CN102652261A - 用于预测心脏手术患者中的肾衰竭的gdf-15和/或肌钙蛋白t - Google Patents

用于预测心脏手术患者中的肾衰竭的gdf-15和/或肌钙蛋白t Download PDF

Info

Publication number
CN102652261A
CN102652261A CN2010800577470A CN201080057747A CN102652261A CN 102652261 A CN102652261 A CN 102652261A CN 2010800577470 A CN2010800577470 A CN 2010800577470A CN 201080057747 A CN201080057747 A CN 201080057747A CN 102652261 A CN102652261 A CN 102652261A
Authority
CN
China
Prior art keywords
risk
patient
kidney
amount
troponin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800577470A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102652261B (zh
Inventor
A.霍尔施
D.兹杜内克
G.黑斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN102652261A publication Critical patent/CN102652261A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102652261B publication Critical patent/CN102652261B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4716—Muscle proteins, e.g. myosin, actin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4712—Muscle proteins, e.g. myosin, actin, protein
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/475—Assays involving growth factors
    • G01N2333/495—Transforming growth factor [TGF]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/34—Genitourinary disorders
    • G01N2800/347—Renal failures; Glomerular diseases; Tubulointerstitial diseases, e.g. nephritic syndrome, glomerulonephritis; Renovascular diseases, e.g. renal artery occlusion, nephropathy
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

