CN104177352A - 抗细胞增殖紊乱的水溶性苯并噻唑金属盐及其制备方法 - Google Patents

抗细胞增殖紊乱的水溶性苯并噻唑金属盐及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式I所述化合物及其制备方法和用途。本发明制备的盐类化合物的生物利用度显著提高，为临床用药提供了更好的选择。本发明化合物的合成方法操作简便，收率高，为该类化合物的工业化生产提供了可能。

Description

抗细胞增殖紊乱的水溶性苯并噻唑金属盐及其制备方法
技术领域
本发明主要涉及抗细胞增殖紊乱的水溶性苯并噻唑金属盐及其制备方法。
背景技术
不受控制的细胞分裂和增殖是癌症的标志。目前已研究并获得大量的对抗肿瘤细胞增殖的药物。但是其中有许多存在包括对正常细胞毒性大、溶解度差等的各种缺点。所以本领域内仍然需要发明化合物抗肿瘤细胞增殖。本发明的目的能提供一种抗肿瘤细胞增殖化合物。该化合物能水溶性好，而水溶性提高是可以提高该化合物血药浓度，这是提高体内抗肿瘤活性增殖的关键因素。
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是主要侵犯滑膜关节的慢性系统性自身免疫疾病,表现为对称性周围性多关节炎,常累及手、足小关节,最终可发展为关节破坏和功能残疾。受累关节成纤维样滑膜细胞类似于肿瘤细胞的异常增殖是RA区别于其他关节炎症的特征性改变。目前类风湿性关节炎的治疗雷公藤多甙、甲氨蝶呤发挥抗RA作用部分可通过抑制维样滑膜细胞增殖实现。目前已证实甲氨蝶呤和雷公藤多甙对于成纤维样滑膜细胞增殖活性抑制明显。本发明化合物能针对RA病理改变的关键因素-滑膜细胞异常增殖发挥作用。虽然本发明化合物在专利申请号：201210049848.4，公开了一种苯并噻唑衍生物及其的制备方法，该申请指出，化合物：2-(1氢-苯并噻唑基-2基)-4,5,6,7-四氢-2氢-吲唑-3-醇，其结构式如式2，然而，式2化合物水溶性极差，为该药物在体内发挥活性以及后期使用带来了极大的不便。本发明化合物水溶解度增加有助于提高其在体内血药浓度，从而增强其抗RA作用。
既往研究表明，T细胞的异常活化增殖在银屑病发病机制中扮演了中心角色。银屑病皮损中发现异常活化的T细胞浸润，它分泌多种炎性细胞因子刺激表皮的角质形成细胞(Keratinocyte,Kc)过度增生，导致银屑病的一系列特征性病理改变。辉瑞制药公司(Pfizer)研发的Tofacitinib(CP-690,550)可选择性抑制JAK1/JAK3抑制T细胞活化增殖。在最近完成的两项IIb期临床试验中，注射Tofacitinib的慢性中到重度斑块状银屑病患者，12周后的PASI50，PASI75，PASI90以及PGA等指标显著高于安慰剂组。安斯泰来制药公司(Astellas)研发的ASP015K可选择性抑制JAK3抑制T细胞活化增殖。已完成的IIa期临床试验显示，ASP015K能显著改善银屑病的病理症状。
发明内容
本发明的目的在于提供抗细胞增殖紊乱的水溶性苯并噻唑金属盐及其制备方法。
本发明提供了通式I所示化合物，其结构式如下：
其中，y选自1-3价的金属离子；
R1为-OH、-H、烷基、＝O、或-OR7，其中，R7为C1-C5的烷基；
R2为-H、烷基、-R5-NH-R6或-R8OH，其中，R5为烷基或烯基，R6为烷基、环烷基，R8为C1-C5的烷基；
R3为-H、烷基、C6-10的芳香基、取代的烷基或取代的C6-10芳香基；
或，R1、R2与它们连接的碳原子一起形成环烷基、环烷酮基或被取代的环烷基、环烷酮基；
或，R2、R3与它们连接的碳原子一起形成环烷基、环烷酮基或被取代的环烷基、环烷酮基；
R4为N、O或S；
R9为-H或烷基，R10为C6-10的芳香基；
或，R9、R10与它们连接的碳原子一起形成C6-10的芳香基或取代的C6-10的芳香基。
进一步地，所述化合物为式Ⅱ化合物、2-(4-苯基-2-噻唑基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-醇的金属盐、或2-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-醇的金属盐；其中，式Ⅱ化合物的结构式如下
R1为-OH、-H、烷基、＝O、或-OR7，其中，R7为C1-C5的烷基；
R2为-H、烷基、-R5-NH-R6或-R8OH，其中，R5为烷基或烯基，R6为烷基、环烷基，R8为C1-C5的烷基；
R3为-H、烷基、C6-10的芳香基、取代的烷基或取代的C6-10芳香基；
