CN102603727A - 一种苯并噻唑衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种苯并噻唑衍生物的合成方法。本发明式1化合物(2-(1氢-苯并噻唑基-2基)-4，5，6，7-四氢-2氢-吲唑-3-醇)的合成方法中，反应原料易得，反应操作简便，产品收率可达到40％以上，纯度均在95％以上，且可高达98％，收率和纯度均较高，且重复性好，为式1化合物提供了一种实用性良好的合成方法，为进一步研究式1化合物提供了可靠的来源。

Description

一种苯并噻唑衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种苯并噻唑衍生物的合成方法。
背景技术
苯并噻唑衍生物，可抑制蛋白质激酶(protein kinases)活性，由于蛋白质激酶在细胞过程的调节和维持起到了重要作用，在许多疾病状态中都观察到了激酶活性异常，所以苯并噻唑衍生物具有治疗与激酶活性异常相关疾病的潜力。如：恶性肿瘤，免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、感染性疾病、关节炎和其它免疫紊乱、神经系统如老年性痴呆症，阿默海茨症AD等，可见苯并噻唑衍生物具有重要的生物学活性。为了能够对苯并噻唑类衍生物进行更为深入的研究，需要不断探索该类衍生物的新结构。
2-(1氢-苯并噻唑基-2基)-4，5，6，7-四氢-2氢-吲唑-3-醇，其结构式如下：
式1
该化合物即为苯并噻唑衍生物，目前，还未见该化合物的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并噻唑衍生物的合成方法，具体为2-(1氢-苯并噻唑基-2基)-4，5，6，7-四氢-2氢-吲唑-3-醇的合成方法。
式1所示化合物的合成方法，化合物结构如下：
Figure BDA0000139652790000012
式1
其合成方法包括如下步骤：
取式2化合物、2-肼基苯并噻唑，进行缩合反应后，即得式1化合物；其中，式2化合物的结构式如下：
Figure BDA0000139652790000013
式2
其中，Cn为C1-C5的烷基。本发明中式2化合物，可以通过2-环己酮甲酸和C1-C5的简单醇类化合物缩合而成。
其中，所述式2化合物为2-环己酮甲酸乙酯、2-环己酮甲酸甲酯或2-环己酮甲酸丙酯中的一种或两种以上的混合物；式2化合物与2-肼基苯并噻唑的摩尔用量比为(0.5-1.5)∶1；反应中选用有机酸或无机酸为催化剂，催化剂与式2化合物的摩尔用量比为(0.01-0.1)∶1；溶剂选用甲苯、乙醇、甲醇；反应温度为20-200℃。
进一步地，所述式2化合物2-环己酮甲酸乙酯，式2化合物与2-肼基苯并噻唑的摩尔用量比为(0.7-1)∶1。
进一步地，催化剂选自醋酸、对甲基苯磺酸、甲酸、或非氧化性无机酸酸。
进一步优选地，催化剂选自醋酸，醋酸与式2化合物的摩尔用量比为(0.012-0.014)∶1；或
催化剂选自对甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸与式2化合物的摩尔用量比为(0.056-0.057)∶1。
进一步地，所述溶剂为甲苯。
进一步地，反应温度为120-125℃。
其中，缩合反应后，用乙醇重结晶。
发明人在实验研究中发现，该化合物可抑制蛋白激酶活性，对淋巴细胞瘤细胞抑制作用明显，并且，能够抑制人活化T细胞，而对静息T细胞没有毒性。可以看出，该化合物的药效活性较强，具有良好的药用前景。
本发明式1化合物(2-(1氢-苯并噻唑基-2基)-4，5，6，7-四氢-2氢-吲唑-3-醇)的合成方法中，反应原料易得，反应操作简便，产品收率可达到40％以上，纯度均在95％以上，且可高达98％，收率和纯度均较高，且重复性好，为式1化合物提供了一种实用性良好的合成方法，为进一步研究式1化合物提供了可靠的来源。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
附图说明
图1式1化合物的核磁共振鉴定图
图2图1中A部分放大图
图3图1中B部分放大图
图4式1化合物的质谱图
图5式1化合物的HPLC图
具体实施方式
实施例1 式1化合物的合成方法
混合原料2-环己酮甲酸甲酯(0.264mol)，2-肼基苯并噻唑(0.333mol)，甲苯700mL，取醋酸1ml(醋酸与原料2-环己酮甲酸甲酯摩尔比约为0.07∶1)，于1000mL反应瓶，加热120-125℃回流反应5h(TLC监测反应终点)。反应液减压蒸干，残留物加800mL乙醇重结晶，过滤，干燥，得橙黄色固体粉末36g，收率50％，经HPLC测定，式1化合物纯度达到98.22％，参见图5和表1。
表1 HPLC数据
  保留时间   面积   ％面积   高度
  1   24.372   100405   0.51   16829
  2   24.594   248193   1.27   38580
  3   26.802   19186893   98.22   2940591
所得化合物的结构鉴定结果如下：
1H NMR(DMSO-d6，600MHz)：δ8.01(d，1H，J＝7.86Hz)，7.78(d，1H，J＝7.80Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.33(t，1H，J＝7.5Hz)，2.50(m，2H)，2.20(m，2H)，1.73(m，2H)，1.67(m，2H)。核磁参见图1-3。
ESI-MS：m/z 270(M-1)-质谱图参见图4。
实施例2 式1化合物的合成方法
混合原料2-环己酮甲酸甲酯(0.264mol)，2-肼基苯并噻唑(0.333mol)，甲苯700mL，醋酸1mL于1000mL反应瓶，TLC监测反应，室温反应3天达到终点。反应液减压蒸干，残留物加800mL乙醇重结晶，过滤，干燥，得橙黄色固体粉末33.4g，收率45％，纯度高于95％。经鉴定，所得化合物为式1化合物。
实施例3 式1化合物的合成方法
混合原料2-环己酮甲酸甲酯(0.264mol)，2-肼基苯并噻唑(0.333mol)，甲苯700mL，取甲酸0.5ml(甲酸与原料环己酮酯摩尔比约为0.05∶1)，于1000mL反应瓶，外加热120-125℃回流反应5h(TLC监测反应终点)。反应液减压蒸干，残留物加800mL乙醇重结晶，过滤，干燥，得橙黄色固体粉末36g，收率50％，纯度高于95％。经鉴定，所得化合物为式1化合物。
实施例4 式1化合物的合成方法
混合原料2-环己酮甲酸乙酯(0.264mol)，2-肼基苯并噻唑(0.333mol)，乙醇700mL，醋酸1mL于1000mL反应瓶，回流反应36h(TLC监测反应终点)。反应液减压蒸干，残留物加800mL乙醇重结晶，过滤，干燥，得橙黄色固体粉末30g，收率42％，纯度高于95％。经鉴定，所得化合物为式1化合物。
实施例5 式1化合物的合成方法
混合原料2-环己酮甲酸乙酯(0.264mol)，2-肼基苯并噻唑(0.333mol)，甲苯700mL，醋酸1mL于1000mL反应瓶，回流反应42h(TLC监测反应终点)。反应液减压蒸干，残留物加800mL乙醇重结晶，过滤，干燥，得橙黄色固体粉末35g，收率49％。经鉴定，所得化合物为式1化合物。
实施例6 式1化合物的合成方法
在50ml反应瓶中加入2-环己酮甲酸甲酯(0.0132mol)，2-肼基苯并噻唑(0.0133mol)，甲苯20ml，醋酸0.01ml(醋酸与环己酮酯的摩尔比约为0.013∶1)，外加热120-125℃回流反应5h；反应液减压蒸干；残留物加20mL乙醇重结晶，过滤，干燥，得橙黄色固体即为2-(1氢-苯并噻唑基-2基)-4，5，6，7-四氢-2氢-吲唑-3-醇。收率为58％，纯度高于95％。经鉴定，所得化合物为式1化合物。
实施例7 式1化合物的合成方法
在250ml反应瓶中加入2-环己酮甲酸甲酯(0.0132mol)，2-肼基苯并噻唑(0.0133mol)，甲苯100ml，对甲基苯磺酸0.45g(对甲基苯磺酸与环己酮酯的摩尔比约为0.0568∶1)，外加热120-125℃回流反应5h；反应液减压蒸干；乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩，残留物加200mL乙醇重结晶，过滤，干燥，得橙黄色固体即为2-(1氢-苯并噻唑基-2基)-4，5，6，7-四氢-2氢-吲唑-3-醇。收率为59％，纯度高于95％。经鉴定，所得化合物为式1化合物。
综上所述，本发明式1化合物(2-(1氢-苯并噻唑基-2基)-4，5，6，7-四氢-2氢-吲唑-3-醇)的合成方法中，反应原料易得，反应操作简便，产品收率可达到40％以上，纯度均在95％以上，且可高达98％，收率和纯度均较高，且重复性好，为式1化合物提供了一种实用性良好的合成方法，为进一步研究式1化合物提供了可靠的来源。