本发明涉及实验诊断学领域。具体地，公开了基于GDF-15、肌钙蛋白T和/或钠尿肽的检测的测定患者在手术程序后患上急性肾损伤的风险的装置和方法。

Description

用于预测心脏手术患者中的肾衰竭的GDF-15和/或肌钙蛋白T
本发明涉及实验诊断学领域。具体地，公开了基于生物标记物GDF-15和/或肌钙蛋白T用于测定患者在手术程序后患上急性肾损伤的风险的装置和方法。
GDF-15是TGFβ家族的成员，其被合成为40 kD的前肽并经历其N-端部分的切割，从而产生分泌的活性30 kD二硫化物连接的二聚体蛋白。已经将GDF-15与心力衰竭和心肌再灌注损伤相联系(Kempf T et al., 2006, Circulation Research, 98: 351-360)。据显示，GDF-15在应答多种胁迫的多种组织中被诱导。
肌钙蛋白T（Troponin T）是心肌细胞收缩装置的一部分。其是心肌坏死或损伤的公认的生物标记物。与这些发现一致，已显示在冠状动脉旁路移植术后24小时内测量到的升高的肌钙蛋白T水平指示提高的手术后并发症的风险(Mohammed et al., 2009, Circulation, 120: 843-850)。
如ACC/AHA指南中有关用PCI再血管化和在稳定型心绞痛患者中的冠状动脉旁路移植术(CABG)中所总结的，晚期心血管动脉粥样硬化患者确实从经皮心血管介入治疗（PCI）中受益(Eagle KA, Guyton RA, Davidoff R, et al. (2004). "ACC/AHA 2004 guideline update for coronary artery bypass graft surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for Coronary Artery Bypass Graft Surgery)". Circulation 110 (14): e340–437)。
PCI主要用于具有大动脉单个狭窄或在主要的血管中具有少数狭窄的患者。CABG主要用于多种血管疾病和多处狭窄。
然而，冠状动脉旁路手术与显著的并发症风险相关。在冠状动脉旁路手术后的急性肾损伤（AKI）的发生率在10-20%的范围(Mehta et al., Circulation 2006, 114: 2208-2216)。1-5%的这些个体需要手术后透析。手术后AKI的发病机制似乎是多因素的，且公认其与心脏手术后的增加的发病率和长期死亡率有关(Brown et al., Annals of Thoracic Surgery 2008, 86: 4-11; Kourliouros et al., European journal of Cardiothoracic Surgery 2009, 正在刊印)。
可在风险患者中预防AKI。预防包括在手术中和手术后小心的液体平衡、避免低心肺旁路（CPB）灌注温度(Kourliouros et al., 见上文)、在手术前避免肾毒性药物和在手术后应用例如红细胞生成素的药物(Song et al., American Journal of Nephrology 2009, 30: 253-260)。
因此，在心血管手术前鉴定具有并发症风险的个体以避免可能导致急性肾损伤发作的风险因素是非常重要的。另外，在这些个体中在手术后需要对肾功能进行小心的跟踪。
因此，本发明代表的技术问题可被视为提供用于鉴定在手术程序后具有升高的患上肾损伤风险的个体的装置和方法。通过在权利要求书中和在以下说明书中描述的本发明的实施方案解决了此问题。
因此，本发明涉及在将要经历手术程序的风险患者中预测患上急性肾损伤的风险的方法，其包括以下步骤
a) 在患者的样本中测定GDF-15和/或肌钙蛋白的量；
b) 比较测定量与合适的参考量，由此预测患者患上急性肾损伤的风险。
本发明也涉及在将经历手术程序，优选严重手术程序的风险患者中预测患上急性肾损伤的风险的方法，其包括以下步骤
比较在来自患者的样本中测定的GDF-15的量与合适的参考量，由此预测患者患上急性肾损伤的风险。
本发明的方法优选地为体外方法。此外，其可包括除了上文明确提及的步骤以外的步骤。例如，另外的步骤可涉及样本预处理或评估由所述方法得到的结果。所述方法可手动实施或通过自动化辅助。优选地，步骤（a）和/或（b）可整体或部分通过自动化辅助，例如通过合适的机器人和传感设备用于步骤（a）中的测定，或在步骤（b）中的计算机执行的比较。
如本文使用的术语“预测风险”指评估概率，据此预测受试者将在特定时间窗口，即预测窗口内患上急性肾损伤。依照本发明，预测窗口优选地在干预完成后1天、2天或3天内。在所述窗口内的急性肾损伤终结点将通过如在本说明书的其他地方定义的血清肌酸酐的增加而显而易见。然而，如本领域技术人员所理解地，这样的评估通常意图不为对100%的待调查受试者准确。然而，所述术语要求可以对统计上显著的受试者部分以合适和准确的方式进行预测。一部分是否是在统计学上显著的可以由本领域普通技术人员运用各种熟知的统计评价工具如可信区间测定、p值测定、Student 氏t-检验、Mann-Whitney 检验等来确定而不需要进一步的劳动。可详见 Dowdy 和Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983。优选的可信区间是至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。p值优选为0.1、0.05、0.01、0.005 或 0.0001。优选地，本发明设想的概率允许对至少60%、至少70%、至少80%或至少90%的给定组群或群体的受试者准确预测增加的、正常的或减少的风险。所述术语优选地涉及预测在受试者群体中是否存在相比患上急性肾损伤的平均风险而言增加的急性肾损伤风险，而不是给出对所述风险的精确概率。
根据本申请的“风险患者”是在严重手术程序，优选严重手术程序以后将患上急性肾损伤的患者，所述患者与接受干预的受试者群体，优选对照群体或随机群体中的所述急性肾损伤的发生率相比，具有统计上显著的增加的概率。已有的潜在疾病增加了患者在手术程序后患上肾损伤的风险。优选地，风险患者是患有心血管疾病和/或糖尿病的患者。更优选地，患者患有需要通过冠状动脉旁路手术（CABP）治疗的心血管动脉粥样硬化。在患有心血管动脉粥样硬化伴随疾病，优选糖尿病和心血管疾病的患者中，患者患上急性肾损伤的风险增加。所述心血管疾病优选地是心力衰竭或高血压。糖尿病优选地是1型或2型糖尿病。优选地，需要CABG的患者中的心血管疾病的严重度高于需要其他类型的手术程序的患者中的心血管疾病。优选地，心血管疾病的增加的严重度增加患者在（优选严重）手术程序后患上AKI的风险。除了上述特定疾病或病症以外，风险患者应优选地为表面上健康的。
术语“手术程序”优选地指需要全身麻醉和肺或心肺支持的任意手术程序。也优选地，严重手术程度的特征在于持续时间超过30分钟，优选超过约1小时或超过约2小时。更优选地，手术程序是整形外科手术、肿瘤切除、不涉及肿瘤切除（例如去除憩室）的胃肠道手术和心脏手术。最优选地，手术程序是心脏手术。心脏手术优选地是冠状动脉旁路移植（CABG）术。如果患者患有不能用其他方法例如经皮冠状动脉介入治疗（PCI）成功治疗的冠状动脉狭窄，则需要CABG。这通常是在多个血管受影响或狭窄没有明确定位的情况下。CABG在“体外循环”（“on-pump”）（即在手术期间心脏停跳）或“非体外循环”（“off-pump”）（即在程序期间心脏持续跳动）下进行。
术语“急性肾损伤”或“AKI”指受损的肾功能。优选地，AKI的特征在于在手术后72小时内血清肌酸酐的至少0.3 mg/dl的增加，或相对基线至少50%的增加。一般地，不是所有AKI情况导致需要肾替代疗法的肾功能损伤。在严重的急性肾损伤情况下，需要经血液透析的肾替代疗法支持患者的衰竭的肾功能。
急性肾损伤优选地在手术程序期间发生或在手术程序后立即发生。优选地，AKI开始于手术程序期间或不迟于手术后1、2或3天。取决于应用的诊断方法，仅可在发作后几天才能识别AKI。更优选地，急性肾损伤不仅是一时的，而且是与手术程序有因果联系的，即手术程序或其周围环境是讨论中的患者患上急性肾损伤的原因。
术语“生长分化因子-15”或“GDF-15”涉及转化生长因子(TGF)-β细胞因子超家族成员的多肽。在此说明书通篇中，术语多肽、肽和蛋白质可互换使用。GDF-15最初以巨噬细胞抑制性细胞因子1被克隆，并且后来又被鉴定为胎盘转化生长因子-β、胎盘骨形态发生蛋白、非甾族抗炎药物激活基因1和前列腺源因子(Bootcov loc cit; Hromas, 1997 Biochim Biophys Acta 1354:40-44; Lawton 1997, Gene 203:17-26; Yokoyama-Kobayashi 1997, J Biochem (Tokyo), 122:622-626; Paralkar 1998, J Biol Chem 273:13760-13767)。与其他TGF-β相关的细胞因子类似，GDF-15以失活的前体蛋白被合成，所述前体蛋白经历二硫化物连接的同源二聚化。在N-端前肽的蛋白水解切割后，GDF-15以～28 kDa的二聚体蛋白被分泌(Bauskin 2000, Embo J 19:2212-2220)。在WO99/06445, WO00/70051, WO2005/113585, Bottner 1999, Gene 237: 105-111, Bootcov 见上文, Tan 见上文., Baek 2001, Mol Pharmacol 59: 901-908, Hromas 见上文, Paralkar 见上文, Morrish 1996, Placenta 17:431-441或Yokoyama-Kobayashi 见上文中公开了GDF-15的氨基酸序列和生物学活性。
术语“肌钙蛋白”（“Troponin”）是指心脏细胞，优选心内膜下细胞表达的所有肌钙蛋白亚型。这些亚型在本领域被很好地表征，如描述于如Anderson 1995, Circulation Research, vol.76, no. 4: 681-686 以及Ferrieres 1998, Clinical Chemistry, 44: 487-493。优选地，肌钙蛋白是指肌钙蛋白T 和/或肌钙蛋白I。因此，两种肌钙蛋白可以在本发明的方法中一起被确定，即同时地或连续地，或单个地被确定，即并不确定其它亚型。人肌钙蛋白T 和人肌钙蛋白I 的氨基酸序列公开于Anderson，见上文和Ferrieres 1998,Clinical Chemistry, 44: 487-493。术语“肌钙蛋白”也包含上述特定肌钙蛋白，即优选地肌钙蛋白T 或人肌钙蛋白I 的变体。
