que se eviten variaciones entre los animales y entre los grupos. La sustancia de ensayo o el agua se administró por vía oral a los ratones, y 60 minutos después, cada uno de los ratones se colocó en el dispositivo experimental durante 5 minutos para medir el tiempo (segundos) que cada uno de los ratones pasó explorando cada objeto acercándose a 1 cm del
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