CN102633749A - 1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法，依次包括如下步骤：以对乙酰氨基酚为原料，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在缚酸剂存在下，与2-卤代乙基甲基醚反应得到N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺，然后在强碱或强酸的水溶液中水解得到4-(2-甲氧乙氧基)苯胺，最后4-(2-甲氧乙氧基)苯胺与双(2-卤代乙基)胺盐酸盐反应得到1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐。采用本发明制备1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐操作简单，路线短，收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗帕金森病的药物(preladenant)的关键中间体1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法。
背景技术
现有的制备1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的方法都是以1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪作为中间体经过醚化、水解得到。Jiyunichirou O等人以对氨基苯酚与二乙醇胺为原料，在磷酸的作用下缩合环化，然后经乙酰化、醚化、水解得到目标产物(JP57042679；Bioorg.Med.Chem.Lett，2007(17)：1659-1662)；李娴洁等人以由六水合哌嗪和对硝基氯苯为原料，经取代、乙酰化、还原、重氮化、水解得到1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪，最后经醚化，水解得到目标产物，总收率24.56％(华西药学杂志，2005，20(3)：243-244)；林韩芬等人以二乙醇、氢溴酸和对氨基苯甲醚为原料，经环合、脱甲醚、乙酰化、醚化、水解得到目标产物，总收率20％左右。上述这几种方法步骤较长，收率不高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、路线短、高收率的制备1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的方法。
本发明的1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法，依次包括如下步骤：
第一步，以对乙酰氨基酚为原料，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在缚酸剂存在下，与2-卤代乙基甲基醚在80～100℃下反应15～25h，然后将反应液抽滤，滤液减压蒸馏，得固体N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺，所用2-卤代乙基甲基醚与对乙酰氨基酚的摩尔比为1～2∶1，所用缚酸剂与对乙酰氨基酚的摩尔比为1～2∶1，所用N，N-二甲基甲酰胺与对乙酰氨基酚的重量比为5～15∶1；
第二步，N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺在75～85℃，以低分子醇为溶剂，与强碱或强酸的水溶液反应20～35h，将反应液经萃取、干燥、旋转蒸发，得油状物4-(2-甲氧乙氧基)苯胺，所用强碱或强酸的水溶液中OH-或H+与N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的摩尔比为1～6∶1，低分子醇与N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的重量比5～15∶1；
第三步，4-(2-甲氧乙氧基)苯胺与双(2-卤代乙基)胺盐酸盐的C2～C5醇溶液在回流条件下反应10～20h，加入缚酸剂，继续反应20～40h后，将反应液冷却至0～5℃，经抽滤、重结晶得到固体1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐，C2～C5醇与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的重量比为5～15∶1，双(2-卤代乙基)胺盐酸盐与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的摩尔比为1～2∶1，缚酸剂与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的摩尔比为0.5～1.5∶1。
具体合成路线如下：
其中上述化合物中的X代表Cl或Br。
本发明制备方法中：
第一步中的2-卤代乙基甲基醚可以是2-溴乙基甲基醚或2-氯乙基甲基醚；
第一步和第三步中所用的缚酸剂可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；
第二步中的低分子醇为甲醇、乙醇或异丙醇，所说的强碱水溶液为质量百分比是5％～15％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，所说的强酸水溶液为质量百分比是5％～15％的盐酸或硫酸水溶液；
第三步中的双(2-卤代乙基)胺盐酸盐可以是双(2-溴乙基)胺盐酸盐或双(2-氯乙基)胺盐酸盐，所说的C2～C5醇为乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、叔戊醇、异戊醇或正戊醇。
本发明以对乙酰氨基酚为原料，经醚化、水解和环合得到1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐，操作简单，路线短，收率较高，产品纯度好。
具体实施方式
实施例1
1)N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的合成
将对乙酰氨基酚2.00g(13.24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺10.60mL加入100mL三口烧瓶中，磁力搅拌溶解，再加入碳酸钾1.83g(13.24mmol)，然后将2-溴乙基甲基醚1.84g(13.24mmol)滴加到反应液中，10min滴加完毕，升温至100℃，反应时间25h后，将反应液抽滤，滤液经减压蒸馏，得到黄色固体，加入20ml水磁力搅拌30min，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，真空干燥后得到白色固体N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺2.32g(收率84.05％)。