本文使用的术语“GDF-15”、“钠尿肽”（“natriuretic peptide“）和“肌钙蛋白”也包含上述特定多肽的变体。这样的变体与本发明的特定多肽具有至少相同的基本生物学和免疫学性能。具体地，如果它们可以通过本说明书提到的相同的特异性分析检测到，如使用特异性识别所述多肽的多克隆或单克隆抗体通过ELISA 来进行，它们具有相同的基本生物学的和免疫学性质。而且，应该理解的是如根据本发明提到的变体应具有不同的氨基酸序列，原因在于至少一个氨基酸置换、缺失和/或添加，其中变体的氨基酸序列与本发明的多肽的氨基酸序列，优选在肽的全长范围上仍优选地至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约92%、至少约95%、至少约97%、至少约98%或至少约99%同一。优选地，在氨基酸序列或核酸序列的序列同一性的背景下，术语“至少约”指超过指示的精确数值的序列同一性。两条氨基酸序列之间的同一性程度可通过本领域熟知的算法测定。优选地，同一性程度将通过在比较窗口中比较两条最佳比对的序列测定，其中为了最佳比对，在比较窗口中的氨基酸序列片段可包含相比参考序列（其不包含添加或缺失）而言的添加或缺失（即缺口和突出）。如下计算百分比：测定在两条序列中存在的相同氨基酸残基的位置数得到匹配位置数，将匹配位置数除以在比较窗口中的总位置数并将结果乘以100得到序列同一性百分比。用于比较的序列的最佳比对可通过Smith和Waterman Add. APL. Math. 2:482 (1981)的局部同源性算法，通过Needleman和Wunsch J. Mol. Biol. 48:443 (1970)的同源性算法，通过Pearson和Lipman Proc. Natl. Acad Sci. (USA) 85: 2444 (1988)的相似性方法检索，通过这些算法的计算机实现（在Wisconsin Genetics软件包, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WI中的GAP, BESTFIT, BLAST, PASTA,和TFASTA），或通过目测进行。假定两条序列已鉴定用于比较，那么GAP和BESTFIT优选用于测定它们的最佳比对并因此测定同一性程度。优选地，使用5.00的缺口权重和0.30的缺口权重长度的默认值。上面提及的变体可以是等位变体或其它任何种类特异性的同源物、旁系同源物或直系同源物。另外，本文所指变体包括特异性多肽或前述类型变体的片段或亚基，只要这些片段具有如上述提到的基本免疫学性能和/或生物学活性。这些片段可以是例如本发明的多肽的降解产物。进一步包括的是由于翻译后修饰，如磷酸化或十四烷基化而产生的不同的变体。
测定在此说明书中提及的GDF-15、钠尿肽、肌钙蛋白或任意其他肽或多肽的量涉及测量量或浓度，优选半定量或定量测量。测量可直接或间接进行。直接测量涉及基于从肽或多肽自身得到的信号测量肽或多肽的量或浓度，且所述信号的强度与样本中存在的肽分子数直接相关。这样的信号——有时在本文中被称为强度信号——可例如通过测量肽或多肽的特定物理或化学性能的强度值得到。间接测量包括测量从第二（secondary）成分（即不是肽或多肽自身的成分）或生物学读出系统，例如可测量的细胞应答、配体、标记物或酶促反应产物得到的信号。
根据本发明，测定肽或多肽的量可以通过测定样本中肽的量的所有已知手段实现。所述手段包括免疫测定设备和方法，其可应用各种夹心、竞争或其它测定格式中的标记的分子。所述测定将显示指示肽或多肽存在或缺失的信号。而且，信号的强度优选地可以直接或间接地（如反比例的）与样本中存在的多肽的量相关。进一步的合适的方法包括测量肽或多肽特异性的物理或化学性质，如其准确的分子量或核磁共振波谱（NMR 谱）。所述方法包括：优选地，生物传感器、光学设备联合免疫测定、生物芯片、分析设备如质谱仪、NMR-分析仪或色谱设备。另外，方法包括微板式基于ELISA 的方法、全自动或机器人式的免疫测定（可在如Elecsys™分析仪上获得）、CBA（一种酶钴结合法，可在如Roche-Hitachi™ 分析仪上获得）和乳胶凝集测定（可在如Roche-Hitachi™分析仪上获得）。
优选地，测定肽或多肽的量包括步骤 (a) 将能够引发细胞反应的细胞与所述肽或多肽接触足够的时间，所述细胞反应的强度指示肽或多肽的量，(b) 测量细胞反应。为了测量细胞反应，样本或处理的样本优选地加入到细胞培养物中，且测量内部和外部的细胞反应。细胞反应可包括报告基因的可测量的表达或物质如肽、多肽或小分子的分泌。表达或物质将产生与肽或多肽的量相关的强度信号。
优选地，测定肽或多肽的量还包括以下步骤：测量获自样本中的肽或多肽的特异性强度信号。如前所描述，该信号可以是以 m/z 变量观测到的对肽或多肽具有特异性的信号强度，其是在对肽或多肽特异的质谱或NMR 谱中观测到的。
测定肽或多肽的量优选地包括步骤 (a) 将肽与特异性配体接触，(b)（任选地）去除未结合的配体，(c)测量结合配体的量。结合的配体将产生强度信号。根据本发明的结合均包括共价和非共价结合。根据本发明的配体可以是任何与本文描述的肽或多肽结合的化合物，如肽、多肽、核酸或小分子。优选的配体包括抗体、核酸、肽或多肽，如肽或多肽的受体或结合配偶体及其包含肽的结合结构域的片段，和适体如核酸或肽适体。制备此类配体的方法是本领域公知的。例如，商业供应商也提供合适的抗体或适体的鉴定和生产。本领域普通技术人员熟悉开发此类具有更高亲和力或特异性配体的衍生物的方法。例如，随机突变可以被引入核酸、肽或多肽。然后，这些衍生物可以根据本领域已知的筛选过程，如噬菌体表面展示技术来检测结合。如本文所提到的，抗体包括多克隆和单克隆抗体，以及包括其片段如能够结合抗原或半抗原的Fv、Fab 和F(ab)2 片段。本发明还包括单链抗体和人源化杂交抗体，其中，显示所需要的抗原-特异性的非人类供体抗体的氨基酸序列与人类受体抗体的序列组合。供体序列应经通常包括至少供体的抗原结合氨基酸残基，但也可包括供体抗体的其它结构性和/或功能性相关氨基酸残基。这类杂交物可以通过本领域熟知的几种方法制备。优选地，配体或试剂与肽或多肽特异性结合。根据本发明的特异性结合是指配体或试剂不应实质上与存在于待分析的样本中的另一种肽、多肽或物质结合（“交叉反应”）。优选地，相比于任何其它相关肽或多肽，特异性结合的肽或多肽应以亲和力的至少3 倍，更优选至少10 倍，以及甚至更优选至少50 倍被结合。非特异性结合可以被允许，如果其仍能被明确区分和检测，如根据Western 印迹中它的大小或通过样本中其相对更高的丰度。配体的结合可以通过本领域已知的任何方法检测量。优选地，所述方法是半定量或定量地。合适的方法如下描述。
首先，配体的结合可以如通过NMR或表面等离振子共振直接测量。
第二，如果配体也作为感兴趣的肽或多肽的酶活性的底物，可测量酶反应产物（如，蛋白酶的量可以通过如在 Western 印迹上测量已剪切的底物的量来测量）。或者，配体可本身显示酶的性质，“配体/肽或多肽”复合物或被肽或多肽结合的配体可分别与合适的底物接触，通过强度信号的产生进行检测。对于酶的反应产物的测量，优选底物的量是饱和的。底物也可在反应前用可测量的标签标记。优选地，样本与底物接触足够长的时间。足够长的时间是指产生可检测的，优选可测量的产物的量所必要的时间。可以测量出现指定（如可观察的）量的产物所必要的时间，而不是测量产物的量。
第三，配体可与标记共价或非共价连接（coupled），允许观察和测量配体。标记可以通过直接或间接的方法进行。直接标记包括将标签直接(共价地或非共价地)连接到配体。间接标记涉及将第二配体结合（共价或非共价地）到第一配体。第二配体应特异性地结合到第一配体。所述第二配体可能与合适的标记连接和/或是与第二配体结合的第三配体的靶点。第二、第三或甚至更高级别（higher order）的配体的使用常常用于增强信号。合适的第二和更高级别的配体可能包括抗体、第二抗体和熟知的链霉抗生物素-生物素系统（VectorLaboratories, Inc）。配体或底物也可用一个或多个本领域已知的标记来“标记”（“tagged”）。然后，此标记可以是更高级别配体的靶点。合适的标记包括生物素、异羟基洋地黄毒苷（digoxygenin）、His 标记、谷胱甘肽-S-转移酶、 FLAG、GFP、myc 标记、甲型流感病毒血凝素（HA）、麦芽糖结合蛋白等等。在肽或多肽的情况下，标记优选在N 末端和/或C 末端。合适的标记是任何通过适当的检测方法可检测到的标记。典型的标记包括金颗粒、乳胶球、9,10-二氢吖啶酯（acridan ester）、邻苯二甲酰肼、钌、酶学活性的标记、放射活性的标记、磁性标记（如“磁性球”，包括顺磁性或超顺磁性标记），以及荧光标记。酶学活性标记包括如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶及其衍生物。用于检测的合适的底物包括二氨基联苯胺（DAB）、3,3'-5,5'四甲基联苯胺、 NBT- BCIP（4-硝基氯化四氮唑蓝和5-溴-4-氯-3-吲哚-磷酸盐，可以成品储液购自Roche Diagnostics）、CDP-Star™ (AmershamBiosciences)和ECF™ (Amersham Biosciences)。合适的酶-底物组合可产生有色的反应产物、荧光或化学发光，其可以根据本领域已知的方法进行测量（如使用光敏胶片或合适的照相系统）。对于酶学反应的测量，类似地应用以上给出的标准。典型的荧光标记包括荧光蛋白（如GFP 及其衍生物）、Cy3、Cy5、德克萨斯红、荧光素和Alexa 染料（如Alexa 568）。更多的荧光标记物可购自如Molecular Probes（Oregon）。还可考虑用量子点作为荧光标记物。常用的放射性标记物包括35S、125I、32P、33P 等等。放射性标记物可以通过已知的适当的任何方法检测到，如光敏胶片或感光成像仪。根据本发明的合适的测量方法还包括沉淀法（特别是免疫沉淀）、电化学发光法（产生电的化学发光）、RIA（放射免疫测定）、ELISA（酶联免疫吸附测定）、夹心酶免疫测试、电化学发光夹心免疫测定法（ECLIA）、离解-增强的镧系元素荧光免疫测定法（DELFIA）、闪烁接近测定法（SPA）、比浊法、浊度测定法、乳胶增强比浊法或浊度测定法或固相免疫测试。更多的本领域已知的方法（如凝胶电泳、2D 凝胶电泳、SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）、Western 印迹法和质谱法）可以单独使用或与上述标记或其它检测方法组合应用。
也优选地如下测定肽或多肽的量：(a) 将含有针对上述特定肽或多肽的配体的固体载体与含有该肽或多肽的样本接触以及 (b) 测量与载体结合的肽或多肽的量。配体，优选从核酸、肽、多肽、抗体和适体中选择，优选以固定化的形式存在于固体载体上。制备固体载体的材料为本领域熟知的，并特别包括可购得的柱形材料、聚苯乙烯球、乳胶球、磁性球、胶状金属颗粒、玻璃和/或硅芯片和表层、硝酸纤维素条、膜、薄片、duracytes、反应托盘的孔和壁、塑料管等。配体或试剂可以与很多不同的载体结合。熟知的载体的例子包括玻璃、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、葡聚糖、尼龙、直链淀粉、天然或修饰的纤维素、聚丙烯酰胺、琼脂糖和磁体。为了本发明的目的，载体的性质可以是可溶的或不可溶的。将所述配体固定/固定不动（fixing/immobilizing）的合适方法是熟知的，且包括但不限于离子的、疏水的、共价的相互作用等等。也考虑使用“悬浮阵列”作为根据本发明的阵列(Nolan JP, Sklar LA. (2002). Trends Biotechnol. 20(l):9-12)。在这类悬浮阵列中，载体如微珠或微球存在于悬浮液中。阵列由不同的微珠或微球（可能是标记的，携带不同的配体）组成。生产此类阵列的方法是熟知的，例如基于固相化学和光不稳定的保护基(US5,744,305)。
术语“样本”是指体液样本，分离的细胞的样本或是来源于组织或器官的样本。体液样本可通过熟知的技术获得，且优选地包括血液、血浆、血清或尿液样本，更优选地，血液、血浆或血清样本。组织或器官样本可以通过如活检从任何组织或器官获得。分离的细胞可以通过分离技术如离心或细胞分选从体液或组织或器官获得。优选地，细胞、组织或器官样本从表达或产生本文提及的肽的细胞、组织或器官中得到。优选地，样本在患者经历手术程序前采集。更优选地，样本在实施手术程序前1天至前6周的时间窗口内采集。样本优选地在手术程序以前1天或2天采集。在稳定的患者中，即在健康状态没有变化的患者中，也优选在手术程序前1周或2周内采集样本。在不稳定的患者中，优选在手术程序前6小时、12小时或24小时内采集样本。