或，R1、R2与它们连接的碳原子一起形成环烷基、环烷酮基或被取代的环烷基、环烷酮基；
或，R2、R3与它们连接的碳原子一起形成环烷基、环烷酮基或被取代的环烷基、环烷酮基；
R4为N、O或S；
当R2、R3与它们连接的碳原子一起形成C6的环烷基、R1为-OH时，R4不为S。
式I、II中的“n”，应与金属离子y的价数相匹配。
更进一步地，所述化合物为如下化合物的金属盐：
2-(1氢-苯并咪唑基-2基)-4,5,6,7-四氢-2氢-吲唑-3-醇、
1-(1,3-苯并噻唑基-2基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲唑-4-酮、
1-(1,3-苯并噻唑基-2基)-3,4-二甲基-1氢-吡唑-5-醇、
2-(2-苯并噻唑基)-2,4,5,6-四氢环戊吡唑-3-醇、
1-(2-苯并噻唑基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇、
1-(2-苯并噻唑基)-4-(2-羟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇、
2-(2-苯并噻唑基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-醋酸酯、
2-(2-苯并噁唑基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-醇、或
1-(2-苯并噻唑基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇。
进一步地，所述化合物为
Y为钠、钾、锂、镁、钙。
进一步优选地，所述化合物为
本发明还提供了上述化合物的合成方法，它包括如下操作步骤：
取式2化合物，在反应溶剂中，加入氢氧化碱，反应，即得式Ⅲ化合物；
所述氢氧化碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁或氢氧化钙；优选地，所述氢氧化碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明研究表明，只有在适宜的溶剂中反应，才能得到式III化合物的金属盐，本发明中优选使用的反应溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃；进一步地，所述反应条件为加热回流。
更进一步地，加热回流的时间大于或等于2h。
进一步地，式2化合物与氢氧化碱的摩尔用量比为1:1～5。
进一步地，式2化合物与反应溶剂的用量比为1：1～5mmol/ml。
本发明还提供了上述的化合物在制备治疗细胞增殖疾病的药物中的用途。
进一步地，所述药物是治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、感染性疾病、关节炎、免疫紊乱或老年性痴呆症的药物。
更进一步地，所述恶性肿瘤是多发性骨髓瘤、淋巴性细胞白血病、粒细胞白血病、淋巴瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌或乳腺癌；
所述自身免疫性疾病是类风湿型关节炎、骨髓增殖性疾病、移植排斥反应、哮喘、红斑狼疮、银屑病、过敏或接触性皮炎。
本发明还提供了上述的化合物在制备蛋白激酶抑制剂中的用途。
进一步地，所述蛋白激酶抑制剂为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂。
本发明的一种实施方式中，还包括了同位素标记的上述化合物或其药学上可接受的盐，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐的制药用途均应包含在本发明范围之内。
本发明制备的盐类化合物的生物利用度显著提高，为临床用药提供了更好的选择。本发明化合物的合成方法操作简便，收率高，为该类化合物的工业化生产提供了可能。
附图说明
图1式Ⅳ化合物的核磁共振图谱；
图2式Ⅳ化合物与式2化合物的药效活性考察。
具体实施方式
本发明中使用的式2化合物，可以通过专利申请号：201210049848.4的方法进行制备。
实施例1本发明钠盐化合物的制备(式Ⅳ化合物)
称取2-(1氢-苯并噻唑基-2基)-4,5,6,7-四氢-2氢-吲唑-3-醇(式2化合物，271mg,1mmol)溶于5ml四氢呋喃中，加入氢氧化钠(80mg,2mmol),搅拌，加热回流2h,冷却，过滤，得淡黄色固体250mg。所述化合物核磁图谱见图1.