2)4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的合成
将N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺2.00g(9.57mmol)、甲醇12.70mL和5％的氢氧化钠水溶液46.00g加入100mL三口烧瓶中，升温至75℃反应20h后，将反应液用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸馏，得到红褐色油状物4-(2-甲氧乙氧基)苯胺1.50g(收率93.75％)。
3)1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的合成
将双(2-溴乙基)胺盐酸盐4.80g(17.96mmol)和乙醇18.40mL加入100ml四口烧瓶中，加热使其完全溶解，然后将4-(2-甲氧乙氧基)苯胺3.00g(17.96mmol)加入到反应液中，磁力搅拌，升温至回流，反应20h，称取碳酸钠0.95g(8.98mmol)，加入到反应液中，反应40h。将反应液冷却至0℃，析出固体，抽滤，滤饼用95％的乙醇重结晶，得到灰褐色产品1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐2.50g(收率51.08％)。
实施例2
1)N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的合成
将对乙酰氨基酚2.00g(13.24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺21.20mL加入100mL三口烧瓶中，磁力搅拌溶解，再加入碳酸氢钾1.99g(19.86mmol)，然后将2-氯乙基甲基醚1.88g(19.86mmol)滴加到反应液中，10min滴加完毕，升温至90℃，反应时间20h后，将反应液抽滤，滤液经减压蒸馏，得到黄色固体，加入20ml水磁力搅拌30min，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，真空干燥后得到白色固体N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺2.48g(收率89.62％)。
2)4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的合成
将N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺2.00g(9.57mmol)、乙醇24.50mL和10％的氢氧化钾水溶液16.08g加入100mL三口烧瓶中，升温至80℃反应30h后，将反应液用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸馏，得到红褐色油状物4-(2-甲氧乙氧基)苯胺1.51g(收率94.48％)。
3)1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的合成
将双(2-溴乙基)胺盐酸盐7.21g(26.95mmol)和异丙醇38.20mL加入100ml四口烧瓶中，加热使其完全溶解，然后将4-(2-甲氧乙氧基)苯胺3.00g(17.96mmol)加入到反应液中，磁力搅拌，升温至回流，反应10h，称取碳酸钾2.48g(17.96mmol)，加入到反应液中，反应30h。将反应液冷却至3℃，析出固体，抽滤，滤饼用95％的乙醇重结晶，得到灰褐色产品1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐2.82g(收率57.60％)。
实施例3
1)N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的合成
将对乙酰氨基酚2.00g(13.24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺31.80mL加入100mL三口烧瓶中，磁力搅拌溶解，再加入碳酸钠2.81g(26.48mmol)，然后将2-氯乙基甲基醚2.50g(26.48mmol)滴加到反应液中，10min滴加完毕，升温至80℃，反应时间15h后，将反应液抽滤，滤液经减压蒸馏，得到黄色固体，加入20ml水磁力搅拌30min，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，真空干燥后得到白色固体N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺2.43g(收率87.82％)。
2)4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的合成
将N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺2.00g(9.57mmol)、异丙醇38.20mL和15％的硫酸水溶液3.13g加入100mL三口烧瓶中，升温至85℃反应35h后，将反应液用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸馏，得到红褐色油状物4-(2-甲氧乙氧基)苯胺1.48g(收率92.60％)。
3)1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的合成
将双(2-氯乙基)胺盐酸盐6.41g(35.92mmol)和正丁醇55.60mL加入100ml四口烧瓶中，加热使其完全溶解，然后将4-(2-甲氧乙氧基)苯胺3.00g(17.96mmol)加入到反应液中，磁力搅拌，升温至回流，反应15h，称取碳酸氢钾2.69g(26.94mmol)，加入到反应液中，反应20h。将反应液冷却至5℃，析出固体，抽滤，滤饼用95％的乙醇重结晶，得到灰褐色产品1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐2.73g(收率55.78％)。
实施例4
1)N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的合成
将对乙酰氨基酚2.00g(13.24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺21.20mL加入100mL三口烧瓶中，磁力搅拌溶解，再加入碳酸氢钠1.67g(19.86mmol)，然后将2-溴乙基甲基醚2.21g(15.89mmol)滴加到反应液中，10min滴加完毕，升温至90℃，反应时间20h后，将反应液抽滤，滤液经减压蒸馏，得到黄色固体，加入20ml水磁力搅拌30min，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，真空干燥后得到白色固体N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺2.45g(收率88.54％)。