如本文使用的术语“比较”包括将包含于待分析样本中的肽或多肽的量与本说明书其他地方具体所指的合适的参考源的量比较。应该理解为如本文使用的比较是指相应参数或值的比较，例如，将绝对量与绝对参考量比较，而将浓度与参考浓度比较，或将获自检测样本的强度信号与参考样本相同类型的强度信号比较。本发明的方法的步骤(c)中提到的比较可以通过人工或计算机辅助来实施。对于计算机辅助的比较，可以将测定的量的值与相应合适参考的值比较，所述相应合适参考的值被计算机程序储存于数据库中。计算机程序可以进一步评价比较的结果，即自动地以合适的输出格式提供期望的评估。基于在步骤a）中测定的量和本发明的方法的参考值的比较，有可能预测受试者患上本文提及的一种或多种并发症的风险。因此，应这样选择参考值，使得在比较量中的差异或相似性允许鉴定在手术程序后处于患上急性肾损伤的风险中的患者。
因此，如本文使用的术语“参考量”指允许预测患者在手术程序后是否具有增加的患上急性肾损伤的风险的量。因此，参考可来源于（i）从以前经历手术并已知后来患上AKI的患者中采集的样本或（ii）从以前经历手术并已知在手术后未患上AKI的患者中采集的样本。优选地，基于满足上述标准（i）或（ii）的患者组得到的平均中值量确定参考量。此外，参考量可定义阈值，由此大于阈值的量应当指示受试者处于增加的AKI风险中。对个体受试者可应用的参考量可取决于多种生理参数例如年龄、性别或亚群，以及用于测定本文提及的多肽或肽的手段而变化。合适的参考量可以通过本发明的方法，从待分析的参考样本和测试样本一起测定，即同时地或连续地测定。优选的用作阈值的参考量可由正常的上限（ULN），即在来自以前经历手术并未曾患上或现在未患上如上定义的并发症的受试者（即已知在手术后未患上AKI的受试者）群的样本中发现的生理量的上限得到。可通过多种熟知技术确定给定受试者群的ULN。合适的技术可用于测定在本发明的方法中将测定的肽或多肽量的群体中值或平均值。
可建立诊断标记物（即GDF-15、钠尿肽或肌钙蛋白）的参考量，可将患者样本中的标记物水平与参考量简单比较。诊断和/或预后检测的灵敏度和特异性不仅取决于检测的分析“质量”——它们也取决于构成异常结果的定义。优选地，将在手术程序后患上急性肾损伤的患者群中的本发明的标记物的测量量的分布与没有所述并发症的患者中的所述标记物的量的分布相比较。优选地，在手术前采集的样本中测定所述分布。可使用本领域技术人员熟知的统计学方法定义阈值，所述阈值可用于区分处于患上所述并发症风险中的患者和没有风险的患者。为了此目的，特别优选计算接收者工作特征曲线，或“ROC”曲线。一般通过将变量值对其在“正常”和“疾病”群中的相对频率作图计算ROC曲线。对任意特定标记物，患有和不患有疾病的受试者的标记物水平分布将有可能重叠。在这样的情况下，检测不能以100%准确度绝对地区分正常与疾病，且重叠区指示检测不能区分正常和疾病的区间。可这样选择阈值，使得在其上（或其下，取决于标记物如何随疾病而变化）认为检测是异常的且在其下认为检测是正常的。在ROC曲线下面的区域是感知（perceived）测量允许准确鉴定病症的概率的测量。甚至当检测结果不总能提供准确数时也可使用ROC曲线。只要可以对结果分级，就可以产生ROC曲线。例如，在“疾病”样本上的检测结果可根据程度（例如1=低，2=正常，和3=高）分级。此分级可与在“正常”群中的结果相关联，并产生ROC曲线。这些方法是本领域熟知的。见，例如Hanley et al, Radiology 143: 29-36 (1982)。
在某些实施方案中，选择标记物（即GDF-15、钠尿肽或肌钙蛋白）以展示至少约70%灵敏度，更优选至少约80%灵敏度，甚至更优选至少约85%灵敏度，仍然更优选至少约90%灵敏度，和最优选至少约95%灵敏度，组合至少约70%特异性，更优选至少约80%特异性，甚至更优选至少约85%特异性，仍然更优选至少约90%特异性，和最优选至少约95%特异性。在特别优选的实施方案中，灵敏度和特异性都是至少约75%，更优选至少约80%，甚至更优选至少约85%，仍然更优选至少约90%，和最优选至少约95%。
在手术前，低于约1078 pg/ml的GDF-15的量优选地排除手术后的AKI风险。高于约1717 pg/ml的GDF-15的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约2573 pg/ml的GDF-15的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表1a中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
在手术前，低于约7.7 pg/ml或约13.3 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地排除手术后的AKI风险。高于约25.5 pg/ml或33.1 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约60.9 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表1b中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
在手术前，低于约160.3 pg/ml或约488.2 pg/ml的NT-BNP原(NT-proBNP)的量优选地排除手术后的AKI风险。高于约1118.7 pg/ml或1385.5 pg/ml的NT-BNP原的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约2227.1 pg/ml的NT-BNP原的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表1c中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
术语“约”意在指示指示量的+/- 30%，优选指示量的+/- 20%，优选指示量的+/- 10%，更优选指示量的+/- 5%。
如上所述，参考量也可来源从经历手术前且已知后来患上AKI的患者采集的样本。优选地，相对生物标记物GDF15和/或肌钙蛋白的所述参考量而言基本相同或增加的量指示手术后增加的AKI的风险。如上所述，参考量也可源自从经历手术前且已知后来患上AKI并需要血液透析的患者采集的样本。优选地，相对生物标记物GDF15和/或肌钙蛋白的所述参考量而言基本相同或增加的量指示手术后增加的需要血液透析的AKI的风险。
此外，参考量可来自从经历手术前且已知在手术后未患上AKI的患者采集的样本。优选地，相对生物标记物GDF15和/或肌钙蛋白的所述参考量而言基本相同或减少的量排除手术后的AKI风险（并因此指示所述风险低）。
有利地，本发明的方法允许在手术程序前鉴定具有增加的AKI风险的患者。这是基于以下惊人发现，即在手术程序前在患者中测定的本发明的标记物的量预测了手术程序后患者患上AKI的风险。从在患者中增加的AKI风险的测定中可立即得出实际后果：在手术程序后具有增加的患上AKI风险的患者中必须控制促成AKI的已知风险因素。这些风险因素的控制包括在手术期间和手术后小心的液体平衡。如果在手术期间使用心肺旁路，必须避免低灌流温度(Kourliouros, 见上文)。也必须避免肾毒性药物（例如非甾族抗炎药物和磺胺类药物）。此外，可能需要施用红细胞生成素(Song et al., 2009, American Journal of Nephrology, 253-260)。在所述干预前在患者中预测手术程序后的急性肾损伤风险的可能性明显对决定讨论中的患者是否适于讨论中的手术程序有影响。
应当理解，在本发明的方法的另一个方面，所述方法是在将经历手术程序的风险患者中预测患上急性肾损伤的风险的方法，其包括以下步骤：将在患者样本中测定的GDF-15和/或肌钙蛋白的量与本文其他地方描述的合适的参考量相比较，从而预测患者患上急性肾损伤的风险。
在本发明的优选实施方案中，除了GDF-15和/或肌钙蛋白的量以外还测定钠尿肽的量。
术语“钠尿肽”包含心房钠尿肽（ANP）型和脑钠尿肽（BNP）型肽及其具有相同预测潜能的变体。根据本发明的钠尿肽包括ANP-型和BNP-型肽及其变体（参见如Bonow, R.O. (1996). New insights into the cardiac natriuretic peptides. Circulation 93: 1946-1950)。ANP-型肽包含前ANP 原（pre-proANP）、ANP 原、NT-ANP 原和ANP。 BNP-型肽包含前BNP 原、BNP 原、NT-BNP 原和BNP。前肽原（pre-pro peptide）（在前BNP 原情况中是134 个氨基酸）包含短信号肽，其被酶学切割而释放肽原（在BNP 原情况中是108 个氨基酸）。肽原进一步被切割成N 末端肽原（NT-肽原，在NT-BNP原情况中是76 个氨基酸）和活性激素（在BNP 情况中是32 个氨基酸、在ANP 情况中是28 个氨基酸）。优选地，根据本发明的钠尿肽是NT-ANP 原、ANP、NT-BNP原、BNP 和其变体。ANP 和BNP 是活性激素，且具有比它们各自的非活性相关物NT-ANP原和NT-BNP 原更短的半衰期。BNP 在血液中被代谢，而NT-BNP 原作为完整分子在血液中循环，并且如此被肾清除。NT-BNP 原的体内半衰期是120 分钟，比BNP 的半衰期20 分钟长(Smith MW, Espiner EA, Yandle TG, Charles CJ, Richards AM. Delayed metabolism of human brain natriuretic peptide reflects resistance to neutral endopeptidase. J Endocrinol. 2000; 167: 239-46)。用NT-BNP 原进行预分析更加地稳固，其允许样本被容易地运送至中央实验室(Mueller T, Gegenhuber A, Dieplinger B, Poelz W, Haltmayer M. Long-term stability of endogenous B-type natriuretic peptide (BNP) and amino terminal proBNP (NT-BNP原) in frozen plasma samples. Clin Chem Lab Med 2004; 42: 942-4.)。血液样本可以在室温下储存数日或可以没有回收损失地被邮寄或运送。相反，BNP 在室温或4摄氏度下保存48 小时导致至少20％浓度的损失(Mueller T, Gegenhuber A, et al., Clin Chem Lab Med 2004; 42: 942-4, 见上文; Wu AH, Packer M, Smith A, Bijou R, Fink D, Mair J, Wallentin L, Johnston N, Feldcamp CS, Haverstick DM, Ahnadi CE, Grant A, Despres N, Bluestein B, Ghani F. Analytical and clinical evaluation of the Bayer ADVIA Centaur automated B-type natriuretic peptide assay in patients with heart failure: a multisite study. Clin Chem 2004; 50: 867-73.)。因此，取决于感兴趣的时间过程或特性，测量活性或非活性形式的钠尿肽都可以是有优势的。根据本发明的最优选的钠尿肽是NT-BNP 原或其变体。如上简述，依照本发明提及的人NT-BNP原是包含优选地在长度上76 个氨基酸相应于人NT-BNP 原分子N 末端部分的多肽。人BNP 和NT-BNP 原的结构已经在现有技术中详细说明，如 WO 02/089657、WO 02/083913、Bonow 1996, New Insights into the cardiac natriureticpeptides. Circulation 93: 1946-1950。优选地，本文使用的人NT-BNP 原是公开于EP 0 648 228Bl中的人NT-BNP 原。这些现有技术文献作为对其所公开的NT-BNP 原的特异性序列和其变体的参考并入本文。
