CN102643222A - 制备盐酸罗匹尼罗中间体4-(β-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮新方法 - Google Patents
制备盐酸罗匹尼罗中间体4-(β-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于制备盐酸罗匹尼罗中间体4-(β-羟乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的新方法，属药物化学技术领域，其制备方法包括：以4-(2-苯甲酰氧基乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮为原料，在惰性气体保护及还原催化剂存在下，在溶剂中用氢供体还原制得4-(β-羟乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。本发明整个合成工艺无需高温高压加氢，具有反应条件温和、操作简单、成本低廉、产物收率高等优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种盐酸罗匹尼罗中间体4-(β-羟乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备工艺。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病，是一种主要发生于中、老年人的慢性神经元变性疾病，严重影响国民生活质量，给社会和家庭带来巨大心理压力和经济负担。左旋多巴是最早的治疗药物，但大多数患者在使用治疗一段时间后会出现“开关现象”，甚至动作困难和精神改变等外周或中枢神经副作用。多巴胺受体激动剂是抗帕金森病药物市场中很重要的一类药物，通常用于初始治疗，多在左旋多巴疗效不足时作为辅助治疗药，以减少高剂量左旋多巴对神经元的损伤，此类药物中，以罗匹尼罗最为出色。
罗匹尼罗(ropinirole)是第一个具有选择性非麦角林(nonergoline)结构的多巴胺D2受体激动剂，由英国史克制药公司开发，1996年在英国首次上市。与第一代多巴胺激动剂的区别在于它没有麦角林结构，能够高特异性、选择性地刺激多巴胺D受体，从而减少L-dopa所致运动障碍发生率，避免严重的肺部并发症、周围水肿、红斑性肢痛及胸膜、腹膜后纤维化等麦角类激动剂副作用。同时该药耐受性好、药动学性质良好，生物利用率50％左右，具有神经保护作用等，临床使用剂量小，既可单独应用，又可与左旋多巴合用以解决其严重不良反应和疗效衰退现象，效果优于包括溴隐亭在内的现有药物。
目前文献报道的盐酸罗匹尼罗的合成路线，主要是以2-甲基-3-硝基苯乙酸、3-氨基苯乙基的卤素化合物、异苯并二氢呋喃、4-吲哚甲醛和邻溴乙基苯甲醛为原料来制备，然而这些方法均存在原料价格昂贵、毒性大、反应条件苛刻、反应收率低等缺点，如专利US4452808以2-甲基-3-硝基苯乙酸为起始原料经十一步反应得到罗匹尼罗，步骤太长、原料不易得且需使用剧毒品氰化钠；另外申请号为200910029165、2006100812218、200480040698的专利的文章等也均存在不同程度的问题：200910029165中提及中间体2-溴乙基苯甲醛使用溴素合成，溴素刺激性强对生产人员危害性高。2006100812218中提及中间体N，N-二丙基-3-硝基-4-氯苯乙胺的制备使用到活性极高的LiAlH4，LiAlH4在潮湿空气中水解并引起燃烧，遇水则会剧烈反应引起爆炸，不适宜工业化生产，另外其中间体4-(N，N-二丙基乙基)-1，3-二氢-2-吲哚酮(罗 匹尼罗)的其制备，采用催化氢化反应，反应时间长达45小时，生产周期较长，工业化生产时人工、能耗成本较大。200480040698中提及用4-(2’-氨基乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐同丙醛生成席夫碱，再经钯碳催化还原，发生还原胺化反应，制得盐酸罗匹尼罗，但其粗品收率仅为41％，纯度90％，成品精制收率85％，纯度95％，杂质量过大，不能用于药物制剂。
浙江大学许慧钢硕士论文所报道的盐酸罗匹尼罗合成路线共九步反应(如下图所示)，总收率18.4％，其中由化合物II制备化合物III的总收率为78％，该条路线虽然无高毒性、无严重污染环境的原材料，且原材料价格便宜来源广泛，较上述其他路线原料成本更低，更具有工业化生产价值，但是总收率不高。
本申请公开的方法以4-(2-苯甲酰氧基乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮为原料，在惰性气体保护及还原催化剂存在下，在溶剂中用氢供体还原制得4-(β-羟乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，收率可达90％～95％，由化合物II制备成化合物III总收率可达85％～90％，相较许慧钢报道的收率有明显提高。本发明整个合成工艺无需高温高压加氢，具有反应条件温和、操作简单、成本低廉、产物收率更高等优点，适合工业化生产。
经科技部西南信息中心查新中心的查新报告显示，目前尚未在公开文献中检索到与本发明申请相同的文献报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种操作简单、成本低廉且适宜工业化生产的盐酸罗匹尼罗合成路线，发明人现已完成本发明。