实施例2
称取式2化合物(271mg,1mmol)分散于5ml甲醇中，加入氢氧化锂(48mg,2mmol),搅拌，加热回流2h,冷却，过滤，得到锂盐化合物。
实施例3
称取式2化合物(271mg,1mmol)分散于5ml乙醇中，加入氢氧化钾(112mg,2mmol),搅拌，加热回流2h,冷却，过滤，得到钾盐化合物。
对比例1
称取式2化合物(271mg,1mmol)溶于5ml水中，加入氢氧化钠(80mg,2mmol),搅拌，加热回流2h,冷却，过滤，未能得到本发明目标化合物式1。
对比例2
称取式2化合物(271mg,1mmol)溶于5mlDMF中，加入氢氧化钠(80mg,2mmol),搅拌，加热回流2h,冷却，过滤，未能得到本发明目标化合物式1。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1本发明化合物的药效作用考察
建立二硝基氟苯(DNFB)诱导的小鼠DTH模型：BALB/c小鼠左右脚掌均匀涂布20μl0.5％(v/v)DNFB溶液(溶于4:1丙酮-橄榄油中)，以单独涂布丙酮/橄榄油溶剂作为对照，每天1次，连续2天。第2次致敏后9天进行激发试验：即在小鼠右耳内外两面均匀涂布10μl0.5％(v/v)DNFB溶液。72h后用8mm耳肿打耳器，双耳打孔取耳片，称重并计算右耳片增加的重量。动物分组：将35只BALB/c小鼠随机分为A、B、C、D组，每组5只小鼠。A组为DNFB致敏的阳性组，B组为阳性对照药物CsA。C、D组分别为式Ⅳ和式2化合物处理组。从第1次DNFB致敏前两天至取耳片称重为止，按照50mg/kg/天的剂量腹腔注射一次本发明式Ⅳ化合物，阳性对照药物CsA按照5mg/kg/天的剂量，腹腔注射。结果参见图2。
结果表明，本发明式Ⅳ化合物比式2化合物更能够有效抑制迟发型超敏反应，统计学差异显著，*p<0.05。
试验例2本发明化合物抑制类风湿性关节炎
选择6-10周DBA/1J小鼠，将50ug牛Ⅱ型胶原与等体积完全弗氏佐剂(CFA)完全乳化后皮下注射。21天后以50ug相同抗原与不完全弗氏佐剂(IFA)充分乳化后，加强免疫1次。从第45天开始观察记录。采用1-4计分法：1分，正常；2分，1个关节肿胀；3分，超过1个关节肿胀，但并未累积全部关节；4分，整个爪的严重肿胀或强直。每只爪的评分相加即得到小鼠关节炎症的总评分。关节总评分大于1的小鼠为模型建立成功。
实验分组：常雄性Balb/C小鼠6只，成功建立小鼠类风湿关节炎模型的雄性DBA/1J小鼠24只，每组6只，体重30±4.7g/只，分组情况如下：A.正常小鼠对照组；B.CIA：生理盐水治疗组(阴性对照组)、环孢菌素CsA，15mg/kg/天)、本发明式IV化合物(50mg/kg/天)、式2化合物：2-(1氢-苯并噻唑基-2基)-4,5,6,7-四氢-2氢-吲唑-3-醇(50mg/kg/天)。第45天为治疗的第一天，选择小鼠后肢内侧进行肌肉注射。给药2周后，对各组小鼠关节炎症评分。结果参见表1。
表1
分组 评分
Control 1
0.9％NaCl(阴性照组) 4
环孢菌素A(阳性对照) 1
本发明式IV化合物给药组 2
式2化合物给药组 3
实验结果表明，本发明式Ⅳ化合物在小鼠类风湿关节炎模型中，也显示出比式2合物更强的抗炎活性。
试验例3 化合物水溶性考察
将本发明制备的式Ⅳ化合物与现有的式2化合物进行水溶性比较，两者的溶解度见表1：
表1
式Ⅳ化合物 式2化合物
0.05mg/ml 15mg/ml
由上表可知，本发明制备的式Ⅳ化合物水溶性显著优于式2化合物，便于产品的制剂。
综上所述，本发明式Ⅳ化合物与其初始化合物(式2化合物)相比，在二硝基氟苯(DNFB)诱导的小鼠DTH 模型和小鼠类风湿关节炎模型中，也表现出了比式2合物更强的药效活性；同时，实验表明本发明式Ⅳ化合物比式2化合物的溶解度提高了约300倍。综合上述药效活性和溶解度试验可知，与原化合物相比，本发明制备的盐类化合物的生物利用度显著提高，为临床用药提供了更好的选择。

Claims (10)

1.通式I所示化合物，其结构式如下：
其中，y选自1-3价的金属离子；
R1为-OH、-H、烷基、＝O、或-OR7，其中，R7为C1-C5的烷基；
R2为-H、烷基、-R5-NH-R6或-R8OH，其中，R5为烷基或烯基，R6为烷基、环烷基，R8为C1-C5的烷基；
R3为-H、烷基、C6-10的芳香基、取代的烷基或取代的C6-10芳香基；
或，R1、R2与它们连接的碳原子一起形成环烷基、环烷酮基或被取代的环烷基、环烷酮基；
或，R2、R3与它们连接的碳原子一起形成环烷基、环烷酮基或被取代的环烷基、环烷酮基；
R4为N、O或S；
R9为-H或烷基，R10为C6-10的芳香基；