此外，依照本发明已发现，在手术程序后的GDF-15的量也指示增加的患上急性肾损伤的风险。
因此，本发明也考虑在已经历手术程序的风险患者中预测患上急性肾损伤的风险的方法，其包括以下步骤：
a) 测定患者样本中的GDF-15的量；
b) 比较测定量和参考量，由此预测患者患上急性肾损伤的风险。
上面提供的术语的解释和定义应用必要的变更。应当理解，为了本方法，在手术程序已完成后，优选地在手术后不超过1、2或3天的时间窗口内采集样本。更优选在干预完成后立即或不超过1天内采集样本。最优选在手术后立即采集样本。术语“在手术后立即”优选地指在手术后不超过约0.5，不超过约1, 不超过约2, 不超过约3或不超过约6小时，最优选在手术后不超过0.5小时内采集样本。本发明的方法可在手术后实践，以尽可能早地诊断已经历手术程序的患者是否具有增加的患上急性肾损伤的风险。为了有效对抗此风险，必须尽可能早的采取治疗措施。
在手术后立即采集的样品中，低于约1807 pg/ml的GDF-15的量优选地排除AKI风险。高于约3389 pg/ml的GDF-15的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约6393 pg/ml的GDF-15的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。
在手术后1天采集的样品中，低于约6375 pg/ml的GDF-15的量优选地排除AKI风险。高于约11988 pg/ml的GDF-15的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约14507 pg/ml的GDF-15的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表2a中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
在手术后2天采集的样品中，低于约2352 pg/ml的GDF-15的量优选地排除AKI风险。高于约8034 pg/ml的GDF-15的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约8929 pg/ml的GDF-15的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表2a中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
在手术后3天采集的样品中，低于约1903 pg/ml的GDF-15的量优选地排除AKI风险。高于约4675 pg/ml的GDF-15的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约5938 pg/ml的GDF-15的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表2a中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
在手术后立即采集的样品中，低于约176.6 pg/ml或约312.4的肌钙蛋白的量优选地排除AKI风险。高于约503.6 pg/ml或约593.1 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约640.3 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表2b中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
在手术后1天采集的样品中，低于约364.5 pg/ml或约863.9 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地排除AKI风险。高于约1108.1 pg/ml或约1217.3 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约1280.9 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表2b中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
在手术后2天采集的样品中，低于约279.5 pg/ml或约537.6 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地排除AKI风险。高于约739.1 pg/ml或约856.0 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约981.3 pg/ml或约2006.1 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表2b中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
在手术后3天采集的样品中，低于约182.7 pg/ml或约370.9 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地排除AKI风险。高于约492.6 pg/ml或约812.5 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约575.0 pg/ml或约1424.2 pg/ml的肌钙蛋白的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表2b中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
在手术后立即采集的样品中，低于约139.2 pg/ml或约368.6的NT-BNP原的量优选地排除AKI风险。高于约924.6 pg/ml或约940.3 pg/ml的NT-BNP原的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约1933.3 pg/ml的NT-BNP原的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表2c中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
在手术后1天采集的样品中，低于约914.1 pg/ml或约1560.7 pg/ml的NT-BNP原的量优选地排除AKI风险。高于约1972.2 pg/ml或约2565.1 pg/ml的NT-BNP原的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约3296.2 pg/ml或约4876.7 pg/ml的NT-BNP原的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表2c中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
在手术后2天采集的样品中，低于约1667.0 pg/ml或约2717.2 pg/ml的NT-BNP原的量优选地排除AKI风险。高于约4618.5 pg/ml或约4953.2 pg/ml的NT-BNP原的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约6597.7 pg/ml的NT-BNP原的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表2c中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
在手术后3天采集的样品中，低于约1812.3 pg/ml或约2825.0 pg/ml的NT-BNP原的量优选地排除AKI风险。高于约4983.7 pg/ml或约5393.4 pg/ml的NT-BNP原的量优选地指示手术后增加的AKI风险。高于约5291.9 pg/ml的NT-BNP原的量优选地指示增加的需要血液透析的急性肾损伤的风险。可进一步采用基于下表2c中列举的第75百分位（用于确定）或基于第25百分位（用于排除）的所述阈值。
根据前述，本发明的方法也可应用于预测受试者是否需要包括血液透析的肾替代疗法或用于预测死亡率风险，和优选地，增加的死亡率风险。
应当理解，在本发明的方法的另一个方面，所述方法是用于在已经历手术程序的风险患者中预测患上急性肾损伤的风险的方法，其包括以下步骤：将在患者样本中测定的GDF-15的量与本文其他地方描述的合适的参考量相比较，从而预测患者患上急性肾损伤的风险。
在本发明的优选实施方案中，除了GDF-15的量以外还测定钠尿肽和/或肌钙蛋白的量。
此外，本发明涉及用于决定风险患者是否适于手术程序的方法，其包括以下步骤：
a) 测定患者样本中的GDF-15和/或肌钙蛋白的量；
b) 比较测定值和合适的参考值，由此决定患者是否适于手术程序。
对每个个体患者，必须平衡手术程序的潜在益处和其潜在副作用。这些潜在副作用之一是急性肾损伤。因为本发明的方法允许在个体基础上的风险预测，可基于患者的特定需求和风险进行有关手术程序的决定。因此，“决定风险患者是否适于手术程序”指进行如上所述的风险分层，以平衡所述干预的风险和益处以及提供实施或不实施干预的建议。
在本发明的优选实施方案中，手术程序是冠状动脉旁路移植术。尽管CABG改善了患者的生活质量，其不导致延长的存活(Eagle et al, 1999, J. Am Coll Cardiol 34: 1262)。因此，在计划的CABG的情况下，必须平衡AKI的潜在致命影响和在CABG后潜在的改善的生活质量。
优选地，如本文其他地方描述的以后处于患上AKI风险中的患者不适于手术程序。有关在风险患者中进行手术程序的决定优选地基于在此申请中上面提供的GDF-15和/或肌钙蛋白的参考量。
应当理解，在本发明的方法的另一个方面，所述方法是用于决定风险患者是否适于手术程序的方法，其包括以下步骤：将在患者样本中测定的GDF-15和/或肌钙蛋白的量与本文其他地方描述的合适的参考量相比较，从而决定患者是否适于手术程序。