为达到此目的，本发明涉及一种用于制备盐酸罗匹尼罗中间体(结构式如下的化合物I)4-(β-羟乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的新方法，
包括以下步骤：在惰性气体保护及还原催化剂存在下，在溶剂中，用氢供体处理结构式如下的化合物II
高收率的制得化合物I。
进一步，所述的化合物I的制备方法中所述惰性气体为氮气和氩气，更优选的是氮气；所述的还原催化剂为氢氧化钯，雷尼镍、铂、钉催化剂，更优选的是氢氧化钯；所述的溶剂为单一溶剂或混合溶剂，包括以下一种或多种溶剂：丙酮、甲基异丁酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水，更优选的是甲醇和水的混合溶液；所述的氢供体为甲酸盐如甲酸铵、甲酸钠，甲酸、水合肼，更优选的是甲酸铵。
进一步，所述的氢氧化钯，其用量为化合物II重量的0.05～0.5倍，更优选的为0.2倍。
进一步，所述的溶剂，甲醇用量为化合物II重量的3～30倍，水用量为化合物II重量的2～10倍，更优选的为甲醇15倍，水5倍。
进一步，所述的甲酸铵，其用量为化合物II摩尔量的1.0～4.0倍，更优选的是1.8～2.1倍。
本发明的有益结果在于：本发明的合成工艺无需高温高压加氢，具有反应条件温和、操 作简单、成本低廉、产物收率高等优点，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、化合物I的制备
向反应瓶中通入氮气，依次加入化合物II 44.0g，氢氧化钯8.8g，甲醇835ml，升温至40～50℃，滴加17.6g甲酸铵的水溶液(用220ml水溶解甲酸铵)，滴毕，保温反应30～40分钟，反应完毕，趁热抽滤，依次用水、二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液，分液，水层以二氯甲烷萃取，二氯甲烷层减压蒸干，得类白色固体37.3g，纯度97.8％。
实施例2、化合物I的制备
向反应瓶中通入氮气，依次加入化合物II 35.0g，5％钯碳17.5g，甲醇700ml，升温至回流，滴加17.0g 90％甲酸的水溶液，滴毕，保温反应30～40分钟，反应完毕，趁热抽滤，依次用水、二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液，分液，水层以二氯甲烷萃取，二氯甲烷层减压蒸干，得类白色固体26.1g，纯度96.1％。
实施例3、化合物I的制备
向反应瓶中通入氮气，依次加入化合物II 35.0g，雷尼镍5.0g，乙醇700ml，升温至回流，滴加17.0g 90％甲酸的水溶液，滴毕，保温反应30～40分钟，反应完毕，趁热抽滤，依次用水、二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液，分液，水层以二氯甲烷萃取，二氯甲烷层减压蒸干，得类白色固体27.3g，纯度96.6％。
实施例4、化合物III的制备
将实施例1所述化合物I 37.3g投入反应瓶，加入甲醇70ml，水140ml，搅拌下，升温至30～40℃，滴加30％氢氧化钠水溶液，当pH值为13～14时停止滴加，保温反应30～40分钟，反应完毕，蒸出部分溶剂，用2N盐酸调pH值为7～8，温度降低至晶体析出，保温析晶1.0～1.5小时，抽滤，滤饼用水洗涤，抽干，烘干至恒重，得化合物III 21.6g，纯度98.7％。。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (5)
1.一种用于制备结构式如下的化合物I
的新方法，其包括以下步骤：在惰性气体保护及还原催化剂存在下，在溶剂中，用氢供体处理结构式如下的化合物II
高收率的制得化合物I。
2.根据权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于：
2.1所用惰性气体为氮气，氩气。更优选的是氮气。
2.2所用还原催化剂为钯碳、氢氧化钯，雷尼镍、铂、钉催化剂，更优选的是氢氧化钯。
2.3所用溶剂为单一溶剂或混合溶剂，包括以下一种或多种溶剂：丙酮、甲基异丁酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水，更优选的是甲醇和水的混合溶液。
2.4所用氢供体为甲酸盐如甲酸铵、甲酸钠，甲酸、水合肼，更优选的是甲酸铵。
3.根据权利要求2.2所述的氢氧化钯，其用量为化合物II重量的0.05～0.5倍，更优选的为0.2倍。
4.根据权利要求2.3所述的溶剂，甲醇用量为化合物II重量的3～30倍，水用量为化合物II重量的2～10倍，更优选的为甲醇15倍，水5倍。
5.根据权利要求2.4所述的甲酸铵，其用量为化合物II摩尔量的1.0～4.0倍，更优选的是1.8～2.1倍。
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| CN108440376A (zh) * | 2018-05-08 | 2018-08-24 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种盐酸罗匹尼罗的制备方法 |
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2012
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120822 |