或，R9、R10与它们连接的碳原子一起形成C6-10的芳香基或取代的C6-10的芳香基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为式Ⅱ化合物、2-(4-苯基-2-噻唑基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-醇的金属盐、或2-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-醇的金属盐；其中，式Ⅱ化合物的结构式如下
R1为-OH、-H、烷基、＝O、或-OR7，其中，R7为C1-C5的烷基；
R2为-H、烷基、-R5-NH-R6或-R8OH，其中，R5为烷基或烯基，R6为烷基、环烷基，R8为C1-C5的烷基；
R3为-H、烷基、C6-10的芳香基、取代的烷基或取代的C6-10芳香基；
或，R1、R2与它们连接的碳原子一起形成环烷基、环烷酮基或被取代的环烷基、环烷酮基；
或，R2、R3与它们连接的碳原子一起形成环烷基、环烷酮基或被取代的环烷基、环烷酮基；
R4为N、O或S；
当R2、R3与它们连接的碳原子一起形成C6的环烷基、R1为-OH时，R4不为S。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物的金属盐：
2-(1氢-苯并咪唑基-2基)-4,5,6,7-四氢-2氢-吲唑-3-醇、
1-(1,3-苯并噻唑基-2基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲唑-4-酮、
1-(1,3-苯并噻唑基-2基)-3,4-二甲基-1氢-吡唑-5-醇、
2-(2-苯并噻唑基)-2,4,5,6-四氢环戊吡唑-3-醇、
1-(2-苯并噻唑基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇、
1-(2-苯并噻唑基)-4-(2-羟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇、
2-(2-苯并噻唑基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-醋酸酯、
2-(2-苯并噁唑基)-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-醇、或
1-(2-苯并噻唑基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为
Y为钠、钾、锂、镁、钙；
所述化合物优选为
5.权利要求4所述化合物的合成方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
取式2化合物，在反应溶剂中，加入氢氧化碱，反应，即得式Ⅲ化合物；
所述氢氧化碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁或氢氧化钙；优选地，反应溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述氢氧化碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述反应条件为加热回流；优选地，加热回流的时间大于或等于2h。
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：式2化合物与氢氧化碱的摩尔用量比为1:1～5；式2化合物与反应溶剂的用量比为1：1～5mmol/ml。
8.权利要求1-4任意一项所述的化合物在制备治疗细胞增殖疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、感染性疾病、关节炎、免疫紊乱或老年性痴呆症的药物；
优选地，所述恶性肿瘤是多发性骨髓瘤、淋巴性细胞白血病、粒细胞白血病、淋巴瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌或乳腺癌；所述自身免疫性疾病是类风湿型关节炎、骨髓增殖性疾病、移植排斥反应、哮喘、红斑狼疮、银屑病、过敏或接触性皮炎。
10.权利要求1-4任意一项所述的化合物在制备蛋白激酶抑制剂中的用途；优选地，所述蛋白激酶抑制剂为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂。
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WO2023191201A1 (ko) * 2022-03-31 2023-10-05 압타바이오 주식회사 신규한 피라졸 유도체

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