在本发明的优选实施方案中，除了GDF-15和/或肌钙蛋白的量以外还测定钠尿肽的量。
此外，本发明涉及生物标记物GDF15和/或肌钙蛋白在将要经历手术程序的患者样本中用于预测患上急性肾损伤的风险的用途。
此外，本发明涉及特异性结合GDF15的检测试剂和/或特异性结合肌钙蛋白的检测试剂在将要经历手术程序的患者样本中用于预测患上急性肾损伤的风险的用途。
本发明也涉及生物标记物GDF15和/或肌钙蛋白在风险患者样本中用于决定所述患者是否适于手术程序的用途。
此外，本发明涉及特异性结合GDF15的检测试剂和/或特异性结合肌钙蛋白的检测试剂在风险患者样本中用于决定所述患者是否适于手术程序的用途。
本发明也涉及生物标记物GDF15在已经历手术程序的风险患者样本中用于预测所述患者患上急性肾损伤的风险的用途。
此外，本发明涉及特异性结合GDF15的检测试剂在已经历手术程序的风险患者样本中用于预测所述患者患上急性肾损伤的风险的用途。
如本文使用的术语“检测试剂”优选地指当上面提及的生物标记物之一在样本中存在时，能够特异性识别并结合上面提及的生物标记物之一的试剂。此外，所述试剂应当允许直接或间接检测由所述试剂和所述生物标记物形成的复合物。直接检测可通过在试剂中包含可检测的标签实现。间接标记可通过特异性结合包含生物标记物和检测试剂的复合物的另一种试剂实现，其中所述另一种试剂能够产生可检测的信号。可用作检测试剂的合适的化合物是本领域熟知的。优选地，检测试剂是特异性结合生物标记物的抗体（例如单克隆或多克隆抗体）或适体。
此外，本发明涉及用于在将要经历手术程序的风险患者中预测患上急性肾损伤风险的设备，其包括：
a) 分析元件，用于测定患者样本中的GDF-15和/或肌钙蛋白的量；和
b) 评估元件，用于比较测定量与合适的参考量以及用于预测患者患上急性肾损伤的风险。
如本文使用的术语“设备”涉及至少包含彼此可操作地连接以实践本发明的方法的上述装置的装置系统。测定本发明的标记物的量的优选装置和实施比较的装置在与本发明的方法相关的上文中公开。如何以操作方式连接这些装置将取决于包括在设备中的装置的类型。例如，当应用自动测定本发明的基因产物的量的分析元件时，由所述自动操作分析元件获得的数据可以通过例如作为评估元件的计算机处理，以得到期望的结果。优选地，在这种情况中，这些装置被包括在单一设备中。
优选的合适的参考量在本文其他地方描述。
所述设备优选地包括用于测量应用的样本中的GDF-15和/或肌钙蛋白的量的分析元件，和用于处理得到的数据的评估元件。优选地，评估元件包含具有存储的参考量的数据库和计算机程序代码，当所述代码切实地嵌入计算机时实施测定量和数据库中储存的参考量的比较。更优选地，评估元件包含另一种计算机程序代码，其将比较结果与风险预测相对应。在这样的情况下，也优选地设想评估元件包含另一种数据库，其中将参考量与风险相对应。
可选地，当使用例如测试条的装置测定GDF-15和/或肌钙蛋白的量时，评估元件可包含将测定量与参考量相对应的对照条或表。检测条优选地与特异性结合GDF-15和/或肌钙蛋白的配体连接。条或设备优选地包括检测所述GDF-15和/或肌钙蛋白与所述配体结合的装置。优选的用于检测的装置公开于涉及上述本发明方法的相关的实施方案中。在这种情况中，由于用户手册中给出的指导和解释，系统用户将量的测定结果与其诊断或预后值结合在一起，所以分析元件和评估元件被可操作地连接。在这种实施方案中，分析元件和评估元件可以分离的设备出现，且优选地被包装在一起成为试剂盒。本领域普通技术人员应认识到如何连接这些装置而不需要进一步的劳动。优选的设备是那些可被没有专业临床医生的特定知识的人使用的设备，如，测试条或电子设备，其只需加载样本。结果可以用原始数据的输出形式给出，这些数据需要临床医生的解释。但是优选地，装置的输出是处理过的，即评估过的原始数据，不需要专业临床医生就能解释。进一步优选的设备包括根据本发明的方法上面提到的分析元件/设备（如生物传感器、阵列、连接特异性识别基因产物的配体的固体载体、等离子表面共振设备、NMR 光谱仪、质谱仪等）或评价单元/设备。
此外，本发明涉及用于在将要经历手术程序的风险患者中预测患上急性肾损伤风险的试剂盒，其包括：
a) 分析试剂，用于测定患者样本中的GDF-15和/或肌钙蛋白的量；和
b) 评估元件，用于比较通过分析试剂测定的量与合适的参考量，所述元件还允许预测患者患上急性肾损伤的风险。
如本文使用的术语“试剂盒”是指前述组分的集合，所述组分可或可不包装在一起。试剂盒的组分可包含在分开的小瓶中（即具有分开部分的试剂盒），或在单个小瓶内提供。此外，应当理解本发明的试剂盒将被用于实践本文上面提及的方法。优选地，设想所有组分以立即使用的方式提供，以实践上面提及的方法。另外，试剂盒优选地包含实施所述方法的说明书。说明书可通过纸或电子形式的用户手册提供。例如，手册可包含用于解释当使用本发明的试剂盒实施上述方法时得到的结果的说明。试剂盒将包含分析试剂。该试剂能够特异性识别受试者样本中的GDF-15和/或肌钙蛋白。此外，所述试剂在与GDF-15和/或肌钙蛋白结合后，优选地将能够产生可检测的信号，其强度与样本中存在的GDF-15和/或肌钙蛋白的量相关。取决于产生的信号类型，可应用本领域熟知的方法检测信号。优选地用于本发明的试剂盒的分析试剂包括抗体或适体。分析试剂可存在于本文其他地方描述的检测条上。这样检测的GDF-15和/或肌钙蛋白的量可在评估元件中被进一步评估。优选的用于本发明的试剂盒的评估元件包括在本文其他地方提及的评估元件。
在不同的方面，本发明也涉及在患者，优选风险患者中诊断心肌梗死（MI）的方法，其包括以下步骤：
a) 测定患者样本中的肌钙蛋白T的量；
b) 比较肌钙蛋白T的测定量与合适的参考量；和
c) 基于步骤b）的结果诊断所述患者是否患上MI。
此外，在本发明的还另一个方面，通过测定TGF-ß而不是GDF-15实施所述方法。
在本说明书中引用的所有参考对于它们全部公开内容和本发明中特别提到的公开内容都通过参考并入本文。
以下实施例仅旨在说明本发明。它们不应以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
患者、材料和方法
在研究中包括总共126位经历冠状动脉旁路移植（CABG）术的连续患者（consecutive patients）。有68位男性和58位女性，中值年龄68（52-81）岁。血清肌酸酐水平在所有患者中都正常。所有患者患有2支或更多支血管疾病，如通过至少一个超过内腔50%的狭窄指示。跟踪了患者30天的死亡率和急性肾损伤的发展。研究终结点是：急性肾损伤（AKI，在手术后3天内至少0.3 mg/dl的肌酸酐增加），需要新的血液透析或死亡（在手术后30天内）。在手术前和立即在手术后，以及手术后1、2和3天采血。离心30分钟样本并储存在-20℃直至分析。
使用来自Roche/Hitachi的COBAS分析仪使用夹心免疫测定法测定GDF-15, 肌钙蛋白T和NT-BNP原。测定包括特异性针对各个多肽的2种单克隆抗体。第一种是生物素化的，和第二种是用三(2,2’-联吡啶)钌(II)复合物标记的。在第一个孵育步骤中，2种抗体与样本孵育。形成包含待测肽和2种不同抗体的夹心复合物。在下一个孵育步骤中，对此复合物加入链霉抗生物素包被的小珠。小珠与夹心复合物结合。然后将反应混合物吸移至测量小室，其中小珠被磁力捕获在电极表面。然后应用电压诱发钌复合物的化学发光发射，通过光电倍增管测量此发射。光发射量取决于电极上的夹心复合物的量。肌钙蛋白T测定的测量范围是3 pg/ml至10000 pg/ml，GDF-15的是300 pg/ml至20000 pg/ml。可测量5 pg/ml至35000 pg/ml之间的NT-BNP原的量。
使用修改的Jaffe法(Foster-Swanson A et al., 1994, Clinical Chemistry, Abstract #361; Seelig HP和Wüst H, 1969, Ärztliches Labor, 15: 34-39; Bartels H et al., 1972, Clinical Chimica Acta, 37: 193-197)测定肌酸酐。简言之，苦味酸（picrinic acid）与肌酸酐在碱性溶液中形成黄橙色复合物。使用Roche/Hitachi分析仪光度检测所述复合物。
表1a: 手术前的GDF-15水平
表1b: 手术前的肌钙蛋白T水平
表1c: 手术前的NT-BNP原水平
Figure 632314DEST_PATH_IMAGE004
表1a至1c显示在CABP后患上急性肾损伤的患者组具有增加的GDF-15, 肌钙蛋白T和GDF-15的中值。此外，在手术前上述生物标记物的中值在手术后患上严重情况的AKI（需要血液透析）的患者组中较高。因此，通过生物标记物的预测区分了不同严重度的AKI。
表2a: 在手术后不同时间点的GDF-15水平 [pg/ml]
Figure 27523DEST_PATH_IMAGE005
。
表2b: 在手术后不同时间点的肌钙蛋白T水平 [pg/ml]
Figure 638633DEST_PATH_IMAGE006
。
表2c: 在手术后不同时间点的NT-BNP原水平 [pg/ml]
。
如可从表2a至2c中所观察到的，也可在心血管手术后鉴定可能经历并发症的患者。生物标记物不仅预测了AKI的发生，而且预测了严重度。患上严重情况的需要血液透析的AKI的患者比患上不需要血液透析的AKI的患者一般具有更高的GDF-15、肌钙蛋白T和NT-BNP原水平。
实施例2
个体患者案例
案例1：
62岁男性，患有三支血管疾病（3-vessel disease）和多处狭窄，经历CABG。他具有长期动脉性高血压，无糖尿病或吸烟史。他的脂类在正常范围内。然而，他具有肥胖症史。在手术前和后得到以下结果：
Figure 603495DEST_PATH_IMAGE008
患者从CABG中恢复，没有其他并发症。没有出现AKI。
在手术前，GDF-15和NT-BNP原的量低于指示手术后增加的AKI风险的参考量（分别是1717 pg/ml和1119 pg/ml）。肌钙蛋白T的量甚至指示可排除增加的AKI风险（TnT低于13.3 pg/ml）。
案例2：
58岁男性，患有二支血管疾病和多处狭窄，经历CABG。他以前是吸烟者，具有动脉性高血压且无糖尿病。他的脂类在正常范围内。在手术前和后得到以下结果：
Figure 802395DEST_PATH_IMAGE009
患者经历了急性肾损伤但自然恢复了，无需急性透性。
在手术前测定的GDF-15的量指示增加的需要肾替代疗法的AKI的风险。肌钙蛋白T的量略低于指示增加的AKI风险的阈值(25.5 pg/ml)。NT-BNP原的量指示增加的AKI风险。总的来说，3种标记物中的2种指示存在增加的AKI风险。血液透析的必要性也被一种标记物所预测到。因此，AKI的发生符合预期。
案例3：
62岁男性，患有广泛的（extensive）三支血管疾病，经历CABG。他在手术前出现过呼吸困难，并且他报告在过去发作过症状性心力衰竭，当时使用ACE抑制剂、β-阻断剂和利尿剂治疗。他的肾功能处于最低限度并因为使用髓袢利尿剂而改变。他的风险情况包括吸烟、动脉性高血压和肥胖症，但最近他的体重减轻。在手术前和后得到以下结果：
Figure 471274DEST_PATH_IMAGE010
患者在手术后患上AKI并需要血液透析。
肌钙蛋白T和NT-BNP原指示增加的需要血液透析的AKI的风险。手术前的GDF-15的量略低于指示需要血液透析的AKI风险的参考值(2573 pg/ml)。因此，所有3种标记物准确预测了AKI的出现，且2种标记物也准确预测了需要血液透析的严重情况的AKI。