2)4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的合成
将N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺2.00g(9.57mmol)、甲醇25.30mL和10％的氯化氢水溶液7.00g加入100mL三口烧瓶中，升温至80℃反应25h后，将反应液用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液蒸馏，得到红褐色油状物4-(2-甲氧乙氧基)苯胺1.51g(收率94.49％)。
3)1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的合成
将双(2-氯乙基)胺盐酸盐4.81g(26.95mmol)和异戊醇37.00mL加入100ml四口烧瓶中，加热使其完全溶解，然后将4-(2-甲氧乙氧基)苯胺3.00g(17.96mmol)加入到反应液中，磁力搅拌，升温至回流，反应15h，称取碳酸氢钠1.51g(17.96mmol)，加入到反应液中，反应20h。将反应液冷却至5℃，析出固体，抽滤，滤饼用95％的乙醇重结晶，得到灰褐色产品1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐2.87g(收率58.64％)。
Claims (7)
1.1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法，依次包括如下步骤：
第一步，以对乙酰氨基酚为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在缚酸剂存在下，与2-卤代乙基甲基醚在80~100℃下反应15~25h，然后将反应液抽滤，滤液减压蒸馏，得固体N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺，所用2-卤代乙基甲基醚与对乙酰氨基酚的摩尔比为1~2:1，所用缚酸剂与对乙酰氨基酚的摩尔比为1~2：1，所用N,N-二甲基甲酰胺与对乙酰氨基酚的重量比为5~15:1；
第二步，N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺在75~85℃，以低分子醇为溶剂，与强碱或强酸的水溶液反应20~35h，将反应液经萃取、干燥、旋转蒸发，得油状物4-(2-甲氧乙氧基)苯胺，所用强碱或强酸的水溶液中OH-或H+与N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的摩尔比为1~6:1，低分子醇与N-(4-(2-甲氧乙氧基)苯基)乙酰胺的重量比5~15:1；
第三步，4-(2-甲氧乙氧基)苯胺与双(2-卤代乙基)胺盐酸盐的C2~C5醇溶液在回流条件下反应10~20h，加入缚酸剂，继续反应20~40h后，将反应液冷却至0~5℃，经抽滤、重结晶得到固体1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐，C2~C5醇与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的重量比为5~15:1，双(2-卤代乙基)胺盐酸盐与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的摩尔比为1~2:1，缚酸剂与4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的摩尔比为0.5~1.5:1。
2.根据权利要求1所述的1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于第一步中的2-卤代乙基甲基醚是2-溴乙基甲基醚或2-氯乙基甲基醚。
3.根据权利要求1所述的1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于第一步和第三步中所用的缚酸剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
4.根据权利要求1所述的1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于第二步中的低分子醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
5.根据权利要求1所述的1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于第二步中所说的强碱水溶液为质量百分比是5%~15%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，所说的强酸水溶液为质量百分比是5%~15%的盐酸或硫酸水溶液。
6.根据权利要求1所述的1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于第三步中的双(2-卤代乙基)胺盐酸盐是双(2-溴乙基)胺盐酸盐或双(2-氯乙基)胺盐酸盐。
7.根据权利要求1所述的1-[4-(2-甲氧乙氧基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于第三步中所说的C2~C5醇为乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇或正戊醇。
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Citations (1)
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| US3139341A (en) * | 1960-12-09 | 1964-06-30 | Keuffel & Esser Co | Two component diazotype layers comprising a di-alkyl [piperazino-methyl]-phenol coupling compound |
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2012
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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