Claims (8)

1.式1所示化合物的合成方法，其合成方法包括如下步骤：
Figure FDA0000139652780000011
式1
取式2化合物、2-肼基苯并噻唑，进行缩合反应后，即得式1化合物；其中，式2化合物的结构式如下：
Figure FDA0000139652780000012
式2
其中，Cn为C1-C5的烷基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式2化合物为2-环己酮甲酸乙酯、2-环己酮甲酸甲酯或2-环己酮甲酸丙酯中的一种或两种以上的混合物；式2化合物与2-肼基苯并噻唑的摩尔用量比为(0.5-1.5)∶1；反应中选用有机酸或无机酸为催化剂，催化剂与式2化合物的摩尔用量比为(0.01-0.1)∶1；溶剂选用甲苯、乙醇、甲醇；反应温度为20-200℃。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述式2化合物2-环己酮甲酸乙酯，式2化合物与2-肼基苯并噻唑的摩尔用量比为(0.7-1)∶1。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：催化剂选自醋酸、对甲基苯磺酸、甲酸、或非氧化性无机酸酸。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：催化剂选自醋酸，醋酸与式2化合物的摩尔用量比为(0.012-0.014)∶1；或
催化剂选自对甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸与式2化合物的摩尔用量比为(0.056-0.057)∶1。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应温度为120-125℃。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：缩合反应后，用乙醇重结晶。
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