Claims (15)

1.一种在将要经历手术程序的风险患者中预测患上急性肾损伤的风险的方法，其包括以下步骤：
a) 在所述患者的样本中测定GDF-15和/或肌钙蛋白的量；和
b) 比较所述测定量与参考量，由此预测所述患者患上急性肾损伤的风险。
2.一种决定风险患者是否适于手术程序的方法，其包括以下步骤：
a）在所述患者的样本中测定GDF-15和/或肌钙蛋白的量；和
b）比较所述测定量与参考量，由此决定所述患者是否适于手术程序。
3.权利要求1或2的方法，其中另外测定钠尿肽的量并与参考量比较。
4.权利要求3的方法，其中所述钠尿肽是NT-BNP原。
5.权利要求1的方法，其中测定肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)或肾损伤分子1 (KIM-1)而不是GDF-15和/或肌钙蛋白。
6.一种在已经历手术程序的风险患者中预测患上急性肾损伤的风险的方法，其包括以下步骤：
a）在所述患者的样本中测定GDF-15的量；
b）比较所述测定量与参考量，由此预测所述患者患上急性肾损伤的风险。
7.权利要求6的方法，其中另外测定钠尿肽和/或肌钙蛋白的量并与参考量比较。
8.权利要求7的方法，其中所述钠尿肽是NT-BNP原。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述急性肾损伤需要血液透析。
10.权利要求1至9中任一项的方法，其中所述手术程序是冠状动脉旁路移植。
11.生物标记物GDF15、生物标记物肌钙蛋白、特异性结合GDF15的检测试剂和/或特异性结合肌钙蛋白的检测试剂在将要经历手术程序的患者样本中用于预测患上急性肾损伤的风险的用途。
12.生物标记物GDF15、生物标记物肌钙蛋白、特异性结合GDF15的检测试剂和/或特异性结合肌钙蛋白的检测试剂在风险患者样本中用于决定所述患者是否适于手术程序的用途。
13.生物标记物GDF15和/或与其特异性结合的检测试剂在已经历手术程序的患者样本中用于预测所述患者患上急性肾损伤的风险的用途。
14.一种用于在将要经历手术程序的风险患者中预测患上急性肾损伤风险的设备，其包括：
a) 分析元件，用于测定所述患者样本中的GDF-15和/或肌钙蛋白的量；和
b) 评估元件，用于比较所述测定量与合适的参考量以及用于预测所述患者患上急性肾损伤的风险。
15.一种用于在将要经历手术程序的风险患者中预测患上急性肾损伤风险的试剂盒，其包括：
a) 分析试剂，用于测定所述患者样本中的GDF-15和/或肌钙蛋白的量；和
b) 评估元件，用于比较通过所述分析试剂测定的量与合适的参考量，所述元件还允许预测所述患者患上急性肾损伤的风险。
CN201080057747.0A 2009-12-18 2010-12-17 用于预测心脏手术患者中的肾衰竭的gdf-15和/或肌钙蛋白t Active CN102652261B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09179925.4A EP2336784B1 (en) 2009-12-18 2009-12-18 GDF-15 and/or Troponin T for predicting kidney failure in heart surgery patients
EP09179925.4 2009-12-18
PCT/EP2010/070058 WO2011073382A1 (en) 2009-12-18 2010-12-17 Gdf-15 and/or troponin t for predicting kidney failure in heart surgery patients

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102652261A true CN102652261A (zh) 2012-08-29
CN102652261B CN102652261B (zh) 2016-05-04

Family

ID=41506400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080057747.0A Active CN102652261B (zh) 2009-12-18 2010-12-17 用于预测心脏手术患者中的肾衰竭的gdf-15和/或肌钙蛋白t

Country Status (7)

Country Link
US (3) US20120252035A1 (zh)
EP (2) EP2336784B1 (zh)
JP (1) JP5719379B2 (zh)
CN (1) CN102652261B (zh)
CA (1) CA2778873C (zh)
ES (1) ES2647461T3 (zh)
WO (1) WO2011073382A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015145387A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Metanomics Health Gmbh Means and methods for determination of quality of blood samples based on metabolite panel
CN105960593A (zh) * 2013-11-04 2016-09-21 密执安大学评议会 用于慢性肾病进展预测的生物标记物和方法
CN108139409A (zh) * 2015-10-08 2018-06-08 豪夫迈·罗氏有限公司 当在外科手术之前测量时用于预测aki的风险的igfbp7
CN111638365A (zh) * 2020-04-30 2020-09-08 吉林省格瑞斯特生物技术有限公司 Gdf15快速定量检测装置及其制备方法
CN114200141A (zh) * 2021-11-03 2022-03-18 浙江大学 GDF15、uPAR、IL1RL1在制备急性肾损伤辅助诊断试剂或试剂盒中的应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2568291A1 (en) * 2011-09-07 2013-03-13 Roche Diagnostics GmbH L-FABP based diagnosis of kidney injury after an acute event or after a surgical intervention
IN2014MN00949A (zh) * 2011-11-22 2015-04-24 Astute Medical Inc
US11143659B2 (en) 2015-01-27 2021-10-12 Arterez, Inc. Biomarkers of vascular disease
EP4335451A1 (en) * 2021-06-16 2024-03-13 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Prophylactic or therapeutic agent for acute renal failure

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1983345A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-22 Roche Diagnostics GmbH Means and method for assessing the risk of a cardiac intervention in patients suffering from a stable coronary heart disease based on GDF-15
CN101410716A (zh) * 2006-03-24 2009-04-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 在有症状的患者中鉴别急性和慢性心肌坏死的工具和方法
WO2009141357A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Roche Diagnostics Gmbh Gdf-15 as biomarker in type 1 diabetes
CN101680903A (zh) * 2007-03-21 2010-03-24 比奥波托诊断股份公司 肾损伤的诊断试验

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
GB9211686D0 (en) 1992-06-03 1992-07-15 Medisinsk Innovation A S Chemical compounds
WO1999006445A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 The Johns Hopkins University School Of Medicine Growth differentiation factor-15
JP2002543841A (ja) 1999-05-17 2002-12-24 バイオファーム ゲゼルシャフト ツア バイオテクノロジシェン エントヴィックルング ウント ツム フェルトリーブ フォン ファルマカ エムベーハー ＴＧＦ−βスーパーファミリーの新規のメンバーであるＧＤＦ―１５の神経保護特性
US7632647B2 (en) 2001-04-13 2009-12-15 Biosite Incorporated Use of B-type natriuretic peptide as a prognostic indicator in acute coronary syndromes
CA2414073A1 (en) 2001-05-04 2002-11-14 Gunars E. Valkirs Diagnostic markers of acute coronary syndromes and methods of use thereof
US20090042780A1 (en) 2004-05-20 2009-02-12 Acceleron Pharma Inc Modified TGF-Beta Superfamily Polypeptides and Related Methods
US7662578B2 (en) * 2006-04-21 2010-02-16 Children's Hospital Medical Center Method and kit for the early detection of impaired renal status
JP5309026B2 (ja) * 2006-08-04 2013-10-09 メディツィニッシュ ホホシュール ハノーバー Ｇｄｆ−１５に基づく心臓インターベンションの危険性を評価するための手段および方法
WO2008060607A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Biosite Incorporated Methods and compositions for monitoring and risk prediction in cardiorenal syndrome
WO2009047283A2 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Roche Diagnostics Gmbh Means and methods for monitoring myocardial infarction and its treatment
EP2240601B1 (en) * 2007-12-27 2016-10-12 Compugen Ltd. Biomarkers for the prediction of renal injury
BRPI0907802A2 (pt) * 2008-02-29 2016-08-23 Univ Nagoya Nat Univ Corp biomarcador para lesão renal aguda e estimativa de seu prognóstico, e sua aplicação

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101410716A (zh) * 2006-03-24 2009-04-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 在有症状的患者中鉴别急性和慢性心肌坏死的工具和方法
CN101680903A (zh) * 2007-03-21 2010-03-24 比奥波托诊断股份公司 肾损伤的诊断试验
EP1983345A1 (en) * 2007-04-17 2008-10-22 Roche Diagnostics GmbH Means and method for assessing the risk of a cardiac intervention in patients suffering from a stable coronary heart disease based on GDF-15
WO2009141357A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Roche Diagnostics Gmbh Gdf-15 as biomarker in type 1 diabetes

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAASE MICHAEL ET AL: "Novel biomarkers early predict the severity of acute kidney injury after cardiac surgery in adults", 《THE ANNALS OF THORACIC SURGERY》 *
ZIMMERS TERESA A ET AL: "Growth differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 induction after kidney and lung injury", 《SHOCK》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105960593A (zh) * 2013-11-04 2016-09-21 密执安大学评议会 用于慢性肾病进展预测的生物标记物和方法
CN105960593B (zh) * 2013-11-04 2018-05-15 密歇根大学董事会 用于慢性肾病进展预测的生物标记物和方法
US10274502B2 (en) 2013-11-04 2019-04-30 The Regents Of The University Of Michigan Biomarkers and methods for progression prediction for chronic kidney disease
WO2015145387A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Metanomics Health Gmbh Means and methods for determination of quality of blood samples based on metabolite panel
CN108139409A (zh) * 2015-10-08 2018-06-08 豪夫迈·罗氏有限公司 当在外科手术之前测量时用于预测aki的风险的igfbp7
CN111638365A (zh) * 2020-04-30 2020-09-08 吉林省格瑞斯特生物技术有限公司 Gdf15快速定量检测装置及其制备方法
CN114200141A (zh) * 2021-11-03 2022-03-18 浙江大学 GDF15、uPAR、IL1RL1在制备急性肾损伤辅助诊断试剂或试剂盒中的应用
CN114200141B (zh) * 2021-11-03 2024-04-30 浙江大学 GDF15、uPAR、IL1RL1在制备急性肾损伤辅助诊断试剂或试剂盒中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013514528A (ja) 2013-04-25
WO2011073382A1 (en) 2011-06-23
CA2778873A1 (en) 2011-06-23
CN102652261B (zh) 2016-05-04
US11719710B2 (en) 2023-08-08
US20120252035A1 (en) 2012-10-04
EP3246708A2 (en) 2017-11-22
CA2778873C (en) 2022-03-22
EP2336784B1 (en) 2017-08-16
ES2647461T3 (es) 2017-12-21
EP3246708A3 (en) 2018-01-03
US20200200771A1 (en) 2020-06-25
US20160109464A1 (en) 2016-04-21
JP5719379B2 (ja) 2015-05-20
EP2336784A1 (en) 2011-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11719710B2 (en) GDF-15 and/or troponin T for predicting kidney failure in heart surgery patients
JP4823170B2 (ja) 進行型冠動脈疾患およびその合併症のインジケーターとしての心筋トロポニン
JP4944185B2 (ja) 症状のある患者における急性および慢性の心筋壊死の区別のための手段と方法
JP5015318B2 (ja) Ｇｄｆ−１５及びナトリウム利尿ペプチドを用いた、心房細動を有する患者の心不全を評価するための手段及び方法
JP2011523051A (ja) １型糖尿病におけるバイオマーカーとしてのｇｄｆ−１５
US20100279431A1 (en) Use of bnp-type peptides for predicting dialysis need
CN101173928A (zh) 鉴别急性呼吸短促的心源性和肺源性病因的装置和方法
EP1890154B1 (en) Cardiac troponin as an indicator of advanced coronary artery disease
JP2011523044A (ja) 拡張型心筋症の区別のための及び特異的治療とその結果の基礎としてのマルチマーカーパネル
JP2010539449A (ja) 右心不全の異なる病因の鑑別
JP5198565B2 (ja) 心疾患に関連する又は関連しないｇｄｆ−１５の上昇の区別のための手段及び方法
JP2011501113A (ja) 急性冠症候群を有する患者での既存の心筋機能不全の評価のためのナトリウム利尿ペプチド／トロポニン比
JP6608285B2 (ja) 心不全リスクの予測改善のためのバイオマーカー
JP2008102129A (ja) 急性肺塞栓症用生化学マーカー
JP2010537212A (ja) 息切れの原因の鑑別におけるサーファクタントプロテインｂ及びｄ
JP4664939B2 (ja) 息切れの心臓原因および肺原因を鑑別するための手段および方法
JP5307141B2 (ja) 心筋梗塞の早期予測因子としてのミオグロビン
JP2011523072A (ja) １型糖尿病を有する患者の合併症の評価
WO2014009418A1 (en) TnT, NTproBNP, sFlt-1 for CURB65 IN PNEUMONIA

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant