CN102549169B - 子宫内膜癌的标记物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一个惊人的发现：对应于ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD？1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN的生物标记物在对照样本与取自子宫内膜癌患者的样本中差异化表达，因此对于检测子宫内膜癌有用。特别地，这些生物标记物具有优异的敏感性、特异性、和/或将患病个体与未患病个体区别开的能力。此外，发明人发现，与对照值相比，这些生物标记物在原发性子宫内膜癌肿瘤组织中的差异化表达与它们在子宫液体样本中的表达水平相关。因而这些生物标记物是很有效的，因为发现它们在取自患病个体的多种不同类型的样本中差异化表达。
Description
技术领域
本发明涉及子宫癌的检测诊断和预后。本发明涉及一个惊人的发现：对应于ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN的生物标记物在对照样本与子宫内膜癌患者样本中差异化表达，因而对检测子宫内膜癌有用。特别地，这些生物标记物具有优异的敏感性、特异性和/或将患病个体与未患病个体区别开的能力。此外，发明人发现，与对照值相比，这些生物标记物在原发性子宫内膜癌肿瘤组织中的差异化表达与它们在子宫液体样本中的表达水平相关。因而这些生物标记物是很有效的(robust)，因为发现它们在取自患病个体的数种不同类型的样本中差异化表达。
背景技术
在欧洲，每年有约150,000个子宫内膜癌新病例，约46,000名妇女死于这种疾病(Ferlay等人，(2007)Ann.Onc.18：581-592)。在美国，每年新诊断的子宫内膜癌病例有约41,000个，每年7,300名妇女死亡(参见因特网上公布的美国癌症协会(AmericanCancerSociety)的统计)。子宫内膜癌的发病率和死亡率逐渐增加。
子宫内膜癌(EC)是女性生殖道最常见的侵入性肿瘤，是西方国家妇女中第四类最常见的肿瘤(Jemal等人，(2008)CACancerJClin58：71-96)。需要新的子宫内膜癌诊断、预后和分类方法来与这种致命的疾病抗争。
初始阶段，子宫内膜癌往往由于出现疾病相关症状被检测出来。不幸的是，20％患者出现肌层浸润和/或淋巴结感染，它是与预后不良、存活率降低和更严重的疾病相关的主要指标。子宫内膜癌的主要治疗方式是手术治疗。
子宫癌(例如，子宫内膜癌)的常见症状包括不寻常的阴道出血或有分泌物、排尿困难、骨盆疼痛和性交痛。子宫癌通常发生在绝经期之后。子宫内膜癌的其它危险因素包括，肥胖、单独服用雌激素的激素替代疗法、用他莫昔芬(tamixofen)治疗和具有癌症的遗传易感性(例如，Lynch综合征)。子宫内膜癌的标准治疗随疾病的阶段变化。治疗通常涉及切除子宫的手术，称为子宫切除术，其它可选方案包括激素治疗和放射治疗。
在临床上经常用于诊断子宫内膜癌的方法包括活检及随后的细胞学分析，和/或经阴道超声(trans-vaginalultrasound)。子宫内膜癌的诊断通常通过子宫内膜抽吸物(aspirate)的病理学检查(20-30％)，和通过活检引导的宫腔镜检查(70-80％)完成。宫腔镜检查诊断的成功率在90％以上，在子宫内膜腺癌的前期病变(增生)情况下，在出现不可忽略的恶性程度(0-4.8％)而且即使无症状或外观是良性的也必须切除的子宫内膜息肉情况下，或在难以与子宫内膜增生区分的弥漫型子宫内膜腺癌情况下会出现假阳性。因而，需要基于分子标记物的侵入性较小的诊断测试。此类基于分子标记物的侵入性较小的测试允许更多的子宫癌常规筛查。以侵入性较小的方式获得的基于分子标记物的诊断测试具有与子宫内膜活检相当的敏感性和特异性，可以排除不必要的宫腔镜检查。
子宫内膜癌可以分为低级别(I型)和高级别(II型)。I型子宫内膜样子宫内膜癌(有时称为雌激素依赖型)代表大约80％的新发病例，是与雌激素刺激关联的，常发于围绝经期或绝经后妇女，常在伴有或不伴有非典型子宫内膜增生之后发生的低级别肿瘤。II型非子宫内膜样子宫内膜癌常影响老年妇女，分化程度较低，预后较差，与雌激素刺激无关，与萎缩型子宫内膜有关，或有时与子宫内膜息肉有关。
已知I型癌症典型地在PTEN、KRAS2、DNA错配修复缺陷、CTNNB1方面有变化，并具有近二倍体核型。II型癌症典型地存在TP53突变和ErBB2过表达，大多是非二倍体。Sugiyama等人((2003)Clin.Can.Res.9：5589-5600)报道了某些基因在I型与II型子宫内膜癌中选择性地上调或下调。例如，他们发现MLH1在I型癌症中是下调的，还发现与DNA损伤信号传导和修复有关的其它基因，如O6-甲基-鸟嘌呤DNA甲基转移酶、DNA聚合酶α催化亚基，和Ku(p70/p80)抗原。发现I型癌症中VEGF-C在蛋白质和mRNA水平上与II型癌症相比上调。发现KRAS在II型癌症中上调。STAT1在I型癌症中上调，而STAT2在II型癌症中上调。Konecny等人((2009)BritishJournalofCancer100，89-95)报道，用荧光原位杂交测得HER2基因在II型癌症中的扩增率较大，并用IHC技术测得EGFR在II型癌症中的表达显著较低。Deng等人((2005)Clin.Can.Res.vol.11，no23：8258-8264)报道EIG121是I型雌激素相关性癌症的标记物。
子宫癌也可以根据细胞类型进行组织学分类。最常见的细胞类型是指子宫内膜样细胞类型，占新诊断病例的约80％。其它不太常见的子宫癌称为浆液细胞癌和透明细胞癌。大多数I型癌症属于子宫内膜样细胞类型，而II型癌症更可能是非子宫内膜样子宫癌。II型癌症更可能转移，且预后较I型癌症差。I型癌症典型地具有较好的预后，而且对治疗的反应较好。
许多研究在研究对子宫癌进行分类的基因表达图谱。Sugiyama等人((2003)Clin.Canc.Res.9：5589-5600)报道，在I型和II型癌症中，45个基因在I型癌症中高表达，24个在I型癌症中高表达。Risinger等人((2003)Canc.Res.63：6-11)报道，不同的子宫内膜癌组织学亚型的微阵列分析具有不同的基因表达图谱。他们发现在子宫内膜样和非子宫内膜样癌之间，191个基因的表达表现出大于2倍的差异。
已为子宫内膜癌鉴定出许多子宫内膜癌生物标记物。CA125、CA15-3和CA19-9的水平升高与存活期缩短相关。CA125与肿瘤大小和肿瘤分期有关，是子宫外蔓延的独立预测因子。
用于检测子宫癌的血清标记物在文献中已有报道。Yurkovetsky等人((2007)Gyn.Onc.107：58-65)确认，催乳素是对子宫内膜癌有敏感性和特异性的血清生物标记物。他们发现III期疾病患者的血清CA125CA15-3和CEA较I期疾病患者高。由催乳素、GH、嗜酸粒细胞趋化因子(eotaxin)、E-选择素，和TSH组成的五个生物标记物组可以区分子宫内膜癌与卵巢癌和乳腺癌。
对于临床医生而言诊断子宫内膜癌的另一重要问题涉及同时性癌(synchronouscancer)。Guirguis等人(Gyn.Onc.(2008)108：370-376)已报道，10％的卵巢癌患者会有子宫内膜肿瘤，5-25％的子宫内膜癌患者也会有卵巢肿瘤。确定癌症的原发部位对治疗具有重要的提示作用。子宫内膜癌III期要用手术治疗，接着进行化疗和/或放疗；而卵巢癌和子宫内膜癌原发双重癌I期的临床预后较好，可能不需要辅助治疗。
诊断子宫内膜癌的现行方法经常会给患者带来不适，有时要依靠视觉图像的主观分析。因此需要一种侵入性较小的筛查子宫内膜癌的方法，其在分析上主观性更少。另外需要对子宫内膜癌早期检测有用的新标记物。检测子宫内膜癌的现行方法包括子宫扩张刮除法，这种方法被视为金标准，但这种方法是侵袭性的，会引起严重不适，并可能需要受过训练的病理学家来加以分析，因而不适合用作一般的筛查工具。另一种诊断子宫内膜癌的侵入性较小的方法涉及测量子宫内膜厚度的经阴道超声。在取截断值为4mm，研究绝经后出血患者时，发现经阴道超声具有100％的敏感性和60％的特异性(Gull等人(2003)Am.J.Obstet.Gynecol.188(2)：401-408)。在未出现阴道出血的妇女中，对于6mm的阈值，子宫内膜厚度测量的敏感性为17％，而对于5mm的阈值为33％(Fleischer等人，(2001)Am.J.Obstet.Gynecol.184：70-75)。TVS的假阳性率高，因为除子宫内膜癌之外的其它病症也可以使子宫内膜变厚。绝经前期和围绝经期妇女使用TVS的一个潜在问题是，子宫内膜厚度随月经周期的阶段变化。此外，服用他莫昔芬的妇女子宫内膜也变厚。因此需要可以补充和/或改进TVS诊断子宫内膜癌的能力的技术和标记物。
目前可用于筛查子宫内膜癌的工具方法明显存在改进的空间。
发明内容
本发明涉及一个令人惊讶的发现：对应于ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN的生物标记物在对照样本与来自子宫内膜癌患者的样本中差异化表达，因而对检测子宫内膜癌有用。特别地，这些生物标记物具有优异的敏感性、特异性和/或将患病个体与未患病个体区分开的能力。此外，发明人发现，与对照值相比，这些生物标记物在原发子宫内膜癌肿瘤组织中的差异化表达与它们在子宫液体样本中的表达水平关联。因而这些生物标记物是很有效的，因为已发现与未患病个体相比，它们在患病个体的数种不同类型的样本中差异化表达。
因此，本发明涉及诊断子宫内膜癌，或患子宫内膜癌的可能性增大的体外诊断方法，包括：
(1)检测来自患者的样本中选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6和TJP3的1～17种生物标记物的水平，其中所述1～17种生物标记物的水平与对照值相比升高，指示诊断出子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大，和/或
(2)检测选自EFEMP2、SOCS2和DCN的1～3种生物标记物的水平，其中EFEMP2、SOCS2和/或DCN的水平与对照值相比降低，指示诊断出子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大。
因此，本发明涉及诊断子宫内膜癌的体外诊断方法，包括：
(1)检测患者样本中选自P4HB、GMIP、IKBKE、FASTKD1、DDR1、SIRT6、PHKG2、ACAA1、AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183和TJP3的1～17种生物标记物的水平，其中所述1～17种生物标记物的水平与对照值相比增大，指示存在子宫内膜癌，和/或
(2)检测选自EFEMP2、SOCS2和DCN的1～3种生物标记物的水平，其中EFEMP2、SOCS2和/或DCN的水平与对照值相比降低，指示存在子宫内膜癌。
如通过微阵列研究测定的，发现表1中的生物标记物在子宫内膜癌样本和正常样本之间差异化表达(参见本发明详细描述部分中的表1)。发明人已发现，表1中的每种生物标记物各自具有诊断子宫内膜癌的预测价值。此外，表1中标记物的组合的水平具有诊断子宫内膜癌的其他预测价值(参见实例5)。例如，发明人惊讶地发现，具有以各种方式组合的2-20种生物标记物，表1中生物标记物的亚群提供了具有诊断或检测子宫内膜癌的优良预测价值的指纹图。一般地，如果表1中一种以上的生物标记物在样本中差异化表达，则增大了个体患子宫内膜癌的可能性。而且，发明人还发现，向该指纹图中加入除表1所列生物标记物之外的其它生物标记物还可以使预测价值增大，并且对于子宫内膜癌分类、对于鉴别诊断不同于子宫内膜癌的疾病，和对于子宫内膜癌预后有用。表1列出对应于本发明生物标记物的基因、mRNA和蛋白质的ENSEMBL的登录号。其中一些生物标记物具有供替换的转录物。本发明涉及测定这些供替换转录物(或蛋白质亚型(iso-form))中任何一种的差异化表达，只要它的表达与子宫内膜癌的存在与否有关。用于检测子宫内膜癌的优选转录物(或蛋白质亚型)是利用实例中列出的阵列探针检测的那些。
发明人还发现表1中的标记物可以在子宫液体样本中检测到，而且这些标记物在原发肿瘤和子宫液体(例如，通过子宫清洗或抽吸获得的)中的表达水平相关。
发明人因此提供了测定测试样本中表1所列1～20种生物标记物的水平的方法。该方法可以包含提供或获取患者的测试样本；测定该样本中表1中1～20种生物标记物的水平；和将该测试样本中的生物标记物(水平与对照值(例如，对照样本、对照值或对照得分)进行比较。在从患者获得的测试样本中，如表1所示的被发现在子宫内膜癌中过表达的生物标记物的水平与对照值相比(例如，对照样本，对照值，和/或对照得分)较高，指示存在子宫内膜癌、患子宫内膜癌的可能性增大，和/或存在癌前病症(例如，子宫内膜增生)。在从患者获得的测试样本中，如表1所示的被发现在子宫内膜癌中低表达的生物标记物的水平与对照值相比(例如，对照样本，对照值，和/或对照得分)中的水平较低，指示存在子宫内膜癌，患子宫内膜癌的可能性增大，和/或存在癌前病症(例如，子宫内膜增生)。生物标记物的水平可以利用适当的试验测定，包括RT-PCR、定量PCR、多重PCR、蛋白质杂交、微阵列分析、双杂合试验如基于GAL4DNA结合结构域的试验、基于抗体的试验、EIA、印记分析法、夹心分析法(sandwichassay)等。可以测定子宫内膜癌诊断用体液和组织中表1所列生物标记物的水平。例如可以测定通过活检获得的肿瘤组织中表1所列生物标记物的水平。可以测定从子宫抽吸物和/或子宫液体中获得的样本中表1所列生物标记物的水平。可以测定血液、血清或血浆中表1所列生物标记物的水平。
在这些研究中，表1中生物标记物包括被发现在子宫内膜癌中上调的ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6和TJP3，以及被发现在子宫内膜癌中下调的DCN、SOCS2和EFEMP2。在一个实施例中，检测子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大，本发明的方法中使用的生物标记物包括表1所列的1～17种上调的生物标记物，和表1所列的1～3种下调的标记物。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本，和测定选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN的一种或多种生物标记物的水平，其中如果所述生物标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于生物标记物的蛋白质水平。
因此，本发明涉及诊断子宫内膜癌的体外诊断方法，包含：
(1)检测患者样本中选自P4HB、GMIP、IKBKE、FASTKD1、DDR1、SIRT6、PHKG2、ACAA1、AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183和TJP3的一种或多种生物标记物的水平，其中所述一种或多种生物标记物的水平与对照值相比增大，指示存在子宫内膜癌，和/或
(2)检测选自EFEMP2、SOCS2和DCN的一种或多种生物标记物的水平，其中EFEMP2、SOCS2和/或DCN的水平与对照值相比减小，指示存在子宫内膜癌。
在进一步实施例中，本发明涉及诊断子宫内膜癌的体外诊断方法，包含：
(1)检测患者样本中选自P4HB、GMIP、IKBKE、FASTKD1、DDR1、SIRT6、PHKG2、ACAA1、AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183和TJP3的1～17种生物标记物(或多种生物标记物)的水平，其中所述1～17种生物标记物的水平与对照值相比增大，指示存在子宫内膜癌，和/或
(2)检测选自EFEMP2、SOCS2和DCN的1～3种生物标记物的水平，其中EFEMP2、SOCS2和/或DCN的水平与对照值相比减小，指示存在子宫内膜癌。
在一个实施例中，该体外诊断方法包含检测P4HB的水平。在另一个实施例中，该体外诊断方法包含检测EFEMP2的水平。在进一步的实施例中，该体外方法包含检测IKBKE的水平。在进一步的实施例中，该体外诊断方法包含检测GMIP的水平。
根据本发明的体外诊断方法，除P4HB外，检测GMIP、IKBKE或EFEMP2中的一种或多种的水平。该体外诊断方法可以进一步包含除EFEMP2外，检测P4HB、IKBKE或GMIP中的一种或多种的水平。该体外诊断方法可以进一步包含检测除IKBKE外，GMIP、EFEMP2或P4HB中的一种或多种的水平。构思了该体外诊断方法可以进一步包含检测FASTKD1、DDR1、SIRT6、和/或PHKG2的水平。该体外诊断方法可以进一步包含检测选自ACAA1、AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183、TJP3、SOCS2和DCN的1～12种生物标记物的水平。
在一个实施例中，该患者有患子宫内膜癌的危险因素或正在接受子宫内膜癌筛查。进一步地，患者样本可以(取自)来自子宫异常出血患者。换言之，该患者可有异常子宫出血。所述患者样本也可以(取自)来自子宫内膜增厚患者。因此该患者可能患有子宫内膜增厚。
患者样本可以(取自)来自绝经前、围绝经期或绝经后患者。因此，该患者是绝经前、围绝经期或绝经后患者。在一个实施例中，该患者是绝经前患者。在另一个实施例中，该患者是围绝经期患者。在另一个实施例中，该患者是绝经后患者。
该样本可以是组织样本、血液和/或血清，和/或子宫液体。在一个实施例中，该样本是子宫液体样本。该子宫液体样本可以通过抽吸获取。
在一个实施例中，该生物标记物的水平利用根据本发明的抗体测定。该生物标记物的水平也可以通过RT-PCR测定。
下列标记物可以根据本发明的体外诊断方法检测：P4HB、IKBKE、EFEMP2、SOCS2、FASTKD1、GMIP、DDR1、SIRT6、PHKG2、EPS8L2、PPP1R16A、P2RX4、RASSF7、和/或TJP3。下列标记物也可以根据本发明的体外诊断方法检测：P4HB、IKBKE、SOCS2、GMIP、DDR1、SIRT6、PHKG2、EPS8L2、PPP1R16A、P2RX4、RASSF7、和/或TJP3。
待检测的标记物可以是P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2，和/或SOCS2。待检测标记物也可以是P4HB、RASSF7、RNF183，和/或IKBKE。
在一个实施例中，该体外诊断方法包含检测2～20种标记物。
优选地，检测下列标记物的组合：P4HB、EFEMP2、SIRT6、GMIP、FASTKD1和DDR1。还优选检测下列标记物的组合：P4HB、EFEMP2、SIRT6、GMIP、FASTKD1和PHKG2。还优选检测下列标记物的组合：P4HB、EFEMP2、SIRT6、ACAA1、AP1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、PPFIBP2和PPP1R16A。
还优选根据本发明检测下列标记物组合：
GMIP、IKBKE、PFHB、EFEMP2；
DDR1、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P4HB、PHKG2、SIRT6、EFEMP2；
P4HB、EFEMP2、IKBKE、GMIP、FASTKD1。
在本发明的上下文中，特别优选包括结合P4HB的标记物组合(即，包括P4HB在内的标记物集合)。
本文还构思了检测下列标记物组合：
DDR1、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P4HB、PHKG2、SIRT6、EFEMP2；SOCS2；
P4HB、SOCS2；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、FASTKD1；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、DDR1；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PHKG2；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、SIRT6；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、ACAA1；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、AP1M2；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EFEMP2；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、P2RX4；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PPFIB2；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PPP1R16A；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、ACAA1、FASTKD1；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、FASTKD1、PHKG2；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、FASTKD1、SIRT6；
GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2；
可以根据本文公开的体外诊断方法检测一种或多种另外的生物标记物。该一种或多种另外的生物标记物可以选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在一个实施例中，该一种或多种另外的生物标记物选自区别诊断生物标记物。
该一种或多种辅助生物标记物可以选自预后标记物。该一种或多种辅助生物标记物可以选自子宫内膜癌分类标记物。
在进一步的实施例中，本发明涉及选自以下的核酸：
IKBKEmRNA、cDNA，或其互补物；
P4HBmRNA、cDNA，或其互补物；
SOCS2mRNA、cDNA，或其互补物；
GMIPmRNA、cDNA，或其互补物；
DDR1mRNA、cDNA，或其互补物；
EPS8L2mRNA、cDNA，或其互补物；和
PPP1R16AmRNA、cDNA，或其互补物，
用于诊断子宫内膜癌。
本发明也涉及选自以下的核酸：
针对IKBKE的引物；
针对P4HB的引物；
针对SOCS2的引物；
针对GMIP的引物；
针对DDR1的引物；
针对EPS8L2的引物；和
针对PPP1R16A的引物，
用于诊断子宫内膜癌。
在一个实施例中，本发明涉及选自以下的核酸：
针对IKBKE的探针；
针对P4HB的探针；
针对SOCS2的探针；
针对GMIP的探针；
针对DDR1的探针；
针对EPS8L2的探针；和
针对PPP1R16A的探针，
用于诊断子宫内膜癌。
也在本发明上下文中构思了，包含本文所述的两种或多种用于诊断子宫内膜癌的探针的试剂盒。进一步地，在本发明上下文中构思了，包含两种或多种本文公开的用于诊断子宫内膜癌的引物/引物对的试剂盒。
在进一步的实施例中，本发明涉及选自以下的抗体：
针对IKBKE的抗体；
针对P4HB的抗体；
针对SOCS2的抗体；
针对GMIP的抗体；
针对DDR1的抗体；
针对EPS8L2的抗体；和
针对PPP1R16A的抗体，
用于诊断子宫内膜癌。
因此，构思了包含两种或多种本文公开的用于诊断子宫内膜癌的抗体的试剂盒。本发明进一步涉及获取子宫液体的试剂盒，用于通过测定如本文定义和本文所述的1～20种生物标记物的水平来诊断子宫内膜癌。
本发明的体外诊断方法可以包含测定/检测2种生物标记物、3种生物标记物、4种生物标记物、5种生物标记物、7种生物标记物、10种生物标记物、15种生物标记物或20种生物标记物的水平。
在一个实施例中，本发明涉及用于诊断子宫内膜癌的体外诊断方法，包含获取具有子宫内膜癌症状或危险因素的患者的子宫液体抽吸物样本，并测定与代表未患子宫内膜癌的个体的对照值相比在子宫内膜癌中差异化表达的1～100种生物标记物的水平，其中(1)如果1～100种生物标记物在患者子宫内膜抽吸物样本中的水平与对照值相比上调，则该患者患子宫内膜癌的可能性增大，并且其中(2)如果1～100种生物标记物在该抽吸物样本中的水平下调，则该患者患子宫内膜癌的可能性增大。
本发明进一步涉及选自以下的核酸：
ACAA1mRNA、cDNA，或其互补物；
AP1M2mRNA、cDNA，或其互补物；
CGNmRNA、cDNA，或其互补物；
FASTKD1mRNA、cDNA，或其互补物；
P2RX4mRNA、cDNA，或其互补物；
RASSF7mRNA、cDNA，或其互补物；
RNF183mRNA、cDNA，或其互补物；
PHKG2mRNA、cDNA，或其互补物；
PPFIBP2mRNA、cDNA，或其互补物；
SIRT6mRNA、cDNA，或其互补物；
TJP3mRNA、cDNA，或其互补物；
EFEMP2mRNA、cDNA，或其互补物；和
DCNmRNA、cDNA，或其互补物；
用于诊断子宫内膜癌。
本发明的主题也是选自以下的核酸：
针对ACAA1的引物；
针对AP1M2的引物；
针对CGN的引物；
针对FASTKD1的引物；
针对P2RX4的引物；
针对RASSSF7的引物；
针对RNF183的引物；
针对SIRT6的引物；
针对PPFIBP2的引物；
针对PHKG2的引物；
针对TJP3的引物；
针对EFEMP2的引物；和
针对DCN的引物；
用于诊断子宫内膜癌。
在进一步实施例中，本发明涉及选自以下的核酸：
针对ACAA1的探针；
针对AP1M2的探针；
针对CGN的探针；
针对FASTKD1的探针；
针对P2RX4的探针；
针对RASSF7的探针；
针对RNF183的探针；
针对SIRT6的探针；
针对PPFIBP2的探针；
针对PKHG2的探针；
针对TJP3的探针；
针对EFEMP2的探针；和
针对DCN的探针；
用于诊断子宫内膜癌。
在另一个实施例中，本发明涉及选自以下的抗体：
针对ACAA1的抗体；
针对AP1M2的抗体；
针对CGN的抗体；
针对FASTKD1的抗体；
针对P2RX4的抗体；
针对RASSF7的抗体；
针对RNF183的抗体；
针对SIRT6的抗体；
针对PPFIBP2的抗体；
针对PKHG2的抗体；
针对TJP3的抗体；
针对EFEMP2的抗体；和
针对DCN的抗体；
用于诊断子宫内膜癌。
本文描述的和定义的一种抗体/多种抗体、核酸、探针、引物/引物对，和/或试剂盒对根据本发明的子宫内膜癌诊断有用。因此，本文描述的和定义的一种抗体/多种抗体、核酸、探针、引物/引物对，和/或试剂盒用于诊断子宫内膜癌。类似地，也构思了该一种抗体/多种抗体、核酸、探针、引物/引物对，和/或试剂盒在制备用于诊断子宫内膜癌的诊断组合物中的应用。在本发明上下文中也构思了，用于诊断子宫内膜癌并包含本文所述的和定义的一种抗体/多种抗体、核酸、探针、引物/引物对，和/或种试剂盒的诊断组合物。
诊断子宫内膜癌在本发明上下文中可以包含或涉及在人或动物体上实施的诊断方法，包含或包括以下的特征：
(i)狭义上代表推理医疗(deductivemedical)或兽医决策阶段(veterinarydecisionphase)的用于治愈目的的诊断，纯粹为脑力劳动，
(ii)用于作出那个诊断的在前步骤，和
(iii)在实施这些技术性在前步骤时发生的与人或动物体的特异性相互作用。
在进一步的实施例中，本发明涉及用于诊断子宫内膜癌的体外诊断方法，包含提供或获取具有妇科癌症症状或危险因素的人类患者的子宫液体样本，和通过定量PCR测定选自P4HB、EFEMP2、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6、PKHG2，和SOCS2的2～9种生物标记物的RNA表达水平，其中与对照相比，选自P4HB、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6，和PKHG2的1～7种生物标记物的水平增大和/或EFEMP2或SOCS2的水平减小，指示存在子宫内膜癌。优选地，该妇科癌症为子宫内膜癌。
在一个实施例中，可以测定选自P4HB、EFEMP2、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6，和PKHG2的2～8种生物标记物的表达水平。该2～8种生物标记物也可以选自P4HB、GMIP、IKBKE、DDR1、FASTKD1、SIRT6、PKHG2，和SOCS2。
检测该水平可以包含：使所述一种或多种生物标记物与能够特异性地扩增所述一种或多种生物标记物的引物和试剂接触，利用与所述扩增的生物标记物杂交的一种探针或多种探针检测扩增的一种或多种生物标记物的水平。该探针特异性地与所述扩增的生物标记物杂交。
具体地，可以根据本发明方法检测下列生物标记物的组合：P4HB和EFEMP2；P4HB和IKBKE；P4HB和GMIP；EFEMP2和IKBKE；EFEMP2和P4HB；P4HB、GMIP和IKBKE；P4HB、GMIP和IKBKE。
也可以根据本发明方法检测下列标记物的组合，其中所述组合包含IKBKE和P4HB；IKBKE和SOCS2；P4HB和SOCS2；GMIP和IKBKE；GMIP和P4HB；GMIP和SOCS2；GMIP、SOCS2和IKBKE；GMIP、SOCS2和P4HB；GMIP、IKBKE和P4HB；IKBKE、P4HB和SOCS2；GMIP、IKBKE、P4HB和SOCS2；GMIP、SOCS2、IKBKE和EPS8L2；GMIP、SOCS2、P4HB和EPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB和EPS8L2；IKBKE、P4HB、SOCS2和EPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和DDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2和PPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PHKG2和RASSF7；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2和DDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2、PPP1R16A和DDR1；DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3和SOCS2；或者DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3、RNF183和SOCS2。
进一步地，可以根据本发明方法检测下列标记物的组合，其中所述组合包含GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和DDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和PHKG2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和SIRT6；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和ACAA1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和EFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和EPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和P2RX4；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和PPFIBP2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和PPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、ACAA1和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PHKG2和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、SIRT6和FASTKD1；ACAA1、AP1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、P4HB、PPFIBP2、PPP1R16A、SIRT6和EFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB和EFEMP2；DDR1、FASTKD1、PHKG2、SIRT6、SOCS2、GMIP、IKBKE、P4HB和EFEMP2；DDR1、FASTKD1、PHKG2、SIRT6、GMIP、IKBKE、P4HB和EFEMP2；或者P4HB、EFEMP2、IKBKE、GMIP和FASTKD1。
进一步地，可以根据本发明方法检测下列标记物的组合，其中所述组合包含GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和DDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和PHKG2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和SIRT6；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和ACAA1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和EFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和EPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和P2RX4；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和PPFIBP2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和PPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、ACAA1和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、PHKG2和FASTKD1；或者GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、SIRT6和FASTKD1。
本发明方法可以进一步包含提供利用子宫内膜取样(pipelle)装置或注射器从患者获取的子宫液体样本，其中该患者具有子宫内膜癌的危险因素或症状；使所述样本与能够保护所述子宫液体样本中的RNA、阻止或减轻所述子宫液体样本中的RNA降解的试剂接触；利用定量PCR测定所述样本中对应于1～20种本文所述的标记物(优选2～8种标记物)和一种或多种内源基因的mRNA的表达水平；利用该一种或多种内源基因对1～20种本文所述的生物标记物(优选2～8种标记物)的表达水平进行标准化；将该1～20种生物标记物(优选2～8种标记物)的标准化水平与对照值进行比较，其中该生物标记物中的1～20种(优选2～8种标记物)差异化表达，指示存在子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大。
本发明进一步涉及体外诊断方法，包含提供利用子宫内膜取样装置或注射器从患者获取的子宫液体样本，其中该患者具有子宫内膜癌的危险因素或症状；使所述样本与能够保护所述子宫液体样本中的RNA、阻止或减轻所述子宫液体样本中的RNA降解的试剂接触；利用定量PCR测定所述样本中对应于1～20种本文所述的标记物(优选2～8种标记物)和一种或多种内源基因的mRNA的表达水平；用该一种或多种内源基因对1～20种本文所述的生物标记物(优选2～8种标记物)的表达水平进行标准化；将该1～20种生物标记物(优选2～8种标记物)的标准化水平与对照值进行比较，其中该生物标记物中的1～20种(优选2～8种标记物)的差异化表达，指示存在子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大。
该一种或多种内源基因可以选自POLR2A、B2M、PFN1、HMBS、G6PD和PABPN1。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包括获取个体的样本，和测定选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3的1～17种生物标记物和/或选自EFEMP2、SOCS2和DCN的1～3种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。在该实施例的具体一方面，当选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3的1～17种生物标记物的水平相对于对照值增大，和/或选自EFEMP2、SOCS2和DCN的1～3种生物标记物的水平相对于对照值减小时，这指示存在子宫内膜癌或患子宫内膜癌的机会增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的另一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在表1中的生物标记物中，在RT-PCR研究中发现CGN、P4HB、PPP1R16A、IKBKE、RASSF7、RNF183和TJP3的水平与它们在正常样本(即，未患有子宫内膜癌)中的表达相比具有最高的平均过表达水平。鉴于RT-PCR实验已证明这些标记物表现出统计学显著性(对于所研究的样本集，所有p值都小于0.0001)的高水平过表达，因此它们代表诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大的优选标记物。因此，CGN、P4HB、PPP1R16A、IKBKE、RASSF7、RNF183和TJP3的水平是子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大的优良预测因子。这些标记物的水平与表达水平不是如此高和/或如此显著的其它标记物相比，给出假阳性的可能性较小。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本，和测定选自CGN、P4HB、PPP1R16A、IKBKE、RASSF7、RNF183和TJP3的一种或多种生物标记物的水平，其中如果所述标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患癌症的可能性增大。具有选自CGN、P4HB、PPP1R16A、IKBKE、RASSF7、RNF183和TJP3的1～7种生物标记物和选自ACAA1、AP1M2、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、P2RX4、PHKG2、PPFIBP2、SIRT6、EFEMP2、SOCS2和DCN的1～13种生物标记物的指纹图/表达图谱，是用于诊断和/或预测患子宫内膜癌的可能性是否增大的一套优选图谱的一个实例。下面描述了此种图谱的具体实例。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在表1的生物标记物中，发现一些生物标记物的水平与正常样本(或对照)和处于月经周期分泌期的患者的样本相比，可以鉴别患有癌症的患者的样本。所以，ACAA1、DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、RASSF7、SIRT6、TJP3、SOCS2和DCN的水平是绝经前和绝经后妇女以及围绝经期妇女子宫内膜癌的优良预测因子，这些标记物的水平与表达水平随周期功能变化的其它标记物相比给出的假阳性可能性较小。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本，和测定选自ACAA1、DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、LSR、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、RASSF7、SIRT6、TJP3、SOCS2和DCN的一种或多种生物标记物的水平，其中如果所述标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。具有选自ACAA1、DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3、SOCS2和DCN的1～15种生物标记物和选自AP1M2、CGN、FASTKD1、RNF183和EFEMP2的1～5种标记物的指纹图/表达图谱，是用于诊断和/或预测患子宫内膜癌的可能性是否增大的一套优选图谱的一个实例，因为该图谱中至少一种标记物的表达水平不随着月经周期的阶段而变化。下面描述了此种图谱的具体实例。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本，和测定选自IKBKE、P4HB、SOCS2、GMIP、DDR1、EPS8L2、PPP1R16A、P2RX4、PHKG2、RASSF7、SIRT6、TJP3、AP1M2、RNF183和DCN的一种或多种生物标记物的水平，其中如果所述标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本，和测定选自IKBKE、P4HB、SOCS2、GMIP、DDR1、EPS8L2、PPP1R16A、P2RX4、PHKG2、RASSF7、SIRT6和TJP3的一种或多种生物标记物的水平，其中如果所述标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在本发明的一个实施例中，诊断子宫内膜癌和/或诊断患子宫内膜癌的可能性是否增大的优选生物标记物为IKBKE、P4HB、SOCS2、GMIP、DDR1、EPS8L2和PPP1R16A。一个方面，测定原发肿瘤中该生物标记物的水平。一个方面，测定血液、血浆或血清中该生物标记物的水平。一个方面，测定子宫液体中该生物标记物的水平。因而，根据该实施例的方法包含，获取样本和测定选自IKBKE、P4HB、SOCS2、GMIP、DDR1、EPS8L2和PPP1R16A的1～7种生物标记物的水平，其中这些生物标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，提示存在子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的风险增大。在本发明的一个方面，测定和/或评价该生物标记物的蛋白质水平。另一个方面，测定和/或评价mRNA表达水平。
在本发明一个实施例中，诊断子宫内膜癌和/或诊断患子宫内膜癌的可能性是否增大的优选生物标记物包括GMIP、IKBKE、P4HB、RASSF7、DDR1、RNF183、EFEMP2和SOCS2。发现GMIP、IKBKE、P4HB、RASSF7、DDR1、RNF183、EFEMP2和SOCS2具有优良的AUROC值(ROC曲线下面积)，因而对于所研究样本集而言是出人意料的好分类指标(classifier)。一个方面，测定原发肿瘤中该生物标记物的水平。一个方面，测定血液、血浆或血清中该生物标记物的水平。一个方面，测定子宫液体中该生物标记物的水平。因而，根据该实施例的方法包含，获取样本和测定选自GMIP、IKBKE、P4HB、RASSF7、DDR1、RNF183、EFEMP2和SOCS2的1～8种生物标记物的水平，其中这些生物标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，提示存在子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的风险增大。在本发明的一个方面，测定和/或评价该生物标记物的蛋白质水平。另一个方面，测定和/或评价mRNA表达水平。
在本发明的一个实施例中，诊断子宫内膜癌和/或诊断患子宫内膜癌的可能性是否增大的优选生物标记物包括P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2和SOCS2。作为这些研究的结果，发现P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2和SOCS2对子宫内膜癌诊断具有优良的特异性。一个方面，测定原发肿瘤中该生物标记物的水平。一个方面，测定血液、血浆或血清中该生物标记物的水平。一个方面，测定子宫液体中该生物标记物的水平。因而，根据该实施例的方法包含，获取样本和测定选自P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2和SOCS2的1～5种生物标记物的水平，其中这些生物标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，提示存在子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的风险增大。在本发明的一个方面，测定和/或评价该生物标记物的蛋白质水平。另一个方面，测定和/或评价mRNA表达水平。
在本发明的一个实施例中，诊断子宫内膜癌和/或诊断患子宫内膜癌的可能性是否增大的优选生物标记物包括IKBKE、P4HB、RASSF7和RNF183。作为这些研究的结果，发现IKBKE、P4HB、RASSF7和RNF183对子宫内膜癌诊断具有优良的特异性。一个方面，测定原发肿瘤中该生物标记物的水平。一个方面，测定血液、血浆或血清中该生物标记物的水平。一个方面，测定子宫液体中该生物标记物的水平。因而，根据该实施例的方法包含，获取样本和测定选自IKBKE、P4HB、RASSF7和RNF183的1～4种生物标记物的水平，其中这些生物标记物中的一种或多种与对照值相比差异化表达，提示存在子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的风险增大。在本发明的一个方面，测定和/或评价该生物标记物的蛋白质水平。另一个方面，测定和/或评价mRNA表达水平。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本，和测定选自GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2、PPP1R16A和TJP3的2～7种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。作为本文公开的研究的结果，令人惊讶地发现选自GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2、PPP1R16A，和TJP3的生物标记物的组合(例如，图谱和/或指纹图)对子宫内膜癌具有优良的敏感性和特异性，而且这些标记物各种组合的AUROC值指示这些标记物区分患有子宫内膜癌的患者和未患有子宫内膜癌的那些患者的能力。
根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本和测定选自GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EFEMP2、PHKG2、SIRT6、DDR1和FASTKD1的2～9种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。作为本文公开的研究的结果，令人惊讶地发现选自GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EFEMP2、PHKG2、SIRT6、DDR1和FASTKD1的生物标记物的组合(例如，图谱和/或指纹图)对子宫内膜癌具有优良的敏感性和特异性，而且这些标记物各种组合的AUROC值指示这些标记物区分患有子宫内膜癌的患者和未患有子宫内膜癌的那些患者的能力。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在该实施例的一个具体方面，该体外诊断方法包含提供利用子宫内膜取样装置或注射器从患者获取的子宫液体样本，其中该患者具有子宫内膜癌的危险因素或症状；使所述样本与能够保护所述子宫液体样本中的RNA、阻止或减轻所述子宫液体样本中的RNA降解的试剂接触；利用定量PCR测定所述样本中对应于所述2～9种标记物和一种或多种内源基因的mRNA的表达水平；用该一种或多种内源基因对所述2～9种生物标记物的表达水平进行标准化；将该2～9种生物标记物的标准化水平与对照值进行比较，其中该生物标记物中的2～9种差异化表达，指示存在子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大。在该方法的一个具体方面，所述一种或多种内源基因选自POLR2A、B2M、PFN1、HMBS、G6PD和PABPN1。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本和测定选自GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、PHKG2、SIRT6、DDR1和FASTKD1的2～8种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。作为本文公开的研究的结果，令人惊讶地发现选自GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、PHKG2、SIRT6、DDR1和FASTKD1的生物标记物的组合(例如，图谱和/或指纹图)对子宫内膜癌具有优良的敏感性和特异性，而且这些标记物各种组合的AUROC值指示这些标记物区分患有子宫内膜癌的患者和未患有子宫内膜癌的那些患者的能力。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。根据该实施例的一个方面，通过定量PCR测定2～8种生物标记物的水平。在该实施例的一个具体方面，该体外诊断方法包含提供利用子宫内膜取样装置或注射器从患者获取的子宫液体样本，其中该患者具有子宫内膜癌的危险因素或症状；使所述样本与能够保护所述子宫液体样本中的RNA、阻止或减轻所述子宫液体样本中的RNA降解的试剂接触；利用定量PCR测定所述样本中，对应于所述2～9种标记物和一种或多种内源基因的mRNA的表达水平；用该一种或多种内源基因对所述2～8种生物标记物的表达水平进行标准化；将该2～8种生物标记物的标准化水平与对照值进行比较，其中该生物标记物中的2～8种差异化表达，指示存在子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大。在该方法的一个具体方面，所述一种或多种内源基因选自POLR2A、B2M、PFN1、HMBS、G6PD和PABPN1。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取个体的样本和测定选自GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PHKG2、SIRT6、DDR1和FASTKD1的2～8种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。作为本文公开的研究的结果，令人惊讶地发现选自GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PHKG2、SIRT6、DDR1和FASTKD1的生物标记物的组合(例如，图谱和/或指纹图)对子宫内膜癌具有优良的敏感性和特异性，而且这些标记物各种组合的AUROC值指示这些标记物区分患有子宫内膜癌的患者和未患有子宫内膜癌的那些患者的能力。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。根据该实施例的一个方面，通过定量PCR测定2～8种生物标记物的水平。在该实施例的一个具体方面，该体外诊断方法包含提供利用子宫内膜取样装置(pipelledevice)或注射器从患者获取的子宫液体样本，其中该患者具有子宫内膜癌的危险因素或症状；使所述样本与能够保护所述子宫液体样本中的RNA、阻止或减轻所述子宫液体样本中的RNA降解的试剂接触；利用定量PCR测定所述样本中，对应于所述2～8种标记物和一种或多种内源基因的mRNA的表达水平；用该一种或多种内源基因对所述2～8种生物标记物的表达水平进行标准化；将该2～8种生物标记物的标准化水平与对照值进行比较，其中该生物标记物中的2～8种差异化表达，指示存在子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大。在这个方法的一个具体方面，所述一种或多种内源基因选自POLR2A、B2M、PFN1、HMBS、G6PD和PABPN1。
在一个实施例中，本发明提供了表征从患者获取的样本用于预后、诊断和/或药物基因组学应用的方法。通过测定表1中生物标记物中的一种或多种的水平表征从患者获取的样品，这可以用来提供有关子宫内膜癌诊断、疾病进展、子宫内膜癌类型(和/或分型)的诊断，和适当治疗方案的选择的信息。根据本发明的方法，从个体获取样本。该个体可以是健康人、被诊断患有癌症的个体、疑似患有癌症的个体、表现出癌症的一种或多种症状的个体和/或希望筛查癌症的个体。该方法包含测定从患者获取的样本中，表1所列的生物标记物水平的步骤。在这些方法中可以使用针对RNA和/或蛋白质(IHC、mRNA表达分析等)测定该生物标记物的供替换方法。检测到被发现在子宫内膜癌中上调的表1所列的1～17种生物标记物的水平与对照值相比增大，和/或检测到被发现在子宫内膜癌中下调的1～3种生物标记物的水平与对照值相比减小，提示该患者患子宫内膜癌的可能性增大。
在一个实施例中，本发明提供了诊断妇科癌症的方法，包含使用诊断试剂分析或检测表1所列生物标记物中的1～20种。在该实施例的更具体的方面，该诊断试剂用于检测表1所列生物标记物中的1～20种的水平，以便诊断子宫内膜癌。在该实施例的更具体的方面，该诊断试剂用于检测表1所列生物标记物中的1～20种的水平，以便检测子宫内膜癌。在该实施例的一个方面，测定对应于1～20种生物标记物的mRNA水平。在该实施例的一个方面，测定对应于2～17种生物标记物的mRNA水平。在该实施例的一个方面，测定对应于3～15种生物标记物的mRNA水平。在该实施例的一个方面，测定对应于1～20种生物标记物的蛋白质或多肽的水平。在该实施例的一个方面，测定对应于2～17种生物标记物的蛋白质或多肽的水平。在该实施例的一个方面，测定对应于3～15种生物标记物的蛋白质或多肽的水平。在该实施例的一个方面，所分析的样本是肿瘤样本。在该实施例的一个方面，所分析的样本是子宫液体样本。在该实施例的一个方面，所分析的样本是血清、血液或血浆样本。一个方面，所使用的样本是利用软吸管状装置(pipelle)从子宫内壁吸出少量样本(例如，子宫液体)获得的。一个方面，该样本是利用称为刮匙的锋利工具，通过刮出少量样本并用注射器或吸引器(例如扩张刮除法)获得的。一个方面，该样本是利用电子吸引装置(例如，Vabra抽吸)获得的。一个方面，该样本是利用液体喷雾(喷射冲洗)洗掉子宫内壁上的一些组织获得的。在一些方面，在清洗完成之前可以利用取样刷(brush)取出内壁上的一些组织。一个方面，对血液、血清或血浆样品进行分析检测本发明生物标记物中的1～20种。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，GMIP在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现GMIP在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，GMIP是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有GMIP的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定GMIP与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，单独的GMIP具有表6中给出的为0.88的AUROC值，单独的IKBKE具有0.90的AUROC值，当这两种标记物组合在图谱中时，AUROC值为0.92，特异性显著增大(AUROC值增大，指示区分群体的能力增大)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，IKBKE在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现IKBKE在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，IKBKE是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有IKBKE的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定IKBKE与选自表1的2～19种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，单独的IKBKE具有表6中给出的为0.90的AUROC值，单独的P4HB具有0.97的AUROC值，当这两种标记物组合在图谱中时，AUROC值为0.98，特异性显著增大至100％(AUROC值增大，指示区分群体的能力增大)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，P4HB在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现P4HB在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，P4HB是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有P4HB的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定P4HB与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，单独的P4HB具有表6中给出的0.97的AUROC值，单独的SOCS2具有0.93的AUROC值，当这两种标记物组合在图谱中时，AUROC值为1，特异性显著增大至100％(AUROC值增大，指示区分群体的能力增大)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，SOCS2在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现SOCS2在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，SOCS2是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有SOCS2的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定SOCS2与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，单独的SOCS2具有表6中给出的为0.93的AUROC值，单独的GMIP具有0.88的AUROC值，当这两种标记物组合在图谱中时，AUROC值为0.999，特异性显著增大至100％(AUROC值增大，指示区分群体的能力增大)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，EPS8L2在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.002。还发现EPS8L2在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，EPS8L2是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有EPS8L2的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定EPS8L2与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当EPS8L2与GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和DDR1组合时，AUROC值为1，敏感性接近96％，特异性为100％(见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，RASSF7在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0005。还发现RASSF7在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，RASSF7是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有RASSF7的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定RASSF7与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当RASSF7与DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、SIRT6、TJP3和SOCS2组合时，AUROC值为1，敏感性为100％，特异性为100％(见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，DDR1在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.02。还发现DDR1在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，DDR1是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有DDR1的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定DDR1与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当DDR1与EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、SIRT6、TJP3、SOCS2和RNF183组合时，AUROC值为1，敏感性为100％，特异性为100％(见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，PPP1R16A在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现PPP1R16A在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，PPP1R16A是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有PPP1R16A的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定PPP1R16A与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当PPP1R16A与GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和EPS8L2组合时，AUROC值接近1，敏感性接近92％，特异性为100％(见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，PHKG2在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现PHKG2在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，PHKG2是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有PHKG2的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定PHKG2与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当PHKG2与DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PPP1R16A、SIRT6、TJP3、SOCS2和RNF183组合时，AUROC值为1，敏感性为100％，特异性为100％(见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，P2RX4在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0005。还发现P2RX4在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，P2RX4是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有P2RX4的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定P2RX4与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当P2RX4与DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、SIRT6、TJP3、SOCS2和RNF183组合时，AUROC值为1，敏感性为100％，特异性为100％(见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，ACAA1在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现ACAA1在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，ACAA1是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有ACAA1的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定ACAA1与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，AP1M2在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现AP1M2在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，AP1M2是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有AP1M2的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定AP1M2与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，CGN在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现CGN在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，CGN是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有CGN的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定CGN与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，FASTKD1在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现FASTKD1在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，FASTKD1是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有FASTKD1的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定FASTKD1与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，PPFIBP2在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.02。还发现PPFIBP2在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，PPFIBP2是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有PPFIBP2的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定PPFIBP2与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，RNF183在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现RNF183在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，RNF183是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有RNF183的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定RNF183与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当RNF183与DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、SIRT6、TJP3和SOCS2组合时，AUROC值为1，敏感性为100％，特异性为100％(见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，SIRT6在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现SIRT6在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，SIRT6是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有SIRT6的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定SIRT6与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当SIRT6与DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、TJP3、SOCS2和RNF183组合时，AUROC值为1，敏感性为100％，特异性为100％(见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，TJP3在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现TJP3在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，TJP3是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有TJP3的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定TJP3与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。例如，当TJP3与DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、SIRT6、SOCS2和RNF183组合时，AUROC值为1，敏感性为100％，特异性为100％(见表11)。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，EFEMP2在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.0001。还发现EFEMP2在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，EFEMP2是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有EFEMP2的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定EFEMP2与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。
在微阵列研究中，发现与正常值(未患病)相比，DCN在患有子宫内膜癌的患者样本中过表达。这个结果在RT-PCR研究中得到证实，而且来自未患病个体的抽吸物样本与来自患子宫内膜癌个体的抽吸物相比较，所得p值小于0.005。还发现DCN在原发肿瘤和子宫液体中的表达相关。因而，DCN是诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的优良生物标记物。此外，预期具有DCN的指纹图/图谱对诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用。在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定DCN与选自表1的2～19种其它生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大的体外诊断方法，包含(1)检测患者样品中，选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6和TJP3的1～17种生物标记物的水平，其中所述1～17种生物标记物的水平与对照值相比增大，指示诊断出子宫内膜癌或患子宫内膜的可能性增大，和/或(2)检测选自EFEMP2、SOCS2和DCN的1～3种生物标记物的水平，其中EFEMP2、SOCS2和/或DCN的水平与对照值相比减小，指示诊断出子宫内膜癌或患子宫内膜的可能性增大。在一个优选方面，诊断子宫内膜癌或患子宫内膜的可能性是否增大的方法涉及使用一种或多种根据表1的上调生物标记物和一种或多种下调生物标记物。
在该实施例的一个方面，该患者具有子宫内膜癌的危险因素，或正在接受子宫内膜癌筛查。
在该实施例的一个方面，取自患者的样本取自于子宫异常出血患者。
在该实施例的一个方面，取自患者的样本取自于子宫内膜增厚患者。
在该实施例的一个方面，取自患者的样本取自于绝经前患者、围绝经期患者或绝经后患者。
在该实施例的一个方面，所述患者是绝经前患者。
在该实施例的一个方面，所述患者是围绝经期患者。
在该实施例的一个方面，所述患者是绝经后患者。
在该实施例的一个方面，该样本选自组织样本、血液和/或血清，和子宫液体。
在该实施例的一个方面，该样本是子宫液体样本。
在该实施例的一个方面，该子宫液体样本通过抽吸获得。
在该实施例的一个方面，生物标记物的水平利用抗体测定。
在该实施例的一个方面，生物标记物的水平通过RT-PCR测定。在一个具体方面，生物标记物的水平通过定量RT-PCR测定。
在该实施例的一个方面，该标记物选自IKBKE、P4HB、SOCS2、GMIP、DDR1、EPS8L2、PPP1R16A、P2RX4、PHKG2、RASSF7、SIRT6和TJP3。
在该实施例的一个方面，该标记物选自P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2和SOCS2。
在该实施例的一个方面，该标记物选自P4HB、RASSF7、RNF183和IKBKE。
在该实施例的一个方面，检测2～20种标记物。
在该实施例的一个方面，检测一种或多种另外的辅助生物标记物。
在该实施例的一个方面，一种或多种辅助生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的另外的生物标记物。
在该实施例的一个方面，该一种或多种辅助生物标记物选自区别诊断生物标记物。
在该实施例的一个方面，该一种或多种辅助生物标记物选自预后生物标记物。
在该实施例的一个方面，该一种或多种辅助生物标记物选自子宫内膜癌分类标记物。
在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的核酸：IKBKEmRNA、cDNA或其互补物；P4HBmRNA、cDNA或其互补物；SOCS2mRNA、cDNA或其互补物；GMIPmRNA、cDNA或其互补物；DDR1mRNA、cDNA或其互补物；EPS8L2mRNA、cDNA或其互补物；以及PPP1R16AmRNA、cDNA或其互补物，用于诊断子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的核酸：ACAA1mRNA、cDNA或其互补物；AP1M2mRNA、cDNA或其互补物；CGNmRNA、cDNA或其互补物；P2RX4mRNA、cDNA或其互补物；PPFIBP2mRNA、cDNA或其互补物；RASSF7mRNA、cDNA或其互补物；TJP3mRNA、cDNA或其互补物；DCNmRNA、cDNA或其互补物；以及RNF183mRNA、cDNA或其互补物，用于诊断子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的核酸：EFEMP2mRNA、cDNA或其互补物；PHKG2mRNA、cDNA或其互补物；SIRT6mRNA、cDNA或其互补物；以及FASTKD1mRNA、cDNA或其互补物，用于诊断子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的引物：IKBKE的引物、P4HB的引物、SOCS2的引物、GMIP的引物、DDR1的引物、EPS8L2的引物，和PPP1R16A的引物，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的引物：ACAA1的引物、AP1M2的引物、CGN的引物、P2RX4的引物、PPFIBP2的引物、RASSF7的引物、RNF183的引物、TJP3的引物、和DCN的引物，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的引物：EFEMP2的引物、SIRT6的引物、PHKG2的引物、和FASTKD1的引物，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的核酸：针对IKBKE的探针、针对P4HB的探针、针对SOCS2的探针、针对GMIP的探针、针对DDR1的探针、针对EPS8L2的探针、和针对PPP1R16A的探针，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的核酸：针对ACAA1的探针、针对AP1M2的探针、针对CGN的探针、针对P2RX4的探针、针对PPFIBP2的探针、针对RASSF7的探针、针对RNF183的探针、针对TJP3的探针、和针对DCN的探针，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的核酸：针对EFEMP2的探针、针对FASTKD1的探针、针对SIRT6的探针、针对GMIP的探针、和针对PHKG2的探针，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了包含针对本发明1～20种生物标记物的两种或多种探针的试剂盒，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了包含针对本发明1～20种生物标记物中两种或多种生物标记物的引物的试剂盒，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的抗体：针对IKBKE的抗体、针对P4HB的抗体、针对SOCS2的抗体、针对GMIP的抗体、针对DDR1的抗体、针对EPS8L2的抗体、和针对PPP1R16A的抗体，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的抗体：针对ACAA1的抗体、针对AP1M2的抗体、针对CGN的抗体、针对P2RX4的抗体、针对PPFIBP2的抗体、针对RASSF7的抗体、针对RNF183的抗体、针对TJP3的抗体、和针对DCN的抗体，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了选自以下的抗体：针对EFEMP2的抗体、针对FASTKD1的抗体、针对SIRT6的抗体、针对GMIP的抗体、和针对PHKG2的抗体，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了包含针对表1中两种或更多种生物标记物的抗体的试剂盒，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，本发明提供了用于获取子宫液体的试剂盒，用于通过测定表1中1～20种生物标记物的水平来诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。
在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明2种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明3种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明4种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明5种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明5种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明7种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明10种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明15种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该体外诊断方法包含测定本发明20种生物标记物的水平。
除非另有限定，否则本文使用的所有科技术语都具有与本发明所属领域技术人员通常理解的含义相同的含义。虽然下面描述了合适的方法和材料，但类似于或等效于本文描述的那些的方法和材料也可以用于本发明的实施或测试。如有冲突，以包括定义的本发明说明书为准。另外，该材料、方法和实例仅为说明性的，而非限制性的。
通过下面的详细描述和权利要求，本发明的其它特征和优点变得明显。
附图说明
图1示出包括本发明生物标记物在内的生物标记物在原发肿瘤和子宫液体中的表达水平的关联性。详见实例3。
图2A和2B是盒须图，表示通过RT-PCR测得的，针对每种基因，存在于子宫内膜癌患者的抽吸物样本中的RNA与对照样本中比较的相对量(RQ)。该图表中考虑了30个肿瘤样本和24个对照。盒表示每种基因的四分位距，须从针对每种基因的RQ值的10％延伸到90％。该盒中的横条表示中位RQ。白色盒表示针对每种基因的肿瘤样本值，划上阴影线的盒表示对照样本的值。详见实例4。
图3示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(RNF183_T)、处于分泌期的正常者(RNF183_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(RNF183_N)以及所有正常者(RNF183_Nt)获取的抽吸物中RNF183的表达水平的实例。
图4示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(AP1M2_T)、处于分泌期的正常者(AP1M2_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(AP1M2_N)以及所有正常者(AP1M2_Nt)获取的抽吸物中AP1M2的表达水平的实例。
图5示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(CGN_T)、处于分泌期的正常者(CGN_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(CGN_N)以及所有正常者(CGN_Nt)获取的抽吸物中CGN的表达水平的实例。
图6示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(FASTKD1_T)、处于分泌期的正常者(FASTKD1_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(FASTKD1_N)以及所有正常者(FASTKD1_Nt)获取的抽吸物中FASTKD1的表达水平的实例。
图7示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(IKBKE_T)、处于分泌期的正常者(IKBKE_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(IKBKE_N)以及所有正常者(IKBKE_Nt)获取的抽吸物中IKBKE的表达水平的实例。
图8示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(P4HB_T)、处于分泌期的正常者(P4HB_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(P4HB_N)以及所有正常者(P4HB_Nt)获取的抽吸物中P4HB的表达水平的实例。
图9示出如通过RT-PCR测定的，从患有子宫内膜癌的患者(SOCS2_T)、处于分泌期的正常者(SOCS2_S)、未患有子宫内膜癌的正常者(SOCS2_N)以及所有正常者(SOCS2_Nt)获取的抽吸物中SOCS2的表达水平的实例。
图10示出利用抗本发明生物标记物P4HB的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(westernblot)。所测试样本包括4个正常组织(N)和4个肿瘤组织(T)。正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。阳性对照：来自子宫内膜肿瘤细胞系Isikawa的总蛋白提取物。参见实例6。
图11示出利用抗本发明生物标记物AP1M2的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(westernblot)。所测试样本包括来自四个不同人的4个正常组织(N)和4个肿瘤组织(T)。相匹配的正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。阳性对照：来自子宫内膜肿瘤细胞系Isikawa的总蛋白提取物。参见实例6。
图12示出利用抗本发明生物标记物IKBKE的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(westernblot)。所测试样本包括正常组织(N)和肿瘤组织(T)。相匹配的正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。阳性对照：来自子宫内膜肿瘤细胞系Isikawa的总蛋白提取物。参见实例6。
图13示出利用抗本发明生物标记物EPS8L2的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(westernblot)。所测试样本包括来自3个不同人的3个正常组织(N)和3个肿瘤组织(T)。阳性对照：来自子宫内膜肿瘤细胞系的总蛋白提取物。相匹配的正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。参见实例6。
图14示出利用抗本发明生物标记物DDR1的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(westernblot)。所测试样本包括正常组织(N)和肿瘤组织(T)。相匹配的正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。阳性对照：来自子宫内膜肿瘤细胞系Isikawa的总蛋白提取物。参见实例6。
图15示出利用抗本发明生物标记物CGN的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(westernblot)。所测试样本包括来自4个不同人的4个正常组织(N)和4个肿瘤组织(T)。相匹配的正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。阳性对照：来自子宫内膜肿瘤细胞系Isikawa的总蛋白提取物。参见实例6。
图16示出利用抗本发明生物标记物TJP3的抗体对子宫内膜癌组织进行的蛋白质免疫印迹(westernblot)。所测试样本包括正常组织(N)和肿瘤组织(T)。相匹配的正常和肿瘤组织是从同一患者中获取的。阳性对照：来自子宫内膜肿瘤细胞系Isikawa的总蛋白提取物。参见实例6。
图17示出使用48个非肿瘤样本和33个肿瘤样本利用ACAA1、AP1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、P4HB、PPFIBP2、PPP1R16A、SIRT6、EFEMP2计算得到的癌症风险。参见实例5。
图18示出使用48个非肿瘤样本和33个肿瘤样本使用FASTKD1、GMIP、P4HB、EFEMP2、SIRT6和PHKG2计算得到的癌症风险。参见实例5。
图19示出使用48个非肿瘤样本和33个肿瘤样本使用FASTKD1、GMIP、P4HB、EFEMP2、DDR1和SIRT6计算得到的癌症风险。参见实例5。
具体实施方式
本发明基于表1所列生物标记物在患有子宫内膜癌的患者样本中的表达水平与对照值相比(例如，正常组织(未患病组织)或值)发生变化这一发现。因而这些生物标记物代表子宫内膜癌的生物标记物。另外，发明人惊讶地发现，从子宫内膜癌患者子宫液体中获取的样本展示出表1所列生物标记物的表达图谱，该表达图谱一般与来自原发肿瘤的表达图谱相关。此外，预期发明人所发现的许多标记物可以在细胞表面上和/或作为基于血液的标记物在血液中找到(或在其它体液如子宫液体中找到)。如图6所示，已证明与正常未患病组织相比，原发组织中表1所列上调生物标记物在蛋白质水平上过表达。例如，P4HB的蛋白质水平的蛋白质免疫印迹(westernblot)分析，也揭示这种生物标记物在蛋白质水平上过表达。图11～图16表明，AP1M2、IKBKE、EPS8L2、DDR1、CGN和TJP3在蛋白质水平上过表达。此外，P4HB、PPP1R16A和EPS8L2在所有癌组织学类型和级别的肿瘤细胞内都呈现特异性细胞质表达，正常上皮腺内的细胞质不染色或染色非常浅，如通过组织微阵列(TMA)免疫组织化学(IHC)测得的。
这些研究提供了具有优良预测价值的单独或组合形式的子宫内膜癌诊断生物标记物，该生物标记物可以利用较现行治疗理标准侵入性小的方法检测到。此外，发明人已鉴定出能够在子宫内膜抽吸物样本中区分出子宫内膜癌患病患者和不同亚群的未患病患者的特定生物标记物子集。
下面简要地描述鉴定(表达微阵列)和验证(RT-PCR)本发明生物标记物的数个研究，并将在实例部分对此进行更详细的描述。
更具体地，发明人对表达微阵列进行基因表达分析从而检测相比正常组织在子宫内膜癌中差异化表达的基因。本文公开的基因表达微阵列研究揭示，子宫内膜癌样本中的许多基因较正常子宫内膜组织中的过表达。利用微阵列实验策略发现，与在正常子宫内膜组织中的相应水平相比，ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6和TJP3在子宫内膜癌样本中过表达，而EFEMP2、SOCS2和DCN在子宫内膜癌样本中低表达。这些结果汇总在表1中，表1列出该基因的常见缩写、ENSMBL登录号(对应于该基因、一种转录物(或多种转录物)，和与本发明生物标记物有关的蛋白质的ENSMBL登录号)、倍数变化值和有关统计学显著性的p值。
表1：与对照值(从未患病组织库中获得的，参见实例1)相比子宫内膜癌生物标记物在原发肿瘤中的差异化表达。
如图1所示，还发现表1中的标记物在从患有子宫内膜癌的患者的子宫液体中获取的样本中差异化表达。在图1中，无高度相关性的标记物偏离或进一步远离相关线。
利用独立的样本集，通过RT-PCR验证了ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6和TJP3在子宫内膜癌中过表达，DCN、SOCS2和EFEMP2在子宫内膜癌中低表达。这项研究中使用的样本是从患有子宫内膜癌的个体的子宫液体和未患有子宫内膜癌的患者中获取的。这些结果汇总在表2中，并在图2A和2B中示出。这些结果证明，与正常个体和/或样本(例如，对照值)相比，这些标记物在患有子宫内膜癌的个体样本中表现出统计学显著的差异化表达。
表2：生物标记物在患有子宫内膜癌的患者的抽吸物样本和未患有子宫内膜癌的患者的抽吸物中的差异化表达。
p值是利用非参数化Mann-Whitney检验计算的。平均RQ是指相对数量，SEM是指均数的标准误差。
考虑到子宫液体的异质性和初始微阵列研究结果，发现这些生物标记物在原发组织和子宫液体中的表达水平相关令人惊讶。认为这是生物标记物在原发子宫内膜癌中的水平与在子宫液体中发现的水平呈统计学显著性相关的首次证明，因此这提供了筛查子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的风险是否增大的侵入性更小且更规范的方法。本发明因而提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，该方法通过获取子宫液体样本，和测定与对照值相比在子宫内膜癌中差异化表达的生物标记物的水平完成。一个方面，该子宫液体样本是通过抽吸获得的。一个方面，该子宫液体样本是通过轻轻清洗和/或冲洗子宫腔获得的。一个方面，测定mRNA的水平。一个方面，测定蛋白质的水平。一个方面，该生物标记物选自表1所列的20种生物标记物。
令人惊讶地，利用一个样本集在微阵列研究中测得的表1中各个生物标记物的p值，当采用不同技术(定量RT-PCR)分析用不同的方法从患者得到的不同样本集的相同的生物标记物时显著提高。一般而言，该p值与微阵列研究相比提高了100倍以上。
发明人已发现，表1中每种生物标记物各自具有用于诊断子宫内膜癌的预测价值。此外，这些生物标记物的组合具有用于诊断子宫内膜癌的其他预测价值。例如，发明人惊讶地发现，具有以各种方式组合的2-20种生物标记物的，表1所列生物标记物的许多亚群都提供了具有诊断或检测子宫内膜癌的优良预测价值的指纹图。另外，发明人还考虑了，向该指纹图中加入除表1所列生物标记物之外的其它生物标记物还可以增大预测价值，并且对于子宫内膜癌分类、对于鉴别诊断不同于子宫内膜癌的疾病，和对于子宫内膜癌预后有用。
在一个实施例中，本发明提供了表征从患者获取的样本用于预后、诊断和/或药物基因组学应用的方法。根据表1中生物标记物中的一种或多种的水平表征从患者获取的样品，这可以用来提供有关疾病进展、子宫内膜癌类型(和/或分型)的诊断，和适当治疗方案的选择的信息。根据本发明的方法，从个体获取样本。该个体可以是健康人、被诊断患有癌症的个体、疑似患有癌症的个体、表现出癌症的一种或多种症状的个体和/或希望筛查癌症的个体。该方法包含测定从患者获取的样本中，表1所列的生物标记物的水平的步骤。在这些方法中可以使用测定该生物标记物(IHC、mRNA表达分析等)的供替换方法。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大的方法，包含获取个体的样本，和测定该样品中，表1所列的1～20种生物标记物的水平。如果该上调生物标记物中的1～17种的水平相对于对照值增大，和/或该下调生物标记物中的1～3种的水平与对照值相比减小，则该患者患子宫内膜癌的可能性增大。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取具有子宫内膜癌症状的患者的样本，和测定该样本中表1所列的1～20种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，子宫内膜癌的症状选自：绝经后妇女阴道出血和/或点滴出血，子宫异常出血，经期异常，40岁以上的绝经前妇女在正常周期之间出血，出血时间非常长、出血量非常多或出血非常频繁，由慢性失血引起贫血，较轻的腹痛或盆骨痉挛，绝经后妇女阴道出现薄的白色或透明分泌物，和围绝经期的可疑症状。因而，在该实施例的一个方面，本发明涉及诊断子宫内膜癌的方法，包含获取或提供具有子宫内膜癌症状的个体的样本，该症状为绝经后妇女阴道出血和/或点滴出血，子宫异常出血，经期异常，40岁以上的绝经前妇女在正常周期之间出血，出血时间非常长、出血量非常多或出血非常频繁，由慢性失血引起贫血，较轻的腹痛或盆骨痉挛，绝经后妇女阴道出现薄的白色或透明分泌物，或围绝经期的可疑症状，以及测定选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3的1～17种生物标记物的水平，和/或选自EFEMP2、SOCS2和DCN的1～3种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。在该实施例的具体方面，当选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3的1～17种生物标记物的水平相对于对照值增大，和/或选自EFEMP2、SOCS2和DCN的1～3种生物标记物的水平相对于对照值减小，则这指示存在子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，用一种或多种内源生物标记物或基因对用于检测子宫内膜癌的一种或多种生物标记物的水平进行标准化。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取具有子宫内膜癌危险因素的患者的样本，和测定该样本中表1所列的1～20种生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，子宫内膜癌的危险因素选自：雌激素水平高、子宫内膜增生、肥胖、高血压、多囊卵巢综合症、未经产、不孕、月经初潮早、绝经晚、子宫内膜息肉或其它子宫内膜良性生长、糖尿病、他莫昔芬暴露、增生、动物脂肪摄入量高、盆腔放射治疗、乳腺癌、卵巢癌、每日饮酒量大、癌症家族史、HNPCC家族史，和为HNPCC突变携带者。在该实施例的一个方面，选择生物标记物用于区分患有肿瘤的患者和处在月经周期分泌期的人。因而，在该实施例的一个方面，本发明涉及诊断子宫内膜癌的方法，包含获取或提供具有癌症危险因素的个体的样本，该危险因素为雌激素水平高、子宫内膜增生、肥胖、高血压、多囊卵巢综合症、未经产、不孕、月经初潮早、绝经晚、子宫内膜息肉或其它子宫内膜良性生长、糖尿病、他莫昔芬暴露、增生、动物脂肪摄入量高、盆腔放射治疗、乳腺癌、卵巢癌、每日饮酒量大、癌症家族史、HNPCC家族史，或为HNPCC突变携带者，以及测定选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3的1～17种生物标记物的水平，和/或选自EFEMP2、SOCS2和DCN的1～3种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。在该实施例的具体方面，当选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3的1～17种生物标记物的水平相对于对照值增大，和/或选自EFEMP2、SOCS2和DCN的1～3种生物标记物的水平相对于对照值减小，则这指示存在子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，用一种或多种内源生物标记物或基因对用于检测子宫内膜癌的一种或多种生物标记物的水平进行标准化。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在该实施例的优选方面，该方法涉及通过定量PCR测定子宫液体样本中，表1所列的1～17种上调生物标记物的水平和表1所列的1～3种下调生物标记物的水平。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含获取子宫内膜增厚患者的样本。在该实施例的一个方面，该子宫内膜的厚度是通过经阴道超声测量的。“增厚”是指厚度超出在本领域中通常用于鉴定需要接受进一步病情检查或调查的患者的值。该实施例的方法涉及测定从子宫内膜增厚患者获取的样本中，表1所列的1～20种生物标记物的水平。根据该实施例的方面，该样本是子宫液体样本。在该实施例的另一个方面，测定1～20种mRNA生物标记物的水平。在该实施例的另一个方面，测定1～20种蛋白质生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该生物标记物选自能够把子宫内膜癌患病患者的样本和患有另一种使子宫内膜厚度增加的病症的那些患者的样本区分开来的能力的那些。使子宫内膜厚度增加但不一定存在于子宫内膜患者中的病症包括，但不局限于，他莫昔芬暴露、激素暴露、月经周期阶段(一般而言，从增生期到分泌期子宫内膜厚度增大)。在将患子宫内膜癌的患者样本与处在分泌期的未患子宫内膜癌人样本区分方面表现得良好的一些优选生物标记物在实例中的表9中给出。因而，在该实施例的一个方面，本发明涉及诊断子宫内膜癌的方法，包含获取或提供子宫内膜增厚的个体的样本，和测定选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3的1～17种生物标记物的水平，和/或选自EFEMP2、SOCS2和DCN的1～3种生物标记物的水平，其中如果所述标记物与对照值相比差异化表达，则该个体被诊断为患有子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。在该实施例的具体方面，当选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3的1～17种生物标记物的水平相对于对照值增大，和/或选自EFEMP2、SOCS2和DCN的1～3种生物标记物的水平相对于对照值减小，则这指示存在子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性增大。根据该实施例的一个方面，用一种或多种内源生物标记物或基因对用于检测子宫内膜癌的一种或多种生物标记物的水平进行标准化。根据该实施例的一个方面，该样本选自组织样本和流体样本。一个方面，该流体样本是子宫液体样本或子宫抽吸物。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的mRNA水平。根据该实施例的一个方面，测定对应于该生物标记物的蛋白质水平。在该实施例的优选方面，该方法涉及通过定量PCR测定子宫液体样本中，表1所列的1～17种上调生物标记物的水平和表1所列的1～3种下调生物标记物的水平。
图谱、指纹图和组合
本文公开的初始微阵列研究证明，表1中生物标记物中的每种作为独立的生物标记物，都具有诊断子宫内膜癌的预测价值。此外，发现标记物组合(例如，图谱或指纹图)对于子宫内膜癌具有增大的预测价值。因而，除了将这些标记物作为单独的标记物使用之外，还可以将它们以2～20种生物标记物的组合形式使用，用于诊断子宫内膜癌。在一些实施例中，可以在该图谱或指纹图中加入另外的标记物，以便鉴别诊断(排除或证实不同于子宫内膜癌的疾病或病症(例如，子宫内膜增生、子宫内膜异位症、卵巢癌、子宫肌瘤等))，对子宫内膜癌的类型进行分类(例如，I型与II型)，对子宫内膜癌的细胞类型进行分类，和预测。
在一个实施例中，本发明提供了具有表1中生物标记物中的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种的图谱和/或指纹图。在该实施例的一个方面，测定对应于该图谱中生物标记物的mRNA水平，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，测定对应于该图谱中生物标记物的蛋白质水平，用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大。在该实施例的一个方面，测定从子宫液体中获取的样本中该生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，测定从血清、血液或血浆中获取的样本中该生物标记物的水平。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定ACAA1生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。包括ACAA1的组合或亚组合为ACAA1和AP1M2；ACAA1和CGN；ACAA1和DDR1；ACAA1和EPS8L2；ACAA1和FASTKD1；ACAA1和GMIP；ACAA1和IKBKE；ACAA1和P2RX4；ACAA1和P4HB；ACAA1和PHKG2；ACAA1和PPFIBP2；ACAA1和PPP1R16A；ACAA1和RASSF7；ACAA1和RNF183；ACAA1和SIRT6；ACAA1和TJP3；ACAA1和EFEMP2；ACAA1和SOCS2；或ACAA1和DCN。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定AP1M2生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。包括AP1M2的组合或亚组合为AP1M2和ACAA1；AP1M2和CGN；AP1M2和DDR1；AP1M2和EPS8L2；AP1M2和FASTKD1；AP1M2和GMIP；AP1M2和IKBKE；AP1M2和P2RX4；AP1M2和P4HB；AP1M2和PHKG2；AP1M2和PPFIBP2；AP1M2和PPP1R16A；AP1M2和RASSF7；AP1M2和RNF183；AP1M2和SIRT6；AP1M2和TJP3；AP1M2和EFEMP2；AP1M2和SOCS2；或AP1M2和DCN。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定CGN生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。包括CGN的组合或亚组合为CGN和AP1M2；ACAA1和CGN；CGN和DDR1；CGN和EPS8L2；CGN和FASTKD1；CGN和GMIP；CGN和IKBKE；CGN和P2RX4；CGN和P4HB；CGN和PHKG2；CGN和PPFIBP2；CGN和PPP1R16A；CGN和RASSF7；CGN和RNF183；CGN和SIRT6；CGN和TJP3；CGN和EFEMP2；CGN和SOCS2；或CGN和DCN。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定DDR1生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。对检测子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用的优选组合或亚组合为DDR1和P4HB；DDR1和GMIP；DDR1和IKBKE；DDR1和EFEMP2；DDR1和SOCS2；DDR1、P4HB和GMIP；DDR1、P4HB、GMIP和IKBKE；DDR1、P4HB、GMIP、IKBKE和EFEMP2；或DDR1、GMIP、IKBKE、P4HB和SOCS2。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定EPS8L2生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。包括EPS8L2的组合或亚组合为EPS8L2和AP1M2；EPS8L2和CGN；EPS8L2和DDR1；EPS8L2和EPS8L2；EPS8L2和FASTKD1；EPS8L2和GMIP；EPS8L2和IKBKE；EPS8L2和P2RX4；EPS8L2和P4HB；EPS8L2和PHKG2；EPS8L2和PPFIBP2；EPS8L2和PPP1R16A；EPS8L2和RASSF7；EPS8L2和RNF183；EPS8L2和SIRT6；EPS8L2和TJP3；EPS8L2和EFEMP2；EPS8L2和SOCS2；EPS8L2和ACAA1；或EPS8L2和DCN。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定FASTKD1生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。对检测子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用的优选组合或亚组合为FASTD1和P4HB；FASTKD1和GMIP；FASTKD1和IKBKE；FASTKD1和EFEMP2；FASTKD1和SOCS2；FASTD1和DDR1；FASTKD1和SIRT6；FASTKD1和PHKG2；FASTKD1、P4HB和GMIP；FASTKD1、P4HB和IKBKE；FASTKD1、P4HB和EFEMP2；FASTKD1、P4HB、EFEMP2、IKBKE和GMIP；FASTKD1、P4HB、EFEMP2、SIRT6、DDR1和GMIP；或FASTKD1、P4HB、EFEMP2、SIRT6、PHKG2和GMIP。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定GMIP生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。对检测子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用的优选组合或亚组合为GMIP和P4HB；FASTKD1和GMIP；GMIP和IKBKE；GMIP和EFEMP2；GMIP和SOCS2；GMIP和DDR1；GMIP和SIRT6；GMIP和PHKG2；GMIP、P4HB和IKBKE；GMIP、SOCS2和IKBKE；GMIP、SOCS2和P4HB；GMIP、IKBKE、P4HB和EFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB和SOCS2；GMIP、P4HB、EFEMP2、IKBKE和FASTKD1；GMIP、P4HB、EFEMP2、SIRT6、DDR1和FASTKD1；或GMIP、P4HB、EFEMP2、SIRT6、PHKG2和FASTKD1。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定IKBKE生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。对检测子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用的优选组合或亚组合为IKBKE和P4HB；IKBKE和GMIP；IKBKE和FASTKD1；IKBKE和EFEMP2；IKBKE和SOCS2；IKBKE和DDR1；IKBKE和SIRT6；IKBKE和PHKG2；IKBKE、P4HB和GMIP；IKBKE、P4HB和EFEMP2；IKBKE、GMIP和EFEMP2；IKBKE、P4HB和SOCS2；IKBKE、GMIP、P4HB和SOCS2；IKBKE、GMIP、P4HB和EFEMP2；IKBKE、P4HB、EFEMP2、GMIP和FASTKD1；或IKBKE、DDR1、GMIP、P4HB、PHKG2、SIRT6和EFEMP2。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定P2RX4生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。包括P2RX4的组合或亚组合为P2RX4和AP1M2；P2RX4和CGN；P2RX4和DDR1；P2RX4和EPS8L2；P2RX4和FASTKD1；P2RX4和GMIP；P2RX4和IKBKE；P2RX4和P4HB；P2RX4和PHKG2；P2RX4和PPFIBP2；P2RX4和PPP1R16A；P2RX4和RASSF7；P2RX4和RNF183；P2RX4和SIRT6；P2RX4和TJP3；P2RX4和EFEMP2；P2RX4和SOCS2；P2RX4和ACAA1；或P2RX4和DCN。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定P4HB生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。对检测子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用的优选组合或亚组合为FASTD1和P4HB；P4HB和GMIP；P4HB和IKBKE；P4HB和EFEMP2；P4HB和SOCS2；P4HB和DDR1；P4HB和SIRT6；P4HB和PHKG2；P4HB、GMIP和IKBKE；P4HB、GMIP和SOCS2；P4HB、GMIP和EFEMP2；P4HB、IKBKE、GMIP和SOCS2；P4HB、IKBKE、GMIP和EFEMP2；P4HB、EFEMP2、IKBKE、GMIP和FASTKD1；P4HB、EFEMP2、SIRT6、GMIP、DDR1和FASTKD1；P4HB、EFEMP2、SIRT6、GMIP、PHKG2和FASTKD1；或DDR1、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P4HB、PHKG2、SIRT6和EFEMP2。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定PHKG2生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。对检测子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用的优选组合或亚组合为PHKG2和P4HB；PHKG2和GMIP；PHKG2和IKBKE；PHKG2和EFEMP2；PHKG2和SOCS2；PHKG2和DDR1；PHKG2和SIRT6；FASTKD1和PHKG2；PHKG2、P4HB和EFEMP2；PHKG2、P4HB、GMIP；PHKG2、P4HB、IKBKE和EFEMP2；PHKG2、P4HB、IKBKE和SOCS2；P4HB、EFEMP2、SIRT6、GMIP、PHKG2和FASTKD1；或DDR1、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P4HB、PHKG2、SIRT6和EFEMP2。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定PPFIBP2生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。包括PPFIBP2的组合或亚组合为PPFIBP2和AP1M2；PPFIBP2和CGN；PPFIBP2和DDR1；PPFIBP2和EPS8L2；PPFIBP2和FASTKD1；PPFIBP2和GMIP；PPFIBP2和IKBKE；PPFIBP2和P2RX4；PPFIBP2和P4HB；PPFIBP2和PHKG2；PPFIBP2和PPP1R16A；PPFIBP2和RASSF7；PPFIBP2和RNF183；PPFIBP2和SIRT6；PPFIBP2和TJP3；PPFIBP2和EFEMP2；PPFIBP2和SOCS2；PPFIBP2和ACAA1；或PPFIBP2和DCN。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定PPP1R16A生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。包括PPP1R16A的组合或亚组合为PPP1R16A和AP1M2；PPP1R16A和CGN；PPP1R16A和DDR1；PPP1R16A和EPS8L2；PPP1R16A和FASTKD1；PPP1R16A和GMIP；PPP1R16A和IKBKE；PPP1R16A和P2RX4；PPP1R16A和P4HB；PPP1R16A和PHKG2；PPFIBP2和PPP1R16A；PPP1R16A和RASSF7；PPP1R16A和RNF183；PPP1R16A和SIRT6；PPP1R16A和TJP3；PPP1R16A和EFEMP2；PPP1R16A和SOCS2；PPP1R16A和ACAA1；或PPP1R16A和DCN。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定RASSF7生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。包括RASSF7的组合或亚组合为RASSF7和AP1M2；RASSF7和CGN；RASSF7和DDR1；RASSF7和EPS8L2；RASSF7和FASTKD1；RASSF7和GMIP；RASSF7和IKBKE；RASSF7和P2RX4；RASSF7和P4HB；RASSF7和PHKG2；RASSF7和PPP1R16A；RASSF7和RNF183；RASSF7和SIRT6；RASSF7和TJP3；RASSF7和EFEMP2；RASSF7和SOCS2；RASSF7和ACAA1；或RASSF7和DCN。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定RNF183生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。包括RNF183的组合或亚组合为RNF183和AP1M2；RNF183和CGN；RNF183和DDR1；RNF183和EPS8L2；RNF183和FASTKD1；RNF183和GMIP；RNF183和IKBKE；RNF183和P2RX4；RNF183和P4HB；RNF183和PHKG2；RNF183和PPP1R16A；RASSF7和RNF183；RNF183和SIRT6；RNF183和TJP3；RNF183和EFEMP2；RNF183和SOCS2；RNF183和ACAA1；或RNF183和DCN。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定SIRT6生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。对检测子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用的优选组合或亚组合为SIRT6和P4HB；SIRT6和GMIP；SIRT6和IKBKE；SIRT6和EFEMP2；SIRT6和SOCS2；SIRT6和DDR1；FASTKD1和SIRT6；SIRT6和PHKG2；SIRT6、P4HB和EFEMP2；SIRT6、P4HB和IKBKE；SIRT6、IKBKE和EFEMP2；SIRT6、P4HB和SOCS2；SIRT6、P4HB、IKBKE和GMIP；SIRT6、P4HB、EFEMP2、GMIP、DDR1和FASTKD1；SIRT6、P4HB、EFEMP2、GMIP、PHKG2和FASTKD1；或SIRT6、P4HB、EFEMP2、GMIP、IKBKE、PHKG2、DDR1和FASTKD1。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定TJP3生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、EFEMP2、SOCS2和DCN。包括TJP3的组合或亚组合为TJP3和AP1M2；TJP3和CGN；TJP3和DDR1；TJP3和EPS8L2；TJP3和FASTKD1；TJP3和GMIP；TJP3和IKBKE；TJP3和P2RX4；TJP3和P4HB；TJP3和PHKG2；TJP3和PPP1R16A；TJP3和RNF183；TJP3和SIRT6；TJP3和RASSF7；TJP3和EFEMP2；TJP3和SOCS2；TJP3和ACAA1；或TJP3和DCN。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定EFEMP2生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、SOCS2和DCN。对检测子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用的优选组合或亚组合为EFEMP2和P4HB；EFEMP2和GMIP；EFEMP2和IKBKE；FASTKD1和EFEMP2；EFEMP2和SOCS2；EFEMP2和DDR1；EFEMP2和SIRT6；EFEMP2和PHKG2；EFEMP2、P4HB和IKBKE；EFEMP2、IKBKE和GMIP；EFEMP2、IKBKE和FASTKD1；EFEMP2、GMIP和DDR1；EFEMP2、SIRT6和FASTKD1；EFEMP2、IKBKE、GMIP和P4HB；EFEMP2、P4HB、IKBKE、GMIP和FASTKD1；EFEMP2、P4HB、SIRT6、DDR1、GMIP和FASTKD1；EFEMP2、P4HB、SIRT6、PHKG2、GMIP和FASTKD1；或EFEMP2、P4HB、IKBKE、GMIP、DDR1、PHKG2、SIRT6和FASTKD1。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定SOCS2生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2和DCN。对检测子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用的优选组合或亚组合为SOCS2和P4HB；SOCS2和GMIP；SOCS2和IKBKE；SOCS2和EFEMP2；FASTKD1和SOCS2；SOCS2和DDR1；SOCS2和SIRT6；SOCS21和PHKG2；SOCS2、P4HB和IKBKE；SOCS2、GMIP和P4HB；SOCS2、P4HB和IKBKE；GMIP、P4HB、IKBKE和SOCS2；SOCS2、GMIP、IKBKE、P4HB和DDR1；或SOCS2、DDR1、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P4HB、PHKG2、SIRT6和EFEMP2。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在一个实施例中，本发明提供了诊断子宫内膜癌的方法，包含测定DCN生物标记物的水平，以及与其组合在一起的一种或多种生物标记物的水平。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。在该实施例的一个方面，该一种或多种生物标记物选自区别诊断生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物，和对子宫内膜癌分类有用的生物标记物。在该实施例的一个方面，该对检测子宫内膜癌有用的一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2和SOCS2。包括DCN的组合或亚组合为DCN和AP1M2；DCN和CGN；DCN和DDR1；DCN和EPS8L2；DCN和FASTKD1；DCN和GMIP；DCN和IKBKE；DCN和P2RX4；DCN和P4HB；DCN和PHKG2；DCN和PPP1R16A；DCN和RNF183；DCN和SIRT6；DCN和RASSF7；DCN和EFEMP2；DCN和SOCS2；或DCN和ACAA1。在该实施例的一个方面，测定该生物标记物的基因表达的水平(或多种水平)。在该实施例的另一个方面，测定蛋白质表达的水平(或多种水平)。在该实施例的一个方面，分析肿瘤或疑似样本。另一个方面，分析流体样本。在该实施例的另一个方面，分析从子宫液体中获取的样本。在该实施例的又一个方面，分析血清或血液样本。一个方面，所分析的样本是从细胞中获取的。
在本发明体外诊断方法的优选方面，检测标记物组合的水平，其中所述组合包含IKBKE和P4HB；IKBKE和SOCS2；P4HB和SOCS2；GMIP和IKBKE；GMIP和P4HB；GMIP和SOCS2；GMIP、SOCS2和IKBKE；GMIP、SOCS2和P4HB；GMIP、IKBKE和P4HB；IKBKE、P4HB和SOCS2；GMIP、IKBKE、P4HB和SOCS2；GMIP、SOCS2、IKBKE和EPS8L2；GMIP、SOCS2、P4HB和EPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB和EPS8L2；IKBKE、P4HB、SOCS2和EPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和DDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2和PPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PHKG2和RASSF7；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2和DDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2、PPP1R16A和DDR1；DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3和SOCS2；或DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3、RNF183和SOCS2。
在本发明体外诊断方法的另一优选方面，检测标记物组合的水平，其中所述组合包含GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和DDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和PHKG2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和SIRT6；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和ACAA1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和EFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和EPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和P2RX4；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和PPFIBP2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和PPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、ACAA1和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PHKG2和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、SIRT6和FASTKD1；ACAA1、AP1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、P4HB、PPFIBP2、PPP1R16A、SIRT6和EFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB和EFEMP2；DDR1、FASTKD1、PHKG2、SIRT6、SOCS2、GMIP、IKBKE、P4HB和EFEMP2；DDR1、FASTKD1、PHKG2、SIRT6、GMIP、IKBKE、P4HB和EFEMP2；或P4HB、EFEMP2、IKBKE、GMIP和FASTKD1。
在本发明体外诊断方法的又一优选方面，检测标记物组合的水平，其中所述组合包含GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和DDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和PHKG2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和SIRT6；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和ACAA1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和EFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和EPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和P2RX4；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和PPFIBP2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和PPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、ACAA1和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、PHKG2和FASTKD1；或GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、SIRT6和FASTKD1。
辅助生物标记物
“辅助生物标记物”是指可以与表1中的一种或多种生物标记物联合使用的生物标记物。该辅助生物标记物可以用在本发明方法中从而提供患者可能患有的疾病或病症的进一步表征。
区别诊断生物标记物用于区分表现为类似临床症状的疾病。例如，患者可能出现子宫内膜癌的症状(例如，阴道出血和/或盆骨疼痛)，但这些症状也可能由不同的疾病(例如，卵巢癌)引起。所以，区别诊断生物标记物提供了疾病表征的信息。可以出现与子宫内膜癌类似的症状的疾病实例包括子宫肌瘤、子宫内膜异位、子宫内膜增生、子宫肉瘤-另一类子宫癌、子宫平滑肌瘤、子宫内膜息肉(息肉型)、子宫颈癌、萎缩型子宫内膜、子宫肌腺症，萎缩性阴道炎、卵巢肿瘤、平滑肌肉瘤和子宫内膜增殖。
根据发明人的发现，即，生物标记物在原发子宫内膜癌组织中的水平与它们在子宫液体中的水平相关，考虑子宫液体样本可用于鉴别诊断不同于子宫内膜癌的病症。因而，一个方面，本发明提供了鉴别诊断子宫内膜癌的方法，该方法通过获取患者的流体样本和测定能够区分子宫内膜癌与非子宫内膜癌的一种或多种生物标记物的水平完成。针对子宫内膜异位的区别诊断生物标记物对区分子宫内膜异位与子宫内膜癌有用。针对卵巢癌的区别诊断生物标记物对区分卵巢癌与子宫内膜癌有用。对区分子宫内膜癌与卵巢癌有用的生物标记物实例包括，但不局限于Yurkovetsky等人(Gyn.Onc.(2007)107：58-65)中描述的那些，他们报道了用于区别子宫内膜癌与卵巢癌和乳腺癌的，由催乳素、GH、嗜酸粒细胞趋化因子、E-选择素和TSH组成的五个生物标记物组。
已鉴定出许多子宫内膜癌生物标记物。CA125与肿瘤大小和肿瘤分期有关，是子宫外蔓延的独立预测因子。用于检测子宫癌的血清标记物在文献中已有报道。
预后生物标记物：CA125、CA15-3和CA19-9水平的升高与存活时间的缩短关联。他们发现CA125CA15-3和CEA在III期疾病患者中的量较I期疾病患者中多。另一组预后标记物包括雌激素受体、孕激素受体和HER2。
用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物包括用于评价癌症分期、细胞类型，和/或子宫内膜癌类型(例如，I型与II型)的那些。用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物实例包括，但不局限于，Sugiyama等人(2003)Clin.Can.Res.9：5589-5600中描述的那些。相比II型，在I型中表现出较高表达的基因包括MMP11、RHOG，和血小板衍生生长因子B亚基前体、STAT2、八聚体结合转录因子1，和GATA-6、生长因子VEGF-C前体、半胱天冬酶(半胱天冬酶1/IL-1β转化酶)。相比I型，在II型中表现出较高表达的基因包括PIRIN、EGR1、STAT1、IFN调节因子1和KRAS。Konecny等人((2009)BritishJournalofCancer100，89-95)报道，用荧光原位杂交测得HER2基因在II型癌症中的扩增率较大，并用IHC技术测得EGFR在II型癌症中的表达显著较低。Deng等人((2005)Clin.Can.Res.vol.11，no23：8258-8264)报道EIG121是I型雌激素相关性癌症的标记物。用于对子宫内膜癌进行分类的标记物也可以用来区分子宫内膜癌的不同组织学类型如浆液性癌和子宫内膜样癌。Risinger等人((2003)Canc.Res.63：6-11)鉴定出，可以区分浆液性乳头状癌与子宫内膜样癌的生物标记物。例如，发现AGR2、TFF3、DUSP6、IGF2、FOLR1和UCHL1在浆液性乳头状癌与子宫内膜样癌之间差异化表达，如通过微阵列发现的和通过RT-PCR验证的。发现AGR2、TFF3、DUSP6在子宫内膜癌中上调，而发现IGF2、FOLR1和UCHL1在浆液性乳头状癌中上调。
根据发明人的发现，即，生物标记物在原发子宫内膜癌组织中的水平与它们在子宫液体中的水平相关，考虑子宫液体样本可用于对子宫内膜癌类型进行分类。对子宫内膜癌类型进行分类可以指区分I型和II型癌症。对子宫内膜癌类型进行分类也可以指确定子宫内膜癌的组织学类型和/或亚型。因而，一个方面，本发明提供了对子宫内膜癌进行分类的方法，该方法通过获取患者的子宫液体样本和测定能够对子宫内膜癌进行分类的一种或多种生物标记物的水平完成。
“用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物”是指可以与表1中的生物标记物一并用于诊断子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的风险是否增大的生物标记物：Yurkovetsky等人(Gyn.Onc.(2007)107：58-65)确认，催乳素是对子宫内膜癌具有敏感性和特异性的血清生物标记物。Yurkovetsky等人发现，催乳素、GH、嗜酸粒细胞趋化因子、E-选择素和TSH是对诊断子宫内膜癌有用的标记物。
在这些实施例的一些方面，检查该一种或多种辅助生物标记物在疑似患有子宫内膜癌的患者样本中是否有变化。在具体方面，该辅助生物标记物选自血清生物标记物。在更具体的方面，该血清生物标记物是选自CA125、CA15-3、CA19-9、CEA、AFP、CA72-4、VEGF、bFGF、IGFBPI、HGF、ErbB2、EGFR、TGFα、Fas、FasL、Cyfra21-1、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13、tPAI、sICAM、sVCAM、sE-选择素、脂联素(adiponectin)、抵抗素(resistin)、IL-6、IL-8、TNFα、TNFRI、G-CSF、CD40L、IL-2R、IP-10、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIF、嗜酸粒细胞趋化因子、RANTES、FSH、LH、TSH、ACTH、催乳素、GH、βHCG、hK8、hK10、活性PAI-1、ULBP-1、ULBP-2、ULBP-3、MICA、血管抑素(angiostatin)、SCC、血清淀粉样蛋白A、TTR、S100、间皮素(mesothelin)和髓过氧物酶(MPO)的一种或多种蛋白质。在更具体的方面，该血清生物标记物选自催乳素、GH、嗜酸粒细胞趋化因子、e-选择素和FSH。在甚至更具体的方面，该血清生物标记物是催乳素。在一些方面，可以检查子宫抽吸物中的辅助生物标记物(例如，mRNA水平和/或蛋白质水平)。
样本
本发明在一些实施例中涉及，对疑似患有子宫内膜癌或希望筛查癌症的患者样本表征表1中一种或多种生物标记物的方法。可以用于本发明的此类样本的实例为流体、组织样本和/或细胞。根据特定标记物，用于表征本发明生物标记物的方法可以包括，例如，检查对应于生物标记物的基因的DNA拷贝数、检测与该生物标记物有关的蛋白质、测定该生物标记物的mRNA表达水平等。本发明可应用于许多应用，包括诊断、预后、分期、预测对治疗的反应。发明人已找到表1中生物标记物在许多不同样本中差异化表达的证据，包括原发肿瘤中的mRNA、原发肿瘤中的蛋白质，以及抽吸物中的mRNA，和抽吸物中的蛋白质。表1中的生物标记物包括与正常水平相比在子宫内膜癌患者样本中过表达的那些。另外，表1中的一些生物标记物与正常水平相比在子宫内膜癌患者样本中低表达。
本发明在一些实施例中涉及，对患者样本(例如，肿瘤、癌细胞、疑似患有癌症的样本、体液(例如子宫液体)、血液、血清、血浆和阴道血/分泌物)和/或个体的“正常细胞”(或者可利用对照值代替来自细胞的正常值)表征表1中生物标记物中的一种或多种的方法。
一个方面，待分析的样本是从具有子宫内膜癌危险因素的患者中获取的。子宫内膜癌危险因素包括，但不局限于，患有Lynch综合征、与患有Lynch综合征的人有遗传关系、肥胖、单独服用雌激素的激素替代疗法，以及之前用他莫昔芬治疗。
在该实施例的一个方面，所分析的样本是子宫液体样本。一个方面，所使用的样本是通过利用软吸管状装置(pipelle)从子宫内壁吸出少量样本获得的。一个方面，该样本是利用称为刮匙的锋利工具，通过刮出少量样本并用注射器或吸引器(例如扩张刮除法)获得的。一个方面，该样本是利用电子吸引装置(例如，Vabra抽吸)获得的。一个方面，该样本是利用液体喷雾(喷射冲洗)洗掉子宫内壁上的一些组织获得的。在一些方面，在清洗完成之前可以利用取样刷取出内壁上的一些组织。
在一个实施例中，用于分析生物标记物的样本是利用注射器或子宫内膜取样型装置获得的。在一个实施例中，用于从患者内腔(例如子宫)采集子宫液体样本的装置包含，一端具有开口的圆筒(barrel)、可在圆筒内轴向操作的柱塞，该圆筒和柱塞限定了流体腔室，该流体腔室的容积随着该柱塞在该圆筒内的轴向运动变化，该装置还包含从流体腔室延伸通过该圆筒中的开口的空心细长管，其中该管与该柱塞可操作地啮合以便进行轴向运动从而在该柱塞轴向运动时使该管子相对于该圆筒延伸和收缩，并且该管子与该流体腔室流体连通从而提供通过该空心管进出该流体腔室的流体流通道。在该实施例的一个方面，在利用该设备获取样本后，将它储存在可保护目的生物标记物的完整性的物质中。例如，当被分析的生物标记物是核酸如RNA时，该样本可以储存在可阻止该样本中RNA分子降解的物质中，或者如果该生物标记物是蛋白质，则该样本可以储存在，例如保护蛋白质的物质中。阻止样本中RNA分子降解的物质为RNase抑制剂(例如Qiagen的RNeasy、Ambion的SUPERase·InTM，或epicenterbiotechnologies的ScriptGuardTMRNase抑制剂)，或者使RNA从生物溶液中沉淀析出的分子(例如三苯甲烷染料(例如甲基绿、结晶紫和副品红)、甲酚紫、多胺，和钴离子)。阻止蛋白质降解的物质实例为，蛋白酶抑制剂(例如PMSF(苯甲烷磺酰氟、Roche的完全蛋白酶抑制剂鸡尾酒，或胃酶抑素)或固定组织的物质(福尔马林)。
因而本发明在一个实施例中提供了子宫内膜癌的体外诊断方法，包含获取具有子宫内膜癌症状或危险因素的患者的子宫液体抽吸物样本，和测定与代表未患子宫内膜癌的个体的对照值相比在子宫内膜癌中差异化表达的1～100种生物标记物的水平，其中(1)如果1～100种生物标记物在患者子宫内膜抽吸物样本中的水平与对照值相比上调，则该患者患子宫内膜癌的可能性增大，和其中(2)如果1～100种生物标记物在该抽吸物样本中的水平下调，则该患者患子宫内膜癌的可能性增大。这个方面的生物标记物可以是在子宫内膜癌患者样本和未患子宫内膜癌的患者样本中差异呈现(differentiallyrepresented)，并且对诊断子宫内膜癌和患子宫内膜癌的可能性是否增大有用的任何生物标记物。优选的生物标记物是在表1中列出的本文所述的1-20种生物标记物。
检测生物标记物的方法
本发明涉及对诊断子宫内膜癌有用的生物标记物的鉴定。本发明提供了检测用于诊断子宫内膜癌的表1所列生物标记物中的一种或多种的方法。本发明方法可以用于检测与诊断子宫内膜癌的表1所列生物标记物对应的一种或多种蛋白质。本发明方法可以用于检测与诊断子宫内膜癌的表1所列生物标记物对应的一种或多种mRNA。该生物标记物可以在从患者获取的样本，例如从子宫组织、子宫液体或血液中获取的样本中检测到。
在一些实施例中，本发明方法包括获取样本和测定该样品中表1所列生物标记物中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的2种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的3种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的4种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的5种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的6种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的7种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的8种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的9种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的10种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的11种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的12种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的13种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的14种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的15种或更多种生物标记物的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列生物标记物中的20种的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的2～20种的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的3～20种的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的3～17种的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的4～17种的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的5～17种的水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的10～17种的水平。在该实施例的一个方面，该方法包括测定少于500种不同的生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该方法包括测定少于250种不同的生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该方法包括测定少于100种不同的生物标记物的水平。在该实施例的一个方面，该方法包括测定少于50种不同的生物标记物的水平。表1中过表达的1种或多种生物标记物的水平增大和/或表1中低表达的一种或多种生物标记物的水平减小，指示患子宫内膜癌的可能性增大。应理解，在该实施例的一些方面，所分析的生物标记物包括多于表1所列的那些。
在这些实施例的一些方面，该方法包括获取样本和测定该样本中表1所列生物标记物中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的2种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的3种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的4种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的5种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的6种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的7种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的8种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的9种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的10种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的11种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的12种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的13种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的14种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的15种或更多种生物标记物的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列生物标记物中的20种的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的2～20种的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的3～20种的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的3～17种的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的4～17种的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的5～17种的mRNA水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的10～20种的mRNA水平。在该实施例的一个方面，该方法包括测定少于500种不同的生物标记物的mRNA水平。在该实施例的一个方面，该方法包括测定少于250种不同的生物标记物的mRNA水平。在该实施例的一个方面，该方法包括测定少于100种不同的生物标记物的mRNA水平。在该实施例的一个方面，该方法包括测定少于50种不同的生物标记物的mRNA水平。与表1中过表达的生物标记物对应的一种或多种mRNA的水平增大和/或表1中低表达的一种或多种生物标记物的水平减小，指示患子宫内膜癌的可能性增大。应理解，在该实施例的一些方面，所分析的生物标记物包括多于表1所列的那些。
在这些实施例的一些方面，该方法包括获取样本和测定该样本中表1所列生物标记物中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的2种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的3种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的4种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的5种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的6种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的7种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的8种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的9种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的10种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的11种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的12种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的13种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的14种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的15种或更多种生物标记物的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列生物标记物中的20种的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的2～20种的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的3～20种的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的3～17种的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的4～17种的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的5～17种的蛋白质水平。在具体方面，该方法包括测定表1所列的生物标记物中的10～17种的蛋白质水平。在该实施例的一个方面，该方法包括测定少于500种不同的生物标记物的蛋白质水平。在该实施例的一个方面，该方法包括测定少于250种不同的生物标记物的蛋白质水平。在该实施例的一个方面，该方法包括测定少于100种不同的生物标记物的蛋白质水平。在该实施例的一个方面，该方法包括测定少于50种不同的生物标记物的蛋白质水平。在该实施例的一个方面，该方法包括测定1～10种不同生物标记物的蛋白质水平。与表1中生物标记物对应的一种或多种蛋白质的水平增大，指示患子宫内膜癌的可能性增大。应理解，在该实施例的一些方面，所分析的生物标记物包括多于表1所列的那些。
在一个实施例中，本发明提供了检测血清、血液和/或血浆中的一种或多种蛋白质生物标记物的方法。在该实施例的具体方面，该一种或多种生物标记物选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN。在更具体的方面，该一种或多种生物标记物选自IKBKE、P4HB、SOCS2、GMIP、DDR1、EPS8L2、PPP1R16A、P2RX4、PHKG2、RASSF7、SIRT6、TJP3、AP1M2、RNF183和DCN。在该实施例的另一个具体方面，该方法包含检测IKBKE的水平。在该实施例的另一个具体方面，该方法包含检测P4HB的水平。在该实施例的另一个具体方面，该方法包含检测SOCS2的水平。在该实施例的另一个具体方面，该方法包含检测GMIP的水平。在该实施例的另一个具体方面，该方法包含检测AP1M2的水平。在该实施例的另一个具体方面，该方法包含检测EPS8L2的水平。在该实施例的另一个具体方面，该方法包含检测DDR1的水平。在该实施例的另一个具体方面，该方法包含检测CGN的水平。在该实施例的另一个具体方面，该方法包含检测TJP3的水平。
在这些实施例的一些方面，该方法包括除表1所列生物标记物中的一种或多种外，还测定1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40或50或更多种生物标记物的水平。这些标记物可以是已知在患有子宫内膜癌的患者中的表达水平发生改变的那些。可替换地，该另外的生物标记物可以用于鉴别诊断其它疾病(例如，子宫内膜异位、卵巢癌和子宫肌瘤)，以便对癌症类型进行分类、提供预后信息和/或为治疗选择提供信息。在该实施例的具体方面，对子宫液体样本分析该另外的生物标记物。
在本发明的具体方面，在阵列上检测表1所列的一种或多种生物标记物，该阵列上具有不同探针，该探针是长度为约5～200个碱基的寡核苷酸。在另一个具体方面，该阵列上的每个不同探针都是长度为15～200、15～150、15～100、15～75、15～60，或20～55个碱基的寡核苷酸。一个方面，该阵列具有针对表1所列的2种或更多种生物标记物的探针。一个方面，该阵列具有针对表1所列的3种或更多种生物标记物的探针。一个方面，该阵列具有针对表1所列的4种或更多种生物标记物的探针。一个方面，该阵列具有针对表1所列的5种或更多种生物标记物的探针。一个方面，该阵列具有针对表1所列的6种或更多种生物标记物的探针。一个方面，该阵列具有针对表1所列的7种或更多种生物标记物的探针。一个方面，该阵列具有针对少于1000种不同基因的探针。一个方面，该阵列具有针对少于500种不同基因的探针。一个方面，该阵列具有针对少于100种不同基因的探针。
在这些实施例的一些方面，测定表1所列一种或多种生物标记物的拷贝数。在这些实施例的另一个方面，测定表1中生物标记物(或与该生物标记物对应的基因座)中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种的拷贝数图谱，以便检测子宫内膜癌。
一个方面，本发明提供了可以和与表1所列生物标记物对应的核酸杂交并可以用于扩增与所述生物标记物对应的核酸或其片段的引物，以便根据本发明方法诊断子宫内膜癌。在更具体的方面，该引物被设计成用于扩增该生物标记物的一个或多个外显子。另一个方面，该引物被设计成用于扩增该生物标记物的一个或多个外显子片段。一个方面，该引物适合于RT-PCR分析。一个方面，本发明方法包括使用引物扩增与表1中生物标记物对应的核酸，和利用针对扩增产物的探针检测该扩增产物。另一个方面，本发明方法包括使用引物扩增与表1中生物标记物对应的核酸，和利用可使扩增产物量化的染料检测该扩增产物。
一个方面，本发明提供了针对表1中生物标记物的探针，用于检测与该生物标记物对应的核酸或其片段。该探针可以用在本发明方法中，例如，用于诊断子宫内膜癌。在具体方面，该探针针对该生物标记物mRNA或者是核酸，由与该生物标记物对应的mRNA获得。在具体方面，该探针与表1中生物标记物的两个连续外显子(或者两个或更多个连续外显子片段)相对应。在具体方面，该探针与该生物标记物的外显子或其片段相对应。在具体方面，该探针与该生物标记物启动子区的至少一部分和该生物标记物外显子1的至少一部分相对应。
在本发明的一个方面，利用多重PCR分析测定表1中生物标记物中的2～20种的水平从而判定有无子宫内膜癌。在更具体的方面，通过多重PCR测定表1中3～20种生物标记物的水平。在更具体的方面，通过多重PCR测定表1中4～20种生物标记物的水平。在更具体的方面，通过多重PCR测定表1中5～20种生物标记物的水平。在更具体的方面，通过多重PCR测定表1中6～20种生物标记物的水平。在更具体的方面，通过多重PCR测定表1中7～20种生物标记物的水平。在更具体的方面，通过多重PCR测定表1中8～20种或更多种生物标记物的水平。在更具体的方面，通过多重PCR测定表1中9～20种生物标记物的水平。在更具体的方面，通过多重PCR测定表1中10～20种或更多种生物标记物的水平。在更具体的方面，通过多重PCR测定表1中15～20种生物标记物的水平。在更具体的方面，通过多重PCR测定表1中生物标记物中的20种的水平。
定量PCR
在一些实施例中，本发明依靠定量PCR测定表1中一种或多种生物标记物的水平。在具体方面，该定量PCR是定量RT-PCR。该方法可以是半定量或全定量的。
用于检测本发明生物标记物的本发明方法可以包含竞争性定量PCR或实时定量PCR，这两种PCR都通过与由系列稀释的标准DNA的扩增构建的标准曲线比较，确定样本中的靶基因浓度。定量PCR或实时定量PCR本质性区别在于标准曲线是怎样产生的。在竞争性QPCR中，将已知浓度的内部竞争者(internalcompetitor)DNA加入到系列稀释的标准样本和未知(例如，从患者获取的)样本中。在共扩增之后，对标准稀释液和未知样本计算内部竞争者与靶PCR产物的比率，构建绘出竞争者-靶PCR产物比率与标准稀释液的初始靶DNA浓度的关系的标准曲线。假定竞争者和靶DNA的扩增效率相等，所以可以从这个标准曲线外推出后者在患者样本中的浓度。
在实时QPCR中，连续地测量靶DNA标准稀释液和含有未知量靶DNA的样本中的扩增产物积累量。通过使标准样本中的初始模板浓度与产生特定阈值浓度的产物所需的PCR循环次数(Ct)相互关联，构建标准曲线。在测试样本中，在同一Ct之后测量靶PCR产物积累量，这允许从标准曲线中内插(interpolation)得到靶DNA浓度。虽然实时QPCR允许在常规分析期间更快速方便地测量靶DNA，但竞争性QPCR仍然是环境样本中靶定量的重要替换方式。由于抑制性底物和大量明显不存在于标准稀释液中的背景DNA的存在，已知量竞争者DNA与靶DNA的共扩增是校正扩增效率样本间变异的直观方式。
另一类QPCR是定量执行的PCR。这种方法通常称为“相对定量的PCR”，可以测定特定核酸的相对浓度。在本发明上下文中，在从患者中分离的mRNA种类上进行RT-PCR。通过测定特定mRNA种类的浓度，可以确定编码该特定mRNA种类的基因是否差异化表达。
在一个实施例中，本发明提供了包含以下步骤的方法：从患者的细胞、组织或流体中获取测试样本；检测表1中生物标记物中的一种或多种的水平，和将该样本中生物标记物的水平与对正常样本(或对照值)预期的水平进行比较。
在一个实施例中，本发明提供了包含以下步骤的方法：从患者获取疑似肿瘤样本；检测表1所列的一种或多种生物标记物的水平，和将该样本中生物标记物的水平与对正常未患病样本(或对照值)预期的水平进行比较。
在一个实施例中，本发明提供了包含以下步骤的方法：从患者获取包含细胞的样本；对所述细胞检测表1中生物标记物中的一种或多种的水平，和将该细胞中生物标记物的水平与对正常未患病细胞(或对照值)预期的水平进行比较。
在一个实施例中，本发明提供了包含以下步骤的方法：从患者的流体中获取测试样本；检测表1中生物标记物中的一种或多种的水平，和将该样本中生物标记物的水平与对正常未患病样本预期的水平进行比较。在该实施例的一个方面，该流体是通过抽吸获取的子宫液体。在该实施例的一个方面，该流体是通过用子宫内膜取样装置(cornierpipelle)抽吸获取的子宫液体。在该实施例的一个方面，该流体是子宫液体。在该实施例的另一个方面，该流体是阴道分泌物。在一个实施例中，本发明提供了包含以下步骤的方法：从患者的血液或血清样本中获取测试样本；检测表1中生物标记物中的一种或多种的水平，和将该样本中生物标记物的水平与对正常未患病样本预期的水平进行比较。
在一个实施例中，本发明提供了包含以下步骤的方法：从患者的尿中获取测试样本、检测表1中生物标记物中的一种或多种的水平，和将该尿中生物标记物的水平与对对照值预期的水平进行比较。
在一个实施例中，本发明提供了包含以下步骤的方法：利用取样刷从患者子宫中获取测试样本、检测表1中生物标记物中的一种或多种的水平，和将该样本中生物标记物的水平与对正常样本预期的水平进行比较。
表1中生物标记物中的一种或多种的存在水平增大可以指示该组织中存在子宫内膜癌或癌前病症，例如，子宫内膜增生。在该实施例的一个方面，该方法包括鉴定需要分析表1中的一种或多种生物标记物的患者。
在该实施例的另一个方面，本发明提供了用于诊断或预测子宫内膜癌的方法。这个方面的方法可以包含(1)从细胞、组织和/或流体中获取测试样本，(2)从正常的细胞、组织或流体中获取对照样本，或者获取正常对照值，和(3)对测试样本和对照样本检测或测量与表1中生物标记物的一种或多种对应的一种或多种mNRA转录物的水平。如果该一种或多种转录物在测试样本中的水平较对照样本中的高，则这指示测试样本细胞或组织中存在子宫内膜癌(和/或患子宫内膜癌的风险增大)或癌前病症。另一个方面，该对照样本可以是从不同个体中获得的或者可以是基于从群体中获得的基线数据的标准化值。在该实施例的一个方面，该方法包括鉴定需要分析表1中生物标记物中的一种或多种的患者。一个方面，需要分析表1中生物标记物中的一种或多种的患者是有患子宫内膜癌风险、疑似患有子宫内膜癌，或者和/或正在接受筛查的那些患者。
在该实施例的又一个方面，该方法包括：从细胞、组织或流体中获取测试样本，对该样本检测表1中生物标记物中的一种或多种的DNA拷贝数(例如，每个细胞)，和将在该样本中检测(例如，定量和/或定性检测)到的DNA拷贝数与对照样本或已知值(或对照值)进行比较，从而确定该生物标记物的拷贝数在该测试样本中是否扩增。在该实施例的一个方面，该方法包含鉴定需要分析表1中生物标记物中的一种或多种的患者。一个方面，需要分析表1中生物标记物中的一种或多种的患者是有患子宫内膜癌风险、疑似患有子宫内膜癌，或者和/或正在接受筛查的那些患者。
在该实施例的又一个方面，该方法包括(1)从细胞、组织或流体中获取测试样本，使该样本和针对与表1中生物标记物中的一种或多种对应的蛋白质或其片段的抗体接触，和检测该测试样本中生物标记物的水平，其中该生物标记物的水平与对照值相比增大，指示该患者可能患有癌前病症或癌性病症。在另一方面，该对照值可以是从不同个体中获得的或者可以是基于从群体中获得的基线数据的标准化值。替换地，之前基于正常无子宫内膜癌患者的测量结果确定的、代表无子宫内膜癌群体的给定水平的生物标记物可以用作对照值。基于从代表无子宫内膜癌群体的对照样本中获得的数据的参考数据库中的对照数据点也可以用作对照值。在该实施例的一个方面，该方法包括鉴定需要分析表1中生物标记物中的一种或多种的患者。一个方面，需要分析生物标记物的患者是有患子宫内膜癌风险、疑似患有子宫内膜癌，或者和/或正在接受筛查的那些患者。
在一些实施例中，本发明方法包括将本发明生物标记物的表达与内源生物标记物进行比较。例如，使用内源生物标记物的表达水平，对表1所列生物标记物中的一种或多种的表达水平进行标准化。因而，在一个具体方面，该内源生物标记物选自POLR2A、B2M、PFN1、HMBS、G6PD和PABPN1。下面给出这些内源生物标记物的ENSMBL参考编号。
| 名称 | 基因 | 转录物 | 蛋白质 |
| POLR2A | ENSG00000181222 | ENST00000322644 | ENSP00000314949 |
| B2M | ENSG00000166710 | ENST00000349264 | ENSP00000340858 |
| PFH1 | ENSG00000108518 | ENST00000225655 | ENSP00000225655 |
| HMBS | ENSG00000149397 | ENST00000278715 | ENSP00000278715 |
| G6PD | ENSG00000160211 | ENST00000393562 | ENSP00000377192 |
| PABPN1 | ENSG00000100836 | ENST00000216727 | ENSP00000216727 |
诊断和预后试剂
本发明提供了用于检测本发明生物标记物(例如，表1中的那些)的试剂。该试剂对检测用于检测和/或诊断子宫内膜癌的表1所列生物标记物的蛋白质和核酸水平有用。下面的试剂可以用来检测诊断子宫内膜癌的生物标记物组合。与每个单独的生物标记物有关的核酸、探针、引物等的具体实例在实例中给出。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的ACAA1核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的ACAA1核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的ACAA1核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的ACAA1蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的ACAA1多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的ACAA1多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的AP1M2核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的AP1M2核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的AP1M2核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的AP1M2蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的AP1M2多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的AP1M2多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的CGN核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的CGN核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的CGN核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的CGN蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的CGN多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的CGN多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的DDR1核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的DDR1核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的DDR1核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的DDR1蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的DDR1多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的DDR1多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的EPS8L2核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的EPS8L2核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的EPS8L2核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的EPS8L2蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的EPS8L2多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的EPS8L2多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的FASTKD1核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的FASTKD1核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的FASTKD1核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的FASTKD1蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的FASTKD1多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的FASTKD1多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的GMIP核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的GMIP核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的GMIP核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的GMIP蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的GMIP多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的GMIP多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的IKBKE核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的IKBKE核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的IKBKE核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的IKBKE蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的IKBKE多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的IKBKE多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的P2RX4核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的P2RX4核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的P2RX4核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的P2RX4蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的P2RX4多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的P2RX4多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的P4HB核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的P4HB核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的P4HB核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的P4HB蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的P4HB多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的P4HB多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的PHKG2核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的PHKG2核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的PHKG2核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的PHKG2蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的PHKG2多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的PHKG2多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的PPFIBP2核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的PPFIBP2核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的PPFIBP2核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的PPFIBP2蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的PPFIBP2多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的PPFIBP2多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的PPP1R16A核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的PPP1R16A核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的PPP1R16A核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的PPP1R16A蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的PPP1R16A多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的PPP1R16A多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的RASSF7核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的RASSF7核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的RASSF7核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的RASSF7蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的RASSF7多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的RASSF7多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的RNF183核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的RNF183核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的RNF183核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的RNF183蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的RNF183多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的RNF183多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的SIRT6核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的SIRT6核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的SIRT6核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的SIRT6蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的SIRT6多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的SIRT6多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的TJP3核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的TJP3核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的TJP3核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的TJP3蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的TJP3多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的TJP3多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的EFEMP2核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的EFEMP2核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的EFEMP2核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的EFEMP2蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的EFEMP2多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的EFEMP2多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的SOCS2核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的SOCS2核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的SOCS2核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的SOCS2蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的SOCS2多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的SOCS2多肽。
在一个实施例中，本发明提供了用于检测子宫内膜癌的DCN核酸。在相关方面，本发明提供了扩增用于检测子宫内膜癌的DCN核酸的引物。在另一个相关方面，本发明提供了可与用于检测子宫内膜癌的DCN核酸杂交的探针。
在另一个相关方面，本发明提供了可免疫性地结合到用于检测子宫内膜癌的DCN蛋白质上的抗体。在相关方面，本发明提供了用于产生抗体的DCN多肽。在又一个相关方面，本发明提供了用于产生抗标记物免疫反应的DCN多肽。
试剂盒
本发明也提供了用于检测表1中生物标记物中的一种或多种的试剂盒。在一个实施例中，该试剂盒对检测和/或诊断妇科癌症有用。在另一个实施例中，该试剂盒对检测和/或诊断子宫内膜癌有用。一个方面，该试剂盒含有用于检测CGN的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测CGN的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测AP1M2的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测AP1M2的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测EPS8L2的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测EPS8L2的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测IKBKE的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测IKBKE的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测PPP1R16A的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测PPP1R16A的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测RASSF7的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测RASSF7的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测TJP3的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测TJP3的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测P2RX4的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测P2RX4的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测RNF183的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测RNF183的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测GMIP的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测GMIP的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测PHKG2的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测PHKG2的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测P4HB的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测P4HB的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测PPFIBP2的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测PPFIBP2的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测FASTKD1的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测FASTKD1的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测DDR1的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测DDR1的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测SIRT6的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测SIRT6的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测ACAA1的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测ACAA1的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测DCN的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测DCN的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测SOCS2的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测SOCS2的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测EFEMP2的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测EFEMP2的工具。
一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的2～20种的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的2～20种的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的3～20种的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的3～20种的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的4～20种的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的4～20种的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的5～20种的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的5～20种的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的6～20种的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的6～20种的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的7～20种的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的7～20种的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的8～20种的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的8～20种的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的9～20种的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的9～20种的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的10～20种的试剂。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的10～20种的工具。一个方面，该试剂盒含有用于检测表1中生物标记物中的15～20种的工具。一个方面，该试剂盒包含用于对表1中生物标记物中的1～20种进行RT-PCR测定的试剂。一个方面，该试剂盒包含用于对表1中生物标记物中的1～20种进行RT-PCR测定的工具。一个方面，该试剂盒包含用于对表1中生物标记物中的1～20种进行微阵列测定的试剂。一个方面，该试剂盒包含用于对表1中生物标记物中的1～20种进行微阵列测定的工具。一个方面，该试剂盒包含用于对表1中生物标记物中的1～20种进行基于抗体的测定的试剂。一个方面，该试剂盒包含用于对表1中生物标记物中的1～20种进行基于抗体的测定的工具。一个方面，该试剂盒具有用于检测表1所列生物标记物中的一种或多种外加不同生物标记物的试剂。一个方面，该试剂盒具有用于检测表1所列生物标记物中的一种或多种外加不同生物标记物的工具。一个方面，该试剂盒具有用于对表1中2～20种标记物进行多重PCR测定的试剂。一个方面，该试剂盒具有用于对表1中2～20种标记物进行多重PCR测定的工具。
在一些方面，该试剂盒具有用于获取分析样本的装置。一个方面，该装置是子宫内膜取样装置(pipelle)。另一个方面，该装置是如2007年4月24日授权的美国专利号7,207,951所描述的，该专利通过引用完整地合并在此。另一个方面，该装置是刮除器(curettage)。另一个方面，该装置是取样刷。取样刷装置的一个实例是tao刷(taobrush)。
在一些方面，该试剂盒具有使从患者中获取的样本稳定的物质。例如，在具体方面，该物质是使从患者中获取的样本稳定的缓冲液，其包含RNA保护溶液。另一个方面，该物质对使血液或血清样本稳定有用。
针对表1中生物标记物的诊断抗体
针对用于诊断用途的表1所列生物标记物(也称为靶蛋白)中的一种或多种的诊断抗体可以许多方式获取。此外，针对表1中生物标记物中的一些的抗体可以在市场上购得或已描述在文献中。这些已知抗体可以用在本发明方法中和/或作为设计新抗体的基础。可以利用噬菌体展示技术产生针对表1中生物标记物中的一种或多种的抗体。可以利用标准杂交瘤技术产生针对表1中生物标记物中的一种或多种的抗体。针对表1中生物标记物中的一些的抗体在本领域中是已知的，例如参见实例。在一些方面，针对表1中生物标记物中的一种或多种的抗体源自动物来源(例如，小鼠、大鼠或兔)。
多克隆抗体
靶蛋白抗体可以包含多克隆抗体。制备多克隆抗体的方法是技术人员已知的。可以在哺乳动物中生产多克隆抗体，例如通过注射一次或多次免疫剂，需要时加上佐剂。通常，通过多次皮下或腹膜内注射将该免疫剂和/或佐剂注射到该哺乳动物中。该免疫剂可以包括靶蛋白多肽(或其片段)或其融合蛋白。它对使该免疫剂结合到已知在受免疫哺乳动物中具有免疫原性的蛋白质上有用。此种具有免疫原性的蛋白质的实例包括但不局限于，钥孔戚血蓝蛋白、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白，和大豆胰蛋白酶抑制剂。可以采用的佐剂的实例包括弗氏完全佐剂和MPL-TDM佐剂(单磷酰基脂质A、合成的海藻糖二棒分枝菌酸酯(synthetictrehalosedicorynomycolate))。本领域技术人员可以在不需过量实验的情况下选择免疫方案。
单克隆抗体
该靶蛋白抗体可以替换地为单克隆抗体。单克隆抗体可以利用杂交瘤方法，如Kohler和Milstein(1975)Nature256：495描述的那些杂交瘤方法制备。在杂交瘤方法中，通过用免疫剂使小鼠、仓鼠或其它合适的宿主动物免疫，从而抽出产生或能够产生将特异性结合到该免疫剂上的抗体的淋巴细胞。替换地，可以在体外使淋巴细胞免疫。
该免疫剂通常包括靶蛋白多肽(或其片段)或其融合蛋白。一般地，如果期望人源的细胞，则使用外周血淋巴细胞(″PBL″)，或者如果期望非人哺乳动物来源，则使用脾细胞或淋巴结细胞。然后利用合适的融合剂如聚乙二醇使该淋巴细胞与永生细胞系融合，从而形成杂交瘤细胞(Goding，MonoclonalAntibodies：PrinciplesandPractice，AcademicPress，(1986)pp.59-103)。永生细胞系通常为转化的哺乳动物细胞，特别是啮齿动物、牛和人源的骨髓瘤细胞。通常，采用大鼠或小鼠骨髓瘤细胞系。可以在合适的培养基中培养杂交瘤细胞，该培养基优选含有一种或多种抑制未融合永生细胞生长或生存的物质。例如，如果亲代细胞缺少酶-次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT或HPRT)，则该杂交瘤的培养基通常将包括次黄嘌呤、氨基喋呤和胸腺嘧啶(“HAT培养基”)，该物质将阻止HGPRT-缺陷细胞的生长。
优选的永生细胞系是高效融合、支持所选抗体生成细胞稳定高水平地表达抗体，并且对培养基如HAT培养基敏感的那些。更优选的永生细胞系是鼠类骨髓瘤系，该鼠类骨髓瘤系可以例如从SalkInstituteCellDistributionCenter，SanDiego，Calif.和AmericanTypeCultureCollection，Manassas，Va.处获得。人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系也可以用于产生人单克隆抗体(Kozbor(1984)J.Immunol.133：3001；Brodeur等人，MonoclonalAntibodyProductionTechniquesandApplications，MarcelDekker，Inc.，NewYork，(1987)pp.51-63)。
然后可以分析培养杂交瘤细胞的培养基以确定是否存在针对靶蛋白的单克隆抗体。优选地，由杂交瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性可以通过免疫沉淀反应或通过体外结合试验，如放射免疫测定法(RIA)或酶联免疫吸附试验(ELISA)测定。此类技术和试验在本领域中是已知的。单克隆抗体的结合亲和力可以例如根据ScatchardanalysisofMunsonandPollard(1980)Anal.Biochem.107：220测定。
在鉴定出期望的杂交瘤细胞之后，该克隆可以通过限制稀释操作程序进行亚克隆，并通过标准方法进行培育[MonoclonalAntibodies：PrinciplesandPractice，AcademicPress，(1986)pp.59-103]。对于这个目的合适的培养基包括，例如，达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco′sModifiedEagle′sMedium)和RPMI-1640培养基。替换地，杂交瘤细胞可以在哺乳动物中作为腹水瘤进行体内培育。
可以通过常规免疫球蛋白纯化操作程序如，蛋白A-琼脂糖凝胶、羟基磷灰石色谱、凝胶电泳、透析，或亲和层析从该培养基或腹水液中分离或纯化出由亚克隆分泌的单克隆抗体。
也可以通过重组DNA方法，如美国专利No.4,816,567中描述的重组DNA方法制造单克隆抗体。编码本发明单克隆抗体的DNA可以容易地利用常规操作程序(例如，通过利用能够特异性结合到编码鼠类抗体重链和轻链的基因上的寡核苷酸探针)分离和测序。本发明杂交瘤细胞是此类DNA的优选来源。一旦分离，就可将DNA置入表达载体中，然后将该表达载体转染到不另外产生免疫球蛋白的宿主细胞中，如猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，或骨髓瘤细胞，从而在该重组宿主细胞中获得合成的单克隆抗体。也可以对DNA进行修饰，例如通过用人重链和轻链恒定结构域的编码序列替代同源鼠类序列[美国专利No.4,816,567；Morrison等人，supra]，或通过将免疫球蛋白编码序列与非免疫球蛋白多肽的整个或部分编码序列共价连接进行修饰。可以用此类非免疫球蛋白多肽替代本发明抗体的恒定结构域，或者用它们替代本发明抗体的一个抗原结合位点的可变结构域从而产生嵌合二价抗体。
该抗体可以是单价抗体。制备单价抗体的方法在本领域中是众所周知的。例如，一种方法涉及免疫球蛋白轻链和经修饰的重链的重组表达。一般在Fc区中的任何点处截断重链以阻止重链交联。替换地，用另一种氨基酸残基替代相关的半胱氨酸残基，或去除它们以阻止交联。
体外方法也适合于制备单价抗体。可以利用本领域中已知的常规技术完成抗体的消化从而产生该抗体的片段，特别是Fab片段。
噬菌体展示
也可以通过利用组合文库筛查具有一种期望活性或多种期望活性的合成抗体克隆，制造针对本发明生物标记物的抗体。原则上，合成抗体克隆通过筛查含有展示出与噬菌体外壳蛋白融合的抗体可变区(Fv)各种片段的噬菌体的噬菌体文库来进行挑选。针对期望的抗原通过亲和色谱淘洗此种噬菌体文库。表达能够结合到期望抗原上的Fv片段的克隆吸附到该抗原上，从而与该文库中的非结合克隆分离。然后从该抗原上洗脱结合的克隆，并可以通过另外的抗原吸附/洗脱循环进一步富集。通过设计合适的抗原筛查操作程序挑选目的噬菌体克隆，接着利用来自目的噬菌体克隆的Fv序列和描述在下面文献中的合适的恒定区(Fc)序列构建全长抗体克隆，获得针对本发明生物标记物的抗体，所述的文献为Kabat等人，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest，FifthEdition，NIHPublication91-3242，BethesdaMD(1991)，vols.1-3描述的。
抗体结合物
本发明抗体(和其片段)可以结合到用于诊断目的的分子上。例如，针对表1中生物标记物的抗体可以结合到用于诊断或检测子宫内膜癌的可检测标记物上(例如，用于显像目的)。合适的可检测标记物包括，但不局限于，放射性同位素、纳米粒子、荧光化合物、生物发光化合物、化学发光化合物、金属螯合剂或酶。用于使诊断剂与抗体结合的方法是众所周知的(Holmes等人(2001)CurrProtocCytom.May；Chapter4：Unit4.2；Kumar等人(2008)ACSNano.Mar；2(3)：449-56；Rosenthal等人(2006)LaryngoscopeSep；116(9)：1636-41)。另外，用于使药剂与诊断抗体结合的试剂盒可从市场上购得。
数据和信息
在本发明的一个方面，本发明涉及比较和汇编数据的方法，其中该数据存储为电子格式或纸质(paper)格式。电子格式可以选自电子邮件、磁盘、光盘(CD)、数字多功能磁盘(VCD)、存储卡、内存芯片、ROM或RAM、磁光盘、磁带、视频、视频剪辑、缩微胶片、网络、共享网络、共享服务器等；其中通过电子传输、视频显示、电信，或通过利用上述存储格式中的任一种显示、传输或分析数据；其中在采集样品场所或在按照上述过程传输数据的场所比较和汇编数据。该实施例的数据是有关表1中生物标记物分析结果的信息。
本文描述的生物标记物、试剂、靶、分析、测试、查询和方法可以用在各种环境下，包括诊断发现、诊断开发、安全和功效监测、比较研究、市场营销等。本发明提供的信息可以传达给管理者、医生和其他医疗保健供应商、制造商、所有者、投资者、患者、和/或公众。这种信息等可以用于，例如探索性研究、临床前和临床设置、标识、生产、广告和销售。
定义
如本文使用的“ACAA1生物标记物”是指可被特异性地检测到的“ACAA1核酸”或“ACAA1蛋白质”。ACAA1核酸可以是与人ACAA1基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，ACAA1核酸可以是与ACAA1mRNA分子对应的cDNA或其片段。ACAA1蛋白质是指ACAA1基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。ACAA1生物标记物的实例，以及对检测ACAA1生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“AP1M2生物标记物”是指可被特异性地检测到的“AP1M2核酸”或“AP1M2蛋白质”。AP1M2核酸可以是与人AP1M2基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，AP1M2核酸可以是与AP1M2mRNA分子对应的cDNA或其片段。AP1M2蛋白质是指AP1M2基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。AP1M2生物标记物的实例，以及对检测AP1M2生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“CGN生物标记物”是指可被特异性地检测到的“CGN核酸”或“CGN蛋白质”。CGN核酸可以是与人CGN基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，CGN核酸可以是与CGNmRNA分子对应的cDNA或其片段。CGN蛋白质是指CGN基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。CGN生物标记物的实例，以及对检测CGN生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“DDR1生物标记物”是指可被特异性地检测到的“DDR1核酸”或“DDR1蛋白质”。DDR1核酸可以是与人DDR1基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，DDR1核酸可以是与DDR1mRNA分子对应的cDNA或其片段。DDR1蛋白质是指DDR1基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。DDR1生物标记物的实例，以及对检测DDR1生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“EPS8L2生物标记物”是指可被特异性地检测到的“EPS8L2核酸”或“EPS8L2蛋白质”。EPS8L2核酸可以是与人EPS8L2基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，EPS8L2核酸可以是与EPS8L2mRNA分子对应的cDNA或其片段。EPS8L2蛋白质是指EPS8L2基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。EPS8L2生物标记物的实例，以及对检测EPS8L2生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“FASTKD1生物标记物”是指可被特异性地检测到的“FASTKD1核酸”或“FASTKD1蛋白质”。FASTKD1核酸可以是与人FASTKD1基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，FASTKD1核酸可以是与FASTKD1mRNA分子对应的cDNA或其片段。FASTKD1蛋白质是指FASTKD1基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。FASTKD1生物标记物的实例，以及对检测FASTKD1生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“GMIP生物标记物”是指可被特异性地检测到的“GMIP核酸”或“GMIP蛋白质”。GMIP核酸可以是与人GMIP基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，GMIP核酸可以是与GMIPmRNA分子对应的cDNA或其片段。GMIP蛋白质是指GMIP基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。GMIP生物标记物的实例，以及对检测GMIP生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“IKBKE生物标记物”是指可被特异性地检测到的“IKBKE核酸”或“IKBKE蛋白质”。IKBKE核酸可以是与人IKBKE基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，IKBKE核酸可以是与IKBKEmRNA分子对应的cDNA或其片段。IKBKE蛋白质是指IKBKE基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。IKBKE生物标记物的实例，以及对检测IKBKE生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“P2RX4生物标记物”是指可被特异性地检测到的“P2RX4核酸”或“P2RX4蛋白质”。P2RX4核酸可以是与人P2RX4基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，P2RX4核酸可以是与P2RX4mRNA分子对应的cDNA或其片段。P2RX4蛋白质是指P2RX4基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。P2RX4生物标记物的实例，以及对检测P2RX4生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“P4HB生物标记物”是指可被特异性地检测到的“P4HB核酸”或“P4HB蛋白质”。P4HB核酸可以是与人P4HB基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，P4HB核酸可以是与P4HBmRNA分子对应的cDNA或其片段。P4HB蛋白质是指P4HB基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。P4HB生物标记物的实例，以及对检测P4HB生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“PHKG2生物标记物”是指可被特异性地检测到的“PHKG2核酸”或“PHKG2蛋白质”。PHKG2核酸可以是与人PHKG2基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，PHKG2核酸可以是与PHKG2mRNA分子对应的cDNA或其片段。PHKG2蛋白质是指PHKG2基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。PHKG2生物标记物的实例，以及对检测PHKG2生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“PPFIBP2生物标记物”是指可被特异性地检测到的“PPFIBP2生物标记物核酸”或“PPFIBP2生物标记物蛋白质”。PPFIBP2生物标记物核酸可以是与人PPFIBP2生物标记基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，PPFIBP2生物标记物核酸可以是与PPFIBP2生物标记物mRNA分子对应的cDNA或其片段。PPFIBP2生物标记物蛋白质是指PPFIBP2生物标记基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。PPFIBP2生物标记物的实例，以及对检测PPFIBP2生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“PPP1R16A生物标记物”是指可被特异性地检测到的“PPP1R16A核酸”或“PPP1R16A蛋白质”。PPP1R16A核酸可以是与人PPP1R16A基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，PPP1R16A核酸可以是与PPP1R16AmRNA分子对应的cDNA或其片段。PPP1R16A蛋白质是指PPP1R16A基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。PPP1R16A生物标记物的实例，以及对检测PPP1R16A生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“TJP3生物标记物”是指可被特异性地检测到的“TJP3核酸”或“TJP3蛋白质”。TJP3核酸可以是与人TJP3基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，TJP3核酸可以是与TJP3mRNA分子对应的cDNA或其片段。TJP3蛋白质是指TJP3基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。TJP3生物标记物的实例，以及对检测TJP3生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“RASSF7生物标记物”是指可被特异性地检测到的“RASSF7核酸”或“RASSF7蛋白质”。RASSF7核酸可以是与人RASSF7基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，RASSF7核酸可以是与RASSF7mRNA分子对应的cDNA或其片段。RASSF7蛋白质是指RASSF7基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。RASSF7生物标记物的实例，以及对检测RASSF7生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“RNF183生物标记物”是指可被特异性地检测到的“RNF183核酸”或“RNF183蛋白质”。RNF183核酸可以是与人RNF183基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，RNF183核酸可以是与RNF183mRNA分子对应的cDNA或其片段。RNF183蛋白质是指RNF183基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。RNF183生物标记物的实例，以及对检测RNF183生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“SIRT6生物标记物”是指可被特异性地检测到的“SIRT6核酸”或“SIRT6蛋白质”。SIRT6核酸可以是与人SIRT6基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，SIRT6核酸可以是与SIRT6mRNA分子对应的cDNA或其片段。SIRT6蛋白质是指SIRT6基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。SIRT6生物标记物的实例，以及对检测SIRT6生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“DCN生物标记物”是指可被特异性地检测到的“DCN核酸”或“DCN蛋白质”。DCN核酸可以是与人DCN基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，DCN核酸可以是与DCNmRNA分子对应的cDNA或其片段。DCN蛋白质是指DCN基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。LSR生物标记物的实例，以及对检测DCN生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“SOCS2生物标记物”是指可被特异性地检测到的“SOCS2核酸”或“SOCS2蛋白质”。SOCS2核酸可以是与人SOCS2基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，SOCS2核酸可以是与SOCS2mRNA分子对应的cDNA或其片段。SOCS2蛋白质是指SOCS2基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。SOCS2生物标记物的实例，以及对检测SOCS2生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的“EFEMP2生物标记物”是指可被特异性地检测到的“EFEMP2核酸”或“EFEMP2蛋白质”。EFEMP2核酸可以是与人EFEMP2基因或其片段对应的RNA分子、DNA分子或其它核酸。例如，EFEMP2核酸可以是与EFEMP2mRNA分子对应的cDNA或其片段。EFEMP2蛋白质是指EFEMP2基因编码或表达的蛋白质(或其片段)。EFEMP2生物标记物的实例，以及对检测EFEMP2生物标记物、核酸和蛋白质有用的一些试剂在实例中给出。
如本文使用的术语“灵敏性”是指用筛查试验测得呈阳性的参考试验阳性(患病)受试者的比例。
如本文使用的术语“特异性”是指用筛查试验测得呈阴性的参考试验阴性(健康)受试者的比例。
如本文使用的术语“分泌期”是指月经周期的一个阶段，该阶段可以利用本领域中的标准操作程序，例如对从子宫内膜或子宫获取的组织的病理检查与月经周期其它阶段区分开来。分泌期与出血(行经)关联。
如本文使用的术语“ROC”或“受试者工作特征”是指用敏感性与(1-特异性)绘制的图表，或者换言之为用真阳性率与假阳性率绘制的图表。ROC曲线下的面积，或AUROC可以在0和1之间。ROC下的面积为1时，说明试验或组间区分效果完美，ROC下的面积为0.5时，说明该分类器基本不能区分该组，因而没有价值。
动物的“癌症”是指存在具有致癌细胞典型特征的细胞，所述致癌细胞典型特征为，例如增殖不受控制、丧失特定功能、永生、具有显著的转移潜能、抗凋亡活性显著增大、具有快速的生长和增殖率，以及某些特征形态和细胞标记物。
短语“检测癌症”或“诊断癌症”是指判定动物中是否存在癌症或癌前病症。“检测癌症”也称为获得有关动物中存在癌前细胞或癌性细胞的可能性的证据或者评估患者对罹患癌症的体质倾向。利用本发明方法单独地，或与其它方法组合，或根据有关该动物健康状态的其它信息完成癌症的检测。
如本文使用的“肿瘤”是指良性或恶性肿瘤细胞的生长和增殖，以及所有癌前和癌性细胞及组织。
术语“癌前”是指具有与可导致恶性肿瘤或癌症的变化有关的特征的细胞或组织。
一般而言，“基因”是能够被转录为具有调节功能、催化功能和/或编码蛋白质的RNA的基因组上的区域。真核基因通常具有内含子和外显子，内含子和外显子可以一起产生编码成熟蛋白替换形式的不同RNA剪接变体。技术人员可以理解本发明包括可被发现的，包含间接变体、等位基因变体在内的所有编码转录物，以及由于表1所列生物标记物的替换启动子位点或替换聚腺苷酸化位点产生的转录物。“全长”基因或RNA因而包括任何天然存在的剪接变体、等位基因变体、其它替换转录物、通过重组技术产生的与天然存在的变体具有相同功能的剪接变体，以及产生的RNA分子。包括致癌基因在内的基因“片段”可以是基因的任何部分，其可以是或可以不是功能结构域，例如，催化结构域、DNA结合结构域等。片段可以优选包括对至少25个连续氨基酸，优选至少约30、40、50、60、65、70、75个或更多连续氨基酸或在此附近或其间的任何整数个连续氨基酸编码的核苷酸序列。在本发明的一些方面，技术人员将会意识到，术语基因与术语“基因座”可以互换使用，术语“基因座”更一般地指基因组DNA的区域，不论它是否编码RNA、蛋白质或调节元件。
如本文使用的“差异化表达基因转录物”是指在患肿瘤或癌症有机体的不同细胞或组织类型中发现的，水平与在健康有机体相同组织的细胞中或在同一有机体相同组织的细胞中所发现的基因转录物的水平或状态不同的基因转录物。可以在患肿瘤或癌症有机体中发现基因转录物的多个拷贝，而在健康有机体或同一有机体相同组织的健康细胞中所发现的相同基因转录物的拷贝数较少，对于低表达基因，情况相反。一般而言，差异化表达转录物是，在患病样本或来自患病患者的样本中进行测量时，具有可检测到的不同于代表未患病样本或来自未患病患者的样本的对照值的表达水平的那些。差异化表达的实例包括与未患病相比，在患病样本中发生10％或更高、20％或更高、30％或更高、40％或更高，或50％或更高的变化。
如本文使用的术语“多肽”是指通过肽键连接在一起的氨基酸序列。多肽的氨基酸序列可以通过编码该多肽链氨基酸的DNA碱基的序列确定。本文所述的多肽包括，但不局限于，完整蛋白质、完整蛋白质的片段、蛋白质的抗原表位等。如本文使用的术语多肽、肽和蛋白质是指具有通过一个或多个肽键连接在一起的两个或多个氨基酸残基(天然或非天然)的分子。
“差异化表达基因”可以是靶基因、指纹基因或通路基因。例如，如本文使用的“指纹基因”是指其表达方式可以用作评价肿瘤和癌症的预后或诊断标记物，或其可以用来鉴定对治疗肿瘤和癌症如子宫内膜癌有用的化合物的差异化表达基因。指纹基因可以是与表1中生物标记物对应的一种基因或多种基因(或对应的生物标记物，例如蛋白质)。
如本文使用的“指纹图”是指在测定一系列指纹基因(可以为给定状态下的两种至存在的所有指纹基因)的表达图时产生的图。指纹图也可以称为“图谱”。具有表1中生物标记物中的1～20种的指纹图或表达图谱可以用在本发明的诊断、预后和方法中。
如本文使用的“通路基因”是指编码与肿瘤和癌症涉及的其它基因产物相互作用的蛋白质或肽的基因。通路基因也可以表现出靶基因和/或指纹基因特征。
如本文使用的“可检测的”RNA表达水平是指可通过本领域目前已知的标准技术，或者将来有一天会变成标准并包括例如差异显示、RT(逆转录酶)-聚合酶链式反应(PCR)、RNA印迹(Northernblot)和/或RNase保护分析在内的那些技术检测到的水平。
本发明核酸分子，例如与表1中一种或多种生物标记物对应的那些，以及它的子序列/替换转录物，可以插入如下所述的载体中，该载体将使该插入物的表达容易进行。它们编码的核酸分子和多肽可以直接用作诊断剂，或可以用来(在多肽的情况下直接用来或者在核酸分子的情况下间接用来)产生转而在临床上用作诊断剂的抗体。因此，含有本发明核酸的载体、用这些载体转染的细胞、表达的多肽，和产生的针对整个多肽或其抗原片段的抗体属于本发明的方面。
“分离的DNA分子”是已与有机体的染色体或基因组DNA分离的DNA片段。分离也被定义为表示与原始来源或环境的分离程度。
“互补DNA(cDNA)”，通常称为“拷贝DNA”，是利用逆转录酶由mRNA模板形成的单链DNA分子。本领域技术人员也使用术语“cDNA”来指代包含此种单链DNA分子及其补体DNA链的双链DNA分子。
术语“表达”是指基因产物的生物合成。
“克隆载体”是在宿主细胞中具有自主复制能力的核酸分子，例如质粒、粘粒或噬菌体。克隆载体通常含有(i)一个或少量的限制性内切酶识别位点，在该位点处外来DNA序列可以可测定方式插入，而没有使该载体丧失重要生物学功能，和(ii)适用于鉴定和挑选用克隆载体转化或转染的细胞的标记基因。标记基因包括，但不限于，提供四环素抗性或氨比西林抗性基因。
“表达载体”是重组或合成产生的，携带在宿主细胞中使指定基因能被转录的的一系列特定核酸元件的核酸构建体。通常，基因表达被置于某些调节元件的控制下，所述调节元件包括组成型或诱导型启动子、组织偏爱的调节元件和增强子。
“重组宿主”可以是含有克隆载体或表达载体的任何原核或真核细胞。这个术语也包括已经过遗传工程处理从而含有宿主细胞染色体或基因组中的克隆基因的那些原核或真核细胞。
术语“可操作地连接”用于描述调节元件和基因或其编码区之间的连接。就是说，基因表达通常被置于某些调节元件的控制下，所述调节元件包括组成型或诱导型启动子、组织特异性调节元件和增强子。此种基因或编码区被称为“可操作地连接”或“有效地(operatively)连接到”调节元件上或与调节元件“可操作地关联”，意味着该基因或编码序列受调节元件控制或影响。
“序列同源性”用来描述两种或多种核酸、多核苷酸、蛋白质或多肽之间的序列关系，可以在下面术语的上下文中并结合该术语理解，所述术语包括：(a)参比序列、(b)比较窗、(c)序列同一性、(d)序列同一性百分比和(e)实质同一性的(substantialidentity)或“同源的”。
“参比序列”是用作序列比较基础的规定序列。参比序列可以是特定序列的亚组或全部，例如全长cDNA或基因序列的区段，或完整的cDNA或基因序列。对于多肽，参比多肽序列的长度可以选自：至少约16个氨基酸、至少约20个氨基酸、至少约25个氨基酸，和约35个氨基酸，约50个氨基酸，或约100个氨基酸。对于核酸，参比核酸序列的长度可以选自：至少约50个核苷酸、至少约60个核苷酸、至少约75个核苷酸，和约100个核苷酸或约300个核苷酸或与其接近或其间的任何整数个核苷酸。
“比较窗”包括提到的多核苷酸序列连续的特定区段，其中可将该多核苷酸序列与参比序列进行比较，且其中与用于两个序列最佳比对的参比序列(不包含添加、置换或缺失)相比，比较窗中多核苷酸序列的部分可以包含添加、置换或缺失(即，空位)。一般地，该比较窗长度至少20个连续核苷酸，任选地可以为30个、40个、50个、100个，或更长。本领域技术人员可以理解，为了避免由于多核苷酸序列中含有空位所致的与参比序列有误导的高度相似性，通常会引入空位罚分并且从匹配数中扣减空位罚分。
用于比较的序列比对方法是本领域众所周知的。用于比较的序列优化比对可以根据以下方法进行：Smith和Waterman(1981)Adv.Appl.Math.，2：482中的局部同源算法；Needleman和Wunsch(1970)J.Mol.Biol.，48：443中的同源比对算法；Pearson和Lipman(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，8：2444中的检索相似性方法；这些算法的计算机运行，包括但不局限于Intelligenetics，MountainView，Calif.，的PC/基因程序中的CLUSTAL，GAP，BESTFIT，BLAST，FASTA，和WisconsinGeneticsSoftwarePackage，GeneticsComputerGroup(GCG)，7ScienceDr.，Madison，Wisc.，USA中的TFASTA；CLUSTAL程序详细描述在以下文献中：Higgins和Sharp(1988)Gene73：237-244；Corpet等人(1988)NucleicAcidsResearch，16：881-90；Huang等人，ComputerApplicationsintheBiosciences，8：1-6，1992；和Pearson等人(1994)MethodsinMolecularBiology，24：7-331。可用于数据库相似性检索的程序的BLAST家族包括：对照核苷酸数据库序列检索核苷酸查询序列的BLASTN、对照蛋白质数据库序列检索核苷酸查询序列的BLASTX、对照蛋白质数据库序列检索蛋白质查询序列的BLASTP、对照核苷酸数据库序列检索蛋白质查询序列的TBLASTN，和对照核苷酸数据库序列检索核苷酸查询序列的TBLASTX。参见，CurrentProtocolsinMolecularBiology，Chapter19，Ausubel等人，Eds.，GreenePublishingandWiley-Interscience，NewYork，1995。无疑在将来可以获得上面程序的新版本或全新程序，并可以用于本发明。
除非另外说明，否则本文提供的序列同一性/相似性值是指运用BLAST2.0程序组或其后继程序组采用默认参数获得的值。Altschul等人(1997)NucleicAcidsRes，2：3389-3402。应理解，在以后需要时很容易改变这些参数的默认设置。
如本领域技术人员可以理解的，BLAST检索假定蛋白质可以作为随机序列建模。然而，许多真实蛋白质包含非随机序列的区域，该非随机序列可以是同聚束(homopolymerictract)、短周期重复序列(short-periodrepeat)，或者包含富含一种或多种氨基酸的区域。可以对不相关蛋白质之间的此种低复杂性区域进行比对，即使该蛋白质的其它区域完全不同。可以采用许多低复杂性过滤程序来减少此种低复杂性比对。可以单独或联合使用例如SEG(Wooten和Federhen，(1993)Comput.Chem.17：149-163)和XNU(Claverie和States(1993)Comput.Chem.，17：191-1)低复杂性过滤程序。
在两种核酸或多肽序列上下文中的“序列同一性”或“同一性”包括提到的该两个序列中的残基，当在特定比较窗内以最大对应性比对时该残基是相同的，并可以考虑添加、缺失和置换。当在提到蛋白质时使用序列同一性百分比时，可以认为不相同的残基位置常常因保守性氨基酸置换而不同，其中氨基酸残基被具有相似化学特性(例如，电荷或疏水性)的其它氨基酸残基所替代，因而不会有害地改变该分子的功能特性。当序列之间的差异在于保守性置换时，可以向上调整序列同一性百分比从而纠正该置换的保守性。由于此种保守性置换而不同的序列被称为具有序列相似性。进行这种调整的途径是本领域技术人员众所周知的。这通常包括，将保守性置换作为部分错配而不是完全错配进行评分，从而提高百分比序列同一性。因而，例如，如果相同的氨基酸得分为1，非保守性置换的得分为0，则保守性置换的得分为0～1。保守性置换的得分是，例如根据Meyers和Miller(1988)ComputerApplic.Biol.Sci.，4：11-17中的算法计算的，如在程序PC/GENE(Intelligenetics，MountainView，Calif.，USA)中执行的。
“序列同一性百分比”是指通过在比较窗内比较两个最佳比对的序列所测得的值，其中与用于两个序列最佳比对的参比序列(不包含添加、置换或缺失)相比，比较窗中多核苷酸序列的部分可以包含添加、置换或缺失(即，空位)。如下计算该百分比，测定两个序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置数从而得到匹配位置数，用匹配位置数除以比较窗的位置总数，结果乘以100便得到序列同一性百分比。
多核苷酸上下文中各种语法形式的术语“实质同一性”或“同源的”是指多核苷酸包含与参比序列具有期望同一性，例如，至少60％的同一性，优选至少70％的序列同一性，更优选至少80％，还更优选至少90％，甚至更优选至少95％的同一性的序列，该同一性是运用所述比对程序之一用标准参数测得的。技术人员将会意识到，可以将密码子简并性、氨基酸相似性、读框定位等考虑在内，对这些数值加以适当调整从而确定由两个核苷酸序列编码的相应蛋白质的同一性。用于这些目的的氨基酸序列的实质同一性通常是指，至少60％，更优选至少70％、80％、90％，甚至更优选至少95％的序列同一性。
核苷酸序列是实质相同的另一个标志是如果两个分子可以在严格条件下彼此杂交。然而，在严格条件下不能彼此杂交的核酸，如果它们编码的多肽具有实质同一性，则仍然具有实质同一性。例如，当利用遗传密码所允许的最大密码子简并性产生核酸拷贝时，这种情况便可能出现。两个核酸序列具有实质同一性的一个标志是，第一核酸编码的多肽与第二核酸编码的多肽具有免疫交叉反应，但此种交叉反应性并不是被认定为具有实质同一性的两种多肽所必需的。
肽上下文中各种语法形式的术语“实质同一性”或“同源的”表明，肽包含在特定比较窗内与参比序列具有期望同一性，例如至少60％的同一性，优选至少70％的序列同一性，更优选80％，还更优选85％，甚至更优选至少90％或95％的序列同一性的序列。优选地，利用Needleman和Wunsch(1970)J.Mol.Biol.，48：443中的同源性比对算法进行最佳比对。两个肽序列具有实质同一性的标志是，一种肽与针对第二肽产生的抗体具有免疫反应性，但此种交叉反应性并不是被认定为具有实质同一性的两种多肽所必需的。因而，例如，如果肽与第二肽仅因保守性置换而不同，则该两种肽具有实质同一性。“实质相似的”肽共有如上所述的序列，只是残基位置不同，该残基位置因保守性氨基酸变化而不同。保守性置换通常包括，但不局限于，下列组内的置换：甘氨酸和丙氨酸；缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸；天门冬氨酸和谷氨酸；天门冬酰胺和谷氨酰胺；丝氨酸和苏氨酸；赖氨酸和精氨酸；以及苯丙氨酸和酪氨酸，以及技术人员所知的其它组。
如本文使用的“生物受试者(biologicalsubject)”是指在体内、回体法中或原位获取的、可及的(reached)或采集的含有或疑似含有与表1中生物标记物对应的核酸或多肽的目标生物对象。
如本文使用的“生物样本”是指从生物受试者中获取的样本，包括在体内、回体法中或原位获取的、可及的或采集的含有或疑似含有与表1中生物标记物对应的核酸或多肽的生物组织或流体源样本。生物样本也包括来自含有癌前或癌细胞或组织的生物受试者的区域的样本。此种样本可以是，但不局限于，从哺乳动物中分离出的器官、组织、部分和细胞，所述的哺乳动物包括人如患者。生物样本也可以包括，包含组织在内的生物样本的切片，例如因组织学目的而制取的冷冻切片。如本文所述的生物样本可以是“对照”或“对照样本”或“测试样本”。可以利用普遍采用的临床实践(例如，抽吸、刷拭、刮除或子宫镜检查)从子宫中获取生物样本。
“对照”或“对照值”代表健康无子宫内膜癌生物受试者或从不同个体获取的信息或标准化值，该标准化值可以基于从群体或其它可接受来源获取的基线数据。对照也可以指之前基于正常无子宫内膜癌患者的测量结果确定的，代表无子宫内膜癌群体的给定水平的表1所列生物标记物。对照也可以是，基于从代表无子宫内膜癌群体的对照样本中获得的数据的数据库中的对照数据点。进一步地，对照可以通过具体年龄、性别、种族或其它人口统计参数确定。在一些上下文中，该对照隐含在特定测量结果中。对照值或对照也可以指“对照得分”。对照得分可以是从测得的本发明一种或多种生物标记物的表达水平中获得的值。例如，可以商购不同的程序和算法，用于生成公式，该公式可基于指示个体是否有可能患有某种病症的一种或多种生物标记物的水平测量结果产生得分值。在另一个实例中，得分在某个阈值之上或之下，可以指示患该疾病的可能性增大(或减小)。对照得分值可以基于单一标记物或标记物组合。
“对照样本”是指代表健康无癌症动物的生物材料的样本，或从无癌症群体中获取的正常生物受试者。期望在对照样本中，表1中生物标记物的水平为相同物种正常无癌症动物一般群体的典型。这种样本可以是为了用于本发明所述的方法中而从动物中采集的样本，或者它可以是代表适用于本发明方法的正常无癌症动物的任何生物材料。也可以从患有癌症或疑似患有癌症的动物的正常组织中获取对照样本。
如本文使用的“测试样本”是指生物样本，包括在体内、回体法中或原位获取的、可及的或采集的含有或疑似含有与表1中生物标记物对应的核酸或多肽的生物组织或流体源样本。测试样本也包括含有癌前或癌症细胞或组织的生物样本。测试样本也以包括包含组织在内的生物样本的切片，例如，为组织学目的制取的冷冻切片。
“提供生物受试者、生物样本或测试样本”是指在体内、回体法中或原位获取用于本发明所述的方法中的生物受试者，包括组织或细胞样本。大多数情况下，这可以通过从动物中取细胞样本完成，也可以在体内、回体法中或原位完成，或者通过利用之前分离的细胞(例如，从另一个人、在另一时间，和/或为了另一目的分离的细胞)完成。也可以从诸如血液、血清和子宫液体的来源中获取该样本。
“数据”包括，但不局限于所获得的与上述“生物样本”、“测试样本”、“对照样本”和/或“对照”相关的信息，其中该信息适用于产生用于诊断、预防、监测或治疗用途的测试水平。本发明涉及比较和汇编数据的方法，其中该数据存储为电子格式或纸质格式。电子格式可以选自电子邮件、磁盘、光盘(CD)、数字多功能磁盘(VCD)、存储卡、内存芯片、ROM或RAM、磁光盘、磁带、视频、视频剪辑、缩微胶片、网络、共享网络、共享服务器等；其中通过电子传输、视频显示、电信，或通过利用上述存储格式中的任一种显示、传输或分析数据；其中在采集样品场所或在按照上述过程传输数据的场所比较和汇编数据。
基因“过表达”或者核糖核苷酸或蛋白质水平“增大”或“升高”是指，可检测到该基因、核糖核苷酸或多肽的水平与该基因、核糖核苷酸或多肽的对照水平/值相比较高。可以通过统计学分析对表达的数值测量结果进行比较；或者，可以由合格研究人员通过目视检查实验结果完成比较。过表达的实例包括与未患病相比在患病样本中发生10％或更高、20％或更高，30％或更高、40％或更高，或50％或更高的变化。
基因“低表达”或者核糖核苷酸或蛋白质水平“减小”或“较低”是指，可检测到该基因、核糖核苷酸或多肽的水平与该基因、核糖核苷酸或多肽的对照水平相比较低。可以通过统计学分析对表达的数值测量结果进行比较；或者，可以由合格研究人员通过目视检查实验结果完成比较。低表达的实例包括与未患病相比在患病样本中发生10％或更高、20％或更高、30％或更高、40％或更高，或50％或更高的变化。
对照样本预期的核糖核苷酸或多肽的水平是指代表典型无癌症样本的水平，根据该水平可以辨别该多肽或多核苷酸的水平是否升高或判断该多肽或多核苷酸是否存在。优选地，“预期的”水平可对此类因素如哺乳动物的年龄、性别、病史等，以及被测试的特定生物受试者进行控制。
术语“分离的”、“纯化的”或“生物纯的”是指不同程度地不含在其天然状态中发现的通常与其相随的组分中的材料。“分离度(isolate)”表示与原始来源或环境的分离程度。“纯度(purity)”表示高于分离的分开程度。“纯化的”或“生物纯的”蛋白质是在很大程度上(sufficiently)不含其它材料，以至没有杂质可以实质性地影响该蛋白质的生物特性或导致其它相反结果。就是说，如果本发明核酸或肽基本上不含细胞材料、病毒材料，或在用重组DNA技术制造时产生的培养基，或通过化学合成时产生的化学前体或其它化学物，则它们是纯化的。纯度和均匀性通常利用分析化学技术测定，例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱。术语“纯化的”可以表示，核酸或蛋白质在电泳凝胶中基本只产生一个条带。对于可以进行修饰如磷酸化或糖基化的蛋白质，不同修饰可以产生不同的分离蛋白质，它们可以单独纯化。在本文提出的不同方法中，根据本发明需要时可以采用各种纯度水平；如果没有另外说明标准，则可以使用本领域中已知的常用纯度标准。
“分离的核酸分子”可以指，根据环境从有机体中天然存在的基因组中连续基因或基因片段的5’和3’编码序列中分离出的核酸分子。该术语“分离的核酸分子”也包括不是天然存在的核酸分子，例如，通过重组DNA技术产生的核酸分子。
“核酸”是指单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。该术语包括含有已知核苷酸类似物或修饰的骨架残基或连接键的核酸，该核酸可以是合成的、天然存在的和非天然存在的核酸，与参比核酸具有相似的结合特性，而且以与参比核苷酸相似的方式代谢。此种类似物的实例包括，但不局限于，硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、膦酸甲酯、手性膦酸甲酯、2-O-甲基核糖核苷酸和肽核酸(PNAs)。
除非另外限定，否则特定核酸序列还隐含地包括其保守修饰的变体(例如，简并密码子置换)和互补序列，以及明确指出的序列。具体地，简并密码子置换可以通过产生其中一个或多个所选(或所有)密码子的第三位置被合适的混合碱基和/或脱氧次黄苷残基替代的序列完成(Batzer等人(1991)NucleicAcidRes，19：081；Ohtsuka等人(1985)J.Biol.Chem.，260：2600-2608；Rossolini等人(1994)Mol.CellProbes，8：91-98)。该术语核酸可以与基因、cDNA、mRNA、寡核苷酸和多核苷酸互换使用。
“标记物”或“可检测部分”是当与目的核酸或蛋白质分子连接时可以使后者通过光谱方式、光化学方式、生化方式、免疫组织化学方式或化学方式检测到的组合物。例如，有用的标记物包括放射性同位素、磁珠、金属珠、胶体颗粒、荧光染料、电子致密试剂、酶(例如，如ELISA中常用的酶)、生物素、地高辛(digoxigenin)或半抗原。“标记物的核酸或寡核苷酸探针”是通过接头或化学键共价结合，或者通过离子键、范德华力、静电引力、疏水相互作用或氢键非共价结合到标记物上，使得该核酸或探针的存在可以通过检测结合到该核酸或探针上的标记物的存在来检测。
如本文使用的“核酸或寡核苷酸探针”被定义为能够通过一种或多种类型的化学键，通常通过互补碱基配对，通常通过氢键形成而结合到互补序列的靶核酸上的核酸。如本文使用的探针可以包括天然碱基(即，A、G、C或T)或修饰碱基(7-脱氮鸟嘌呤核苷、次黄苷等)。另外，探针中的碱基可以通过除磷酸二酯键以外的连接键连接，只要它不会不适当地干扰杂交即可。本领域技术人员可以理解，探针可以结合与该探针序列不具有完全互补性的靶序列，这取决于杂交条件的严格程度。该探针优选直接地用同位素例如发色团、发光团、色原体标记物，或者间接地用生物素标记物，链酶亲和素复合物将随后结合到该生物素上。通过分析该探针的存在与否，可以检测目的靶基因是否存在。
短语“选择性(或特异性)杂交到”是指分子仅与特定核苷酸序列在严格杂交条件下结合、双联(duplexing)或杂交，这种情况发生在该序列存在于复杂混合物中时(例如，总细胞DNA或RNA或者文库DNA或RNA)。
短语“严格杂交条件”是指在探针将与它的靶互补序列，通常为在核酸复杂混合物中的靶互补序列杂交，但不与其它序列杂交的条件。严格条件具有序列依赖性和环境依赖性，例如，较长的序列在较高温度下可以特异性杂交。核酸杂交的详尽指南可以在Tijssen(1993)TechniquesinBiochemistryandMolecularBiology-HybridizationwithNucleicProbes，″Overviewofprinciplesofhybridizationandthestrategyofnucleicacidassays″中找到。在本发明上下文中，如本文使用的术语“在严格条件下杂交”意在描述杂交和洗涤条件，在该条件下彼此具有至少60％同源性的核苷酸序列通常仍然彼此杂交。优选地，该条件是这样的，以至于彼此具有至少65％，更优选至少约70％，甚至更优选至少约75％或更高同源性的序列仍然彼此杂交。
一般选择在规定离子强度和pH下低于特定序列热熔点(Tm)约5～10℃的严格条件。该Tm是在平衡状态下与靶互补的探针有50％与靶序列杂交时的温度(在规定离子强度、pH和核酸浓度下)(因为靶序列过量，所以在Tm下在平衡状态下50％的探针被占据)。严格条件将是这些条件，其中在pH7.0～8.3下盐浓度小于约1.0M钠离子，通常为约0.01～1.0M钠离子浓度(或其它盐)，该温度对于短探针(例如，10～50个核苷酸)为至少约30℃，而对于长探针(例如，长于50个核苷酸)为至少约60℃。严格条件也可以通过添加去稳定剂例如甲酰胺获得。对于选择性或特异性杂交，阳性信号至少是背景的两倍，优选为背景杂交的10倍。
示例的严格杂交条件可以如下，例如：50％甲酰胺，5xSSC和1％SDS，在42℃下温育，或者5xSSC和1％SDS，在65℃下温育，并于65℃下在0.2xSSC和0.1％SDS中洗涤。替换的条件包括，例如，至少与下面条件一样严格的条件：在68℃下杂交20小时，随后在55℃下在2xSSC，0.1％SDS中用30分钟洗涤两次，在60℃下用15分钟洗涤三次。另一组替换条件是：在约45℃下在6xSSC中杂交，随后在50-65℃下在0.2xSSC，0.1％SDS中洗涤一次或多次。对于PCR，约36℃的温度对于低严格扩增是典型的，但退火温度可以根据引物长度在约32℃和48℃之间变化。对于高严格PCR扩增，约62℃的温度是典型的，但高严格退火温度可以在约50℃～约65℃的范围内，取决于引物长度和特异性。高严格扩增和低严格扩增的典型循环条件都包括，在90℃～95℃下持续30秒～2分钟的变性阶段，持续30秒～2分钟的退火阶段，和在约72℃下持续1～2分钟的延伸阶段。
在严格条件下彼此不杂交的核酸，如果它们编码的多肽具有实质同一性，则仍可以具有实质同一性。例如，当利用遗传密码所允许的最大密码子简并产生核酸拷贝时，这种情况便可能出现。在此种情况下，该核酸通常在中度严格条件下杂交。示例的“中度严格条件”包括在37℃下在40％甲酰胺、1MNaCl、1％SDS的缓冲液中杂交，并在45℃下在1xSSC中洗涤。阳性杂交至少为背景的两倍。本领域技术人员容易意识到，也可以利用替换的杂交和洗涤条件提供类似严格度的条件。
术语“靶基因”或“靶生物标记物”或“靶核酸”或“靶蛋白质”可以指，靶核酸(DNA和RNA)或蛋白质(或多肽)(例如，与表1中的生物标记物对应的那些)，并可以包括其多态性变体、等位基因、突变体和种间同源物(interspecieshomolog)，它们(i)与在Ensembl数据库中针对所指ID号指出的核苷酸序列具有实质的核苷酸序列同源性(例如，至少60％的同一性，优选至少70％的序列同一性，更优选至少80％，还更优选至少90％，甚至更优选至少95％)；或者(ii)与Ensembl记录中指出的氨基酸序列具有至少65％的序列同源性，或者(iii)与在和所编码氨基酸序列具有实质序列同源性的Ensembl记录中列出的核苷酸序列具有实质的核苷酸序列同源性(例如，至少60％的同一性，优选至少70％的序列同一性，更优选至少80％，还更优选至少90％，甚至更优选至少95％)。如本文使用的，除非另外说明，否则这些术语都是指全基因序列、mRNA序列，和/或蛋白质序列以及这些序列的片段。在更具体的定义中，这些术语是指可用来以特异性方式鉴定生物标记物的最低量的核酸或氨基酸序列。技术人员将会意识到，该靶基因/生物标记物可以具有许多剪接形式和变体。当通过参考编号(例如，Entrez基因ID或Ensembl)提到特异性靶基因或基因座时，所有剪接形式和变体都包括在本发明的各种实施例中。该靶基因/生物标记物还可以包含调节元件。这些序列代表人群体中的一个特定个体。不同人的基因序列是有所变化的。这些变化非常小，有时以约1～10个核苷酸/基因的频率发生。人群体内存在任何特定基因的不同形式。这些不同形式称作等位基因变体。等位基因变体往往不改变所编码蛋白质的氨基酸序列；此种变体称为同义的。即使它们确实改变了氨基酸序列(非同义)，该蛋白质的功能通常也不受影响。此种改变在进化或功能上是中性的。当本申请中提到基因ID(例如，基因银行或Ensembl)时，该术语旨在包括所有等位基因变体。针对生物标记物给出的基因ID序列仅为野生型人序列的代表性实例。本发明不局限于所扩增基因或区域(以及它们编码的蛋白质)的单个等位基因形式。
实例
下列实例包括在此用于证明本发明的优选实施例。本领域技术人员应当理解，在发明人所用的代表性技术之后，在实例中公开的技术在实施本发明时具有良好的效果，因而可以视为构成实施本发明的优选方式。然而，本领域技术人员在阅读本公开之后应当理解，在不背离本发明精神和范围的情况下可以对所公开的具体实施例作出许多修改，且仍然可以获得相似或类似的结果。
实例1：鉴定子宫内膜癌生物标记物
为了鉴定用于预测和/或诊断子宫内膜癌的生物标记物，通过DNA微阵列技术，将来自56个处于各分化阶段的子宫内膜原发肿瘤与10个正常(即，未患子宫内膜癌)子宫内膜癌组织的基因表达水平进行比较。这种技术使得我们能够检查该全基因组在特定类型的细胞、组织、器官中的表达，或者在这种情况下，检查子宫内膜癌和健康子宫内膜组织之间的差异化基因表达。微阵列芯片含有，按规则的模式与针对通常数千个基因的探针按具体位置布置在一起的小DNA序列。
样本中特定mRNA的量可以通过它在阵列上的杂交信号评价。
样本描述
从已接受手术的患者中获取肿瘤样本，并从同一患者子宫内膜组织的未患病区域中获取对照组织。在制取样本期间，小心地按肉眼可见地将癌症从任何相邻子宫肌层中解剖出来。
使用10个对照样本(其中的9个与它们的对应肿瘤样本配对，第10个是萎缩性子宫内膜)，其它测试样本的基本特征汇总在下表3中。
表3.微阵列研究中的患病样本
利用RNeasymini试剂盒(Qiagen，Hilden，德国)按照制造商所提供的说明书提取总RNA。利用Nanodrop(NandropND-1000，Agilent2100Bioanalyzer)测量所获得RNA的数量和质量，从该阵列杂交过程中弃去低质量RNA。
微阵列设计
使用ENSEMBL数据库根据Tethys算法设计基因表达的微阵列。对于我们在其中没有发现高质量探针的序列，我们利用OryzonOptimizedAgilent探针对该设计加以补充。DNA微阵列的合成被外包给Agilent。
该全基因组基因表达阵列含有：
·ENSEMBL数据库的20148个OryzonHighQuality探针。
·5698个OryzonTmoptimizedAgilent探针。
探针的总个数为25846个。
aRNA标记物
使用Ambion的MessageAmplification试剂盒(96x试剂盒，Ref：1819，或者20x试剂盒，Ref：1751)，制取Cy3和Cy5标记物的aRNA。使用这些试剂盒，根据Oryzon基因组学引入一些修改。实质上，利用被Ambion商业化的Eberwine方案(VanGelder，1992)，使用稍做修饰的MessageAmplification试剂盒(Ambion/AppliedBiosystems)，标记RNA。在寡聚(dT)24的存在下逆转录500ng总RNA，进行第二链合成，并利用CTP_Cy3或CTP_Cy5(PerkinElmer)制备这种dsDNA的转录物。通过NanodropND-1000量化所扩增的cRNA，并利用AgilentRNABionalyzer2100控制cRNA质量。
微阵列杂交
利用Agilent垫片(G2534-60002)、Agilent杂交室(hybridizationchamber)(G2534A)，在AgilentDNA杂交炉(G2545A)中根据Agilent指示在60℃下进行微阵列杂交，杂交时间为17小时。还在杂交过程中采用了Oryzon杂交对照。所有分析中都包括与玉米的3个cDNA克隆(Xet、Zm42、Exp)对应的杂交过程的对照。Exp用作阴性插入对照(spikecontrol)，没有进行扩增，也没有进行标记。对于Xet和Zm42，利用通用引物从载体中进行PCR扩增产生PCR片段，并利用体外转录系统(T7或T3Megascript试剂盒；Ambion)使用CTP_Cy3或CTP_Cy5(PerkinElmer)产生cRNA。两个阳性插入对照Xet和Zm42都含有Cy5和Cy3fluorofor。
数据采集
利用AgilentDNAMicroarrayScanner(G2505B)和Agilent采集软件(FeatureExtractionSoftware)获取最初的原始数据。所执行的提取方案没有使用背景扣除、染料偏差计算和比率校正(ratiocorrection)。
数据分析
该微阵列设计中包括大量对照，从而监测扫描仪和阵列性能并控制空间同质化(spatialhomogeneity)和校正偏差。这样，可以通过对来自对照的数据进行扩展分析(spreadinganalysis)，评价微阵列数据测量结果的总误差。
平均倍数变化或M值可以依据它们不等于0的可能性，根据使用Bayesian框架获取修改和改善的t-学生统计信息的正规化t-统计(BaldiandLong，2001)的绝对值进行排名。为了作出基于倍数变化的选择，使用平均M分布。将这种分布调节成正态分布，并利用迭代过程限定在该分布范围之外的平均M数。使用均值标准偏差(σ)的n倍作为截断值。这种方法产生稳健的均值和标准偏差，使得人们能够根据该数据的噪声分布动态地调节截断值。通常选择样本数据分布中平均FC＞3σ或平均FC＜-3σ的值。
进行间接分析比较，其中将肿瘤样本中特定生物标记物的表达水平与从超过20个细胞系(黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、结肠癌，和各种非癌细胞系)的组中获得的参比RNA池进行比较。将特定基因在正常样本(对照)中的表达水平与同一参比池进行比较，去除参比池，以计算机模拟方式产生肿瘤和正常子宫内膜组织之间最终表达的倍数变化。
根据过表达倍数、p值和其它因子，选择作为子宫内膜癌生物标记物的候选基因。本发明详细说明中的表1给出利用这些操作程序鉴定的17种过表达的基因和3种低表达的基因。这些基因的过表达在下面的实例中描述的RT-PCR分析中得到验证。
该微阵列研究结果汇总在本发明详细描述部分的表1中，表1给出该基因的常见缩写、ENSMBL基因、转录物和蛋白质登录号以及过表达倍数和计算的p值。
实例2：制取子宫液体样本
在完全知情同意之后，借助于子宫内膜取样装置(Cornierpipelle)从所有患者中采集子宫内膜抽吸物。立即将该抽吸物(子宫液体)转移到含有500微升RNA保护溶液(RNAlater，Ambion)的eppendorf管中。将该样本离心，并进一步处理含有来自子宫腔的细胞代表性群体的球粒，以便提取RNA(Qiagen)。经过质量测试(Bioanalyzer)后，通过Taqman技术针对所选的子宫内膜癌标记物分析基因表达。
实例3：原发肿瘤和子宫液体中的生物标记物的关联性
通过按照如实例4所述的一般RT-PCR方案执行的RT-PCR，将根据实例2中的操作程序获得的原发肿瘤样本和子宫液体样本中生物标记物的水平进行比较。这项研究中的生物标记物包括ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN，发现它们在原发肿瘤和子宫内膜抽吸物(子宫液体)中的表达水平惊人地相关。见图1。如图1所示，子宫内膜癌的许多生物标记物在子宫液体和原发肿瘤中的表达水平相关。特别地，发现与ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN对应的生物标记物在肿瘤样本和从子宫液体中获取的样本中的表达具有高水平的关联性。因而，发明人根据基因在从子宫液体中获取的样本中的表达水平，惊讶地发现可用来诊断或预测患子宫内膜癌的可能性是否增大的一组基因。此外，发明人已证明子宫液体可以用来测定子宫内膜癌的生物标记物。例如，可以在子宫液体中分析子宫内膜癌的诊断生物标记物、用于对子宫内膜分期的生物标记物、用于测定子宫内膜癌类型(例如，I型与II型)或类型(子宫内膜样、透明细胞、浆液性等)的生物标记物、辅助诊断生物标记物、区别诊断生物标记物，从而表征癌症。
实例4：通过定量RT-PCR证实生物标记物过表达
获得阵列数据后，部分地根据p值和标准偏差，选出一组与正常组织相比在肿瘤样本中上调和下调的基因。选择这些候选基因是为了通过独立技术使用不同的肿瘤样本集测定它们的表达水平。
利用AppliedBiosystems的微流卡(MicrofluidicCard)(MFC)，用从肿瘤和正常子宫内膜样本中分离的RNA执行RT-PCR。在这种情况下，两种类型的组织，健康和致癌组织都是通过显微解剖操作程序从同一患者中获取的。这些研究证实了表1中大多数生物标记物的微阵列结果。利用从子宫内膜癌患者(已经证实的)获取的抽吸物和从未患病个体获取的抽吸物，进行另一组RT-PCR研究。下面更详细地描述了利用抽吸物样本进行的这些研究。
按照与实例2中描述的相似的操作程序，获取抽吸物样本。针对患病和未患病样本对患者进行的表征描述在下表4和5中。
简言之，微流卡上的孔中包含AppliedBiosystems荧光5′核酸酶试验，该试验检测该阵列选出的靶的实时扩增。根据在PCR期间利用ABI7900HTSequenceDetectionSystem(7900HTSDS)RelativeQuantification软件产生的荧光数据，确定基因表达的相对水平。
利用相对定量的比较ΔΔCt法进行数据分析。通过全面的统计分析利用修改的T-检验证实了差异化表达基因。
这个实例所述的研究中使用的样本包括：
来自30个患子宫内膜癌的患者的样本：25个患子宫内膜样腺癌，其中9个为G3，9个为G2，7个为G1。来自不同类型，II型癌症的5个肿瘤样本(4个为G3，1个为G2)。
来自24个未患子宫内膜癌的患者的样本(“对照”或“正常”)。这些是样本的异类混合物，其中一些来自患有其它非肿瘤病变如息肉的患者：4个样本来自患萎缩型子宫内膜的患者，4个为正常样本，2个样本来自患息肉的绝经后妇女患者，11个来自绝经前妇女(其中7个处在月经周期的分泌期，另4个处在月经周期的增生期)。在下表中查看样本汇总。
表4：用于RT-PCR研究的患病样本
表5：用于RT-PCR的未患病样本
实验操作程序
按照上述操作程序从抽吸物样本中分离出RNA样本，在此之前进行质量对照直至最终的样本选择。按实例2中所述的采集抽吸物样本。
按照供7900HT系统用的AppliedBiosystem标准方案执行RT-PCR。该方案包括两步方法，其中第一步是利用HighCapacitycDNA试剂盒从RNA样本中获取cDNA，第二步是将cDNA加载在MFC中之后，通过7900HT系统对它进行扩增。
采集实例1中鉴定的20个基因的集合的RT-PCR数据，并相对于POLR2A水平进行定量。对应于30个肿瘤样本和24个未患子宫内膜癌的样本(正常样本)的抽吸物的RQ值在盒须图中示出，参见图2A和2B。本发明详细描述部分中的表2汇总了平均RQ值、均值的标准误差和针对这个样本集中这些标记物计算的p值。如可以看出的，在微阵列研究中利用对照样本集获得的p值(表1)，当在不同样本集中利用不同技术(微阵列对RT-PCR)和不同样本来源(抽吸物对原发肿瘤)分析时显著提高。在大多数情况下，对于该生物标记物，该p值提高了100倍以上。这部分地与该微阵列实验设计的鲁棒性和基于发明人准则的标记物选择的鲁棒性有关。
下一个表格给出当与来自30个肿瘤样本和24个对照样本的RQ值相比时，本专利申请中每单个基因的敏感性和特异性，以及对应于每个基因的ROC曲线下的面积(AUROC)。利用支持向量机(SVM)程序计算该数据。如在下表中可以看出，在这些研究中鉴定的标记物对于预测患子宫内膜癌的可能性是否增大和/或诊断子宫内膜癌具有优良的敏感性和/或特异性。此外，这些生物标记物的AUROC值指示这些标记物对诊断子宫内膜癌非常有用。
表6：从患病(子宫内膜癌)个体和未患病个体的抽吸物样本中测定的本发明生物标记物的敏感性、特异性和AUROC值。
对照样本是绝经前妇女和绝经后妇女的不同类组。同时，来自绝经前妇女的抽吸物根据获取样本时它们所处的子宫内膜周期阶段可以分为两类：增生期或分泌期。分泌期与增生期特征的比较由病理学家利用标准技术完成。
如果该抽吸物是从处于分泌期的绝经前妇女中获取的，则所测试基因中的一些可以对子宫内膜癌给出假阳性结果。为了检查哪些基因依据该周期阶段的不同会给出假阳性结果，或者其它哪些基因可以鉴别肿瘤样本与分泌期，我们将肿瘤和不同对照组进行比较的统计分析。
·肿瘤样本与对照样本(所有对照样本：24个样本)
·肿瘤样本与除去处于分泌期的对照样本：17个样本
·肿瘤样本与处在分泌期的对照样本：7个样本
·肿瘤样本与绝经后妇女的对照样本：11个样本
利用GraphPadPrism程序计算每种比较的面积ROC，并应用方差分析检查这些组之间的差异是否显著。
在下表中，p值采用下列缩写：
***p＜0.0001
**p＜0.001
*p＜0.01
ns(不显著)
如该表所示的，基因如P4HB或SOCS2可以将肿瘤样本与对照样本区分开来，而不取决于对照样本的性质(绝经后、绝经前处在分泌期或绝经前处在增生期)。与绝经后妇女的对照样本相比，其它基因如P2RX4或PPFIBP2可以更好地区分肿瘤样本(患病样本)和处在分泌期的样本。
这种观察开启了根据该测试是针对绝经前妇女还是针对绝经后妇女而使用不同算法和/或不同基因集合的可能性。此外，筛查子宫内膜问题的主要方式是经阴道超声，经阴道超声用于评价子宫内膜厚度，子宫内膜增厚(超过特定阈值)的患者可能会患有子宫内膜癌或另一种疾病或病症。子宫内膜厚度还随着月经周期阶段变化，其中处在分泌期的个体与处在增生期的个体相比子宫内膜厚度较厚。因而，这些研究结果表明本发明方法和生物标记物可以用来辅助和改善经阴道超声鉴定子宫内膜癌的能力。
表7：比较来自患子宫内膜癌的患者的抽吸物(30)和从未患子宫内膜癌的所有患者个体中获取的抽吸物(24)中的生物标记物的表达水平的RT-PCR研究的数据汇总。
表7示出能够鉴别来自子宫内膜癌患病患者的抽吸物与来自所有对照未患病患者的抽吸物的20种生物标记物，它们具有高的ROC值和/或优良的统计显著性。
表8：比较来自患子宫内膜癌的患者的抽吸物(30)和从未患子宫内膜癌且未处在分泌期的患者中获取的抽吸物(17)中生物标记物的表达水平的RT-PCR研究的数据汇总。
图8示出能够鉴别来自子宫内膜癌患病患者的抽吸物与来自去除处在分泌期的患者的所有对照未患病患者的抽吸物的20种生物标记物的排名。表7表明本发明生物标记物对于分离这些群体具有高ROC值和/或优良的统计显著性。
表9：比较来自患子宫内膜癌的患者的抽吸物(30)和从未患子宫内膜癌且处在分泌期的个体中获取的抽吸物(7)中生物标记物的表达水平的RT-PCR研究的数据汇总。
如从表9中可以看出，能够鉴别来自子宫内膜癌患病患者的抽吸物与处在分泌期的未患子宫内膜癌人的抽吸物的优选标记物包括P4HB、SOCS2P2RX4、IKBKE、PPFIB2、DDR1和DCN，它们具有高的ROC值和/或优良的统计显著性。
如从上表7&9中的数据可以看出，能够鉴别来自患有肿瘤的患者的抽吸物与来自所有未患病患者(包括分泌期)的抽吸物和/或能够鉴别来自患有肿瘤的患者的抽吸物与处在分泌期的未患病患者的抽吸物的基因实例包括P4HB、SOCS2和IKBKE，它们具有高的ROC值和/或优良的统计显著性。
表10：比较来自患子宫内膜癌的患者的抽吸物(30)和从未患子宫内膜癌的绝经后患者中获取的抽吸物(11)中生物标记物的表达水平的RT-PCR研究的数据汇总。
如从表10中可以看出，能够鉴别来自子宫内膜癌患病患者的抽吸物与来自绝经后非子宫内膜癌患者的抽吸物的优选标记物包括PHKG2、P4HB、EFEMP2、RNF183和SOCS2，它们具有高的ROC值和/或优良的统计显著性。
参考图2A和2B(盒须图)，RQ：相对量，它是指存在于肿瘤样本上的特异性基因的RNA相对于存在于对照样本上相同基因的RNA的相对量。
为了计算RQ，相对于内源基因的Ct对每个基因的Ct值进行标准化从而得到ΔCt。利用公式2-(ΔCt)计算deRQ。
许多内源基因以及用于标准化的其它参照都可以用作标准化参照。在一个实例中，优选的内源基因具有下列特征：它是在相同组织中在不同环境下例如癌症发育中组成型表达的基因。所以可以利用它对加载样本时产生的cDNA量差异或者由qRT-PCR实验原因引起的变异进行标准化。
我们已测试内源基因可能作为标准化目的的四种不同看家基因：18S、B2M、PFN-1和POLR2A。最终，POLR2A是它们当中最稳定的基因，所有计算和统计都是利用它作为内源基因完成的。同选择测试的基因相比18S表达水平非常高，POLR2A的表达水平类似于我们的测试中所讨论的基因。考虑了，在本发明方法中，如果非常需要，可以将内源生物标记物POLR2A、B2M、PFN1、HMBS、G6PD或PABPN1或者另外的稳定基因用于标准化目的。
实例5：用于诊断子宫内膜癌的图谱
利用基于支持向量机的算法，鉴定对预测子宫内膜癌和/或患子宫内膜癌的可能性是否增大有用的表1所列生物标记物的组合。特别地，利用公开可用的程序DTREG分析数据(参见www.DTREG.COM)。
支持向量机算法可以用于许多应用，包括鉴定用于分离具有不同表型特征的群体的基因表达图谱。该算法背后的思想(idea)是数据的多维表示，例如，在不同纬度上绘制每种标记物并通过数据的这种多维表示图搜寻可以分离该表型的平面。穿过“中间”的平面称为分离超平面，代表这样的方案：落在界线一侧的结果(例如，超过给定阈值的表达水平)归为一类(例如，癌症)，沿着界线另一侧的结果(例如，超过给定阈值的表达水平)对应于其它类别(例如，无癌症)。每个数据集可以存在许多分离超平面。问题就是哪一个是最佳的分离超平面。在支持向量机理论中，最优方案称为最大边缘超平面。这种最大边缘超平面是可以将两个组分离并取与给定表达图谱中任何一个的距离最大的超平面。
虽然单个基因表现出高敏感性和特异性，但当将数个基因组合时这些参数甚至更大。一些敏感性和特异性以及AUROC的实例组合了基因中的2种、3种、4种、5种、6种、7种以及全部。于下表查看数据汇总。
表11：组合的预测价值的数据汇总
如从上表可以看出，本发明生物标记物的组合获得非常高的敏感性和特异性，而且AUROC值非常高。因而，这些结果表明，选自ACAA1、AP1M2、CGN、DDR1、EPS8L2、FASTKD1、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPFIBP2、PPP1R16A、RASSF7、RNF183、SIRT6、TJP3、EFEMP2、SOCS2和DCN的2种或更多种标记物的组合，获得用于预测患子宫内膜癌的可能性是否增大和/或用于诊断子宫内膜癌的出人意料的好敏感性和特异性。这些结果由子宫液体样本获得，表明在子宫液体中检测到的生物标记物组合对诊断和/或表征子宫内膜癌有用。此外，这些结果是从绝经前妇女和绝经后妇女的样本中获得的，因而代表可以跨越这些患者类型检查的标记物集合。应注意，可以利用不同程序和算法生成图谱或指纹图。本发明旨在包括利用除本文使用的DTREG以外的程序和算法生成的图谱和/或指纹图。表11中鉴定的图谱是非限制性实例，用于表明表1中生物标记物的组合对于子宫内膜癌具有优良的敏感性和特异性。
另外的组合
虽然敏感性和特异性值完全确定了诊断测试的有效性，但它们具有这样的缺点，即在根据特定测试结果作出临床决策时它们不能提供相关信息。它们的优点在于它们是该测试的内在性质，并且它们可以定义该测试的有效性，而不论该疾病在该测试所适用的人群中的流行程度如何。
敏感性
它是将单个患者正确分类的概率，或者在应用该诊断测试时患有癌症的个体获得阳性结果的概率。
特异性
它是将健康个体正确分类的概率，或者在应用该诊断测试时健康个体获得阴性结果的概率。敏感性和特异性因而可以用来评估诊断测试的有效性。但这些概念在临床实践中没有太大的帮助。当患者接受诊断测试时，医生没有关于它们的诊断的先验信息，所以出现下一个问题：根据该测试给出阳性(或阴性)结果，所测试个体患有该疾病(或未患该疾病)的概率有多大？这些概率称为特定测试的阳性预测价值和阴性预测价值。阳性预测价值是，在应用该诊断测试时获得阳性结果的个体患该疾病的概率。阴性预测价值是根据该测试获得阴性结果的个体实际上健康的概率。
临床医生优选具有高阴性预测价值的诊断测试，因为他们不能允许患癌症的患者得到错误的诊断。由于这个原因，我们已对这些组合进行优先等级处理，得到最高的阴性预测价值。
表12中的下列值是利用如通过子宫液体样本的RT-PCR分析测定的所指出的标记物量计算的。
表12
图18中示出的组合(P4HB、EFEMP2、SIRT6、DDR1、GMIP和FASTKD1)，和图19中示出的组合(P4HB、EFEMP2、SIRT6、PHKG2、GMIP和FASTKD1)以及所有20种标记物的组合的敏感性、特异性、NPV和PPV为100％，AUROC为1。
使阴性预测价值最大化：新样本：3个新癌症样本和24个无肿瘤样本，下列分析中的样本总数为(33个T和48个非肿瘤样本)，其中新添加的样本具有下列特征：
利用下面基因ACAA1、AP1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、P4HB、PPFIBP2、PPP1R16A、SIRT6和EFEMP2的组合计算48个非肿瘤样本和33个肿瘤样本的癌症风险，结果在图17中给出。
图18示出利用FASTKD1、GMIP、P4HB、EFEMP2、DDR1和SIRT6计算的48个非肿瘤样本和33个肿瘤样本的癌症风险。
图19示出利用FASTKD1、GMIP、P4HB、EFEMP2、PHKG2和SIRT6计算的48个非肿瘤样本和33个肿瘤样本的癌症风险。
如图17所示，虽然第一种组合可以将所有样本正确分类，但一些健康样本患癌症的百分率非常接近50％：利用这种组合时，一些癌症样本也太接近，易被错误分类。总之，具有因为误诊而将癌症患者错误分类的风险。虽然图18和19中的组合分别将一个和两个健康患者错误分类，但它们都将所有癌症患者正确分类，而且它们利用高于前面组合的癌症风险百分比进行分类。由于这个原因，这些组合在临床方面是有价值的。
实例6：检测对应于表1中的生物标记物的蛋白质
与表1中生物标记物对应的蛋白质的检测可以通过技术人员可获得的许多方式完成。根据这种方法，从对照组(或确定对照值)和患病个体中获取样本(例如，血清、组织和子宫液体)，探测对特定生物标记物具有选择性或特异性的抗体。一种检测蛋白质的方法通过蛋白质免疫印迹(westernblot)分析进行，并列举了在P4HB情况下的实例。
对正常子宫内膜组织和肿瘤子宫内膜癌组织的人样本进行蛋白质免疫印迹(westernblot)分析以便测试这些样本中P4HB(约60kDa)的蛋白质水平。
在凝胶中加载40ug来自每种样本的总蛋白提取物。如图10所示，对于P4HB，肿瘤样本的染色比正常组织的染色深得多。
所测试样本包括四种正常组织(N)和四种肿瘤组织(T)。正常组织和肿瘤组织是从同一患者获取的。阳性对照：来自子宫内膜肿瘤细胞系Isikawa的总蛋白提取物。所使用的抗体：来自LifeSpan的LS-C38385。
该结果在蛋白质水平上证实了从阵列和TaqMan实验中获得的结果。
对AP1M2、IKBKE、EPS8L2、DDR1、CGN和TJP3进行蛋白质免疫印迹(westernblot)分析。见图X～图X。这些结果在蛋白质水平上证实了从针对这些生物标记物的阵列和TaqMan实验中获得的结果。
构建组织微阵列用于免疫组织化学验证。为了覆盖正常组织到不同类型和级别的子宫内膜癌的完整范围，小心地选出70个石蜡包埋的癌(56个子宫内膜样癌、6个浆液性乳头状癌、1个黏液癌、4个透明细胞癌、3个癌肉瘤)，和11个非肿瘤子宫内膜(4个萎缩型子宫内膜、3个增生期子宫内膜、1个分泌期子宫内膜和3个增生)的代表性区域，并将其标记在各个石蜡块上。从每个石蜡块中获取两个直径为1mm的组织芯，并将其精确地排列在新石蜡块中。从所有组织微阵列石蜡块中获取5μm切片。该方案得到HospìtalVallD’Hebron的InstitutionalReviewBoard的批准，并获得所有患者的知情同意。通过间接免疫过氧化物酶试验检测P4HB、PPP1R16A和EPS8L2，用pH7.3柠檬酸缓冲液进行抗原修复。在室温下，该切片用分别以1∶500和1∶100稀释的抗P4HB的一抗(LS-C38385)和抗PPP1R16A的一抗(H00084988-M06)温育1h，并用以1∶100稀释的抗EPS8L2的一抗(H00064787-B01)温育过夜。此后，该切片用过氧化物酶结合的山羊抗-小鼠免疫球蛋白(EnVisionDualSystem，DAKO，Glostrup，Denmark)温育。用3％H2O2使内源性过氧化物酶活性猝灭。洗涤切片，并用二氨基联苯胺对反应液显色，接着用苏木精复染色。由三名独立的调查员对蛋白质进行半定量评价，给染色强度和阳性细胞的百分比评分。
TMA免疫组织化学证实，该三种蛋白质在肿瘤腺和正常子宫内膜腺中差异化表达。P4HB、PPP1R16A和EPS8L2在所有癌组织学类型和级别的肿瘤细胞内都呈现特异性细胞质表达，正常上皮腺内的细胞质不染色或染色非常浅。对这些蛋白质在本文所述的微阵列和定量PCR实验中获得的结果在蛋白质水平上被证实。
实例7：ACAA1
通过实例1中描述的微阵列实验，发现与正常子宫内膜组织相比，ACAA1在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，ACAA1在原发子宫内膜癌组织中过表达，并通过实例2-4中描述的方法，令人惊讶地发现ACAA1在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明ACAA1可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
与ACAA1对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000333167中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：1
1ATGTGGTTCTGCGCGTGTGCGGACGGCTGTCTGTTAACTCCGCGGTCAGTTCCCGGACTG
61GTGGCTGGTCTGCAGGGTTGACCTGCGCAATGCAGAGGCTGCAGGTAGTGCTGGGCCACC
121TGAGGGGTCCGGCCGATTCCGGCTGGATGCCGCAGGCCGCGCCTTGCCTGAGCGGTGCCC
181CGCAGGCCTCGGCCGCGGACGTGGTGGTGGTGCACGGGCGGCGCACGGCCATCTGCCGGG
241CGGGCCGCGGCGGCTTCAAGGACACCACCCCCGACGAGCTTCTCTCGGCAGTCATGACCG
301CGGTTCTCAAGGACGTGAATCTGAGGCCGGAACAGCTGGGGGACATCTGTGTCGGAAATG
361TGCTGCAGCCTGGGGCCGGGGCAATCATGGCCCGAATCGCCCAGTTTCTGAGTGACATCC
421CGGAGACTGTGCCTTTGTCCACTGTCAATAGACAGTGTTCGTCGGGGCTACAGGCAGTGG
481CCAGCATAGCAGGTGGCATCAGAAATGGGTCTTATGACATTGGCATGGCCTGTGGGGTGG
541AGTCCATGTCCCTGGCTGACAGAGGGAACCCTGGAAATATTACTTCGCGCTTGATGGAGA
601AGGAGAAGGCCAGAGATTGCCTGATTCCTATGGGGATAACCTCTGAGAATGTGGCTGAGC
661GGTTTGGCATTTCACGGGAGAAGCAGGATACCTTTGCCCTGGCTTCCCAGCAGAAGGCAG
721CAAGAGCCCAGAGCAAGGGCTGTTTCCAAGCTGAGATTGTGCCTGTGACCACCACGGTCC
781ATGATGACAAGGGCACCAAGAGGAGCATCACTGTGACCCAGGATGAGGGTATCCGCCCCA
841GCACCACCATGGAGGGCCTGGCCAAACTGAAGCCTGCCTTCAAGAAAGATGGTTCTACCA
901CAGCTGGAAACTCTAGCCAGGTGAGTGATGGGGCAGCTGCCATCCTGCTGGCCCGGAGGT
961CCAAGGCAGAAGAGTTGGGCCTTCCCATCCTTGGGGTCCTGAGGTCTTATGCAGTGGTTG
1021GGGTCCCACCTGACATCATGGGCATTGGACCTGCCTATGCCATCCCAGTAGCTTTGCAAA
1081AAGCAGGGCTGACAGTGAGTGACGTGGACATCTTCGAGATCAATGAGGCCTTTGCAAGCC
1141AGGCTGCCTACTGTGTGGAGAAGCTACGACTCCCCCCTGAGAAGGTGAACCCCCTGGGGG
1201GTGCAGTGGCCTTAGGGCACCCACTGGGCTGCACTGGGGCACGACAGGTCATCACGCTGC
1261TCAATGAGCTGAAGCGCCGTGGGAAGAGGGCATACGGAGTGGTGTCCATGTGCATCGGGA
1321CTGGAATGGGAGCCGCTGCCGTCTTTGAATACCCTGGGAACTGAGTGAGGTCCCAGGCTG
1381GAGGCGCTACGCAGACAGTCCTGCTGCTCTAGCAGCAAGGCAGTAACACCACAAAAGCAA
1441AACCACATGGGAAAACTCAGCACTGGTGGTGGTGGCAGTGGACAGATCAAGGCACTTCAA
1501CTCATTTGGAAAATGTGAACACTGATGACATGGTATAGGAGTGGGTGGGGTGTTGAGCCA
1561CCCATCAGACCCTCTTTAGCTGTGCAAGATAAAAGCAGCCTGGGTCACCCAGGCCACAAG
1621GCCATGGTTAATTCTTAAGGCAAGGCAAATCCATGGATGAGAAGTGCAATGGGCATAGTA
1681AAAGTGCATGAATTT
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000333664中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：2
1MQRLQVVLGHLRGPADSGWMPQAAPCLSGAPQASAADVVVVHGRRTAICRAGRGGFKDTT
61PDELLSAVMTAVLKDVNLRPEQLGDICVGNVLQPGAGAIMARIAQFLSDIPETVPLSTVN
121RQCSSGLQAVASIAGGIRNGSYDIGMACGVESMSLADRGNPGNITSRLMEKEKARDCLIP
181MGITSENVAERFGISREKQDTFALASQQKAARAQSKGCFQAEIVPVTTTVHDDKGTKRSI
241TVTQDEGIRPSTTMEGLAKLKPAFKKDGSTTAGNSSQVSDGAAAILLARRSKAEELGLPI
301LGVLRSYAVVGVPPDIMGIGPAYAIPVALQKAGLTVSDVDIFEINEAFASQAAYCVEKLR
361LPPEKVNPLGGAVALGHPLGCTGARQVITLLNELKRRGKRAYGVVSMCIGTGMGAAAVFE
421YPGN
用于扩增序列ACAA1的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc和/或Primer3设计。
用于扩增ACAA1的引物对实例包括下面这些：
正向SEQIDNO：3GAGCTTCTCTCGGCAGTCAT
反向SEQIDNO：4CTCAGAAACTGGGCGATTC
正向SEQIDNO：5GCAATCATGGCCCGAATC
反向SEQIDNO：6CCCCGACGAACACTGTCTAT
正向SEQIDNO：7GTGCCTTTGTCCACTGTCAA
反向SEQIDNO：8ACAGGCCATGCCAATGTC
正向SEQIDNO：9TCACGGGAGAAGCAGGAIAC
反向SEQIDNO：10CTCTTGGTGCCCTTGTCATC
正向SEQIDNO：11GGCTGACAGTGAGTGACGTG
反向SEQIDNO：12AGGGGGTTCACCTTCTCAG
正向SEQIDNO：13GTGGCATCAGAAATGGGTCT
反向SEQIDNO：14CTCTGGCCTTCTCCTTCTCC
正向SEQIDNO：15ATTACTTCGCGCTTGATGGA
反向SEQIDNO：16AGGGCAAAGGTATCCTGCTT
正向SEQIDNO：17GCCTGCCTTCAAGAAAGATG
反向SEQIDNO：18TAAGACCTCAGGACCCCAAG
正向SEQIDNO：19TGGGGTCCTGAGGTCTTATG
反向SEQIDNO：20TCTCGAAGATGTCCACGTCA
正向SEQIDNO：21GTGGCATCAGAAATGGGTCT
反向SEQIDNO：22AGGGCAAAGGTATCCTGCTT
正向SEQIDNO：23TGACCCAGGATGAGGGTATC
反向SEQIDNO：24TCTCGAAGATGTCCACGTCA
正向SEQIDNO：25GGAGACTGTGCCTTTGTCCA
反向SEQIDNO：26CTCTGTCAGCCAGGGACAT
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测ACAA1的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。其它的探针实例包括：
SEQIDNO：27CGGTTCTCAAGGACGTGAAT
SEQIDNO：28AGTGACATCCCGGAGACTGT
SEQIDNO：29GTGGCATCAGAAATGGGTCT
SEQIDNO：30AGCTGAGATTGTGCCTGTGA
SEQIDNO：31ATCAATGAGGCCTTTGCAAG
SEQIDNO：32ACAGAGGGAACCCTGGAAAT
SEQIDNO：33GATTGCCTGATTCCTATGGG
SEQIDNO：34GTCCAAGGCAGAAGAGTTGG
SEQIDNO：35ATGCCATCCCAGTAGCTTTG
SEQIDNO：36GCCTGTGGGATAACCTCTGA
SEQIDNO：37AAACTGAAGCCTGCCTTCAA
SEQIDNO：38ATAGACAGTGTTCGTCGGGG
用于检测ACAA1核酸、用在微阵列上的探针具有如SEQIDNO：39GCTACGCAGACAGTCCTGCTGCTCTAGCAGCAAGGCAGTAACACCACAAAAGCAAAACCA中所示的序列。
针对ACAA1的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
对抗ACAA1的抗体包括，但不局限于，得自atlasantibodies的兔多克隆抗-ACAA1抗体，Cat#HPA006764(仅识别出第一转录物)；以及得自abnova的，针对全长人ACAA1蛋白质产生的小鼠多克隆抗体，Catalog#：H00000030-B01(MaxPab)。
实例8：AP1M2
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，AP1M2(接头相关蛋白复合体1，Mu2亚基)(也称为D9Ertd818e、HSMU1B、MU-1B、MU1B)在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，AP1M2在原发子宫内膜癌组织中过表达，并通过实例2-4中描述的方法，令人惊讶地发现AP1M2在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明AP1M2可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
AP1M2是异四聚体网格蛋白接头相关蛋白复合体1(AP-1)的亚基，其在细胞内许多囊泡运输通路中起着关键作用。这种蛋白质能够与基于酪氨酸的分选信号(sortingsignal)相互作用。AP1仅被表达于上皮细胞中。所有AP复合体都包含两种100-130kDa的大亚基(AP1中的α和β1)、50kDa的中等亚基(AP1中的μ1)，和17-20kDa的小亚基(AP1中的σ1)。PMID：10338135。
在网格蛋白包被囊泡中，AP-2位于脂质双层和网格蛋白网络之间，并可能将网格蛋白固定到膜上。AP1M2是称为Mu1B的接头中链家族成员，其特异性地表达于极化的上皮细胞和一些外分泌细胞中。Mu1B与AP-1中广泛表达的Mu1A最相关(在氨基酸水平上具有79％的同一性)。
与AP1M2对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000250244中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：40
GGCGCTTCCGCAGGAAGAAGGAAGCGGCGCCGCCATCGCCTCCCGGCGCTCCCTCCCCGACTCCTAAGTC
CTTCGGCCGCCACCATGTCCGCCTCGGCTGTCTTCATTCTGGACGTTAAGGGCAAGCCATTGATCAGCCG
CAACTACAAGGGCGATGTGGCCATGAGCAAGATTGAGCACTTCATGCCTTTGCTGGTACAGCGGGAGGAG
GAAGGCGCCCTGGCCCCGCTGCTGAGCCACGGCCAGGTCCACTTCCTATGGATCAAACACAGCAACCTCT
ACTTGGTGGCCACCACATCGAAGAATGCCAATGCCTCCCTGGTGTACTCCTTCCTGTATAAGACAATAGA
GGTATTCTGCGAATACTTCAAGGAGCTGGAGGAGGAGAGCATCCGGGACAACTTTGTCATCGTCTACGAG
TTGCTGGACGAGCTCATGGACTTTGGCTTCCCGCAGACCACCGACAGCAAGATCCTGCAGGAGTACATCA
CTCAGCAGAGCAACAAGCTGGAGACGGGCAAGTCACGGGTGCCACCCACTGTCACCAACGCTGTGTCCTG
GCGCTCCGAGGGTATCAAGTATAAGAAGAACGAGGTCTTCATTGATGTCATAGAGTCTGTCAACCTGCTG
GTCAATGCCAACGGCAGCGTCCTTCTGAGCGAAATCGTCGGTACCATCAAGCTCAAGGTGTTTCTGTCAG
GAATGCCAGAGCTGCGGCTGGGCCTCAATGACCGCGTGCTCTTCGAGCTCACTGGCCGCAGCAAGAACAA
ATCAGTAGAGCTGGAGGATGTAAAATTCCACCAGTGCGTGCGGCTCTCTCGCTTTGACAACGACCGCACC
ATCTCCTTCATCCCGCCTGATGGTGACTTTGAGCTCATGTCATACCGCCTCAGCACCCAGGTCAAGCCAC
TGATCTGGATTGAGTCTGTCATTGAGAAGTTCTCCCACAGCCGCGTGGAGATCATGGTCAAGGCCAAGGG
GCAGTTTAAGAAACAGTCAGTGGCCAACGGTGTGGAGATATCTGTGCCTGTACCCAGCGATGCCGACTCC
CCCAGATTCAAGACCAGTGTGGGCAGCGCCAAGTATGTGCCGGAGAGAAACGTCGTGATTTGGAGTATTA
AGTCTTTCCCGGGGGGCAAGGAGTACTTGATGCGAGCCCACTTTGGCCTCCCCAGTGTGGAAAAGGAAGA
GGTGGAGGGCCGGCCCCCCATCGGGGTCAAGTTTGAGATCCCCTACTTCACCGTCTCTGGGATCCAGGTC
CGATACATGAAGATCATTGAGAAAAGTGGTTACCAGGCCCTGCCCTGGGTTCGCTACATCACCCAGAGTG
GCGATTACCAACTTCGTACCAGCTAGAAGGGAGAAGAGATGGGGGCTTGAACACGGGGCTTCCTTACAGC
CCCGGATGCAGATTTTAGAGGGAGGGCAGGTGCGGGCTGTGTGTGTCTGTGTGAGGGCAGGTCCTGGACT
TGGCAGTTTCTTGCTCCCAGCACCCGCCCCTTCCTCACCTCTTCCTTATTCCATAGGCTGGGAGAGAAAC
TCTCTGCTTCCCTCGCCCTTGGAGCTTTCCCCATCCCCCTGATTTTATATGAAGAAATAGAAGAGGGGCT
TGAAGTCCCCCTCGCGAGTGCCTTCTTGCAATTACCTGCCTTAGCGGGTGTTGCGGGTCCCTCCTTCACA
GCCGCTGAGCCCAGAGGTCCCGCTGGCCCCTCCTCTGAATTTTAGGATGTCATTAAAAAGATGAATCTA
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000250244中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：41
MSASAVFILDVKGKPLISRNYKGDVAMSKIEHFMPLLVQREEEGALAPLLSHGQVHFLWIKHSNLYLVATTSKN
ANASLVYSFLYKTIEVFCEYFKELEEES
IRDNFVIVYELLDELMDFGFPQTTDSKILQEYITQQSNKLETGKSRVPPTVTNAVSWR
SEGIKYKKNEVFIDVIESVNLLVNANGSVLLSEIVGTIKLKVFLSGMPELRLGLNDRV
LFELTGRSKNKSVELEDVKFHQCVRLSRFDNDRTISFIPPDGDFELMSYRLSTQVKPL
IWIESVIEKFSHSRVEIMVKAKGQFKKQSVANGVEISVPVPSDADSPRFKTSVGSAKY
VPERNVVIWSIKSFPGGKEYLMRAHFGLPSVEKEEVEGRPPIGVKFEIPYFTVSGIQV
RYMKIIEKSGYQALPWVRYITQSGDYQLRTS
用于扩增序列ENST00000250244的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc进行设计。
用于扩增AP1M2的引物对实例包括：
正向SEQIDNO：42CGCCACCATGTCCGCCTCGGCTG
反向SEQIDNO：43GCTCAATCTTGCTCATGGCCAC(Ex2)
正向SEQIDNO：44CAGGTCCACTTCCTATGGATC(Ex2)
反向SEQIDNO：45CAAAGTTGTCCCGGATGCTC(Ex4)
正向SEQIDNO：46CGCTCCGAGGGTATCAAG(Ex5)
反向SEQIDNO：47CTTGCTGCGGCCAGTGAGC(Ex6-7)
正向SEQIDNO：48GACTTTGAGCTCATGTCATACC(Ex7)
反向SEQIDNO：49CTTAATACTCCAAATCACGACG(Ex9)
正向SEQIDNO：50GTTTGAGATCCCCTACTTC(Ex10)
反向SEQIDNO：51GCCTGGTAACCACTTTTCTCAATG(Ex11)
正向SEQIDNO：52CTGGGTTCGCTACATCACC(Ex11)
反向SEQIDNO：53GCCCCGTGTTCAAGC(Ex12)
正向SEQIDNO：54CATGCCTTTGCTGGTACAG(Ex2)
反向SEQIDNO：55GAGTACACCAGGGAGGCATTG(Ex3)
正向SEQIDNO：56CTCCCTGGTGTACTCCTTC(Ex3)
反向SEQIDNO：57GCTGTCGGTGGTCTGCGGGAAG(Ex4)
正向SEQIDNO：58CAGCAAGATCCTGCAGGAG(Ex4-5)
反向SEQIDNO：59CAGGTTGACAGACTCTATG(Ex5)
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测AP1M2的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。探针的实例包括：
SEQIDNO：60
ATGAAGAAATAGAAGAGGGGCTTGAAGTCCTCCTCGCGAGTGC
CTTCTTGCAATTACCTG
SEQIDNO：61
CCAGGTCCACTTCCTATGGATCAAACACAGCAACCTCTACTTGG
TGGCCACCACATCG
SEQIDNO：62
GACAATAGAGGTATTCTGCGAATACTTCAAGGAGCTGGAGGAG
SEQIDNO：63
CAATGACCGCGTGCTCTTCGAGCTCACTGGCCGCAGCAAGAAC
AAATCAGTAGA
SEQIDNO：64
TTTCCCGGGGGGCAAGGAGTACTTGATGCGAGCCCACTTTGGC
CTCCCCAGTGTGG
针对AP1M2的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
对抗AP1M2的抗体包括，但不局限于，ProteintechGroup公司Cat#10618-1-AP，它是用抗原亲和纯化的兔多克隆抗体，该抗原为重组AP1M2蛋白质并包括该蛋白质的氨基酸1-320；以及AbnovaCat#H00010053-B01，它是对抗全长蛋白质的小鼠多克隆抗体。
实例9：CGN
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，CGN(也称为DKFZp779N1112、FLJ39281和KIAA1319)在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，CGN在原发子宫内膜癌组织中过表达，并通过实例2-4中描述的方法，令人惊讶地发现CGN在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明CGN可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
与CGN对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000271636中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：65
ENSG00000143375：基因，仅一种转录物
ENST00000271636
GAGGGAGCTCCGAGGACGAGGGGGAGGGCCGGAGCTGCGCGTGCTGCTTTGCCCGAGCCCGAGCCCGAGC
CCGAGCCCGAGCCCGAGCCCGAGCCCGAACGCAAGCCTGGGAGCGCGGAGCCCGGCTAGGGACTCCTCCT
ATTTGAGCAGGCACCCAACATGGCTGAGCCCCGGGGCCCCGTAGACCATGGAGTCCAGATTCGCTTC
ATCACAGAGCCAGTGAGTGGTGCAGAGATGGGCACTCTACGTCGAGGTGGACGACGCCCAGCTAAGGATG
CAAGAGCCAGTACCTACGGGGTTGCTGTGCGTGTGCAGGGAATCGCTGGGCAGCCCTTTGTGGTGCTCAA
CAGTGGGGAGAAAGGCGGTGACTCCTTTGGGGTCCAAATCAAGGGGGCCAATGACCAAGGGGCCTCAGGA
GCTCTGAGCTCAGATTTGGAACTCCCTGAGAACCCCTACTCTCAGGTCAAGGGATTTCCTGCCCCCTCGC
AGAGCAGCACATCTGATGAGGAGCCTGGGGCCTACTGGAATGGAAAGCTACTCCGTTCCCACTCCCAGGC
CTCACTGGCAGGCCCTGGCCCAGTGGATCCTAGTAACAGAAGCAACAGCATGCTGGAGCTAGCCCCGAAA
GTGGCTTCCCCAGGTAGCACCATTGACACTGCTCCCCTGTCTTCAGTGGACTCACTCATCAACAAGTTTG
ACAGTCAACTTGGAGGCCAGGCCCGGGGTCGGACTGGCCGCCGAACACGGATGCTACCCCCTGAACAGCG
CAAACGGAGCAAGAGCCTGGACAGCCGCCTCCCACGGGACACCTTTGAGGAACGGGAGCGCCAGTCCACC
AACCACTGGACCTCTAGCACAAAATATGACAACCATGTGGGCACTTCGAAGCAGCCAGCCCAGAGCCAGA
ACCTGAGTCCTCTCAGTGGCTTTAGCCGTTCTCGTCAGACTCAGGACTGGGTCCTTCAGAGTTTTGAGGA
GCCGCGGAGGAGTGCACAGGACCCCACCATGCTGCAGTTCAAATCAACTCCAGACCTCCTTCGAGACCAG
CAGGAGGCAGCCCCACCAGGCAGTGTGGACCATATGAAGGCCACCATCTATGGCATCCTGAGGGAGGGAA
GCTCAGAAAGTGAAACCTCTGTGAGGAGGAAGGTTAGTTTGGTGCTGGAGAAGATGCAGCCTCTAGTGAT
GGTTTCTTCTGGTTCTACTAAGGCCGTGGCAGGGCAGGGTGAGCTTACCCGAAAAGTGGAGGAGCTACAG
CGAAAGCTGGATGAAGAGGTGAAGAAGCGGCAGAAGCTAGAGCCATCCCAAGTTGGGCTGGAGCGGCAGC
TGGAGGAGAAAACAGAAGAGTGCAGCCGACTGCAGGAGCTGCTGGAGAGGAGGAAGGGGGAGGCCCAGCA
GAGCAACAAGGAGCTCCAGAACATGAAGCGCCTCTTGGACCAGGGTGAAGATTTACGACATGGGCTGGAG
ACCCAGGTGATGGAGCTGCAGAACAAGCTGAAACATGTCCAGGGTCCTGAGCCTGCTAAGGAGGTGTTAC
TGAAGGACCTGTTAGAGACCCGGGAACTTCTGGAAGAGGTCTTGGAGGGGAAACAGCGAGTAGAGGAGCA
GCTGAGGCTGCGGGAGCGGGAGTTGACAGCCCTGAAGGGGGCCCTGAAAGAGGAGGTAGCCTCCCGTGAC
CAGGAGGTGGAACATGTCCGGCAGCAGTACCAGCGAGACACAGAGCAGCTCCGCAGGAGCATGCAAGATG
CAACCCAGGACCATGCAGTGCTGGAGGCCGAGAGGCAGAAGATGTCAGCCCTTGTGCGAGGGCTGCAGAG
GGAGCTGGAGGAGACTTCAGAGGAGACAGGGCATTGGCAGAGTATGTTCCAGAAGAACAAGGAGGATCTT
AGAGCCACCAAGCAGGAACTCCTGCAGCTGCGAATGGAGAAGGAGGAGATGGAAGAGGAGCTTGGAGAGA
AGATAGAGGTCTTGCAGAGGGAATTAGAGCAGGCCCGAGCTAGTGCTGGAGATACTCGCCAGGTTGAGGT
GCTCAAGAAGGAGCTGCTCCGGACACAGGAGGAGCTTAAGGAACTGCAGGCAGAACGGCAGAGCCAGGAG
GTGGCTGGGCGACACCGGGACCGGGAGTTGGAGAAGCAGCTGGCGGTCCTGAGGGTCGAGGCTGATCGAG
GTCGGGAGCTGGAAGAACAGAACCTCCAGCTACAAAAGACCCTCCAGCAACTGCGACAGGACTGTGAAGA
GGCTTCCAAGGCTAAGATGGTGGCCGAGGCAGAGGCAACAGTGCTGGGGCAGCGGCGGGCCGCAGTGGAG
ACGACGCTTCGGGAGACCCAGGAGGAAAATGACGAATTCCGCCGGCGCATCCTGGGTTTGGAGCAGCAGC
TGAAGGAGACTCGAGGTCTGGTGGATGGTGGGGAAGCGGTGGAGGCACGACTACGGGACAAGCTGCAGCG
GCTGGAGGCAGAGAAACAGCAGCTGGAGGAGGCCCTGAATGCGTCCCAGGAAGAGGAGGGGAGTCTGGCA
GCAGCCAAGCGGGCACTGGAGGCACGCCTAGAGGAGGCTCAGCGGGGGCTGGCCCGCCTGGGGCAGGAGC
AGCAGACACTGAACCGGGCCCTGGAGGAGGAAGGGAAGCAGCGGGAGGTGCTCCGGCGAGGCAAGGCTGA
GCTGGAGGAGCAGAAGCGTTTGCTGGACAGGACTGTGGACCGACTGAACAAGGAGTTGGAGAAGATCGGG
GAGGACTCTAAGCAAGCCCTGCAGCAGCTCCAGGCCCAGCTGGAGGATTATAAGGAAAAGGCCCGGCGGG
AGGTGGCAGATGCCCAGCGCCAGGCCAAGGATTGGGCCAGTGAGGCTGAGAAGACCTCTGGAGGACTGAG
CCGACTTCAGGATGAGATCCAGAGGCTGCGGCAGGCCCTGCAGGCATCCCAGGCTGAGCGGGACACAGCC
CGGCTGGACAAAGAGCTACTGGCCCAGCGACTGCAGGGGCTGGAGCAAGAGGCAGAGAACAAGAAGCGTT
CCCAGGACGACAGGGCCCGGCAGCTGAAGGGTCTCGAGGAAAAAGTCTCACGGCTGGAAACAGAGTTAGA
TGAGGAGAAGAACACCGTGGAGCTGCTAACAGATCGGGTGAATCGTGGCCGGGACCAGGTGGATCAGCTG
AGGACAGAGCTCATGCAGGAAAGGTCTGCTCGGCAGGACCTGGAGTGTGACAAAATCTCCTTGGAGAGAC
AGAACAAGGACCTGAAGACCCGGTTGGCCAGCTCAGAAGGCTTCCAGAAGCCTAGTGCCAGCCTCTCTCA
GCTTGAGTCCCAGAATCAGTTGTTGCAGGAGCGGCTACAGGCTGAAGAGAGGGAGAAGACAGTTCTGCAG
TCTACCAATCGAAAACTGGAGCGGAAAGTTAAAGAACTATCCATCCAGATTGAAGACGAGCGGCAGCATG
TCAATGACCAGAAAGACCAGCTAAGCCTGAGGGTGAAGGCTTTGAAGCGTCAGGTGGATGAAGCAGAAGA
GGAAATTGAGCGACTGGACGGCCTGAGGAAGAAGGCCCAGCGTGAGGTGGAGGAGCAGCATGAGGTCAAT
GAACAGCTCCAGGCCCGGATCAAGTCTCTGGAGAAGGACTCCTGGCGCAAAGCTTCCCGCTCAGCTGCTG
AGTCAGCTCTCAAAAACGAAGGGCTGAGCTCAGATGAGGAATTCGACAGTGTCTACGATCCCTCGTCCAT
TGCATCACTGCTTACGGAGAGCAACCTACAGACCAGCTCCTGTCTCGTGGTCCTCAAGGACTCAGAA
ACCAGGCTCGAGGCCTATCCCAGCAAGTGCTGCTCTGCTCTGCCCACCCTGGGTTCTGCATTCCTATGGG
TGACCCAATTATTCAGACCTAAGACAGGGAGGGGTCAGAGTGATGGTGATAAAAAAAAAAAATCATCAGC
AATAAGCTGATAGATGGACTTTCCACTGTAGGAGTGGACATTTCAAGCCAACTGAGCCTTTTCCTCAAGT
GCCGACACCTCCCTCATCTCTCTTATAGTGGAAGGATGGTCAGCATTAGGCTGATGGGGACTGAGAAGGA
TAGGAAGGGATAGAAATTGCCATGTGTATAAAGCTTTATTCTTTAGCCCTTAACCCTAAGGCTCAGGGAA
ATACCCTATGTTATTGTGCTCCCTGGATTCCTGCAACTCATTTTCCTTCCACTCTGGAGCAGGGTGAGGG
GAATGTTATGGGTAACAGACATGCAGGCATGGCTCTACCCATTTCTTTGCACAAGTATGGGGCCCATGTG
GTAGTCCCCATACCCCTCCAGTTCCTATATTTTTGTCTTCTTCCTTTCCCCTCTTTGCCATTCCTACCTT
GCATTTTTCCTGTCAGTGCCTTAGCCAAGGCAAGGAGATAAGGATGCTCTTCTTGCTTTTTATATCTGCA
CATTCATACCTCTCCAAAGACCAGCTTTTCCCCAGCCAGGGCCCTCAGCCTTCCCTGCTGCCCCAGTGAT
TGATTGAGAGAGCTGTTGGGGTTTCTCTGCCAATGACCCCTGGGAGAGGGACTTTGGTAGGGTCATGATA
AAGTGGCGGGGGTCTGGTCCTGCTCAGGGTTTTCATCCTTCCTCCTCTCCCTCCTCTGTGACTGTGGATA
TGGTTATAAGGTGGTTGCACCTGGGAGCCCTGACAACTGGCTGCACAAATTCCAAAAGTAAAGGTGTCAG
TCCCTGTGGCCTTCCTTGGGGCTTCTCTGACCACATGTGCCCAACTTCAATAAGAGAACCAAGGGACCCT
CATTTTCTGAGGTGCTTGGCTCTGATTCAGGGCTTTGCAAGGGGTTAGAAGCTGACTGTAAAAATGGGAA
GAGGCAACGGAAGACATTTATTTCTCCTTTGGATTTTGGGGAGAACCAAGCCCTGGTAGGGAAGAGGTAA
GGGGGATGATTCACCTCCATATTTCCTAAGCAGGTTGTATAGGGAGCCGGTGGCAGGAGGAAGGCTGTTT
TCACAAATGACTTGTAATGTCGTGATTAAAAAAATTCCTATATTCTTCTGCAAATCAAACGTTCTTTCCC
AATCCAATCCAGCCTTGGTTTTATTTTAAATTAAATATTAAAATTACACATTTATATTGAAAAAAAAAAA
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
起始密码子和终止密码子是用粗体表示的。
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000271636中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：66
MEQAPNMAEPRGPVDHGVQIRFITEPVSGAEMGTLRRGGRRPAK
DARASTYGVAVRVQGIAGQPFVVLNSGEKGGDSFGVQIKGANDQGASGALSSDLELPE
NPYSQVKGFPAPSQSSTSDEEPGAYWNGKLLRSHSQASLAGPGPVDPSNRSNSMLELA
PKVASPGSTIDTAPLSSVDSLINKFDSQLGGQARGRTGRRTRMLPPEQRKRSKSLDSR
LPRDTFEERERQSTNHWTSSTKYDNHVGTSKQPAQSQNLSPLSGFSRSRQTQDWVLQS
FEEPRRSAQDPTMLQFKSTPDLLRDQQEAAPPGSVDHMKATIYGILREGSSESETSVR
RKVSLVLEKMQPLVMVSSGSTKAVAGQGELTRKVEELQRKLDEEVKKRQKLEPSQVGL
ERQLEEKTEECSRLQELLERRKGEAQQSNKELQNMKRLLDQGEDLRHGLETQVMELQN
KLKHVQGPEPAKEVLLKDLLETRELLEEVLEGKQRVEEQLRLRERELTALKGALKEEV
ASRDQEVEHVRQQYQRDTEQLRRSMQDATQDHAVLEAERQKMSALVRGLQRELEETSE
ETGHWQSMFQKNKEDLRATKQELLQLRMEKEEMEEELGEKIEVLQRELEQARASAGDT
RQVEVLKKELLRTQEELKELQAERQSQEVAGRHRDRELEKQLAVLRVEADRGRELEEQ
NLQLQKTLQQLRQDCEEASKAKMVAEAEATVLGQRRAAVETTLRETQEENDEFRRRIL
GLEQQLKETRGLVDGGEAVEARLRDKLQRLEAEKQQLEEALNASQEEEGSLAAAKRAL
EARLEEAQRGLARLGQEQQTLNRALEEEGKQREVLRRGKAELEEQKRLLDRTVDRLNK
ELEKIGEDSKQALQQLQAQLEDYKEKARREVADAQRQAKDWASEAEKTSGGLSRLQDE
IQRLRQALQASQAERDTARLDKELLAQRLQGLEQEAENKKRSQDDRARQLKGLEEKVS
RLETELDEEKNTVELLTDRVNRGRDQVDQLRTELMQERSARQDLECDKISLERQNKDL
KTRLASSEGFQKPSASLSQLESQNQLLQERLQAEEREKTVLQSTNRKLERKVKELSIQ
IEDERQHVNDQKDQLSLRVKALKRQVDEAEEEIERLDGLRKKAQREVEEQHEVNEQLQ
ARIKSLEKDSWRKASRSAAESALKNEGLSSDEEFDSVYDPSSIASLLTESNLQTSSC
用于扩增序列CGN的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc进行设计。用于扩增CGN的引物对实例包括下面这些：
正向SEQIDNO：67GCTTTAGCCGTTCTCGTCA
反向SEQIDNO：68CTGGTCTCGAAGGAGGTCTG
正向SEQIDNO：69CAGACCTCCTTCGAGACCAG
反向SEQIDNO：70TTCCTCCTCACAGAGGTTTCA
正向SEQIDNO：71TACAGCGAAAGCTGGATGAA
反向SEQIDNO：72AGTCGGCTGCACTCTTCTGT
正向SEQIDNO：73TGCAGAACAAGCTGAAACAT
反向SEQIDNO：74GCTGCTCCTCTACTCGCTGT
正向SEQIDNO：75GGGCATTGGCAGAGTATGTT
反向SEQIDNO：76TTCCATCTCCTCCTTCTCCA
正向SEQIDNO：77CAGCAACTGCGACAGGACT
反向SEQIDNO：78CATTTTCCTCCTGGGTCTCC
正向SEQIDNO：79：CTGAGCTGGAGGAGCAGAAG
反向SEQIDNO：80TGCAGGGCTTGCTTAGAGTC
正向SEQIDNO：81TGGAGCAAGAGGCAGAGAAC
反向SEQIDNO：82ACTCTGTTTCCAGCCGTGAG
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测CGN的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。其它的探针实例包括：
SEQIDNO：83CAGGACTGGGTCCTTCAGAG
SEQIDNO：84CAGGCAGTGTGGACCATATG
SEQIDNO：85GCTAGAGCCATCCCAAGTTG
SEQIDNO：86TGAGCCTGCTAAGGAGGTGT
SEQIDNO：87TAGAGCCACCAAGCAGGAAC
SEQIDNO：88TTCCAAGGCTAAGATGGTGG
SEQIDNO：89GACAGGACTGTGGACCGACT
SEQIDNO：90TGAAGGGTCTCGAGGAAAAA
来自阵列的探针SEQIDNO：91
GGGAAGAGGTAAGGGGGATGATTCACCTCCATATTTCCTAAGCAGGTTGTATAGGGAGCC
针对CGN的抗体包括但不局限于，来自lifespanbioscience的，兔抗人扣带蛋白(CGN)多克隆抗体，未标记(Unconjugated)，Cat#LS-C22229-100(C-端区域)；以及来自LifespanBioscience的小鼠抗人扣带蛋白(CGN)单克隆抗体，未结合，克隆6a40Cat#LS-C22230-100(C-端区域)。
实例10：DDR1
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，DDR1在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，DDR1在原发子宫内膜癌组织中过表达，并通过实例2-4中描述的方法，令人惊讶地发现DDR1在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明DDR1可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
与DDR1对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000376570中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：92
1GTCTTCCCCTCGTGGGCCCTGAGCGGGACTGCAGCCAGCCCCCTGGGGCGCCAGCTTTG
61AGGCCCCCGACAGCTGCTCTCGGGAGCCGCCTCCCGACACCCGAGCCCCGCCGGCGCCTC
121CCGCTCCCGGCTCCCGGCTCCTGGCTCCCTCCGCCTCCCCCGCCCCTCGCCCCGCCGCC
181AAGAGGCCCCGCTCCCGGGTCGGACGCCTGGGTCTGCCGGGAAGAGCGATGAGAGGTGTC
241TGAAGGTGGCTATTCACTGAGCGATGGGGTTGGACTTGAAGGAATGCCAAGAGATGCTGC
301CCCCACCCCCTTAGGCCCGAGGGATCAGGAGCTGGACCAGAGGCCCTGTCATCTTTA
361CTGCTGCTGCTCTTGGTGGCAAGTGGAGATGCTGACATGAAGGGACATTTTGATCCTGCC
421AAGTGCCGCTATGCCCTGGGCATGCAGGACCGGACCATCCCAGACAGTGACATCTCTGCT
481TCCAGCTCCTGGTCAGATTCCACTGCCGCCCGCCACAGCAGGTTGGAGAGCAGTGACGGG
541GATGGGGCCTGGTGCCCCGCAGGGTCGGTGTTTCCCAAGGAGGAGGAGTACTTGCAGGTG
601GATCTACAACGACTGCACCTGGTGGCTCTGGTGGGCACCCAGGGACGGCATGCCGGGGGC
661CTGGGCAAGGAGTTCTCCCGGAGCTACCGGCTGCGTTACTCCCGGGATGGTCGCCGCTGG
721ATGGGCTGGAAGGACCGCTGGGGTCAGGAGGTGATCTCAGGCAATGAGGACCCTGAGGGA
781GTGGTGCTGAAGGACCTTGGGCCCCCCATGGTTGCCCGACTGGTTCGCTTCTACCCCCGG
841GCTGACCGGGTCATGAGCGTCTGTCTGCGGGTAGAGCTCTATGGCTGCCTCTGGAGGGAT
901GGACTCCTGTCTTACACCGCCCCTGTGGGGCAGACAATGTATTTATCTGAGGCCGTGTAC
961CTCAACGACTCCACCTATGACGGACATACCGTGGGCGGACTGCAGTATGGGGGTCTGGGC
1021CAGCTGGCAGATGGTGTGGTGGGGCTGGATGACTTTAGGAAGAGTCAGGAGCTGCGGGTC
1081TGGCCAGGCTATGACTATGTGGGATGGAGCAACCACAGCTTCTCCAGTGGCTATGTGGAG
1141ATGGAGTTTGAGTTTGACCGGCTGAGGGCCTTCCAGGCTATGCAGGTCCACTGTAACAAC
1201ATGCACACGCTGGGAGCCCGTCTGCCTGGCGGGGTGGAATGTCGCTTCCGGCGTGGCCCT
1261GCCATGGCCTGGGAGGGGGAGCCCATGCGCCACAACCTAGGGGGCAACCTGGGGGACCCC
1321AGAGCCCGGGCTGTCTCAGTGCCCCTTGGCGGCCGTGTGGCTCGCTTTCTGCAGTGCCGC
1381TTCCTCTTTGCGGGGCCCTGGTTACTCTTCAGCGAAATCTCCTTCATCTCTGATGTGGTG
1441AACAATTCCTCTCCGGCACTGGGAGGCACCTTCCCGCCAGCCCCCTGGTGGCCGCCTGGC
1501CCACCTCCCACCAACTTCAGCAGCTTGGAGCTGGAGCCCAGAGGCCAGCAGCCCGTGGCC
1561AAGGCCGAGGGGAGCCCGACCGCCATCCTCATCGGCTGCCTGGTGGCCATCATCCTGCTC
1621CTGCTGCTCATCATTGCCCTCATGCTCTGGCGGCTGCACTGGCGCAGGCTCCTCAGCAAG
1681GCTGAACGGAGGGTGTTGGAAGAGGAGCTGACGGTTCACCTCTCTGTCCCTGGGGACACT
1741ATCCTCATCAACAACCGCCCAGGTCCTAGAGAGCCACCCCCGTACCAGGAGCCCCGGCCT
1801CGTGGGAATCCGCCCCACTCCGCTCCCTGTGTCCCCAATGGCTCTGCCTACAGTGGGGAC
1861TATATGGAGCCTGAGAAGCCAGGCGCCCCGCTTCTGCCCCCACCTCCCCAGAACAGCGTC
1921CCCCATTATGCCGAGGCTGACATTGTTACCCTGCAGGGCGTCACCGGGGGCAACACCTAT
1588CCCCATTATGCCGAGGCTGACATTGTTACCCTGCAGGGCGTCACCGGGGGCAACACCTAT
1981GCTGTGCCTGCACTGCCCCCAGGGGCAGTCGGGGATGGGCCCCCCAGAGTGGATTTCCCT
1648GCTGTGCCTGCACTGCCCCCAGGGGCAGTCGGGGATGGGCCCCCCAGAGTGGATTTCCCT
2041CGATCTCGACTCCGCTTCAAGGAGAAGCTTGGCGAGGGCCAGTTTGGGGAGGTGCACCTG
1708CGATCTCGACTCCGCTTCAAGGAGAAGCTTGGCGAGGGCCAGTTTGGGGAGGTGCACCTG
2101TGTGAGGTCGACAGCCCTCAAGATCTGGTTAGTCTTGATTTCCCCCTTAATGTGCGTAAG
1768TGTGAGGTCGACAGCCCTCAAGATCTGGTTAGTCTTGATTTCCCCCTTAATGTGCGTAAG
2161GGACACCCTTTGCTGGTAGCTGTCAAGATCTTACGGCCAGATGCCACCAAGAATGCCAGG
1828GGACACCCTTTGCTGGTAGCTGTCAAGATCTTACGGCCAGATGCCACCAAGAATGCCAGG
2221AATGATTTCCTGAAAGAGGTGAAGATCATGTCGAGGCTCAAGGACCCAAACATCATTCGG
1888AATGATTTCCTGAAAGAGGTGAAGATCATGTCGAGGCTCAAGGACCCAAACATCATTCGG
2281CTGCTGGGCGTGTGTGTGCAGGACGACCCCCTCTGCATGATTACTGACTACATGGAGAAC
1948CTGCTGGGCGTGTGTGTGCAGGACGACCCCCTCTGCATGATTACTGACTACATGGAGAAC
2341GGCGACCTCAACCAGTTCCTCAGTGCCCACCAGCTGGAGGACAAGGCAGCCGAGGGGGCC
2008GGCGACCTCAACCAGTTCCTCAGTGCCCACCAGCTGGAGGACAAGGCAGCCGAGGGGGCC
2401CCTGGGGACGGGCAGGCTGCGCAGGGGCCCACCATCAGCTACCCAATGCTGCTGCATGTG
2068CCTGGGGACGGGCAGGCTGCGCAGGGGCCCACCATCAGCTACCCAATGCTGCTGCATGTG
2461GCAGCCCAGATCGCCTCCGGCATGCGCTATCTGGCCACACTCAACTTTGTACATCGGGAC
2128GCAGCCCAGATCGCCTCCGGCATGCGCTATCTGGCCACACTCAACTTTGTACATCGGGAC
2521CTGGCCACGCGGAACTGCCTAGTTGGGGAAAATTTCACCATCAAAATCGCAGACTTTGGC
2188CTGGCCACGCGGAACTGCCTAGTTGGGGAAAATTTCACCATCAAAATCGCAGACTTTGGC
2581ATGAGCCGGAACCTCTATGCTGGGGACTATTACCGTGTGCAGGGCCGGGCAGTGCTGCCC
2248ATGAGCCGGAACCTCTATGCTGGGGACTATTACCGTGTGCAGGGCCGGGCAGTGCTGCCC
2641ATCCGCTGGATGGCCTGGGAGTGCATCCTCATGGGGAAGTTCACGACTGCGAGTGACGTG
2308ATCCGCTGGATGGCCTGGGAGTGCATCCTCATGGGGAAGTTCACGACTGCGAGTGACGTG
2701TGGGCCTTTGGTGTGACCCTGTGGGAGGTGCTGATGCTCTGTAGGGCCCAGCCCTTTGGG
2368TGGGCCTTTGGTGTGACCCTGTGGGAGGTGCTGATGCTCTGTAGGGCCCAGCCCTTTGGG
2761CAGCTCACCGACGAGCAGGTCATCGAGAACGCGGGGGAGTTCTTCCGGGACCAGGGCCGG
2428CAGCTCACCGACGAGCAGGTCATCGAGAACGCGGGGGAGTTCTTCCGGGACCAGGGCCGG
2821CAGGTGTACCTGTCCCGGCCGCCTGCCTGCCCGCAGGGCCTATATGAGCTGATGCTTCGG
2488CAGGTGTACCTGTCCCGGCCGCCTGCCTGCCCGCAGGGCCTATATGAGCTGATGCTTCGG
2881TGCTGGAGCCGGGAGTCTGAGCAGCGACCACCCTTTTCCCAGCTGCATCGGTTCCTGGCA
2548TGCTGGAGCCGGGAGTCTGAGCAGCGACCACCCTTTTCCCAGCTGCATCGGTTCCTGGCA
2941GAGGATGCACTCAACACGGTGTCACACATCCAGCTGCCCCTCCCTCAGGGAGCGAT
3001CCAGGGGAAGCCAGTGACACTAAAACAAGAGGACACAATGGCACCTCTGCCCTTCCCCTC
3061CCGACAGCCCATCACCTCTAATAGAGGCAGTGAGACTGCAGGTGGGCTGGGCCCACCCAG
3121GGAGCTGATGCCCCTTCTCCCCTTCCTGGACACACTCTCATGTCCCCTTCCTGTTCTTCC
3181TTCCTAGAAGCCCCTGTCGCCCACCCAGCTGGTCCTGTGGATGGGATCCTCTCCACCCTC
3241CTCTAGCCATCCCTTGGGGAAGGGTGGGGAGAAATATAGGATAGACACTGGACATGGCCC
3301ATTGGAGCACCTGGGCCCCACTGGACAACACTGATTCCTGGAGAGGTGGCTGCGCCCCCA
3361GCTTCTCTCTCCCTGTCACACACTGGACCCCACTGGCTGAGAATCTGGGGGTGAGGAGGA
3421CAAGAAGGAGAGGAAAATGTTTCCTTGTGCCTGCTCCTGTACTTGTCCTCAGCTTGGGCT
3481TCTTCCTCCTCCATCACCTGAAACACTGGACCTGGGGGTAGCCCCGCCCCAGCCCTCAGT
3541CACCCCCACTTCCCACTTGCAGTCTTGTAGCTAGAACTTCTCTAAGCCTATACGTTTCTG
3601TGGAGTAAATATTGGGATTGGGGGGAAAGAGGGAGCAACGGCCCATAGCCTTGGGGTTGG
3661ACATCTCTAGTGTAGCTGCCACATTGATTTTTCTATAATCACTTGGGGTTTGTACATTTT
3721TGGGGGGAGAGACACAGATTTTTACACTAATATATGGACCTAGCTTGAGGCAATTTTAAT
3781CCCCTGCACTAGGCAGGTAATAATAAAGGTTGAGTTTTCC
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号EP0000365754中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：93
1MGPEALSSLLLLLLVASGDADMKGHFDPAKCRYALGMQDRTIPDSDISASSSWSDSTAAR
61HSRLESSDGDGAWCPAGSVFPKEEEYLQVDLQRLHLVALVGTQGRHAGGLGKEFSRSYRL
121RYSRDGRRWMGWKDRWGQEVISGNEDPEGVVLKDLGPPMVARLVRFYPRADRVMSVCLRV
181ELYGCLWRDGLLSYTAPVGQTMYLSEAVYLNDSTYDGHTVGGLQYGGLGQLADGVVGLDD
241FRKSQELRVWPGYDYVGWSNHSFSSGYVEMEFEFDRLRAFQAMQVHCNNMHTLGARLPGG
301VECRFRRGPAMAWEGEPMRHNLGGNLGDPRARAVSVPLGGRVARFLQCRFLFAGPWLLFS
361EISFISDVVNNSSPALGGTFPPAPWWPPGPPPTNFSSLELEPRGQQPVAKAEGSPTAILI
421GCLVAIILLLLLIIALMLWRLHWRRLLSKAERRVLEEELTVHLSVPGDTILINNRPGPRE
481PPPYQEPRPRGNPPHSAPCVPNGSAYSGDYMEPEKPGAPLLPPPPQNSVPHYAEADIVTL
541QGVTGGNTYAVPALPPGAVGDGPPRVDFPRSRLRFKEKLGEGQFGEVHLCEVDSPQDLVS
601LDFPLNVRKGHPLLVAVKILRPDATKNARNDFLKEVKIMSRLKDPNIIRLLGVCVQDDPL
661CMITDYMENGDLNQFLSAHQLEDKAAEGAPGDGQAAQGPTISYPMLLHVAAQIASGMRYL
721ATLNFVHRDLATRNCLVGENFTIKIADFGMSRNLYAGDYYRVQGRAVLPIRWMAWECILM
781GKFTTASDVWAFGVTLWEVLMLCRAQPFGQLTDEQVIENAGEFFRDQGRQVYLSRPPACP
841QGLYELMLRCWSRESEQRPPFSQLHRFLAEDALNTV
用于扩增序列DDR1的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc和/或Primer3进行设计。
用于扩增DDR1的引物对实例包括下面这些：
正向SEQIDNO：94CATCTCTGCTTCCAGCTCCT
反向SEQIDNO：95TACTCCTCCTCCTTGGGAAA
正向SEQIDNO：96AGCTACCGGCTGCGTTACT
反向SEQIDNO：97CTTCAGCACCACTCCCTCAG
正向SEQIDNO：98CGTCTGTCTGCGGGTAGAG
反向SEQIDNO：99CCGTCATAGGTGGAGTCGTT
正向SEQIDNO：100CAACGACTCCACCTATGACG
反向SEQIDNO：101TGCTCCATCCCACATAGTCA
正向SEQIDNO：102TGACTATGTGGGATGGAGCA
反向SEQIDNO：103CCAGCGTGTGCATGTTGTTA
正向SEQIDNO：104TGTCTCAGTGCCCCTTGG
反向SEQIDNO：105GTGCCGGAGAGGAATTGTT
正向SEQIDNO：106ACCTCCCACCAACTTCAGC
反向SEQIDNO：107CAGCAGGAGCAGGATGATG
正向SEQIDNO：108CATCATCCTGCTCCTGCTG
反向SEQIDNO：109CCAGGGACAGAGAGGTGAAC
正向SEQIDNO：110ACCGCCCAGGTCCTAGAG
反向SEQIDNO：111CGGTAGGCTGGATTGGAGA
正向SEQIDNO：112CACCCTTTGCTGGTAGCTGT
反向SEQIDNO：113CGAATGATGTTTGGGTCCTT
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测DDR1的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。其它的探针实例包括：
SEQIDNO：114ACAGCAGGTTGGAGAGCAGT
SEQIDNO：115GTCAGGAGGTGATCTCAGGC
SEQIDNO：116CTCTATGGCTGCCTCTGGAG
SEQIDNO：117GTGGGGCTGGATGACTTTAG
SEQIDNO：118AGTTTGAGTTTGACCGGCTG
SEQIDNO：119CCCTGGTTACTCTTCAGCGA
SEQIDNO：120CTTGGAGCTGGAGCCCAG
SEQIDNO：121AGGGTGTTGGAAGAGGAGCT
SEQIDNO：122ACTCTGCTCCCTGTGTCCC
SEQIDNO：l23GCCAGGAATGATTTCCTGAA
用于检测DDR1核酸、用在微阵列上的探针具有如SEQIDNO：124ATTGGGATTGGGGGGAAAGAGGGAGCAACGGCCCATAGCCTTGGGGTTGGACATCTCTAG中所示的序列。
针对DDR1的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
对抗DDR1的抗体包括，但不局限于，来自abcam的，针对MCK10的兔多克隆抗体，cat#ab5508，抗原表位：aa31-47；以及来自abnova的，抗全长蛋白质的小鼠抗人DDR1多克隆抗体，未标记，cat#H00000780-A01。
实例11：EPS8L2
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，EPS8L2(EPS8-样2，也称为AI042819、AW545405、推测Eps8l2(Eps8l2_predicted)、推测Eps8l2(Eps8l2predicted)、EPS8R2、FLJ16738、FLJ21935、FLJ22171、MGC126530、MGC3088)在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，EPS8L2在原发子宫内膜癌组织中过表达，并通过实例2-4中描述的方法，令人惊讶地发现EPS8L2在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明EPS8L2可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
EPS8L2基因编码与表皮生长因子受体的底物，表皮生长因子受体通路底物8(EPS8)相关的蛋白质。eps8L定义了负责使肌动蛋白重塑的RTK激活的信号通路中的功能冗余性的新蛋白家族。这个家族成员将生长因子刺激与肌动蛋白组装联系在一起。eps8家族成员共有由推测(putative)PTB结构域、中心SH3结构域和C-端效应区域组成的模块化组构(modularorganization)。eps8L的SH3结构域对含有脯氨酸-X-X-天冬氨酸-酪氨酸(pXXDY)共有序列的肽表现出独特的结合偏好，并构成SH3结构域家族内不同的系统发育亚家族(PMID：14565974)。
虽然EPS8L2功能未知，但乳腺癌和甲状腺癌的基因表达分析将该家族另一成员Eps8鉴定为新的推测致癌基因，而且还确认它与纤维肉瘤细胞中的肿瘤细胞迁移有关。(PMID：16618726)(PMID：17075124)(PMID：15289329)。
与EPS8L2对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000318562和SEQIDNO：125中给出：
SEQIDNO：125
ACTCCGCAACCTGTCGCTCAGGTTCCTCCTCTCCCGGCCCCGCCCCGGCCCGGCCCCGCCGAGCGTCCCA
CCCGCCCGCGGGAGACCTGGCGCCCCGGCCGAGGCGCGAACAGACGGACGCACCGGCGAGCGCCGAGGGG
ACAGGCCGAGCGCGGGGCGCCGGAGGCAGGTGTGGGACAGGCACTGGCCTCAGACCGGGGCCACACTGAG
GTCTGCCCTTCTCCCGCTGGCCGCCACCCAAGACACCAGCCAGTCCGGGGCCGTGAGCTGCTGCCCG
GGTGCCACCAATGGCAGCCTGGGCCGGTCCGACGGTGTGGCCAAGATGAGCCCCAAGGACCTGTTTGAGC
AGAGGAAGAAGTATTCCAACTCCAACGTCATCATGCACGAGACCTCGCAGTACCACGTCCAGCACCTGGC
CACATTCATCATGGACAAGAGCGAAGCCATCACGTCTGTGGACGACGCCATCCGGAAGCTGGTGCAGCTG
AGCTCCAAGGAGAAGATCTGGACCCAGGAGATGCTGCTGCAGGTGAACGACCAGTCGCTGCGGCTGCTGG
ACATCGAGTCACAGGAGGAGCTGGAAGACTTCCCGCTGCCCACGGTGCAGCGCAGCCAGACGGTCCTCAA
CCAGCTGCGCTACCCGTCTGTGCTGCTGCTCGTGTGCCAGGACTCGGAGCAGAGCAAGCCGGATGTCCAC
TTCTTCCACTGCGATGAGGTGGAGGCAGAGCTGGTGCACGAGGACATCGAGAGCGCGTTGGCCGACTGCC
GGCTGGGCAAGAAGATGCGGCCGCAGACCCTGAAGGGACACCAGGAGAAGATTCGGCAGCGGCAGTCCAT
CCTGCCTCCTCCCCAGGGCCCGGCGCCCATCCCCTTCCAGCACCGCGGCGGGGATTCCCCGGAGGCCAAG
AATCGCGTGGGCCCGCAGGTGCCACTCAGCGAGCCAGGTTTCCGCCGTCGGGAGTCGCAGGAGGAGCCGC
GGGCCGTGCTGGCTCAGAAGATAGAGAAGGAGACGCAAATCCTCAACTGCGCCCTGGACGACATCGAGTG
GTTTGTGGCCCGGCTGCAGAAGGCAGCCGAGGCTTTCAAGCAGCTGAACCAGCGGAAAAAGGGGAAGAAG
AAGGGCAAGAAGGCGCCAGCAGAGGGCGTCCTCACACTGCGGGCACGGCCCCCCTCTGAGGGCGAGTTCA
TCGACTGCTTCCAGAAAATCAAGCTGGCGATTAACTTGCTGGCAAAGCTGCAGAAGCACATCCAGAACCC
CAGCGCCGCGGAGCTCGTGCACTTCCTCTTCGGGCCTCTGGACCTGATCGTCAACACCTGCAGTGGCCCA
GACATCGCACGCTCCGTCTCCTGCCCACTGCTCTCCCGAGATGCCGTGGACTTCCTGCGCGGCCACCTGG
TCCCTAAGGAGATGTCGCTGTGGGAGTCACTGGGAGAGAGCTGGATGCGGCCCCGTTCCGAGTGGCCGCG
GGAGCCACAGGTGCCCCTCTACGTGCCCAAGTTCCACAGCGGCTGGGAGCCTCCTGTGGATGTGCTGCAG
GAGGCCCCCTGGGAGGTGGAGGGGCTGGCGTCTGCCCCCATCGAGGAGGTGAGTCCAGTGAGCCGACAGT
CCATAAGAAACTCCCAGAAGCACAGCCCCACTTCAGAGCCCACCCCCCCGGGGGATGCCCTACCACCAGT
CAGCTCCCCACATACTCACAGGGGCTACCAGCCAACACCAGCCATGGCCAAGTACGTCAAGATCCTGTAT
GACTTCACAGCCCGAAATGCCAACGAGCTATCGGTGCTCAAGGATGAGGTCCTAGAGGTGCTGGAGGACG
GCCGGCAGTGGTGGAAGCTGCGCAGCCGCAGCGGCCAGGCGGGGTACGTGCCCTGCAACATCCTAGGCGA
GGCGCGACCGGAGGACGCCGGCGCCCCGTTCGAGCAGGCCGGTCAGAAGTACTGGGGCCCCGCCAGCCCG
ACCCACAAGCTACCCCCAA TCCGGAAAATCAGCAACATCAGGGCGCAGCCACAGAGGCACTTCCGCGTGGAGCGCAGCCA
GCCCGTGAGCCAGCCGCTCACCTACGAGTCGGGTCCGGACGAGGTCCGCGCCTGGCTGGAAGCCAAGGCC
TTCAGCCCGCGGATCGTGGAGAACCTGGGCATCCTGACCGGGCCGCAGCTCTTCTCCCTCAACAAGGAGG
AGCTGAAGAAAGTGTGCGGCGAGGAGGGCGTCCGCGTGTACAGCCAGCTCACCATGCAGAAGGCCTTCCT
GGAGAAGCAGCAAAGTGGGTCGGAGCTGGAAGAACTCATGAACAAGTTTCATTCCATGAATCAGAGGAGG
GGGGAGGACAGCGCCCAGCTGCCTTGGGCTGGGGCCTGCGGAGGGGAAGCCCACCCACAATGCATGG
AGTATTATTTTTATATGTGTATGTATTTTGTATCAAGGACACGGAGGGGGTGTGGTGCTGGCTAGAGGTC
CCTGCCCCTGTCTGGAGGCACAACGCCCATCCTTAGGCCAAACAGTACCCAAGGCCTCAGCCCACACCAA
GACTAATCTCAGCCAAACCTGCTGCTTGGTGGTGCCAGCCCCTTGTCCACCTTCTCTTGAGGCCACAGAA
CTCCCTGGGGCTGGGGCCTCTTTCTCTGGCCTCCCCTGTGCACCTGGGGGGTCCTGGCCCCTGTGATGCT
CCCCCATCCCCACCCACTTCTACATCCATCCACACCCCAGGGTGAGCTGGAGCTCCAGGCTGGCCAGGCT
GAACCTCGCACACACGCAGAGTTCTGCTCCCTGAGGGGGGCCCGGGAGGGGCTCCAGCAGGAGGCCGTGG
GTGCCATTCGGGGGAAAGTGGGGGAACGACACACACTTCACCTGCAAGGGCCGACAACGCAGGGGACACC
GTGCCGGCTTCAGACACTCCCAGCGCCCACTCTTACAGGCCCAGGACTGGAGCTTTCTCTGGCCAAGTTT
CAGGCCAATGATCCCCGCATGGTGTTGGGGGTGCTGGTGTGTCTTGGTGCCTGGACTTGAGTCTCACCCT
ACAGATGAGAGGTGGCTGAGGCACCAGGGCTAAGCAATTAAACCAGTTAAGTCTCCCAGGAAAAAAAAAA
AAAAAA
起始密码子和终止密码子以及与微阵列探针对应的位置是用粗体表示的。
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000320828中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：126
MSQSGAVSCCPGATNGSLGRSDGVAKMSPKDLFEQRKKYSNSNV
IMHETSQYHVQHLATFIMDKSEAITSVDDAIRKLVQLSSKEKIWTQEMLLQVNDQSLR
LLDIESQEELEDFPLPTVQRSQTVLNQLRYPSVLLLVCQDSEQSKPDVHFFHCDEVEA
ELVHEDIESALADCRLGKKMRPQTLKGHQEKIRQRQSILPPPQGPAPIPFQHRGGDSP
EAKNRVGPQVPLSEPGFRRRESQEEPRAVLAQKIEKETQILNCALDDIEWFVARLQKA
AEAFKQLNQRKKGKKKGKKAPAEGVLTLRARPPSEGEFIDCFQKIKLAINLLAKLQKH
IQNPSAAELVHFLFGPLDLIVNTCSGPDIARSVSCPLLSRDAVDFLRGHLVPKEMSLW
ESLGESWMRPRSEWPREPQVPLYVPKFHSGWEPPVDVLQEAPWEVEGLASAPIEEVSP
VSRQSIRNSQKHSPTSEPTPPGDALPPVSSPHTHRGYQPTPAMAKYVKILYDFTARNA
NELSVLKDEVLEVLEDGRQWWKLRSRSGQAGYVPCNILGEARPEDAGAPFEQAGQKYW
GPASPTHKLPPSFPGNKDELMQHMDEVNDELIRKISNIRAQPQRHFRVERSQPVSQPL
TYESGPDEVRAWLEAKAFSPRIVENLGILTGPQLFSLNKEELKKVCGEEGVRVYSQLT
MQKAFLEKQQSGSELEELMNKFHSMNQRRGEDS
用于扩增序列ENST00000318562的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc和/或Primer3进行设计。用于扩增EPS8L2的引物对实例包括：
正向SEQIDNO：127GAGACCTGGCGCCCCGGC(Ex1)
反向SEQIDNO：128GTGGCCCCGGTCTGAGGC(Ex2)
正向SEQIDNO：129GAGCCAGTCCGGGGCCGTG(Ex2)
反向SEQIDNO：130CTTGGGGCTCATCTTGGC(Ex3)
正向SEQIDNO：131CGACGGTGTGGCCAAGATGAG(Ex3)
反向SEQIDNO：132CGTGGTACTGCGAGGTC(Ex4)
正向SEQIDNO：133CTCCAACGTCATCATGCAC(Ex4)
反向SEQIDNO：134GATGGCGTCGTCCACAGAC(Ex5)
正向SEQIDNO：135CAGTCGCTGCGGCTGCTGG(Ex5)
反向SEQIDNO：136GGACCGTCTGGCTGCGCTG(Ex6)
正向SEQIDNO：137GATGTCCACTTCTTCCACTGC(Ex6)
反向SEQIDNO：138CCGAATCTTCTCCTGGTGTC(Ex8)
正向SEQIDNO：139GAGGCCAAGAATCGCGTGGGC(Ex8)
反向SEQIDNO：140GTCCAGGGCGCAGTTGAGG(Ex10)
正向SEQIDNO：141CGACTGCTTCCAGAAAATC(Ex11)
反向SEQIDNO：142CGAAGAGGAAGTGCACGAG(Ex12)
正向SEQIDNO：143GATGTCGCTGTGGGAGTCAC(Ex13)
反向SEQIDNO：144GAGGGGCACCTGTGGCTC(Ex14)
正向SEQIDNO：145GGTGGAGGGGCTGGCGTC(Ex14)
反向SEQIDNO：146GGCTCTGAAGTGGGGCTGTG(Ex15)
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测EPS8L2的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。
探针实例包括：
SEQIDNO：147
GCTTCCCGGGGAACAAAGACGAGCTCATGCAGCACATGGACGAGGT
CAACGACGAGCTCA
SEQIDNO：148
GCAGAGCTGGTGCACGAGGACATCGAGAGCGCGTTGGCCGACTGCC
GG
SEQIDNO：149
GCCGTCGGGAGTCGCAGGAGGAGCCGCGGGCCGTGCTGGCTCAGA
AGATAG
SEQIDNO：150
GCTCGTGTGCCAGGACTCGGAGCAGAGCAAGCCGGATGTCCAC
SEQIDNO：151
GTACAGCCAGCTCACCATGCAGAAGGCCTTCCTGGAGAAGCAGCAA
AG
针对EPS8L2的其它探针在在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
抗EPS8L2的抗体包括，但不局限于，AbnovaCat#H00064787-M01，它是针对部分重组EPS8L2(615a.a.～715a.a)产生的小鼠单克隆抗体；以及AbnovaCat#H00064787-B01，它是针对全长人EPS8L2蛋白质产生的小鼠多克隆抗体。
实例12：FASTKD1
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，FASTKD1在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，FASTKD1在原发子宫内膜癌组织中过表达，并通过实例2-4中描述的方法，令人惊讶地发现FASTKD1在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明FASTKD1可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
与FASTKD1对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000260971中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：152
1ATAAACCCTGAGATATGAGGGTTGGGCGAGACATCCGAGCCTGTTTCGTTCCGTGTTGGG
61ACCAGGAATAACCCTGACTTCTGAGCTTTCATAACCCCAGGATCCTCCAGAAAATTTGCG
121GCGCGCTGAGGGAAAACCTTGCTGAAGCTGTACATTGGAATGCGTTTACAGTCATTGTAA
181TGGAAGCAAAATACATGAAGGAAAAACTGTTATTTGTATCCCTGCTTATTGCACCTGACG
241ACTAGTTGCAGATGGTTTTGTTTACCTAAGAAAACTTGTGATATAAAAAAAACACC
301TGTTTTCCTAGAGTCATTGGTTACAAATATGCTTCGTCTAAGAGCTATTTGTCCATTCTC
361CTGGAGAGTGTTTCAATTTCGACCCATCAGTTGTGAACCACTAATTATTCAGATGAATAA
421GTGTACAGATGAGGAGCAAATGTTTGGTTTTATTGAAAGAAACAAAGCCATACTTTCAGA
481AAAGCAAGTGGGATGTGCATTTGATATGCTTTGGAAGCTTCAAAAGCAGAAGACCAGCCT
541GTTAAAAAATGCTGAGTATGTCAGAGACCATCCTCAATTTCTTACTCTTCATAATTTAGC
601TACAAATAAATTCAAATTAATGAATGACGATACCCTGGTGAATGTGTTATACGTCACACA
661ACAGTTTGCTGGTGAGGCCCATGACCCGCTAGTTGAAGCACTAGTTACAGAAGCATGGAG
721AAGGCTAGAAAGGTTTGATATTAAACTGCTCTCAGAATTTTCCTCTTGCCTAGCAGATCA
781GCATTTGTATTTTAGTCCATTAATGGGAAAAATAGCTGATATTGTTCATAGGAACTTGGA
841AACCACACAGGACTTAAGTTCCTTGTCTGTCTTGATGGTCAACATATCTTCTTTAATATC
901ACGACATTTTCAACAACAACTGGTGAACAAAACAGAACTTCTTTTTGACACCATAGATTC
961TTCTGAGGTCAACGTTGCAAAAAGCATAGCAAAGTTTCTTCGAAATGTTAGATATCGTTA
1021TCAACCACTATTAGAAAGATGTAATAACGTATTTTTAAGTAATGTGGACCACCTTGATTT
1081GGATTCCATCAGTAAAATACTTAGTGTATACAAATTTCTACAATTTAATAGTTTTGAATT
1141TATTATAATGGCTAAAAAGAAGCTAACTGAAATGATTCCTCTGTGTAATCATCCTGCTAG
1201CTTTGTAAAATTGTTTGTAGCATTGGGACCCATTGCAGGACCTGAAGAAAAGAAACAACT
1261TAAATCAACTATGTTATTGATGTCAGAGGACCTAACTGGCGAGCAAGCCCTGGCAGTGTT
1321GGGAGCAATGGGAGATATGGAAAGCAGAAACTCATGTCTGATTAAAAGAGTTACTTCAGT
1381TCTGCATAAACATTTGGATGGCTATAAACCATTAGAGTTGTTGAAGATAACTCAAGAATT
1441AACTTTTCTGCATTTCCAAAGGAAGGAGTTTTTTGCGAAACTTAGAGAATTACTGCTTAG
1501TTATTTGAAAAATAGTTTCATACCAACTGAGGTGTCTGTTCTGGTCCGTGCTATTTCCCT
1561GCTCCCTTCTCCTCACTTGGACGAAGTGGGGATATCCCGAATTGAAGCCGTTTTACCACA
1621GTGTGACCTAAATAACCTGAGTAGTTTTGCCACATCTGTTTTAAGATGGATTCAGCATGA
1681TCACATGTATTTGGATAATATGACTGCGAAACAACTGAAACTACTTCAAAAATTAGATCA
1741CTATGGTCGTCAGAGACTACAACACAGCAACAGTTTGGATCTGTTACGGAAGGAACTTAA
1801ATCTCTCAAAGGAAACACGTTTCCTGAGTCACTTCTTGAAGAAATGATTGCTACTTTACA
1861GCATTTCATGGATGATATTAATTACATAAATGTTGGGGAGATTGCATCTTTTATTTCTAG
1921TACTGATTACCTCAGTACTTTGCTACTAGATAGGATAGCCTCAGTGGCTGTTCAGCAGAT
1981TGAAAAGATCCATCCTTTTACAATCCCTGCTATTATTCGTCCATTCAGCGTATTGAACTA
2041TGATCCACCTCAAAGGGATGAATTTTTGGGAACTTGCGTGCAACATCTTAATTCTTACTT
2101AGGTATATTGGATCCTTTTATATTAGTGTTTCTTGGTTTCTCTTTGGCCACACTTGAATA
2161TTTTCCAGAAGATCTGCTAAAGGCAATTTTTAACATCAAATTCTTAGCTAGATTGGATTC
2221TCAACTTGAAAGTATTGGTGGCATGGATGGAACACAACAGCAGATTTTTAAAATGTTAGC
2281AGAGGTACTAGGAGGAATCAATTGTGTAAAAGCCTCGGTTCTTACGCCTTATTACCACAA
2341AGTAGATTTTGAGTGTATCTTGGATAAAAGAAAAAAACCTCTTCCGTATGGAAGCCATAA
2401TATAGCATTGGGACAACTACCAGAAATGCCCTGGGAATCAAATATCGAAATAGTTGGATC
2461AAGGCTGCCACCAGGGGCTGAAAGGATTGCTTTGGAATTTTTGGATTCAAAAGCACTTTG
2521TAGAAATATCCCTCACATGAAAGGAAAATCTGCTATGAAAAAACGACATTTGGAAATTCT
2581GGGGTATCGTGTAATTCAGATTTCCCAGTTTGAATGGAACTCTATGGCACTGTCAACAAA
2641GGATGCTCGGATGGACTACCTGAGAGAATGTATATTTGGAGAAGTCAAGTCATGTTTG
2701TTTTTATTTAAAATGAATGTTATCGTGTGTTACATTTGGACCTATTTTAATAAAGTGGC
2761CTGTCTC
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000260971中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：153
1MKKTPVFLESLVTNMLRLRAICPFSWRVFQFRPISCEPLIIQMNKCTDEEQMFGFIERNK
61AILSEKQVGCAFDMLWKLQKQKTSLLKNAEYVRDHPQFLTLHNLATNKFKLMNDDTLVNV
121LYVTQQFAGEAHDPLVEALVTEAWRRLERFDIKLLSEFSSCLADQHLYFSPLMGKIADIV
181HRNLETTQDLSSLSVLMVNISSLISRHFQQQLVNKTELLFDTIDSSEVNVAKSIAKFLRN
241VRYRYQPLLERCNNVFLSNVDHLDLDSISKILSVYKFLQFNSFEFIIMAKKKLTEMIPLC
301NHPASFVKLFVALGPIAGPEEKKQLKSTMLLMSEDLTGEQALAVLGAMGDMESRNSCLIK
361RVTSVLHKHLDGYKPLELLKITQELTFLHFQRKEFFAKLRELLLSYLKNSFIPTEVSVLV
421RAISLLPSPHLDEVGISRIEAVLPQCDLNNLSSFATSVLRWIQHDHMYLDNMTAKQLKLL
481QKLDHYGRQRLQHSNSLDLLRKELKSLKGNTFPESLLEEMIATLQHFMDDINYINVGEIA
541SFISSTDYLSTLLLDRIASVAVQQIEKIHPFTIPAIIRPFSVLNYDPPQRDEFLGTCVQH
601LNSYLGILDPFILVFLGFSLATLEYFPEDLLKAIFNIKFLARLDSQLESIGGMDGTQQQI
661FKMLAEVLGGINCVKASVLTPYYHKVDFECILDKRKKPLPYGSHNIALGQLPEMPWESNI
721EIVGSRLPPGAERIALEFLDSKALCRNIPHMKGKSAMKKRHLEILGYRVIQISQFEWNSM
781ALSTKDARMDYLRECIFGEVKSCL
用于扩增FASTKD1核酸序列的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc和/或Primer3进行设计。
用于扩增FASTKD1核酸的引物对实例包括下面这些：
正向：SEQIDNO：154TGAATGACGATACCCTGGTG
反向：SEQIDNO：155AGCCTTCTCCATGCTTCTGT
正向：SEQIDNO：156CCATGACCCGCTAGTTGAAG
反向：SEQIDNO：157TGATCTGCTAGGCAAGAGGAA
正向：SEQIDNO：158TTCCTCTTGCCTAGCAGATCA
反向：SEQIDNO：159TGTTGACCATCAAGACAGACA
正向：SEQIDNO：160TCCTCTGTGTAATCATCCTGCT
反向：SEQIDNO：161CTCGCCAGTTAGGTCCTCTG
正向：SEQIDNO：162GGAGCAATGGGAGATATGGA
反向：SEQIDNO：163TTCCTTTGGAAATGCAGAAAA
正向：SEQIDNO：164TGCATTTCCAAAGGAAGGAG
反向：SEQIDNO：165CAAGTGAGGAGAAGGGAGCA
正向：SEQIDNO：166AAATGTTGGGGAGATTGCAT
反向：SEQIDNO：167TCAATACGCTGAATGGACGA
正向：SEQIDNO：168GATCCACCTCAAAGGGATGA
反向：SEQIDNO：169GGCCAAAGAGAAACCAAGAA
正向：SEQIDNO：170GTGTTTCTTGGTTTCTCTTTGG
反向：SEQIDNO：171CTGTTGTGTTCCATCCATGC
正向：SEQIDNO：172GCATTGGGACAACTACCAGAA
反向：SEQIDNO：173GTATGGGAGCGCAAAAGAAG
正向：SEQIDNO：174TGTGTTGCTTCATATTTGTACCC
反向：SEQIDNO：175CATAGCAGATTTTCCTTTCATGTG
正向：SEQIDNO：176TGACCGCTTCTGTCAACAAT
反向：SEQIDNO：177TGAATCCAAAAATTCCAAAGC
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测FASTKD1的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。其它的探针实例包括：
SEQIDNO：178GACCCGCTAGTTGAAGCACT
SEQIDNO：179ACAGAAGCATGGAGAAGGCT
SEQIDNO：180GAACTTGGAAACCACACAGGA
SEQIDNO：181TTGTAGCATTGGGACCCATT
SEQIDNO：182TGCATAAACATTTGGATGGC
SEQIDNO：183TTCTGGTCCGTGCTATTTCC
SEQIDNO：184GTGGCTGTTCAGCAGATTGA
SEQIDNO：185GAACTTGCGTGCAACATCTT
SEQIDNO：186CCAGAAGATCTGCTAAAGGCA
SEQIDNO：187TGCCCTGGGAATCAAATATC
SEQIDNO：188GGATTGCTTTGGAATTTTTGG
SEQIDNO：189ATGGATGGAACACAACAGCA
用于检测FASTKD1核酸、用在微阵列上的探针具有如SEQIDNO：190
TGAATGGAACTCTATGGCACTGTCAACAAAGGATGCTCGGATGGACTACCTGAGAGA中所示的序列。
针对FASTKD1的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
对抗FASTKD1的抗体包括，但不局限于，对抗N-端(氨基酸2-100)的小鼠抗人FLJ21901多克隆抗体Cat#H00079675-A01。
实例13：IKBKE
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，IKBKE(B-细胞中κ轻多肽基因增强子抑制剂，激酶ε)，也称为IKK-I、IKKE、IKKI、KIAA0151、MGC125294、MGC125295、MGC125297，在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，IKBKE在原发子宫内膜癌组织中过表达，并通过实例4中描述的方法，令人惊讶地发现IKBKE在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明IKBKE可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
IKBKE是能够使IkB磷酸化的大IkB激酶复合体成员。IKK仅使IκBα泛素化和降解所需的IκBα中的两个丝氨酸残基之一磷酸化。然而，IκBα的降解使NF-kB上的核定位信号暴露，导致它易位到核中，其中它结合到特异启动子上并激活转录。(PMID：10882136)。
与IKBKE对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000367120中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：191
GAGAGAGCTGAGAGCCAGGACTCAGTGCTGAGCTTGGTGTCCCACCGCCACAAGGAGGCAGGGAAGAAAC
CCACTAGTCCCAGCTCCTGGGGTGGCACAGACATTGCAACTGGCCCTGCCTGTGGGTCCTAGGGGCCCTT
GGCTACCAGGAGGCTAAGAACACTGCTCATGAATGACAGTGAGCCCTGAAAGCTCTGGGGGTGTCACCCA
GTCCCACAAGCCTGCATCCCCTGCAGTGGAGATGGGCTCAGCTCCTGGACGTGCCACAGACAGAAAGCAT
AACATACACTCGCCAGGAAGAGCCTTTGCCTGACTCAGGGCAGCTCAGAGTGTGGGGCAGAAGGTGACCA
GCCAGCTCAGGGCAGGAGCAGAGCACAGCCAATTACCTGTGGCACACAGATGACCTGCTGGGGCAGG
GGGCCACTGCCAGTGTGTACAAGGCCCGCAACAAGAAATCCGGAGAGCTGGTTGCTGTGAAGGTCTTCAA
CACTACCAGCTACCTGCGGCCCCGCGAGGTGCAGGTGAGGGAGTTTGAGGTCCTGCGGAAGCTGAACCAC
CAGAACATCGTCAAGCTCTTTGCGGTGGAGGAGACGGGCGGAAGCCGGCAGAAGGTACTGGTGATGGAGT
ACTGCTCCAGTGGGAGCCTGCTGAGTGTGCTGGAGAGCCCTGAGAATGCCTTTGGGCTGCCTGAGGATGA
GTTCCTGGTGGTGCTGCGCTGTGTGGTGGCCGGCATGAACCACCTGCGGGAGAACGGCATTGTGCATCGC
GACATCAAGCCGGGGAACATCATGCGCCTCGTAGGGGAGGAGGGGCAGAGCATCTACAAGCTGACAGACT
TCGGCGCTGCCCGGGAGCTGGATGATGATGAGAAGTTCGTCTCGGTCTATGGGACTGAGGAGTACCTGCA
TCCCGACATGTATGAGCGGGCGGTGCTTCGAAAGCCCCAGCAAAAAGCGTTCGGGGTGACTGTGGATCTC
TGGAGCATTGGAGTGACCTTGTACCATGCAGCCACTGGCAGCCTGCCCTTCATCCCCTTTGGTGGGCCAC
GGCGGAACAAGGAGATCATGTACCGGATCACCACGGAGAAGCCGGCTGGGGCCATTGCAGGTGCCCAGAG
GCGGGAGAACGGGCCCCTGGAGTGGAGCTACACCCTCCCCATCACCTGCCAGCTGTCACTGGGGCTGCAG
AGCCAGCTGGTGCCCATCCTGGCCAACATCCTGGAGGTGGAGCAGGCCAAGTGCTGGGGCTTCGACCAGT
TCTTTGCGGAGACCAGTGACATCCTGCAGCGAGTTGTCGTCCATGTCTTCTCCCTGTCCCAGGCAGTCCT
GCACCACATCTATATCCATGCCCACAACACGATAGCCATTTTCCAGGAGGCCGTGCACAAGCAGACCAGT
GTGGCCCCCCGACACCAGGAGTACCTCTTTGAGGGTCACCTCTGTGTCCTCGAGCCCAGCGTCTCAGCAC
AGCACATCGCCCACACGACGGCAAGCAGCCCCCTGACCCTCTTCAGCACAGCCATCCCTAAGGGGCTGGC
CTTCAGGGACCCTGCTCTGGACGTCCCCAAGTTCGTCCCCAAAGTGGACCTGCAGGCGGATTACAACACT
GCCAAGGGCGTGTTGGGCGCCGGCTACCAGGCCCTGCGGCTGGCACGGGCCCTGCTGGATGGGCAGGAGC
TAATGTTTCGGGGGCTGCACTGGGTCATGGAGGTGCTCCAGGCCACATGCAGACGGACTCTGGAAGTGGC
AAGGACATCCCTCCTCTACCTCAGCAGCAGCCTGGGAACTGAGAGGTTCAGCAGCGTGGCTGGAACGCCT
GAGATCCAGGAACTGAAGGCGGCTGCAGAACTGAGGTCCAGGCTGCGGACTCTAGCGGAGGTCCTCTCCA
GATGCTCCCAAAATATCACGGAGACCCAGGAGAGCCTGAGCAGCCTGAACCGGGAGCTGGTGAAGAGCCG
GGATCAGGTACATGAGGACAGAAGCATCCAGCAGATTCAGTGCTGTTTGGACAAGATGAACTTCATCTAC
AAACAGTTCAAGAAGTCTAGGATGAGGCCAGGGCTTGGCTACAACGAGGAGCAGATTCACAAGCTGGATA
AGGTGAATTTCAGTCATTTAGCCAAAAGACTCCTGCAGGTGTTCCAGGAGGAGTGCGTGCAGAAGTATCA
AGCGTCCTTAGTCACACACGGCAAGAGGATGAGGGTGGTGCACGAGACCAGGAACCACCTGCGCCTGGTT
GGCTGTTCTGTGGCTGCCTGTAACACAGAAGCCCAGGGGGTCCAGGAGAGTCTCAGCAAGCTCCTGGAAG
AGCTATCTCACCAGCTCCTTCAGGACCGAGCAAAGGGGGCTCAGGCCTCGCCGCCTCCCATAGCTCCTTA
CCCCAGCCCTACACGAAAGGACCTGCTTCTCCACATGCAAGAGCTCTGCGAGGGGATGAAGCTGCTGGCA
TCTGACCTCCTGGACAACAACCGCATCATCGAACGGCTAAATAGAGTCCCAGCACCTCCTGATGTCG
CTCCATGGGGCACATGAGGCATCCTGAAGCATTAGAATGATTCCAACACTGCTCTTCTGCACCATGAGAC
CAACCCAGGGCAAGATCCCATCCCATCACATCAGCCTACCTCCCTCCTGGCTGCTGGCCAGGATGTCGCC
AGCATTACCTTCCACTGCCTTTCTCCCTGGGAAGCAGCACAGCTGAGACTGGGCACCAGGCCACCTCTGT
TGGGACCCACAGGAAAGAGTGTGGCAGCAACTGCCTGGCTGACCTTTCTATCTTCTCTAGGCTCAGGTAC
TGCTCCTCCATGCCCATGGCTGGGCCGTGGGGAGAAGAAGCTCTCATACGCCTTCCCACTCCCTCTGGTT
TATAGGACTTCACTCCCTAGCCAACAGGAGAGGAGGCCTCCTGGGGTTTCCCCAGGGCAGTAGGTCAAAC
GACCTCATCACAGTCTTCCTTCCTCTTCAAGCGTTTCATGTTGAACACAGCTCTCTCCGCTCCCTTGTGA
TTTCTGAGGGTCACCACTGCCAGCCTCAGGCAACATAGAGAGCCTCCTGTTCTTTCTATGCTTGGTCTGA
CTGAGCCTAAAGTTGAGAAAATGGGTGGCCAAGGCCAGTGCCAGTGTCTTGGGGCCCCTTTGGCTCTCCC
TCACTCTCTGAGGCTCCAGCTGGTCCTGGGACATGCAGCCAGGACTGTGAGTCTGGGCAGGTCCAAGGCC
TGCACCTTCAAGAAGTGGAATAAATGTGGCCTTTGCTTCTGTT
起始密码子和终止密码子是用粗体表示的。
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000356087中给出，并具有如下面所示的的序列：
SEQIDNO：192
MQSTANYLWHTDDLLGQGATASVYKARNKKSGELVAVKVFNTTS
YLRPREVQVREFEVLRKLNHQNIVKLFAVEETGGSRQKVLVMEYCSSGSLLSVLESPE
NAFGLPEDEFLVVLRCVVAGMNHLRENGIVHRDIKPGNIMRLVGEEGQSIYKLTDFGA
ARELDDDEKFVSVYGTEEYLHPDMYERAVLRKPQQKAFGVTVDLWSIGVTLYHAATGS
LPFIPFGGPRRNKEIMYRITTEKPAGAIAGAQRRENGPLEWSYTLPITCQLSLGLQSQ
LVPILANILEVEQAKCWGFDQFFAETSDILQRVVVHVFSLSQAVLHHIYIHAHNTIAI
FQEAVHKQTSVAPRHQEYLFEGHLCVLEPSVSAQHIAHTTASSPLTLFSTAIPKGLAF
RDPALDVPKFVPKVDLQADYNTAKGVLGAGYQALRLARALLDGQELMFRGLHWVMEVL
QATCRRTLEVARTSLLYLSSSLGTERFSSVAGTPEIQELKAAAELRSRLRTLAEVLSR
CSQNITETQESLSSLNRELVKSRDQVHEDRSIQQIQCCLDKMNFIYKQFKKSRMRPGL
GYNEEQIHKLDKVNFSHLAKRLLQVFQEECVQKYQASLVTHGKRMRVVHETRNHLRLV
GCSVAACNTEAQGVQESLSKLLEELSHQLLQDRAKGAQASPPPIAPYPSPTRKDLLLH
MQELCEGMKLLASDLLDNNRIIERLNRVPAPPDV
用于扩增序列ENST00000367120的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc和/或Primer3进行设计。
用于扩增IKBKE的引物对实例包括：
正向SEQIDNO：193GTGCCACAGACAGAAAGCATAAC(Ex2)
反向SEQIDNO：194GGCTGTGCTCTGCATCTC(Ex3)
正向SEQIDNO：195GGGGCCACTGCCAGTGTG(Ex3)
反向SEQIDNO：196GCAGGTAGCTGGTAGTGTTGAAG(Ex4)
正向SEQIDNO：197GAGGTCCTGCGGAAGCTGAAC(Ex4)
反向SEQIDNO：198CACTCAGCAGGCTCCCACTG(Ex5)
正向SEQIDNO：199CCTGAGGATGAGTTCCTGGTG(Ex5)
反向SEQIDNO：200GTCGCGATGCACAATGCCGTTC(Ex6)
正向SEQIDNO：201GGATGATGATGAGAAGTTCGTCTC
反向SEQIDNO：202GAACGCTTTTTGCTGGGGC(Ex7)
正向SEQIDNO：203CATCCCCTTTGGTGGGCCAC(Ex7)
反向SEQIDNO：204CCGTTCTCCCGCCTCTGG(Ex8)
正向SEQIDNO：205CCTGGAGTGGAGCTACACC(Ex8)
反向SEQIDNO：206CACTTGGCCTGCTCCACCTC(Ex9)
正向SEQIDNO：207GTCCCAGGCAGTCCTGCAC(Ex9)
反向SEQIDNO：208GACGCTGGGCTCGAGGACAC(Ex10)
正向SEQIDNO：209GACCCTCTTCAGCACAGCCATC
反向SEQIDNO：210GCCGCAGGGCCTGGTAGC(Ex12)
正向SEQIDNO：211GATCCAGGAACTGAAGGCGGC(Ex14)
反向SEQIDNO：212CCTGATCCCGGCTCTTCAC(Ex15)。
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测IKBKE的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。
其它的探针实例包括：
SEQIDNO：213
CTCCTGTTCTTTCTATGCTTGGTCTGACTGAGCCTAAAGTTGAGAAA
ATGGGTGGCCAAG
SEQIDNO：214
CATCACCTGCCAGCTGTCACTGGGGCTGCAGAGCC
SEQIDNO：215
CTATATCCATGCCCACAACACGATAGCCATTTTCC
SEQIDNO：216
GGACGTCCCCAAGTTCGTCCCCAAAGTGGACCTGCAGGCG
SEQIDNO：217
GGTCCAGGAGAGTCTCAGCAAGCTCCTGGAAGAGCTATCTCAC。
针对IKBKE的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
对抗IKBKE的抗体包括，但不局限于，AbcamCat#ab37596，它是针对这样的抗原的兔多克隆抗体，该抗原为选自人IKKE氨基酸700-800内的KLH结合的合成肽；以及AbcamCat#ab12142，它是对抗与人IKKι/IKKε氨基酸残基175-188、525-540或567-580对应的合成肽的小鼠单克隆抗体。
实例14：PHKG2
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，PHKG2在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，PHKG2在原发子宫内膜癌组织中过表达，并通过实例2-4中描述的方法，令人惊讶地发现PHKG2在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明PHKG2可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
与PHKG2对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000328273中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：218
1AAGGTGAGCGACTGCAGGCAAACCCGGCGACAGCGCAGCTCGCGTCGACCCTGGCTCCTC
61TGCCTGCCCCCTCAGGCCCCCGCCTCCTTCAGGACGCTGGACGTGGGGCCGGAGGAT
121GAGCTGCCCGACTGGGCCGCCGCCAAAGAGTTTTACCAGAAGTACGACCCTAAGGACGTC
181ATCGGCAGAGGAGTGAGCTCTGTGGTCCGCCGTTGTGTTCATCGAGCTACTGGCCACGAG
241TTTGCGGTGAAGATTATGGAAGTGACAGCTGAGCGGCTGAGTCCTGAGCAGCTGGAGGAG
301GTGCGGGAAGCCACACGGCGAGAGACACACATCCTTCGCCAGGTCGCCGGCCACCCCCAC
361ATCATCACCCTCATCGATTCCTACGAGTCTTCTAGCTTCATGTTCCTGGTGTTTGACCTG
421ATGCGGAAGGGAGAGCTGTTTGACTATCTCACAGAGAAGGTGGCCCTCTCTGAAAAGGAA
481ACCAGGTCCATCATGCGGTCTCTGCTGGAAGCAGTGAGCTTTCTCCATGCCAACAACATT
541GTGCATCGAGATCTGAAGCCCGAGAATATTCTCCTAGATGACAATATGCAGATCCGACTT
601TCAGATTTCGGGTTCTCCTGCCACTTGGAACCTGGCGAGAAGCTTCGAGAGTTGTGTGGG
661ACCCCAGGGTATCTAGCGCCAGAGATCCTTAAATGCTCCATGGATGAAACCCACCCAGGC
721TATGGCAAGGAGGTCGACCTCTGGGCCTGTGGGGTGATCTTGTTCACACTCCTGGCTGGC
781TCGCCACCCTTCTGGCACCGGCGGCAGATCCTGATGTTACGCATGATCATGGAGGGCCAG
841TACCAGTTCAGTTCCCCCGAGTGGGATGACCGTTCCAGCACTGTCAAAGACCTGATCTCC
901AGGCTGCTGCAGGTGGATCCTGAGGCACGCCTGACAGCTGAGCAGGCCCTACAGCACCCC
961TTCTTTGAGCGTTGTGAAGGCAGCCAACCCTGGAACCTCACCCCCCGCCAGCGGTTCCGG
1021GTGGCAGTGTGGACAGTGCTGGCTGCTGGACGAGTGGCCCTAAGCACCCATCGTGTACGG
1081CCACTGACCAAGAATGCACTGTTGAGGGACCCTTATGCGCTGCGGTCAGTGCGGCACCTC
1141ATCGACAACTGTGCCTTCCGGCTCTACGGGCACTGGGTAAAGAAAGGGGAGCAGCAGAAC
1201CGGGCGGCTCTCTTTCAGCACCGGCCCCCTGGGCCTTTTCCCATCATGGGCCCTGAAGAG
1261GAGGGAGACTCTGCTGCTATAACTGAGGATGAGGCCGTGCTTGTGCTGGGCGACCTC
1321AACCCCAGGGATTCCCAGGAAGCAGAACTCTCCAGAAGAAGGGTTTTGATCATTCCAGCT
1381CCTCTGGGCTCTGGCCTCTGGCCTCAGGCCCACTAATGATCCTGCTACCCTCTTGAAGAC
1441CAGCCCGGTACCTCTCTCCCCACTGGCCAGGACTCTGAGATCAGAGCTGGGGTGGAAGGG
1501AGCCATTCTGAACGCCACGCCTGGCCCGGTCAGTGCTGCATGCACTGCATATGAAATAAA
1561ATCTGCTACACGCCAGGG。
起始密码子和终止密码子是用粗体表示的。
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000329968中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：219
1-MTLDVGPEDELPDWAAAKEFYQKYDPKDVIGRGVSSVVRRCVHRATGHEFAVKIMEVTAE
61RLSPEQLEEVREATRRETHILRQVAGHPHIITLIDSYESSSFMFLVFDLMRKGELFDYLT
121EKVALSEKETRSIMRSLLEAVSFLHANNIVHRDLKPENILLDDNMQIRLSDFGFSCHLEP
181GEKLRELCGTPGYLAPEILKCSMDETHPGYGKEVDLWACGVILFTLLAGSPPFWHRRQIL
241MLRMIMEGQYQFSSPEWDDRSSTVKDLISRLLQVDPEARLTAEQALQHPFFERCEGSQPW
301NLTPRQRFRVAVWTVLAAGRVALSTHRVRPLTKNALLRDPYALRSVRHLIDNCAFRLYGH
361WVKKGEQQNRAALFQHRPPGPFPIMGPEEEGDSAAITEDEAVLVLG。
用于扩增序列PHKG2的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc进行设计。
用于扩增PHKG2的引物对实例包括下面这些：
正向SEQIDNO：220CCGCCAAAGAGTTTTACCAG
反向SEQIDNO：221TCCATAATCTTCACCGCAAA
正向SEQIDNO：222GGCGAGAGACACACATCCTT
反向SEQIDNO：223CAAACACCAGGAACATGAAGC
正向SEQIDNO：224GCTTCATGTTCCTGGTGTTTG
反向SEQIDNO：225TTTTCAGAGAGGGCCACCTT
正向SEQIDNO：226GGAAGGGAGAGCTGTTTGACT
反向SEQIDNO：227TGTTGTTGGCATGGAGAAAG
正向SEQIDNO：228TCAGATTTCGGGTTCTCCTG
反向SEQIDNO：229ATAGCCTGGGTGGGTTTCAT
正向SEQIDNO：230ATGAAACCCACCCAGGCTAT
反向SEQIDNO：231TGCGTAACATCAGGATCTGC
正向SEQIDNO：232CGTTCCAGCACTGTCAAAGA
反向SEQIDNO：233CCTTCACAACGCTCAAAGAA
正向SEQIDNO：234ACCCCTTCTTTGAGCGTTGT
反向SEQIDNO：235CGTACACGATGGGTGCTTAG
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测PHKG2的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。其它的探针实例包括：
SEQIDNO：236CCGTTGTGTTCATCGAGCTA
SEQIDNO：237CATCACCCTCATCGATTCCT
SEQIDNO：238GGAAGGGAGAGCTGTTTGACT
SEQIDNO：239AGGAAACCAGGTCCATCATG
SEQIDNO：240CAGGGTATCTAGCGCCAGAG
SEQIDNO：241CCTGTGGGGTGATCTTGTTC
SEQIDNO：242ACAGCTGAGCAGGCCCTAC
SEQIDNO：243GTTGTGGCAGTGTGGACAGT
用于检测PHKG2核酸、用在微阵列上的探针具有如SEQIDNO：244CTCAACCCCAGGGATTCCCAGGAAGCAGAACTCTCCAGAAGAAGGGTTTTGATCATTCCA中所示的序列。
针对PHKG2的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
对抗PHKG2的抗体包括，但不局限于，来自SIGMA的，抗全长蛋白质的小鼠单克隆抗-PHKG2抗体Cat#WH0005261M1；来自abcam的PHKG2抗体-N-端Cat#ab71129；以及来自abcam的，针对人PHKG2氨基酸8-57之间的区域的PHKG2抗体Cat#ab28642。
实例15：P4HB
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，P4HB在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，P4HB在原发子宫内膜癌组织中过表达，并通过实例2-4中描述的方法，令人惊讶地发现P4HB在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明P4HB可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
与P4HB对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000331483中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：245
1GAGCCTCGAAGTCCGCCGGCCAATCGAAGGCGGGCCCCAGCGGCGCGTGCGCGCCGCGGC
61CAGCGCGCGCGGGCGGGGGGGCAGGCGCGCCCCGGACCCAGGATTTATAAAGGCGAGGCC
121GGGACCGGCGCGCGCTCTCGTCGCCCCCGCTGTCCCGGCGGCGCCAACCGAAGCGCCCCG
181CCTGATCCGTGTCCGACCTGCGCCGCGCTCTGCTGTGCCTGGCCGTGGCCGCCCTGG
241TGCGCGCCGACGCCCCCGAGGAGGAGGACCACGTCCTGGTGCTGCGGAAAAGCAACTTCG
301CGGAGGCGCTGGCGGCCCACAAGTACCTGCTGGTGGAGTTCTATGCCCCTTGGTGTGGCC
361ACTGCAAGGCTCTGGCCCCTGAGTATGCCAAAGCCGCTGGGAAGCTGAAGGCAGAAGGTT
421CCGAGATCAGGTTGGCCAAGGTGGACGCCACGGAGGAGTCTGACCTGGCCCAGCAGTACG
481GCGTGCGCGGCTATCCCACCATCAAGTTCTTCAGGAATGGAGACACGGCTTCCCCCAAGG
541AATATACAGCTGGCAGAGAGGCTGATGACATCGTGAACTGGCTGAAGAAGCGCACGGGCC
601CGGCTGCCACCACCCTGCCTGACGGCGCAGCTGCAGAGTCCTTGGTGGAGTCCAGCGAGG
661TGGCTGTCATCGGCTTCTTCAAGGACGTGGAGTCGGACTCTGCCAAGCAGTTTTTGCAGG
721CAGCAGAGGCCATCGATGACATACCATTTGGGATCACTTCCAACAGTGACGTGTTCTCCA
781AATACCAGCTCGACAAAGATGGGGTTGTCCTCTTTAAGAAGTTTGATGAAGGCCGGAACA
841ACTTTGAAGGGGAGGTCACCAAGGAGAACCTGCTGGACTTTATCAAACACAACCAGCTGC
901CCCTTGTCATCGAGTTCACCGAGCAGACAGCCCCGAAGATTTTTGGAGGTGAAATCAAGA
961CTCACATCCTGCTGTTCTTGCCCAAGAGTGTGTCTGACTATGACGGCAAACTGAGCAACT
1021TCAAAACAGCAGCCGAGAGCTTCAAGGGCAAGATCCTGTTCATCTTCATCGACAGCGACC
1081ACACCGACAACCAGCGCATCCTCGAGTTCTTTGGCCTGAAGAAGGAAGAGTGCCCGGCCG
1141TGCGCCTCATCACCCTGGAGGAGGAGATGACCAAGTACAAGCCCGAATCGGAGGAGCTGA
1201CGGCAGAGAGGATCACAGAGTTCTGCCACCGCTTCCTGGAGGGCAAAATCAAGCCCCACC
1261TGATGAGCCAGGAGCTGCCGGAGGACTGGGACAAGCAGCCTGTCAAGGTGCTTGTTGGGA
1321AGAACTTTGAAGACGTGGCTTTTGATGAGAAAAAAAACGTCTTTGTGGAGTTCTATGCCC
1381CATGGTGTGGTCACTGCAAACAGTTGGCTCCCATTTGGGATAAACTGGGAGAGACGTACA
1441AGGACCATGAGAACATCGTCATCGCCAAGATGGACTCGACTGCCAACGAGGTGGAGGCCG
1501TCAAAGTGCACAGCTTCCCCACACTCAAGTTCTTTCCTGCCAGTGCCGACAGGACGGTCA
1561TTGATTACAACGGGGAACGCACGCTGGATGGTTTTAAGAAATTCCTGGAGAGCGGTGGCC
1621AGGATGGGGCAGGGGATGATGACGATCTCGAGGACCTGGAAGAAGCAGAGGAGCCAGACA
1681TGGAGGAAGACGATGATCAGAAAGCTGTGAAAGATGAACTGTACGCAAAGCCAGACC
1741CGGGCGCTGCCGAGACCCCTCGGGGGCTGCACACCCAGCAGCAGCGCACGCCTCCGAAGC
1801CTGCGGCCTCGCTTGAAGGAGGGCGTCGCCGGAAACCCAGGGAACCTCTCTGAAGTGACA
1861CCTCACCCCTACACACCGTCCGTTCACCCCCGTCTCTTCCTTCTGCTTTTCGGTTTTTGG
1921AAAGGGATCCATCTCCAGGCAGCCCACCCTGGTGGGGCTTGTTTCCTGAAACCATGATGT
1981ACTTTTTCATACATGAGTCTGTCCAGAGTGCTTGCTACCGTGTTCGGAGTCTCGCTGCCT
2041CCCTCCCGCGGGAGGTTTCTCCTCTTTTTGAAAATTCCGTCTGTGGGATTTTTAGACATT
2101TTTCGACATCAGGGTATTTGTTCCACCTTGGCCAGGCCTCCTCGGAGAAGCTTGTCCCCC
2161GTGTGGGAGGGACGGAGCCGGACTGGACATGGTCACTCAGTACCGCCTGCAGTGTCGCCA
2221TGACTGATCATGGCTCTTGCATTTTTGGGTAAATGGAGACTTCCGGATCCTGTCAGGGTG
2281TCCCCCATGCCTGGAAGAGGAGCTGGTGGCTGCCAGCCCTGGGGCCCGGCACAGGCCTGG
2341GCCTTCCCCTTCCCTCAAGCCAGGGCTCCTCCTCCTGTCGTGGGCTCATTGTGACCACTG
2401GCCTCTCTACAGCACGGCCTGTGGCCTGTTCAAGGCAGAACCACGACCCTTGACTCCCGG
2461GTGGGGAGGTGGCCAAGGATGCTGGAGCTGAATCAGACGCTGACAGTTCTTCAGGCATTT
2521CTATTTCACAATCGCCAAATAAAGTTGAAATTTTACCACCTGT
起始密码子和终止密码子以及与微阵列探针对应的位置是用粗体表示的。
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000327801中给出，并具有下面所示的序列：
SEQIDNO：246
1MLRRALLCLAVAALVRADAPEEEDHVLVLRKSNFAEALAAHKYLLVEFYAPWCGHCKALA
61PEYAKAAGKLKAEGSEIRLAKVDATEESDLAQQYGVRGYPTIKFFRNGDTASPKEYTAGR
121EADDIVNWLKKRTGPAATTLPDGAAAESLVESSEVAVIGFFKDVESDSAKQFLQAAEAID
181DIPFGITSNSDVFSKYQLDKDGVVLFKKFDEGRNNFEGEVTKENLLDFIKHNQLPLVIEF
241TEQTAPKIFGGEIKTHILLFLPKSVSDYDGKLSNFKTAAESFKGKILFIFIDSDHTDNQR
301ILEFFGLKKEECPAVRLITLEEEMTKYKPESEELTAERITEFCHRFLEGKIKPHLMSQEL
361PEDWDKQPVKVLVGKNFEDVAFDEKKNVFVEFYAPWCGHCKQLAPIWDKLGETYKDHENI
421VIAKMDSTANEVEAVKVHSFPTLKFFPASADRTVIDYNGERTLDGFKKFLESGGQDGAGD
481DDDLEDLEEAEEPDMEEDDDQKAVKDEL
用于扩增序列P4HB的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc和/或Primer3进行设计。
用于扩增P4HB的引物对实例包括下面这些：
正向SEQIDNO：247：GCTGCGGAAAAGCAACTTC
反向SEQIDNO：248CTGATCTCGGAACCTTCTGC
正向SEQIDNO：249GGCTATCCCACCATCAAGTT
反向SEQIDNO：250TCTTCAGCCAGTTCACGATG
正向SEQIDNO：251GCAGAGTCCTTGGTGGAGTC
反向SEQIDNO：252TGGAAGTGATCCCAAATGGT
正向SEQIDNO：253ACCATTTGGGATCACTTCCA
反向SEQIDNO：254GGTGACCTCCCCTTCAAAGT
正向SEQIDNO：255CCCCTTGTCATCGAGTTCAC
反向SEQIDNO：256TGCTCAGTTTGCCGTCATAG
正向SEQIDNO：257TCACATCCTGCTGTTCTTGC
反向SEQIDNO：258GTCGCTGTCGATGAAGATGA
正向SEQIDNO：259GACGGCAGAGAGGATCACAG
反向SEQIDNO：260TTCTTCCCAACAAGCACCTT
正向SEQIDNO：261AGCCTGTCAAGGTGCTTGTT
反向SEQIDNO：262CAAATGGGAGCCAACTGTTT
正向SEQIDNO：263ACAGCTTCCCCACACTCAAG
反向SEQIDNO：264CACCGCTCTCCAGGAATTT
正向SEQIDNO：265GCACGCTGGATGGTTTTAAG
反向SEQIDNO：266TCATCGTCTTCCTCCATGTCT
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测P4HB的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。其它的探针实例包括：
SEQIDNO：267CACAAGTACCTGCTGGTGGA
SEQIDNO：268GGCTTCCCCCAAGGAATATA
SEQIDNO：269GCTTCTTCAAGGACGTGGAG
SEQIDNO：270CTCGACAAAGATGGGGTTGT
SEQIDNO：271TCACATCCTGCTGTTCTTGC
SEQIDNO：272CTATGACGGCAAACTGAGCA
SEQIDNO：273AAAATCAAGCCCCACCTGAT
SEQIDNO：274TGAAGACGTGGCTTTTGATG
SEQIDNO：275GGTCATTGATTACAACGGGG
SEQIDNO：276ATGACGATCTCGAGGACCTG
用于检测P4HB核酸、用在微阵列上的探针具有如SEQIDNO：277GGCATTTCTATTTCACAATCGAATTGAACACATTGGCCAAATAAAGTTGAAATTTTCCCC中所示的序列。
针对P4HB的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
抗P4HB的抗体包括，但不限于，来自abcam的，对抗残基400～500的抗P4HBCat#ab31811(兔多克隆抗体)；以及来自LifespanBiosciences的，PDI(P4HB)小鼠抗人单克隆抗体Cat#LS-C38385。
实例16：P2RX4
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，P2RX4在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，P2RX4在原发子宫内膜癌组织中过表达，如实例2中描述的。通过实例4中描述的方法，令人惊讶地发现P2RX4在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明P2RX4可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
P2RX4
(也称为P2X4、P2X4R、P2RX4)
P2X嘌呤受体-4(P2X4)(ATP受体)(嘌呤的受体)
ENSG00000135124
与P2RX4对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000337233中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：278
1AAGTGCTGGGATGACAGGTGTGAGCCACCGCCCCCGGCCCCTCGCCCGCCTTTTGAAGGA
61GCCTTTCGTCCTCAAGGGCGAGGCCACTCCCCCCCCGCGAGTTCCATGCCCCCTAGAGGG
121TCATCGTTCCCGACGGGGAGGTGGCGCCCTCCCCCGGGCCCCGGGCCCCGACCGCCCGTG
181CTGCCTCCTTCCGGGCCCTCCTCCGCGATGACGGCGCCGCCAGCAGGCCAGGCGGACTGG
241GCGGGGCTCCGAGCGGGGACTGGGACCCAGACCGACTAGGGGACTGGGAGCGGGCGGCGC
301GGCCGCGGGCTGCTGCGCCGCGCTGGCGGCCTTCCTGTTCGAGTACGACACGCCGCG
361CATCGTGCTCATCCGCAGCCGCAAAGTGGGGCTCATGAACCGCGCCGTGCAACTGCTCAT
421CCTGGCCTACGTCATCGGGTGGGTGTTTGTGTGGGAAAAGGGCTACCAGGAAACTGACTC
481CGTGGTCAGCTCCGTTACGACCAAGGTCAAGGGCGTGGCTGTGACCAACACTTCTAAACT
541TGGATTCCGGATCTGGGATGTGGCGGATTATGTGATACCAGCTCAGGAGGAAAACTCCCT
601CTTCGTCATGACCAACGTGATCCTCACCATGAACCAGACACAGGGCCTGTGCCCCGAGAT
661TCCAGATGCGACCACTGTGTGTAAATCAGATGCCAGCTGTACTGCCGGCTCTGCCGGCAC
721CCACAGCAACGGAGTCTCAACAGGCAGGTGCGTAGCTTTCAACGGGTCTGTCAAGACGTG
781TGAGGTGGCGGCCTGGTGCCCGGTGGAGGATGACACACACGTGCCACAACCTGCTTTTTT
841AAAGGCTGCAGAAAACTTCACTCTTTTGGTTAAGAACAACATCTGGTATCCCAAATTTAA
901TTTCAGCAAGAGGAATATCCTTCCCAACATCACCACTACTTACCTCAAGTCGTGCATTTA
961TGATGCTAAAACAGATCCCTTCTGCCCCATATTCCGTCTTGGCAAAATAGTGGAGAACGC
1021AGGACACAGTTTCCAGGACATGGCCGTGGAGGGAGGCATCATGGGCATCCAGGTCAACTG
1081GGACTGCAACCTGGACAGAGCCGCCTCCCTCTGCTTGCCCAGGTACTCCTTCCGCCGCCT
1141CGATACACGGGACGTTGAGCACAACGTATCTCCTGGCTACAATTTCAGGTTTGCCAAGTA
1201CTACAGAGACCTGGCTGGCAACGAGCAGCGCACGCTCATCAAGGCCTATGGCATCCGCTT
1261CGACATCATTGTGTTTGGGAAGGCAGGGAAATTTGACATCATCCCCACTATGATCAACAT
1321CGGCTCTGGCCTGGCACTGCTAGGCATGGCGACCGTGCTGTGTGACATCATAGTCCTCTA
1381CTGCATGAAGAAAAGACTCTACTATCGGGAGAAGAAATATAAATATGTGGAAGATTACGA
1441GCAGGGTCTTGCTAGTGAGCTGGACCAGTGAGGCCTACCCCACACCTGGGCTCTCCACAG
1501CCCCATCAAAGAACAGAGAGGAGGAGGAGGGAGAAATGGCCACCACATCACCCCAGAGAA
1561ATTTCTGGAATCTGATTGAGTCTCCACTCCACAAGCACTCAGGGTTCCCCAGCAGCTCCT
1621GTGTGTTGTGTGCAGGATCTGTTTGCCCACTCGGCCCAGGAGGTCAGCAGTCTGTTCTTG
1681GCTGGGTCAACTCTGCTTTTCCCGCAACCTGGGGTTGTCGGGGGAGCGCTGGCCCGACGC
1741AGTGGCACTGCTGTGGCTTTCAGGGCTGGAGCTGGCTTTGCTCAGAAGCCTCCTGTCTCC
1801AGCTCTCTCCAGGACAGGCCCAGTCCTCTGAGGCACGGCGGCTCTGTTCAAGCACTTTAT
1861GCGGCAGGGGAGGCCGCCTGGCTGCAGTCACTAGACTTGTAGCAGGCCTGGGCTGCAGGC
1921TTCCCCCCGACCATTCCCTGCAGCCATGCGGCAGAGCTGGCATTT
1981T
起始密码子和终止密码子以及与微阵列探针对应的位置是用粗体表示的。
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000336607中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：279
1MAGCCAALAAFLFEYDTPRIVLIRSRKVGLMNRAVQLLILAYVIGWVFVWEKGYQETDSV
61VSSVTTKVKGVAVTNTSKLGFRIWDVADYVIPAQEENSLFVMTNVILTMNQTQGLCPEIP
121DATTVCKSDASCTAGSAGTHSNGVSTGRCVAFNGSVKTCEVAAWCPVEDDTHVPQPAFLK
181AAENFTLLVKNNIWYPKFNFSKRNILPNITTTYLKSCIYDAKTDPFCPIFRLGKIVENAG
241HSFQDMAVEGGIMGIQVNWDCNLDRAASLCLPRYSFRRLDTRDVEHNVSPGYNFRFAKYY
301RDLAGNEQRTLIKAYGIRFDIIVFGKAGKFDIIPTMINIGSGLALLGMATVLCDIIVLYC
361MKKRLYYREKKYKYVEDYEQGLASELDQ
ENST00000359949
ENSP00000353032
SEQIDNO：280
1MAGCCAALAAFLFEYDTPRIVLIRSRKVGLMNRAVQLLILAYVIGWVFVWEKGYQETDSV
61VSSVTTKVKGVAVTNTSKLGFRIWDVADYVIPAQEENSLFVMTNVILTMNQTQGLCPEIP
121DATTVCKSDASCTAGSAGTHSNVVCTLIPAFLKAAENFTLLVKNNIWYPKFNFSKRNILP
181NITTTYLKSCIYDAKTDPFCPIFRLGKIVENAGHSFQDMAVEGGIMGIQVNWDCNLDRAA
241SLCLPRYSFRRLDTRDVEHNVSPGYNFRFAKYYRDLAGNEQRTLIKAYGIRFDIIVFGKA
301GKFDIIPTMINIGSGLALLGMATVLCDIIVLYCMKKRLYYREKKYKYVEDYEQGLASELD
361Q
用于扩增P2RX4的引物对实例包括：
正向SEQIDNO：281AACTGCTCATCCTGGCCTAC
反向SEQIDNO：282GTCGTAACGGAGCTGACCAC
正向SEQIDNO：283GGATGTGGCGGATTATGTG
反向SEQIDNO：284CCTGTGTCTGGTTCATGGTG
正向SEQIDNO：285AGATTCCAGATGCGACCACT
反向SEQIDNO：286CAGACCCGTTGAAAGCTACG
正向SEQIDNO：287TCTGTCAAGACGTGTGAGGTG
反向SEQIDNO：288CCAAAAGAGTGAAGTTTTCTGC
正向SEQIDNO：289TTTTGGTTAAGAACAACATCTGG
反向SEQIDNO：290ATATGGGGCAGAAGGGATCT
正向SEQIDNO：291CGCTTCGACATCATTGTGTT
反向SEQIDNO：292TAGCAGTGCCAGGCCAGAG
正向SEQIDNO：293GAAAAGACTCTACTATCGGGAGAA
反向SEQIDNO：294CTGTTCTTTGATGGGGCTGT
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测P2RX4的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。
其它的探针实例包括：
SEQIDNO：295TTGTGTGGGAAAAGGGCTAC
SEQIDNO：296TTCGTCATGACCAACGTGAT
SEQIDNO：297TCAGATGCCAGCTGTACTGC
SEQIDNO：298GTGGAGGATGACACACACGT
SEQIDNO：299TCCTTCCCAACATCACCACT
SEQIDNO：300GAAGGCAGGGAAATTTGACA
SEQIDNO：301GGGTCTTGCTAGTGAGCTGG
用于检测P2RX4核酸、用在微阵列上的探针具有如SEQIDNO：302：CTCCTCAGAGAAGCGCTGTGCTAAGGTGATCGAGGACCAGACATTAAAGCGTGATTTTCT中所示的序列。
针对P2RX4的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
针对P2RX4的抗体包括，但不局限于，来自NovusBiologicals的，抗P2RX4(氨基酸1～388)全长人蛋白质的小鼠抗人P2RX4Maxpab多克隆抗体，未标记，H00005025-B01；以及来自NovusBiologicals的山羊抗-P2RX4多克隆抗体，未标记，NBP1-00141，合成肽，SEQIDNO：303YREKKYKYVEDYEQ，其代表根据NP_002551.2的序列的C端。
实例17：PPFIBP2
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，PPFIBP2在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，PPFIBP2在原发子宫内膜癌组织中过表达，如实例2中描述的。通过实例4中描述的方法，令人惊讶地发现PPFIBP2在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明PPFIBP2可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
与PPPFIBP2对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000299492中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：304
1GCAGGCTTCTTCGGTGCCCGAGAGGGAGCGGGTGCCCAAGGGGGTGGTCCCTGTGGCAGG
61TCCCGGGGTGGGGGCGCGGCGCTCCGGGAAGAGCCTTCCGCAGGTCCCCGCCCCGTCACG
121TGGGCGCCGGCCCCGGCCGCTGCGGTCGGTCCGCTGGTTGGTCGGGCGCTTGGTCCGGCA
181GTTGGTCGGTGGGCCAGTGGCCCGTCGCTCGCTTCTGGGCTCTCATGTTTGAAGGTGGGA
241GGGACACGGGAGCGGCCCGCACACCTGAGCCGCCCGGAGAGGAGCCTCGGCCCCGTACCC
301AGTAAGAAGAGGAGGAGGCCAGGCAGGCAAAAGGAGTCGCTTCTGATGCTAGTCATG
361CGCTGGAAGCTGCCCTGGAGCAAATGGACGGGATCATTGCAGGCACTAAAACAGGTGCAG
421ATCTTAGTGATGGTACTTGTGAGCCTGGACTGGCTTCCCCGGCCTCCTACATGAACCCCT
481TCCCGGTGCTCCATCTCATCGAGGACTTGAGGCTGGCCTTGGAGATGCTGGAGCTTCCTC
541AGGAGAGAGCAGCCCTCCTGAGCCAGATCCCTGGCCCAACAGCTGCCTACATAAAGGAAT
601GGTTTGAAGAGAGCTTGTCCCAGGTAAACCACCACAGTGCTGCTAGTAATGAAACCTACC
661AGGAACGCTTGGCACGTCTAGAAGGGGATAAGGAGTCCCTCATATTGCAGGTGAGTGTCC
721TCACAGACCAAGTAGAAGCCCAGGGAGAAAAGATTCGAGACCTGGAAGTGTGTCTGGAAG
781GACACCAGGTGAAACTCAATGCTGCTGAAGAGATGCTTCAACAGGAGCTGCTAAGCCGCA
841CATCTCTTGAGACCCAGAAGCTCGATCTGATGACTGAAGTGTCTGAGCTGAAGCTCAAGC
901TGGTTGGCATGGAGAAGGAGCAGAGAGAGCAGGAGGAGAAGCAGAGAAAAGCAGAGGAGT
961TACTGCAAGAGCTCAGGCACCTCAAAATCAAAGTGGAAGAGTTGGAAAATGAAAGGAATC
1021AGTATGAATGGAAGCTAAAGGCCACTAAGGCTGAAGTCGCCCAGCTGCAAGAACAGGTGG
1081CCCTGAAAGATGCAGAAATTGAGCGTCTGCACAGCCAGCTCTCCCGGACAGCAGCTCTCC
1141ACAGTGAGAGTCACACAGAGAGAGACCAAGAAATTCAACGTCTGAAAATGGGGATGGAAA
1201CTTTGCTGCTTGCCAATGAAGATAAGGACCGTCGGATAGAGGAGCTTACGGGGCTGTTAA
1261ACCAGTACCGGAAGGTAAAGGAGATTGTGATGGTCACTCAAGGGCCTTCGGAGAGAACTC
1321TCTCAATCAATGAAGAAGAACCGGAGGGAGGTTTCAGCAAGTGGAACGCTACAAATAAGG
1381ACCCTGAAGAATTATTTAAACAAGAGATGCCTCCAAGATGTAGCTCTCCTACAGTGGGGC
1441CACCTCCATTGCCACAGAAATCACTGGAAACCAGGGCTCAGAAAAAGCTCTCTTGTAGTC
1501TAGAAGACTTGAGAAGTGAATCTGTGGATAAGTGTATGGATGGGAACCAGCCCTTCCCGG
1561TGTTAGAACCCAAGGACAGCCCTTTCTTGGCGGAGCACAAATATCCCACTTTACCTGGGA
1621AGCTTTCAGGAGCCACGCCCAATGGAGAGGCTGCCAAATCTCCTCCCACCATCTGCCAGC
1681CTGACGCCACGGGGAGCAGCCTGCTGAGGCTGAGAGACACAGAAAGTGGCTGGGACGACA
1741CTGCTGTGGTCAATGACCTCTCATCCACATCATCGGGCACTGAATCAGGTCCTCAGTCTC
1801CTCTGACACCAGATGGTAAACGGAATCCCAAAGGCATTAAGAAGTTCTGGGGAAAAATCC
1861GAAGAACTCAGTCAGGAAATTTCTACACTGACACGCTGGGGATGGCAGAGTTTCGACGAG
1921GTGGGCTCCGGGCAACCGCAGGGCCAAGACTCTCTAGGACCAGGGACTCCAAGGGACAGA
1981AAAGTGACGCCAATGCCCCCTTTGCCCAGTGGAGCACAGAGCGTGTGTGTGCATGGCTGG
2041AGGACTTTGGCCTGGCTCAGTATGTGATCTTTGCCAGGCAGTGGGTATCTTCTGGCCACA
2101CCTTATTGACAGCCACCCCTCAGGACATGGAAAAGGAGCTAGGAATTAAGCACCCACTCC
2161ACAGGAAGAAGCTTGTTTTAGCAGTGAAAGCCATCAACACCAAACAGGAGGAGAAGTCTG
2221CACTGCTAGACCACATTTGGGTGACAAGGTGGCTTGATGATATTGGCTTACCCCAGTACA
2281AAGACCAGTTTCATGAATCTAGAGTTGACAGACGAATGCTGCAATACCTAACTGTGAACG
2341ATTTACTCTTCTTAAAAGTCACCAGCCAACTACATCATCTCAGCATCAAATGTGCCATTC
2401ACGTGCTGCATGTCAACAAGTTCAACCCCCACTGCCTGCACCGGCGGCCAGCTGATGAGA
2461GTAACCTTTCTCCTTCAGAAGTTGTACAGTGGTCCAACCACAGGGTGATGGAGTGGTTAC
2521GATCTGTGGACCTGGCAGAGTATGCACCCAATCTTCGAGGGAGTGGAGTCCATGGAGGCC
2581TCATTATCCTGGAGCCACGCTTCACTGGGGACACCCTGGCTATGCTTCTCAACATCCCCC
2641CACAAAAGACGCTCCTCAGGCGCCACCTGACCACCAAGTTCAATGCCTTGATTGGTCCGG
2701AGGCTGAACAGGAGAAGCGAGAGAAAATGGCCTCACCAGCTTACACACCACTGACCACCA
2761CAGCCAAAGTCCGGCCAAGGAAACTAGGATTTTCACACTTCGGAAACATAAGAAAAAAGA
2821AGTTCGATGAATCGACGGACTACATTTGCCCAATGGAGCCCAGTGACGGTGTCAGTGATA
2881GTCACAGGGTCTACAGTGGCTACCGGGGCCTCAGCCCCCTTGATGCCCCTGAACTGGATG
2941GGCTGGACCAGGTGGGACAGATTAGCTGCCCTTGTCACCTGCCCTCTGTGCACCCTG
3001AGAGCTCACAGTAACACTGTGTGTGTCACCATATAACTGCACCTCACCCCCGCACGTGTG
3061CATGACTCGCAGAGAATATTCCAGCAATTGTGTACCCCTGGGCCAGTCTCTTTGAACCCT
3121GAGGGTGGCCAGGATCTGGAGCTGCATCTCTAAGGGGCCAGGCTTTGGGGACCATTGCCA
3181AAGGTGGACTCAGGAGGAAAGACACTTAAAGACACTTTTACATGTCTAGTAATTCTTGAT
3241GTTCATCTTCAGCACCAGTGGAAACACATGAACTTCGATGCAGGTCCAGAGACCATGGAC
3301ACTCCCACGAGGCTCAGCTCTCAGGCACCCCCTACACTTCAGTTGAGGGAAAAGCTCAAG
3361TGCCTTAGGCCCGTGGACCACAGTCTTGGCTGAGATCAAAGGGATGAGCAACAGGGACTT
3421CTGCCACAGTGACAATGGAATTGTGTTGTGCCTTACTTCAGAGGTGGTCTCTTCTTTCTT
3481GTAATAAAAGCAATATTTATGC
起始密码子和终止密码子以及与微阵列探针对应的位置是用粗体表示的。
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000299492中给出，并具有下面所示的序列：
SEQIDNO：305
1MASDASHALEAALEQMDGIIAGTKTGADLSDGTCEPGLASPASYMNPFPVLHLIEDLRLA
61LEMLELPQERAALLSQIPGPTAAYIKEWFEESLSQVNHHSAASNETYQERLARLEGDKES
121LILQVSVLTDQVEAQGEKIRDLEVCLEGHQVKLNAAEEMLQQELLSRTSLETQKLDLMTE
181VSELKLKLVGMEKEQREQEEKQRKAEELLQELRHLKIKVEELENERNQYEWKLKATKAEV
241AQLQEQVALKDAEIERLHSQLSRTAALHSESHTERDQEIQRLKMGMETLLLANEDKDRRI
301EELTGLLNQYRKVKEIVMVTQGPSERTLSINEEEPEGGFSKWNATNKDPEELFKQEMPPR
361CSSPTVGPPPLPQKSLETRAQKKLSCSLEDLRSESVDKCMDGNQPFPVLEPKDSPFLAEH
421KYPTLPGKLSGATPNGEAAKSPPTICQPDATGSSLLRLRDTESGWDDTAVVNDLSSTSSG
481TESGPQSPLTPDGKRNPKGIKKFWGKIRRTQSGNFYTDTLGMAEFRRGGLRATAGPRLSR
541TRDSKGQKSDANAPFAQWSTERVCAWLEDFGLAQYVIFARQWVSSGHTLLTATPQDMEKE
601LGIKHPLHRKKLVLAVKAINTKQEEKSALLDHIWVTRWLDDIGLPQYKDQFHESRVDRRM
661LQYLTVNDLLFLKVTSQLHHLSIKCAIHVLHVNKFNPHCLHRRPADESNLSPSEVVQWSN
721HRVMEWLRSVDLAEYAPNLRGSGVHGGLIILEPRFTGDTLAMLLNIPPQKTLLRRHLTTK
781FNALIGPEAEQEKREKMASPAYTPLTTTAKVRPRKLGFSHFGNIRKKKFDESTDYICPME
841PSDGVSDSHRVYSGYRGLSPLDAPELDGLDQVGQIS
用于扩增序列ENST00000299492的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc和/或Primer3进行设计。
用于扩增PPFIBP2的引物对实例包括：
1)正向SEQIDNO：306GCTAGTCATGCGCTGGAAG
反向SEQIDNO：307GAAGCTCCAGCATCTCCAAG
2)正向SEQIDNO：308CCCAGGTAAACCACCACAGT
反向SEQIDNO：309CTGGTGTCCTTCCAGACACA
3)正向SEQIDNO：310TGTGTCTGGAAGGACACCAG
反向SEQIDNO：311TCCTCCTGCTCTCTCTGCTC
4)正向SEQIDNO：312AAGAGCTCAGGCACCTCAAA
反向SEQIDNO：313CTCACTGTGGAGAGCTGCTG
5)正向SEQIDNO：314AAACTTTGCTGCTTGCCAAT
反向SEQIDNO：315TTGAGTGACCATCACAATCTCC
6)正向SEQIDNO：316TCTCTCAATCAATGAAGAAGAACC
反向SEQIDNO：317TCCAGTGATTTCTGTGGCAAT
7)正向SEQIDNO：318GCCTCCAAGATGTAGCTCTCC
反向SEQIDNO：319TCCACAGATTCACTTCTCAAGTC
8)正向SEQIDNO：320CGGAGCACAAATATCCCACT
反向SEQIDNO：321CTTTGGGATTCCGTTTACCA
9)正向SEQIDNO：322TGGTAAACGGAATCCCAAAG
反向SEQIDNO：323TTGGAGTCCCTGGTCCTAGA
10)正向SEQIDNO：324TCTAGGACCAGGGACTCCAA
反向SEQIDNO：325GGGTGGCTGTCAATAAGGTG
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测PPFIBP2的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。
其它的探针实例包括：
探针：
SEQIDNO：326CAGGCACTAAAACAGGTGCA
SEQIDNO：327AGGGGATAAGGAGTCCCTCA
SEQIDNO：328TTGAGACCCAGAAGCTCGAT
SEQIDNO：329GAAATTGAGCGTCTGCACAG
SEQIDNO：330TTACGGGGCTGTTAAACCAG
SEQIDNO：331CAGCAAGTGGAACGCTACAA
SEQIDNO：332TGCCACAGAAATCACTGGAA
SEQIDNO：333ACACAGAAAGTGGCTGGGAC
SEQIDNO：334TTCTACACTGACACGCTGGG
SEQIDNO：335GGCCTGGCTCAGTATGTGAT
用于检测PPFIBP2核酸、用在微阵列上的探针具有如SEQIDNO：336AGATCAAAGGGATGAGCAACAGGGACTTCTGCCACAGTGACAATGGAATTGTGTTGTGCC中所示的序列。
针对PPP1R16A的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
1)抗体：
2)小鼠抗人PPFIBP2单克隆抗体，未标记，克隆3A5，Abnova公司，PPFIBP2(NP_003612，氨基酸1氨基酸～101)部分重组蛋白质，带GST标签。单独的GST标签的MW为26KDa。
3)兔抗人PPFIBP2纯化-MaxPab多克隆抗体，未标记，Abnova公司，PPFIBP2(NP_003612.1，1a.a.～876a.a)全长人蛋白质。
实例18：PPP1R16A
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，PPP1R16A(蛋白磷酸酶1，调节(抑制性)亚基16A)，也称为MGC14333和MYPT3，在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，PPP1R16A在原发子宫内膜癌组织中过表达，如实例2中描述的。通过实例4中描述的方法，令人惊讶地发现PPP1R16A在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明PPP1R16A可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
PPP1R16A，也称为肌球蛋白磷酸酶靶亚基3(MYPT3)，是位于膜上的蛋白质，其具有524个氨基酸残基，其中5个锚蛋白重复序列和共有PP1结合位点位于N-端300个氨基酸残基内。含有224个残基的C-端区域含有两个可能的Src同源3结合位点和异戊烯化基序(CaaX)。这些结构特征表明，R16A可以是调节蛋白质之间相互作用以及细胞信号的支架蛋白质。(PMID：18202305)。
与PPP1R16A对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000292539中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：337
GTGAAAAGAGGACTCTCAGGGGCTCACAGGGGCTCTCACTGCTGGTTGGCCCTGCCCTCCCTTCCCCCTC
AGCAGGGTGCCCGGAAGCTGGAACCTTGTTATCTGGGTAATTAGTTTCAGACCCTGCACTGAGGCCGGCC
AGGTCTCGGGGCTGCCTCCCATAGGTTGTGCACCCTGACCCCGAGAGGGAGGCGAGGCGCTGCTTGTCGA
CAGCTAGAGGCTGGCCTGGGGAGCAGGTTTGGGGTGCCCTCCCACACTGCCCTCCCTGCCCCGGCCCATG
CCCCCCAGGGCTGCCTGGGCCTGGTTATTGTGTGGGGCCTCCTGACCCAGCCAAGGGCACGAAGCTCTGG
GAAGGGGATGCCCCCGAGGGTGCCAGTCCAGCTAGCTGCCCCACCCCTCAGGCCCAGCCTGGCCCCCAAG
CTCCCCACTCTGGTGCCCCGAGCAGCCCTGTGGGCAAGCAGCCGCCGCCGCCGAGCACCTGGAGCTG
CTGGCAGAGATGCCCATGGTGGGCAGGATGAGCACACAGGAGCGGCTGAAGCATGCCCAGAAGCGGCGCG
CCCAGCAGGTGAAGATGTGGGCCCAGGCTGAGAAGGAGGCCCAGGGCAAGAAGGGTCCTGGGGAGCGTCC
CCGGAAGGAGGCAGCCAGCCAAGGGCTCCTGAAGCAGGTCCTCTTCCCTCCCAGTGTTGTCCTTCTGGAG
GCCGCTGCCCGAAATGACCTGGAAGAAGTCCGCCAGTTCCTTGGGAGTGGGGTCAGCCCTGACTTGGCCA
ACGAGGACGGCCTGACGGCCCTGCACCAGTGCTGCATTGATGATTTCCGAGAGATGGTGCAGCAGCTCCT
GGAGGCTGGGGCCAACATCAATGCCTGTGACAGTGAGTGCTGGACGCCTCTGCATGCTGCGGCCACCTGC
GGCCACCTGCACCTGGTGGAGCTGCTCATCGCCAGTGGCGCCAATCTCCTGGCGGTCAACACCGACGGGA
ACATGCCCTATGACCTGTGTGATGATGAGCAGACGCTGGACTGCCTGGAGACTGCCATGGCCGACCGTGG
CATCACCCAGGACAGCATCGAGGCCGCCCGGGCCGTGCCAGAACTGCGCATGCTGGACGACATCCGGAGC
CGGCTGCAGGCCGGGGCAGACCTCCATGCCCCCCTGGACCACGGGGCCACGCTGCTGCACGTCGCAGCCG
CCAACGGGTTCAGCGAGGCGGCTGCCCTGCTGCTGGAACACCGAGCCAGCCTGAGCGCTAAGGACCAAGA
CGGCTGGGAGCCGCTGCACGCCGCGGCCTACTGGGGCCAGGTGCCCCTGGTGGAGCTGCTCGTGGCGCAC
GGGGCCGACCTGAACGCAAAGTCCCTGATGGACGAGACGCCCCTTGATGTGTGCGGGGACGAGGAGGTGC
GGGCCAAGCTGCTGGAGCTGAAGCACAAGCACGACGCCCTCCTGCGCGCCCAGAGCCGCCAGCGCTCCTT
GCTGCGCCGCCGCACCTCCAGCGCCGGCAGCCGCGGGAAGGTGGTGAGGCGGGTGAGCCTAACCCAGCGC
ACCGACCTGTACCGCAAGCAGCACGCCCAGGAGGCCATCGTGTGGCAACAGCCGCCGCCCACCAGCCCGG
AGCCGCCCGAGGACAACGATGACCGCCAGACAGGCGCAGAGCTCAGGCCGCCGCCCCCGGAGGAGGACAA
CCCCGAAGTGGTCAGGCCGCACAATGGCCGAGTAGGGGGCTCCCCAGTGCGGCATCTATACTCCAAGCGA
CTAGACCGGAGTGTCTCCTACCAGCTGAGCCCCCTGGACAGCACCACCCCCCACACCCTGGTCCACGACA
AGGCCCACCACACCCTGGCTGACCTGAAGCGCCAGCGAGCTGCTGCCAAGCTGCAGCGACCCCCACCTGA
GGGGCCCGAGAGCCCTGAGACAGCTGAGCCTGGCCTGCCTGGTGACACGGTGACCCCCCAGCCTGACTGT
GGCTTCAGGGCAGGCGGGGACCCACCCCTGCTCAAGCTCACAGCCCCGGCGGTGGAGGCTCCCGTGGAGA
GGAGGCCGTGCTGCCTGCTCATGGGCTGTTGCTCAGCATGCAGGGGCCCTGTCGCGGGCACAGCCCA
AGGCTGCCTCCCCACGGTGCGTGCCCTGGTGCTGCGGGTGCAGCACGGAAACCCCGGCT
TGCAACTCTTGATAAAGGGCTGTTTTGCCATGGAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
AAAAAAAAAAAAAAAA。
起始密码子和终止密码子以及与微阵列探针对应的位置是用粗体表示的。
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000292539中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：338
MAEHLELLAEMPMVGRMSTQERLKHAQKRRAQQVKMWAQAEKEA
QGKKGPGERPRKEAASQGLLKQVLFPPSVVLLEAAARNDLEEVRQFLGSGVSPDLANE
DGLTALHQCCIDDFREMVQQLLEAGANINACDSECWTPLHAAATCGHLHLVELLIASG
ANLLAVNTDGNMPYDLCDDEQTLDCLETAMADRGITQDSIEAARAVPELRMLDDIRSR
LQAGADLHAPLDHGATLLHVAAANGFSEAAALLLEHRASLSAKDQDGWEPLHAAAYWG
QVPLVELLVAHGADLNAKSLMDETPLDVCGDEEVRAKLLELKHKHDALLRAQSRQRSL
LRRRTSSAGSRGKVVRRVSLTQRTDLYRKQHAQEAIVWQQPPPTSPEPPEDNDDRQTG
AELRPPPPEEDNPEVVRPHNGRVGGSPVRHLYSKRLDRSVSYQLSPLDSTTPHTLVHD
KAHHTLADLKRQRAAAKLQRPPPEGPESPETAEPGLPGDTVTPQPDCGFRAGGDPPLL
KLTAPAVEAPVERRPCCLLM
用于扩增序列ENST00000292539的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc和/或Primer3进行设计。
用于扩增PPP1R16A的引物对实例包括：
正向SEQIDNO：339GTGTTGTCCTTCTGGAGGCCG(Ex2)
反向SEQIDNO：340GCCGTCAGGCCGTCCTCGTTG(Ex3)
正向SEQIDNO：341GCTGCCCGAAATGACCTGG(Ex3)
反向SEQIDNO：342CGGAAATCATCAATGCAGC(Ex5)
正向SEQIDNO：343GACGCCTCTGCATGCTGCGG(Ex5)
反向SEQIDNO：344CACAGGTCATAGGGCATGTTC(Ex6)
正向SEQIDNO：345GATGAGCAGACGCTGGACTG(Ex6)
反向SEQIDNO：346CTCCGGATGTCGTCCAGC(Ex7)
正向SEQIDNO：347CAGGCCGGGGCAGACCTC
反向SEQIDNO：348GGCTCGGTGTTCCAGCAGCAG
正向SEQIDNO：349GGGAGCCGCTGCACGCC
反向SEQIDNO：350CCCGCACCTCCTCGTCCC
正向SEQIDNO：351CTGCGCGCCCAGAGCCGC
反向SEQIDNO：352GCGTGCTGCTTGCGGTAC
正向SEQIDNO：353GCCAGACAGGCGCAGAGCTC
反向SEQIDNO：354CTACTCGGCCATTGTGCG
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测PPP1R16A的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。
其它的探针实例包括：
SEQIDNO：355
TCTACTGTACAGGACACTGGCCCCTCTCAGGTCAGAAGACATG
CCTGGAGGGATGTCTGGCTGCAAAGACTATTTTTATCC
SEQIDNO：356
CTGACGGCCCTGCACCAGTGCTGCATTGATGATTTCC
SEQIDNO：357GACTGCCATGGCCGACCGTGGCATCACCCAG
SEQIDNO：358GCTCGTGGCGCACGGGGCCGACCTGAACGC
SEQIDNO：359GCGCCGGCAGCCGCGGGAAGGTGGTGAGG
针对PPP1R16A的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
抗PPP1R16A的抗体包括，但不局限于，Abnova公司Cat#H00084988-M06，它是针对部分重组PPP1R16A：氨基酸429～529产生的小鼠单克隆抗体；以及AbnovaCat#H00084988-B01，它是针对全长人PPP1R16A蛋白产生的小鼠多克隆抗体。
实例19：RASSF7
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，RASSF7，Ras相关(RalGDS/AF-6)结构域家族(N端)成员7，也称为2400009B11RIK、AW210608、C11ORF13、HRAS1、HRC1、MGC126069、MGC126070和RGD1306244，在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，RASSF7在原发子宫内膜癌组织中过表达，如实例2中描述的。通过实例4中描述的方法，令人惊讶地发现RASSF7在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明RASSF7可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
RASSF7是Ras效应因子家族成员，用于表征它们的序列中是否存在RA结构域。虽然它们直接或间接地与激活的Ras相互作用，但它们在介导生物效应中的作用仍然不清楚。所了解的是，它们似乎调节Ras介导的生长抑制反应中的一些，并可以用作肿瘤抑制基因。实际上，通过使该家族成员的启动子甲基化可以使它们在肿瘤中沉默，这已有记载(PMID：17692468)。
与RASSF7对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000344375中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：360
GAATTCGGGGGGAGGGGGCAGTGTCCTCCGAGCCAGGACAGGCATGTTGTTGGGACTGGCGGCCATGGAG
CTGAAGGTGTGGGTGGATGGCATCCAGCGTGTGGTCTGTGGGGTCTCAGAGCAGACCACCTGCCAGGAAG
TGGTCATCGCACTAGCCCAAGCAATAGGCCAGACTGGCCGCTTTGTGCTTGTGCAGCGGCTTCGGGAGAA
GGAGCGGCAGTTGCTGCCACAAGAGTGTCCAGTGGGCGCCCAGGCCACCTGCGGACAGTTTGCCAGCGAT
GTCCAGTTTGTCCTGAGGCGCACAGGGCCCAGCCTAGCTGGGAGGCCCTCCTCAGACAGCTGTCCACCCC
CGGAACGCTGCCTAATTCGTGCCAGCCTCCCTGTAAAGCCACGGGCTGCGCTGGGCTGTGAGCCCCGCAA
AACACTGACCCCCGAGCCAGCCCCCAGCCTCTCACGCCCTGGGCCTGCGGCCCCTGTGACACCCACACCA
GGCTGCTGCACAGACCTGCGGGGCCTGGAGCTCAGGGTGCAGAGGAATGCTGAGGAGCTGGGCCATGAGG
CCTTCTGGGAGCAAGAGCTGCGCCGGGAGCAGGCCCGGGAGCGAGAGGGACAGGCACGCCTGCAGGCACT
AAGTGCGGCCACTGCTGAGCATGCCGCCCGGCTGCAGGCCCTGGACGCTCAGGCCCGTGCCCTGGAGGCT
GAGCTGCAGCTGGCAGCGGAGGCCCCTGGGCCCCCCTCACCTATGGCATCTGCCACTGAGCGCCTGCACC
AGGACCTGGCTGTTCAGGAGCGGCAGAGTGCGGAGGTGCAGGGCAGCCTGGCTCTGGTGAGCCGGGCCCT
GGAGGCAGCAGAGCGAGCCTTGCAGGCTCAGGCTCAGGAGCTGGAGGAGCTGAACCGAGAGCTCCGTCAG
TGCAACCTGCAGCAGTTCATCCAGCAGACCGGGGCTGCGCTGCCACCGCCCCCACGGCCTGACAGGGGCC
CTCCTGGCACTCAGGGCCCTCTGCCTCCAGCCAGAGAGGAGTCCCTCCTGGGCGCTCCCTCTGAGTCCCA
TGCTGGTGCCCAGCCTAGGCCCCGAGGTGGCCCCCATGACGCAGAACTCCTGGAGGTAGCAGCAGCTCCT
GCCCCAGAGTGGTGTCCTCTGGCAGCCCAGCCCCAGGCTCTGTGACAGCCTAGTGAGGGCTGCAAGACCA
TCCTGCCCGGACCACAGAAGGAGAGTTGGCGGTCACAGAGGGCTCCTCTGCCAGGCAGTGGGAAGCCCTG
GGTTTGGCCTCAGGAGCTGGGGGTGCAGTGGGGGACTGCCCTAGTCCTTGCCAGGTCGCCCAGCACCCTG
GAGAAGCATGGGGCGTAGCCAGCTCGGAACTTGCCAGGCCCCAAAGGCCACGACTGCCTGTTGGGGACAG
GAGATGCATGGACAGTGTGCTCAAGCTGTGGGCATGTGCTTGCCTGCGGGAGAGGTCCTTCACTGTGTGT
ACACAGCAAGAGCATGTGTGTGCCACTTCCCCTACCCCAACGTGAAAACCTCAATAAACTGCCCGAAGC
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000344226中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：361
MLLGLAAMELKVWVDGIQRVVCGVSEQTTCQEVVIALAQAIGQTGRFVLVQRLREKERQLLPQECPVGAQ
ATCGQFASDVQFVLRRTGPSLAGRPSSDSCPPPERCLIRASLPVKPRAALGCEPRKTLTPEPAPSLSRPG
PAAPVTPTPGCCTDLRGLELRVQRNAEELGHEAFWEQELRREQAREREGQARLQALSAATAEHAARLQAL
DAQARALEAELQLAAEAPGPPSPMASATERLHQDLAVQERQSAEVQGSLALVSRALEAAERALQAQAQEL
EELNRELRQCNLQQFIQQTGAALPPPPRPDRGPPGTQGPLPPAREESLLGAPSESHAGAQPRPRGGPHDA
ELLEVAAAPAPEWCPLAAQPQAL
用于扩增序列ENST00000344375的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc和/或Primer3进行设计。
用于扩增RASSF7的引物对实例包括：
正向SEQIDNO：362CTGCCAGGAAGTGGTCATC(Ex1)
反向SEQIDNO：363GCCGCTGCACAAGCACA(Ex2)
正向SEQIDNO：364CATGGAGCTGAAGGTG(Ex1)
反向SEQIDNO：365CTCAGGACAAACTGGAC(Ex2)
正向SEQIDNO：366GCCACTGAGCGCCTGC(Ex2)
反向SEQIDNO：367GTCTGCTGGATGAACTG(Ex3)
正向SEQIDNO：368CAGCAGAGCGAGCCTTGCAG
反向SEQIDNO：369CTGAGTGCCAGGAGGGC(Ex3)
正向SEQIDNO：370CACGGCCTGACAGGGGCC(Ex3)
反向SEQIDNO：371GCCTAGGCTGGGCAC(Ex4)
正向SEQIDNO：372CTCTGAGTCCCATGCTGG(Ex4)
反向SEQIDNO：373GACACCACTCTGGGGC(Ex5)
正向SEQIDNO：374TGCCCAGCCTAGGCCC(Ex4)
反向SEQIDNO：375GCCAGAGGACACCACTC(Ex5)
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测RASSF7的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。其它的探针实例包括：
SEQIDNO：376
GAGAGGTCCTTCACTGTGTGTACACAGCAAGAGCATGTGTGTG
CCACTTC
SEQIDNO：377
AGTGTCCTCCGAGCCAGGACAGGCATGTTGTTGGGACTGGCGG
CCATGGAG
SEQIDNO：378
GAGCCGGGCCCTGGAGGCAGCAGAGCGAGCCTTGCAGGCTCA
GGCTCAGGAGCTG
SEQIDNO：379
CGGCCTGACAGGGGCCCTCCTGGCACTCAGGGCCCTCTGCCTC
CAGCCAGAGAGGAG
SEQIDNO：380
GAGGAGCTGGGCCATGAGGCCTTCTGGGAGCAAGAGCTGCGCC
GGGAGCAGGCCCGGGAG
针对RASSF7的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
抗RASSF7的抗体包括，但不局限于，LifeSpanBioSciences.Cat#LS-C31793-100，它是兔多克隆抗体；以及NovusBiologivalsCat#NB100-93434，它是抗表位SEQIDNO：381CTDLRGLELRVQRN的山羊多克隆抗RASSF7抗体。
实例20：RNF183
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，RNF183在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，RNF183在原发子宫内膜癌组织中过表达，如实例2中描述的。通过实例4中描述的方法，令人惊讶地发现RNF183在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明RNF183可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
与RNF183对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000297894中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：382
CGATTCAGGGGAGGGAGCAACTGGAGCCTCAGGCCCTCCAGAGTAGTCTGCCTGACCACCCTGGAGCCCA
CAGAAGCCCAGGACGTCTCCCGCGAAGCCTCCCCGTGTGTGGCTGAGGATGGCTGAGCAGCAGGGCCGGG
AGCTTGAGGCTGAGTGCCCCGTCTGCTGGAACCCCTTCAACAACACGTTCCATACCCCCAAAATGCTGGA
TTGCTGCCACTCCTTCTGCGTGGAATGTCTGGCCCACCTCAGCCTTGTGACTCCAGCCCGGCGCCGCCTG
CTGTGCCCACTCTGTCGCCAGCCCACAGTGCTGGCCTCAGGGCAGCCTGTCACTGACTTGCCCACGGACA
CTGCCATGCTCGCCCTGCTCCGCCTGGAGCCCCACCATGTCATCCTGGAAGGCCATCAGCTGTGCCTCAA
GGACCAGCCCAAGAGCCGCTACTTCCTGCGCCAGCCTCAAGTCTACACGCTGGACCTTGGCCCCCAGCCT
GGGGGCCAGACTGGGCCGCCCCCAGACACGGCCTCTGCCACCGTGTCTACGCCCATCCTCATCCCCAGCC
ACCACTCTTTGAGGGAGTGTTTCCGCAACCCTCAGTTCCGCATCTTTGCCTACCTGATGGCCGTCATCCT
CAGTGTCACTCTGTTGCTCATATTCTCCATCTTTTGGACCAAGCAGTTCCTTTGGGGTGTGGGGTGAGTG
CTGTTCCCAGACAAGAAACCAAACCTTTTTCGGTTGCTGCTGGGTATGGTGACTACGGAGCCTCATTTGG
TATTGTCTTCCTTTGTAGTGTTGTTTATTTTACAATCCAGGGATTGTTCAGGCCATGTGTTTGCTTCTGG
GAACAATTTTAAAAAAAAACAAAAAAACGAAAAGCTTGAAGGACTGGGAGATGTGGAGCGACCTCCGGGT
GTGAGTGTGGCGTCATGGAAGGGCAGAGAAGCGGTTCTGACCACAGAGCTCCACAGCAAGTTGTGCCAAA
GGGCTGCACAGTGGTATCCAGGAACCTGACTAGCCCAAATAGCAAGTTGCATTTCTCACTGGAGCTGCTT
CAAAATCAGTGCATATTTTTTTGAGTTGCTCTTTTACTATGGGTTGCTAAAAAAAAAAAAAAAATTGGGA
AGTGAGCTTCAATTCTGTGGGTAAATGTGTGTTTGTTTCTCTTTGAATGTCTTGCCACTGGTTGCAGTAA
AAGTGTTCTGTATTCATTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000297894中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：383
MAEQQGRELEAECPVCWNPFNNTFHTPKMLDCCHSFCVECLAHLSLVTPARRRLLCPLCRQPTVLASGQPVTDL
PTDTAMLALLRLEPHHVILEGHQLCLKDQPKSRYFLRQPQVYTLDLGPQPGGQTGPPPDTASATVSTPILIPSH
HSLRECFRNPQFRIFAYLMAVILSVTLLLIFSIFWTKQFLWGVG
用于扩增序列RNF183的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc进行设计。
用于扩增RNF183的引物对实例包括下面这些：
正向SEQIDNO：384GAGAAGCTGGGCTGGAG(外显子3)
反向SEQIDNO：385CAGCCACACACGGGGA(外显子4)
正向SEQIDNO：386CAGCTGTGTGCTAAGAACAAAG(外显子3)
反向SEQIDNO：387GCCCTGCTGCTCAGCCATC(外显子4)
正向SEQIDNO：388GCAGAAGGCAGCGAGGAC(外显子3)
反向SEQIDNO：389GGCAGCAATCCAGCATTTTG(外显子4)
正向SEQIDNO：390CTGCGTGGAATGTCTGGCC(外显子4)
反向SEQIDNO：391CAAGTCAGTGACAGGCTGC(外显子4)
正向SEQIDNO：392GTCTACACGCTGGACCTTG(外显子4)
反向SEQIDNO：393GATGCGGAACTGAGGGTTG(外显子4)
正向SEQIDNO：394CTACCTGATGGCCGTCATC(外显子4)
反向SEQIDNO：395CCAGCAGCAACCGAAAAAG(外显子4)
正向SEQIDNO：396CATGCGTGCAGGGCTGCA(外显子1)
反向SEQIDNO：397GTGCTGCTCTCCCAGGG(外显子2)
正向SEQIDNO：398CCGTGGAATCGATTCCCAG(外显子2)
反向SEQIDNO：399CTGTTTCTCATATGGGTCATTCG(外显子3)
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测RNF183的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。其它的探针实例包括：
SEQIDNO：400
ATGGCTGAGCAGCAGGGCCGGGAGCTTGAGGCTGAGTGCCC
SEQIDNO：401GCCCACGGACACTGCCATGCTCGCCCTGCTCC
SEQIDNO：402
GGACCAGCCCAAGAGCCGCTACTTCCTGCGCCAGCCT
SEQIDNO：403CGCTGGACCTTGGCCCCCAGCCTGGGGGCCAG
SEQIDNO：404GTTCCTTTGGGGTGTGGGGTGAGTGCTG
用于检测RNF183核酸、用在微阵列上的探针具有如SEQIDNO：405
CAGTGGTATCCAGGAACCTGACTAGCCCAAATAGCAAGTTGCATTTCTCACTGGAGCTGC中所示的序列。
针对RNF183的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
实例21：SIRT6
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，SIRT6在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，SIRT6在原发子宫内膜癌组织中过表达，如实例2中描述的。通过实例4中描述的方法，令人惊讶地发现SIRT6在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明SIRT6可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
与SIRT6对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000269860中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：406
1GCTTCCGGCGGAAGCGGCCTCAACAAGGGAAACTTTATTGTTCCCGTGGGGCAGTCGAGG
61TCGGTGAATTACGCGGCGGGGCTGTCGCCGTACGCGGACAAGGGCAAGTGCGGCCTC
121CCGGAGATCTTCGACCCCCCGGAGGAGCTGGAGCGGAAGGTGTGGGAACTGGCGAGGCTG
181GTCTGGCAGTCTTCCAGTGTGGTGTTCCACACGGGTGCCGGCATCAGCACTGCCTCTGGC
241ATCCCCGACTTCAGGGACAAACTGGCAGAGCTCCACGGGAACATGTTTGTGGAAGAATGT
301GCCAAGTGTAAGACGCAGTACGTCCGAGACACAGTCGTGGGCACCATGGGCCTGAAGGCC
361ACGGGCCGGCTCTGCACCGTGGCTAAGGCAAGGGGGCTGCGAGCCTGCAGGGGAGAGCTG
421AGGGACACCATCCTAGACTGGGAGGACTCCCTGCCCGACCGGGACCTGGCACTCGCCGAT
481GAGGCCAGCAGATCCGGCCCAGCGGGAACCTGCCGCTGGCTACCAAGCGCCGGGGAGGCC
541GCCTGGTCATCGTCAACCTGCAGCCCACCAAGCACGACCGCCATGCTGACCTCCGCATCC
601ATGGCTACGTTGACGAGGTCACCCGGCTCATGAAGCACCTGGGGCTGGAGATCCCCG
661CCTGGGACGGCCCCCGTGTGCTGGAGAGGGCGCTGCCACCCCTGCCCCGCCCGCCCACCC
721CCAAGCTGGAGCCCAAGGAGGAATCTCCCACCCGGATCAACGGCTCTATCCCCGCCGGCC
781CCAAGCAGGAGCCCTGCGCCCAGCACAACGGCTCAGAGCCCGCCAGCCCCAAACGGGAGC
841GGCCCACCAGCCCTGCCCCCCACAGACCCCCCAAAAGGGTGAAGGCCAAGGCGGTCCCCA
901GCTGACCAGGGTGCTTGGGGAGGGTGGGGCTTTTTGTAGAAACTGTGGATTCTTTTTCTC
961TCGTGGTCTCACTTTGTTACTTGTTTCTGTCCCCGGGAGCCTCAGGGCTCTGAGAGCTGT
1021GCTCCAGGCCAGGGGTTACACCTGCCCTCCGTGGTCCCTCCCTGGGCTCCAGGGGCCTCT
1081GGTGCGGTTCCGGGAAGAAGCCACACCCCAGAGGTGACAGGTGAGCCCCTGCCACACCCC
1141AGCCTCTGACTTGCTGTGTTGTCCAGAGGTGAGGCTGGGCCCTCCCTGGTCTCCAGCTTA
1201AACAGGAGTGAACTCCCTCTGTCCCCAGGGCCTCCCTTCTGGGCCCCCTACAGCCCACCC
1261TACCCCTCCTCCATGGGCCCTGCAGGAGGGGAGACCCACCTT
1321GGGAGACGTGGGTCCACCAGGCTTCTGGAAAAGT
1381CCTCAATGCAATAAAAACAATTTCTTTCTTGCA。
起始密码子和终止密码子以及与微阵列探针对应的位置是用粗体表示的。
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000269860中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：407
1MSVNYAAGLSPYADKGKCGLPEIFDPPEELERKVWELARLVWQSSSVVFHTGAGISTASG
61IPDFRDKLAELHGNMFVEECAKCKTQYVRDTVVGTMGLKATGRLCTVAKARGLRACRGEL
121RDTILDWEDSLPDRDLALADEASRSGPAGTCRWLPSAGEAAWSSSTCSPPSTTAMLTSAS
181MATLTRS
用于扩增序列SIRT6的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc和/或Primer3进行设计。
用于扩增SIRT6的引物对实例包括下面这些：
正向SEQIDNO：408TTGTGGAAGAATGTGCCAAG
反向SEQIDNO：409CCTTAGCCACGGTGCAGAG
正向SEQIDNO：410TCTTCCAGTGTGGTGTTCCA
反向SEQIDNO：411TTGGCACATTCTTCCACAAA
正向SEQIDNO：412AGCTGAGGGACACCATCCTA
反向SEQIDNO：413GCAGGTTGACGATGACCAG
正向SEQIDNO：414GCTTCCTGGTCAGCCAGA
反向SEQIDNO：415ATGTACCCAGCGTGATGGAC
正向SEQIDNO：416GCTTCCTGGTCAGCCAGA
反向SEQIDNO：417CTAGGATGGTGTCCCTCAGC
正向SEQIDNO：418GAGAGCTGAGGGACACCATC
反向SEQIDNO：419GTACCCAGCGTGATGGACAG
正向SEQIDNO：420AGGATGTCGGTGAATTACGC
反向SEQIDNO：421AAAGGTGGTGTCGAACTTGG
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测SIRT6的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。其它的探针实例包括：
SEQIDNO：422TGTAAGACGCAGTACGTCCG
SEQIDNO：423GACTTCAGGGACAAACTGGC
SEQIDNO：424ACTGGGAGGACTCCCTGC
SEQIDNO：425TGTAAGACGCAGTACGTCCG
SEQIDNO：426TGTAAGACGCAGTACGTCCG
SEQIDNO：427TAGACTGGGAGGACTCCCTG
SEQIDNO：428GAGTCTGGACCATGGAGGAG。
用于检测SIRT6核酸、用在微阵列上的探针具有如SEQIDNO：429GAAGTGGGGGATCAGTAGAGGCTTGCACTGCCTTTGGGGCTGGAGGGAGA中所示的序列。
针对SIRT6的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
抗SIRT6的抗体包括，但不局限于，来自CellSignallingTechnology的，对抗C-端的兔多克隆抗-SIRT6抗体Cat#2590；以及来自abnova的，针对部分重组SIRT6氨基酸141～251产生的小鼠单克隆抗体Catalog#：H00051548-M01。
实例22：TJP3
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，TJP3，紧密连接蛋白3(闭锁小带3)，也称为MGC119546、ZO-3、ZO3，在子宫内膜癌原发组织中过表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，TJP3在原发子宫内膜癌组织中过表达，如实例2中描述的。通过实例4中描述的方法，令人惊讶地发现TJP3在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中过表达。实例5表明TJP3可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
TJP3(ZO-3)最初被鉴定为与ZO-1免疫共沉淀的130kDa蛋白质。它是MAGUK蛋白(膜相关性鸟苷酸激酶样同源物)的成员。这些蛋白质牵涉到称为紧密连接部(tightjunctions)的细胞表面特定区域处超分子复合体的形成和维持。紧密连接部位于单层上皮细胞侧膜最顶端部分上，并被认为与屏障和栅栏功能有关。
对编码MAGUK蛋白的cDNA进行克隆和测序，结果显示它们全部都具有三个PDZ结构域(PDZ1～-3)、一个SH3结构域和一个鸟苷酸激酶样(GUK)结构域，这些结构域以这种顺序从它们的NH2末端出发(PMID：10966866)。在这些结构域当中，PDZ结构域结合到各种蛋白质的COOH-末端，尤其完整膜蛋白，大多数以缬氨酸结束。因而，MAGUK可以使质膜细胞质表面处的多个完整膜蛋白交联从而形成特定膜结构域。ZO-3还被报道与ZO-1缔合但不与ZO-2缔合，但负责ZO-3/ZO-1相互作用的结构域仍未被确认。ZO-3也被证明可以直接地结合到闭合蛋白的胞浆结构域上(Haskins等人，1998)。
与TJP3对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000262968中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：430
ATGAACCTGTGTGGCCTCATGCCCATCTTCCCCGCTCCCCTCGACCAGGTGGCTGACATGGAGGAGCTGA
CCATCTGGGAACAGCACACGGCCACACTGTCCAAGGACCCCCGCCGGGGCTTTGGCATTGCGATCTCTGG
AGGCCGAGACCGGCCCGGTGGATCCATGGTTGTATCTGACGTGGTACCTGGAGGGCCGGCGGAGGGCAGG
CTACAGACAGGCGACCACATCGTCATGGTGAACGGGGTTTCCATGGAGAATGCCACCTCCGCGTTTGCCA
TTCAGATACTCAAGACCTGCACCAAGATGGCCAACATCACAGTGAAACGTCCCCGGAGGATCCACCTGCC
CGCCACCAAAGCCAGCCCCTCCAGCCCAGGGCGCCAGGACTCGGATGAAGACGATGGGCCCCAGCGGGTG
GAGGAGGTGGACCAGGGCCGGGGCTATGACGGCGACTCATCCAGTGGCTCCGGCCGCTCCTGGGACGAGC
GCTCCCGCCGGCCGAGGCCTGGTCGCCGGGGCCGGGCCGGCAGCCATGGGCGTAGGAGCCCAGGTGGTGG
CTCTGAGGCCAACGGGCTGGCCCTGGTGTCCGGCTTTAAGCGGCTGCCACGGCAGGACGTGCAGATGAAG
CCTGTGAAGTCAGTGCTGGTGAAGAGGAGAGACAGCGAAGAGTTTGGCGTCAAGCTGGGCAGTCAGATCT
TCATCAAGCACATTACAGATTCGGGCCTGGCTGCCCGGCACCGTGGGCTGCAGGAAGGAGATCTCATTCT
ACAGATCAACGGGGTGTCTAGCCAGAACCTGTCACTGAACGACACCCGGCGACTGATTGAGAAGTCAGAA
GGGAAGCTAAGCCTGCTGGTGCTGAGAGATCGTGGGCAGTTCCTGGTGAACATTCCGCCTGCTGTCAGTG
ACAGCGACAGCTCGCCATTGGAGGAAGGCGTGACCATGGCTGATGAGATGTCCTCTCCCCCTGCAGACAT
CTCGGACCTCGCCTCGGAGCTATCGCAGGCACCACCATCCCACATCCCACCACCACCCCGGCATGCTCAG
CGGAGCCCCGAGGCCAGCCAGACCGACTCTCCCGTGGAGAGTCCCCGGCTTCGGCGGGAAAGTTCAGTAG
ATTCCAGAACCATCTCGGAACCAGATGAGCAACGGTCAGAGTTGCCCAGGGAAAGCAGCTATGACATCTA
CAGAGTGCCCAGCAGTCAGAGCATGGAGGATCGTGGGTACAGCCCCGACACGCGTGTGGTCCGCTTCCTC
AAGGGCAAGAGCATCGGGCTGCGGCTGGCAGGGGGCAATGACGTGGGCATCTTCGTGTCCGGGGTGCAGG
CGGGCAGCCCGGCCGACGGGCAGGGCATCCAGGAGGGAGATCAGATTCTGCAGGTGAATGACGTGCCATT
CCAGAACCTGACACGGGAGGAGGCAGTGCAGTTCCTGCTGGGGCTGCCACCAGGCGAGGAGATGGAGCTG
GTGACGCAGAGGAAGCAGGACATTTTCTGGAAAATGGTGCAGTCCCGCGTGGGTGACTCCTTCTACATCC
GCACTCACTTTGAGCTGGAGCCCAGTCCACCGTCTGGCCTGGGCTTCACCCGTGGCGACGTCTTCCACGT
GCTGGACACGCTGCACCCCGGCCCCGGGCAGAGCCACGCACGAGGAGGCCACTGGCTGGCGGTGCGCATG
GGTCGTGACCTGCGGGAGCAAGAGCGGGGCATCATTCCCAACCAGAGCAGGGCGGAGCAGCTGGCCAGCC
TGGAAGCTGCCCAGAGGGCCGTGGGAGTCGGGCCCGGCTCCTCCGCGGGCTCCAATGCTCGGGCCGAGTT
CTGGCGGCTGCGGGGTCTTCGTCGAGGAGCCAAGAAGACCACTCAGCGGAGCCGTGAGGACCTCTCAGCT
CTGACCCGACAGGGCCGCTACCCGCCCTACGAACGAGTGGTGTTGCGAGAAGCCAGTTTCAAGCGCCCGG
TAGTGATCCTGGGACCCGTGGCCGACATTGCTATGCAGAAGTTGACTGCTGAGATGCCTGACCAGTTTGA
AATCGCAGAGACTGTGTCCAGGACCGACAGCCCCTCCAAGATCATCAAACTAGACACCGTGCGGGTGATT
GCAGAAAAAGACAAGCATGCGCTCCTGGATGTGACCCCCTCCGCCATCGAGCGCCTCAACTATGTGCAGT
ACTACCCCATTGTGGTCTTCTTCATCCCCGAGAGCCGGCCGGCCCTCAAGGCACTGCGCCAGTGGCTGGC
GCCTGCCTCCCGCCGCAGCACCCGTCGCCTCTACGCACAAGCCCAGAAGCTGCGAAAACACAGCAGCCAC
CTCTTCACAGCCACCATCCCTCTGAATGGCACGAGTGACACCTGGTACCAGGAGCTCAAGGCCATCATTC
GAGAGCAGCAGACGCGGCCCATCTGGACGGCGGAAGATCAGCTGGATGGCTCCTTGGAGGACAACCTAGA
CCTCCCTCACCACGGCCTGGCCGACAGCTCCGCTGACCTCAGCTGCGACAGCCGCGTTAACAGCGACTAC
GAGACGGACGGCGAGGGCGGCGCGTACACGGATGGCGAGGGCTACACAGACGGCGAGGGGGGGCCCTACA
CGGATGTGGATGATGAGCCCCCGGCTCCAGCCCTGGCCCGGTCCTCGGAGCCCGTGCAGGCAGATGAGTC
CCAGAGCCCGAGGGATCGTGGGAGAATCTCGGCTCATCAGGGGGCCCAGGTGGACAGCCGCCACCCCCAG
GGACAGTGGCGACAGGACAGCATGCGAACCTATGAACGGGAAGCCCTGAAGAAAAAGTTTATGCGAGTAC
ATGATGCGGAGTCCTCCGATGAAGACGGCTATGACTGGGGTCCGGCCACTGACCTGTGA
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000262968中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：431
MNLCGLMPIFPAPLDQVADMEELTIWEQHTATLSKDPRRGFGIA
ISGGRDRPGGSMVVSDVVPGGPAEGRLQTGDHIVMVNGVSMENATSAFAIQILKTCTK
MANITVKRPRRIHLPATKASPSSPGRQDSDEDDGPQRVEEVDQGRGYDGDSSSGSGRS
WDERSRRPRPGRRGRAGSHGRRSPGGGSEANGLALVSGFKRLPRQDVQMKPVKSVLVK
RRDSEEFGVKLGSQIFIKHITDSGLAARHRGLQEGDLILQINGVSSQNLSLNDTRRLI
EKSEGKLSLLVLRDRGQFLVNIPPAVSDSDSSPLEEGVTMADEMSSPPADISDLASEL
SQAPPSHIPPPPRHAQRSPEASQTDSPVESPRLRRESSVDSRTISEPDEQRSELPRES
SYDIYRVPSSQSMEDRGYSPDTRVVRFLKGKSIGLRLAGGNDVGIFVSGVQAGSPADG
QGIQEGDQILQVNDVPFQNLTREEAVQFLLGLPPGEEMELVTQRKQDIFWKMVQSRVG
DSFYIRTHFELEPSPPSGLGFTRGDVFHVLDTLHPGPGQSHARGGHWLAVRMGRDLRE
QERGIIPNQSRAEQLASLEAAQRAVGVGPGSSAGSNARAEFWRLRGLRRGAKKTTQRS
REDLSALTRQGRYPPYERVVLREASFKRPVVILGPVADIAMQKLTAEMPDQFEIAETV
SRTDSPSKIIKLDTVRVIAEKDKHALLDVTPSAIERLNYVQYYPIVVFFIPESRPALK
ALRQWLAPASRRSTRRLYAQAQKLRKHSSHLFTATIPLNGTSDTWYQELKAIIREQQT
RPIWTAEDQLDGSLEDNLDLPHHGLADSSADLSCDSRVNSDYETDGEGGAYTDGEGYT
DGEGGPYTDVDDEPPAPALARSSEPVQADESQSPRDRGRISAHQGAQVDSRHPQGQWRQDSMRTYEREALKKKF
MRVHDAESSDEDGYDWGPATDL
用于扩增序列ENST00000262968的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc和/或Primer3进行设计。
用于扩增TJP3的引物对实例包括：
正向SEQIDNO：432CCCTCGACCAGGTGGCTGAC(外显子1)
反向SEQIDNO：433CCTCCAGAGATCGCAATGC(外显子2)
正向SEQIDNO：434GTATCTGACGTGGTACCTG(外显子2)
反向SEQIDNO：435GGCAAACGCGGAGGTGGCATTC(外显子3)
正向SEQIDNO：436CGGGGTTTCCATGGAGAATG(外显子3)
反向SEQIDNO：437GCGGGCAGGTGGATCCTCC(外显子4)
正向SEQIDNO：438GCAGGACGTGCAGATGAAGC(外显子4)
反向SEQIDNO：439CCCGAATCTGTAATGTGCTTG(外显子5)
正向SEQIDNO：440GTGGGCTGCAGGAAGGAGATC(外显子5)
反向SEQIDNO：441GAACTGCCCACGATCTCTCAGC(外显子6)
正向SEQIDNO：442GATCGTGGGCAGTTCCTGG(外显子6)
反向SEQIDNO：443GATGTCTGCAGGGGGAGAGG(外显子7)
正向SEQIDNO：444CACCCCGGCATGCTCAGCG(外显子7)
反向SEQIDNO：445CCGAGATGGTTCTGGAATC(外显子8)
正向SEQIDNO：446GAGTCCCCGGCTTCGGCGG(外显子8)
反向SEQIDNO：447CGATCCTCCATGCTCTGACTG(外显子9)
正向SEQIDNO：448GTGCAGGCGGGCAGCCCG(外显子10)
反向SEQIDNO：449GTCCTGCTTCCTCTGCGTC(外显子11)
正向SEQIDNO：450CGAGAGCAGCAGACGCGGCC
反向SEQIDNO：451GAGGTCAGCGGAGCTGTCG
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测TJP3的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。
其它的探针实例包括：
SEQIDNO：452
CAGGGACAGTGGCGACAGGACAGCATGCGAACCTATGAACGG
GAAGCCCTGAAGAAAAAG
SEQIDNO：453
GAACAGCACACGGCCACACTGTCCAAGGACCCCCGCCGGGGC
SEQIDNO：454
ACCAAGATGGCCAACATCACAGTGAAACGTCCCCGGAGGATCC
ACCTGCCCGCC
SEQIDNO：455
CAGTGACAGCGACAGCTCGCCATTGGAGGAAGGCGTGACCATG
GCTGATGAGAT
SEQIDNO：456
CGAGTGGTGTTGCGAGAAGCCAGTTTCAAGCGCCCGGTAGTGA
TCCTGGGACCC
针对TJP3的其它探针在本领域中是已知的，和/或容易被技术人员设计出。
抗TJP3的抗体包括但不局限于，例如购自Abnova的Cat#H00027134-A01，它为针对具有下面序列的部分重组TJP3产生的小鼠多克隆抗体：SEQIDNO：457DEPPAPALARSSEPVQADESQSPRDRGRISAHQGAQVDSRHPQGQWRQDSMRTYEREALKKKFMRVHDAESSDEDGYDWGPATDL(NP_055243，氨基酸868～953)；购自LifeSpanBiosciences的Cat#LS-C18593，它是对抗从人TJP3(ZO-3)蛋白质C端衍生的合成肽的兔多克隆抗体；以及购自LifeSpanBiosciences的Cat#LS-C50518，它是对抗从人TJP3(ZO-3)蛋白质C端衍生的合成肽的兔多克隆抗体。
实例23：EFEMP2
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，EFEMP2，也称为FBLN4、MBP1和UPH1，在子宫内膜癌原发组织中低表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，EFEMP2在原发子宫内膜癌组织中低表达，如实例2中描述的。通过实例4中描述的方法，令人惊讶地发现EFEMP2在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中低表达。实例5表明EFEMP2可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
ENSG00000172638：仅一种转录物
与EFEMP2对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000307998中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：458
GGGGCG
CTTCCTGGGGCCGCGCGTCCAGGGAGCTGTGCCGTCCGCCCGTCCGTCTGCCCGCAGGCATTGCCCGAG
C
CAGCCGAGCCGCCAGAGCCGCGGGCCGCGGGGGTGTCGCGGGCCCAACCCCAGGATGCTCCCCTGCGCC
T
CCTGCCTACCCGGGTCTCTACTGCTCTGGGCGCTGCTACTGTTGCTCTTGGGATCAGCTTCTCCTCAGG
A
TTCTGAAGAGCCCGACAGCTACACGGAATGCACAGATGGCTATGAGTGGGACCCAGACAGCCAGCACTG
C
CGGGATGTCAACGAGTGTCTGACCATCCCTGAGGCCTGCAAGGGGGAAATGAAGTGCATCAACCACTAC
G
GGGGCTACTTGTGCCTGCCCCGCTCCGCTGCCGTCATCAACGACCTACACGGCGAGGGACCCCCGCCAC
C
AGTGCCTCCCGCTCAACACCCCAACCCCTGCCCACCAGGCTATGAGCCCGACGATCAGGACAGCTGTGT
G
GATGTGGACGAGTGTGCCCAGGCCCTGCACGACTGTCGCCCCAGCCAGGACTGCCATAACTTGCCTGGC
T
CCTATCAGTGCACCTGCCCTGATGGTTACCGCAAGATCGGGCCCGAGTGTGTGGACATAGACGAGTGCC
G
CTACCGCTACTGCCAGCACCGCTGCGTGAACCTGCCTGGCTCCTTCCGCTGCCAGTGCGAGCCGGGCTT
C
CAGCTGGGGCCTAACAACCGCTCCTGTGTTGATGTGAACGAGTGTGACATGGGGGCCCCATGCGAGCAG
C
GCTGCTTCAACTCCTATGGGACCTTCCTGTGTCGCTGCCACCAGGGCTATGAGCTGCATCGGGATGGCT
T
CTCCTGCAGTGATATTGATGAGTGTAGCTACTCCAGCTACCTCTGTCAGTACCGCTGCGTCAACGAGCC
A
GGCCGTTTCTCCTGCCACTGCCCACAGGGTTACCAGCTGCTGGCCACACGCCTCTGCCAAGACATTGAT
G
AGTGTGAGTCTGGTGCGCACCAGTGCTCCGAGGCCCAAACCTGTGTCAACTTCCATGGGGGCTACCGCT
G
CGTGGACACCAACCGCTGCGTGGAGCCCTACATCCAGGTCTCTGAGAACCGCTGTCTCTGCCCGGCCTC
C
AACCCTCTATGTCGAGAGCAGCCTTCATCCATTGTGCACCGCTACATGACCATCACCTCGGAGCGGAGC
G
TGCCCGCTGACGTGTTCCAGATCCAGGCGACCTCCGTCTACCCCGGTGCCTACAATGCCTTTCAGATCC
G
TGCTGGAAACTCGCAGGGGGACTTTTACATTAGGCAAATCAACAACGTCAGCGCCATGCTGGTCCTCGC
C
CGGCCGGTGACGGGCCCCCGGGAGTACGTGCTGGACCTGGAGATGGTCACCATGAATTCCCTCATGAGC
T
ACCGGGCCAGCTCTGTACTGAGGCTCACCGTCTTTGTAGGGGCCTACACCTTCTGAGGAGCAGGAGGGA
G
CCACCCTCCCTGCAGCTACCCTAGCTGAGGAGCCTGTTGTGAGGGGCAGAATGAGAAAGGCAATAAAGG
G
AGAAAGAAAGTCCTGGTGGCTGAGGTGGGCGGGTCACACTGCAGGAAGCCTCAGGCTGGGGCAGGGTGG
C
ACTTGGGGGGGCAGGCCAAGTTCACCTAAATGGGGGTCTCTATATGTTCAGGCCCAGGGGCCCCCATTG
A
CAGGAGCTGGGAGCTCTGCACCACGAGCTTCAGTCACCCCGAGAGGAGAGGAGGTAACGAGGAGGGCGG
A
CTCCAGGCCCCGGCCCAGAGATTTGGACTTGGCTGGCTTGCAGGGGTCCTAAGAAACTCCACTCTGGAC
A
GCGCCAGGAGGCCCTGGGTTCCATTCCTAACTCTGCCTCAAACTGTACATTTGGATAAGCCCTAGTAGT
T
CCCTGGGCCTGTTTTTCTATAAAACGAGGCAACTGGACTGTT
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000309953中列出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：459
MLPCASCLPGSLLLWALLLLLLGSASPQDSEEPDSYTECTDGYE
WDPDSQHCRDVNECLTIPEACKGEMKCINHYGGYLCLPRSAAVINDLHGEGPPPPVPP
AQHPNPCPPGYEPDDQDSCVDVDECAQALHDCRPSQDCHNLPGSYQCTCPDGYRKIGP
ECVDIDECRYRYCQHRCVNLPGSFRCQCEPGFQLGPNNRSCVDVNECDMGAPCEQRCF
NSYGTFLCRCHQGYELHRDGFSCSDIDECSYSSYLCQYRCVNEPGRFSCHCPQGYQLL
ATRLCQDIDECESGAHQCSEAQTCVNFHGGYRCVDTNRCVEPYIQVSENRCLCPASNP
LCREQPSSIVHRYMTITSERSVPADVFQIQATSVYPGAYNAFQIRAGNSQGDFYIRQI
NNVSAMLVLARPVTGPREYVLDLEMVTMNSLMSYRASSVLRLTVFVGAYTF
用于扩增EFEMP2的引物对实例包括下面这些：
正向SEQIDNO：460TGCTCTTGGGATCAGCTTCT
反向SEQIDNO：461CCTCAGGGATGGTCAGACAC
正向SEQIDNO：462TGCCCACCAGGCTATGAG
反向SEQIDNO：463CAGGCAAGTTATGGCAGTCC
正向SEQIDNO：464AACTTGCCTGGCTCCTATCA
反向SEQIDNO：465GTGCTGGCAGTAGCGGTAG
正向SEQIDNO：466GGCCTAACAACCGCTCCT
反向SEQIDNO：467CGACACAGGAAGGTCCCATA
正向SEQIDNO：468TATGGGACCTTCCTGTGTCG
反向SEQIDNO：469GATGCAGCGGTACTGACAGA
正向SEQIDNO：470GTCAGTACCGCTGCATCAAC
反向SEQIDNO：471CGCACCAGACTCACACTCAT
正向SEQIDNO：472GTGGAGCCCTACATCCAGGT
反向SEQIDNO：473TCCGAGGTGATGGTCATGTA
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测EFEMP2的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。其它的探针实例包括：
用在微阵列上的探针具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：474
TTCATCCATTGTGCACCGCTACATGACCATCACCTCGGAGCGGA
GCGTGC
SEQIDNO：475GAAGAGCCCGACAGCTACAC
SEQIDNO：476CAGGCAAGTTATGGCAGTCC
SEQIDNO：477CCTGATGGTTACCGCAAGAT
SEQIDNO：478GTGAACGAGTGTGACATGGG
SEQIDNO：479ATGGCTTCTCCTGCAGTGAT
SEQIDNO：480ACGCCTCTGCCAAGACATT
SEQIDNO：481ATGTCGAGAGCAGCCTTCAT
针对EFEMP2的抗体包括，抗全长人EFEMP2的小鼠抗人EFEMP2多克隆抗体，未标记，Cat#H00030008-B01；抗部分蛋白质26aa-443aa的抗-EFEMP2单克隆抗体，未标记，克隆2C8Cat#H00030008-M01；以及抗从人EFEMP2内部区域衍生的合成肽的兔抗人EFEMP2多克隆抗体，未标记，Cat#ab74873。
实例24：SOCS2
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，SOCS2，也称为CIS2、Cish2、SOCS-2、SSI-2、SSI2和STATI2，在子宫内膜癌原发组织中低表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，SOCS2在原发子宫内膜癌组织中低表达，如实例2中描述的。通过实例4中描述的方法，令人惊讶地发现SOCS2在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中低表达。实例5表明SOCS2可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
与SOCS2对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000340600中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：482
1AGCCGCGGCCTCAACTAAAAGTGGCCATTGACCTTTCAAGCTTTCGAGCAGTGATGCAAT
61AGAATAGTATTTCAAAGAAAAATGCTTATCGAAATTTTGGATCCGGTTTTCCCGTGATTG
121TTAAGGGTTTCTTTTAAAAAGTAGGTCACATTTCAAGTAGGTCATATTTCGGGGGCGGGT
181GCGCAGACAAGGAGATGAGTTTCCACTAAGGCCAGGGGGCCTCCAACGGGGTTGGAGGTG
241AGAATCCCAGGTAGGGTAGAGGTGCCGAGATCCTTCCGAATCCCAGCCCTGGGGCGTCAG
301CCCTGCAGGGAATGGCAGAGACACTCTCCGGACTGAGGGAACCGAGGCCAGTCACCAAGC
361CCCTTCCGGGCGCGCAGGCGATCAGTGGGTGACCGCGGCTGCGAGGGACTTTGTCATCCG
421TCCTCCAGGATCTGGGGAGAAAGAGCCCCATCCCTTCTCTCTCTGCCACCATTTCGGACA
481CCCCGCAGGGACTCGTTTTGGGATTCGCACTGACTTCAAGGAAGGACGCGAACCCTTCTC
541TGACCCCAGCTCGGGCGGCCACCTGTCTTTGCCGCGGTGACCCTTCTCTCACCCTGC
601GGTGCCTTGAGCCCTCCGGGAATGGCGGGGAAGGGACGCGGAGCCAGTGGGGGACCGCGG
661GGTCGGCGGAGGAGCCATCCCCGCAGGCGGCGCGTCTGGCGAAGGCCCTGCGGGAGCTCG
721GTCAGACAGGATGGTACTGGGGAAGTATGACTGTTAATGAAGCCAAAGAGAAATTAAAAG
781AGGCACCAGAAGGAACTTTCTTGATTAGAGATAGCTCGCATTCAGACTACCTACTAACAA
841TATCTGTTAAAACATCAGCTGGACCAACTAATCTTCGAATCGAATACCAAGACGGAAAAT
901TCAGATTGGACTCTATCATATGTGTCAAATCCAAGCTTAAACAATTTGACAGTGTGGTTC
961ATCTGATCGACTACTATGTTCAGATGTGCAAGGATAAGCGGACAGGTCCAGAAGCCCCCC
1021GGAACGGCACTGTTCACCTTTATCTGACCAAACCGCTCTACACGTCAGCACCATCTCTGC
1081AGCATCTCTGTAGGCTCACCATTAACAAATGTACCGGTGCCATCTGGGGACTGCCTTTAC
1141CAACAAGACTAAAAGATTACTTGGAAGAATATAAATTCCAGGTAATGTTTCTCTTTT
1201TTTAAACATGTCTCACATAGAGTATCTCCGAATGCAGCTATGTAAAAGAGAACCAAAACT
1261TGAGTGCTCTGGATAACTATATGGAATGCTTTCTAAGAACAGCTGAAGCTAATCTAATTT
1321AAATTTAACAGCTTGAAGAGGTAGCTAGGTGTTTAAAGTTCCTCCAGATACTTTTACCTG
1381AGTGATGCTTCCCTTCCTAAGGCTGACCAAGACCTGTTGATCCTTTTAGATTAAAAATAA
1441AATGTCGCATGTAAAGGCTGAAGTCGCGTTTTATCAGAATGCCTTGCCTTCTTAGGTTCT
1501TTTCCATTATGTCAAAGGTCCAGGCTCCAGTAGGAGAGAAAGAACTCCTCATAGGAATAC
1561TGAAGAAGTGGGAAGGAACCAAGCTGACACAGGCCTCACTGCAATTTGATATGCCTGCTG
1621ATCAGAGTCTCTTGGGCATTTTATATTTTGCATTCTGATGTACCTAGGAGTTTTGTTAAA
1681CAGATGATGTATGTGAGTATTTATCCCATTTTATGCAATTAACCAAATCAACCAAAAAAA
1741GTGACCATGAAGTCCTGTATTTGTCTTTTTACTACATGTAGGAACTCTCATGTGAATGAG
1801TACTGTAGTAATCCATTCTATGGGAGCCTTATTTCAGAAATATTTCAAACTGGTGCAAAT
1861GGAAAAGACTTTCTCTTTTCCTTTAAAGCTAAAGACAAGAATATCATGCTATACAGGTGC
1921AACTCAATCCCCGTTAATAAAAACCAATGTAGGTATAGGCATTCTACCCTTTGAAATAGC
1981TGTGTCCCAACCTGTTGCCATTGATTTTTTGGAAATGGCTTTAGAAATATCCAAGTTGTC
2041CTTGAATTGTCTAACCATGGACATAAACAGTTGTCTCCCTTCTACTGTGTAGAATACTTT
2101GACTTAATTTTCTTCCAGATACAGGGGGATACCTGCCTGTTTTTCAAAGTGTTTATTTAC
2161TGCTGTTACTATTTGATTAGAATGTATTAAATAAAAAAAACCTGATTTCT
起始密码子和终止密码子是用粗体表示的。
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000339428中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：483
1MTLRCLEPSGNGGEGTRSQWGTAGSAEEPSPQAARLAKALRELGQTGWYWGSMTVNEAKE
61KLKEAPEGTFLIRDSSHSDYLLTISVKTSAGPTNLRIEYQDGKFRLDSIICVKSKLKQFD
121SVVHLIDYYVQMCKDKRTGPEAPRNGTVHLYLTKPLYTSAPSLQHLCRLTINKCTGAIWG
181LPLPTRLKDYLEEYKFQV
用于扩增SOCS2的引物对实例包括下面这些：
正向SEQIDNO：484AGTCACCAAGCCCCTTCC
反向SEQIDNO：485GCTCTTTCTCCCCAGATCCT
正向SEQIDNO：486GGGACTGCCTTTACCAACAA
反向SEQIDNO：487TTTACATAGCTGCATTCGGAGA
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的(例如，使用OligoCalc和/或Primer3)。
用于检测SOCS2的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。其它的探针实例包括：
用在微阵列上的探针具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：488
AGTGTGGTTCATCTGATCGACTACTATGTTCAGATGTGCAAGGA
TAAGCGGACAGGTCCA
SEQIDNO：489GACTTTGTCATCCGTCCTCC
SEQIDNO：490ACTTGGAAGAATATAAATTCCAGGT。
针对SOCS2的抗体包括，但不局限于，抗部分蛋白质99aa-198aa的小鼠抗人SOCS2多克隆抗体，未标记，Cat#H00008835-A01；抗部分蛋白质99aa-198aa的小鼠抗人SOCS2单克隆抗体，未标记，克隆3E7Cat#H00008835-M01；对抗蛋白质C端部分的兔抗人SOCS2多克隆抗体，未标记，Cat#ab74533。
实例25：DCN
通过实例1中描述的微阵列实验发现，与正常子宫内膜组织相比，DCN，也称为CSCD、DSPG2、PG40、PGII、PGS2和SLRR1B，在子宫内膜癌原发组织中低表达。利用RT-PCR的进一步研究证明，与正常子宫内膜组织相比，DCN在原发子宫内膜癌组织中低表达，如实例2中描述的。通过实例4中描述的方法，令人惊讶地发现DCN在从患有子宫内膜癌的患者子宫液体(例如，抽吸物)中获取的样本中低表达。实例5表明DCN可以与其它生物标记物组合从而获得用于诊断子宫内膜癌的优良的预测能力。
基因ENSG00000011465有六种转录物，但仅其中的4种与我们的阵列探针杂交，下面的那些：
与DCN对应的mRNA序列在ENSEMBL登录号ENST00000052754中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：491
1GAATCTACAATAAGACAAATTTCAAATCAAGTTGCTCCACTATACTGCATAAGCAGTTTA
61GAATCTTAAGCAGATGCAAAAAGAATAAAGCAAATGGGAGGAAAAAAAAGGCCGATAAAG
121TTTCTGGCTACAATACAAGAGACATATCATTACCATATGATCTAATGTGGGTGTCAGCCG
181GATTGTGTTCATTGAGGGAAACCTTATTT
241TACCCCCTCCTCCTTTCCACACCTGCAAACTCT
301TTTACTTGGGCTGAATATTTAGTGTAATTACATCTCAGCTTTGAGGGCTCCTGTGGCAAA
361TTCCCGGATTAAAAGGTTCCCTGGTTGTGAAAATACATGAGATAAATCATGAAGGCCACT
421ATCATCCTCCTTCTGCTTGCACAAGTTTCCTGGGCTGGACCGTTTCAACAGAGAGGCTTA
481TTTGACTTTATGCTAGAAGATGAGGCTTCTGGGATAGGCCCAGAAGTTCCTGATGACCGC
541GACTTCGAGCCCTCCCTAGGCCCAGTGTGCCCCTTCCGCTGTCAATGCCATCTTCGAGTG
601GTCCAGTGTTCTGATTTGGGTCTGGACAAAGTGCCAAAGGATCTTCCCCCTGACACAACT
661CTGCTAGACCTGCAAAACAACAAAATAACCGAAATCAAAGATGGAGACTTTAAGAACCTG
721AAGAACCTTCACGCATTGATTCTTGTCAACAATAAAATTAGCAAAGTTAGTCCTGGAGCA
781TTTACACCTTTGGTGAAGTTGGAACGACTTTATCTGTCCAAGAATCAGCTGAAGGAATTG
841CCAGAAAAAATGCCCAAAACTCTTCAGGAGCTGCGTGCCCATGAGAATGAGATCACCAAA
901GTGCGAAAAGTTACTTTCAATGGACTGAACCAGATGATTGTCATAGAACTGGGCACCAAT
961CCGCTGAAGAGCTCAGGAATTGAAAATGGGGCTTTCCAGGGAATGAAGAAGCTCTCCTAC
1021ATCCGCATTGCTGATACCAATATCACCAGCATTCCTCAAGGTCTTCCTCCTTCCCTTACG
1081GAATTACATCTTGATGGCAACAAAATCAGCAGAGTTGATGCAGCTAGCCTGAAAGGACTG
1141AATAATTTGGCTAAGTTGGGATTGAGTTTCAACAGCATCTCTGCTGTTGACAATGGCTCT
1201CTGGCCAACACGCCTCATCTGAGGGAGCTTCACTTGGACAACAACAAGCTTACCAGAGTA
1261CCTGGTGGGCTGGCAGAGCATAAGTACATCCAGGTTGTCTACCTTCATAACAACAATATC
1321TCTGTAGTTGGATCAAGTGACTTCTGCCCACCTGGACACAACACCAAAAAGGCTTCTTAT
1381TCGGGTGTGAGTCTTTTCAGCAAACCCGGTCCAGTACTGGGAGATACAGCCATCCACCTTC
1441AGATGTGTCTACGTGCGCTCTGCCATTCAACTCGGAAACTATAAGTTCTCAAGAAAG
1501CCCTCATTTTTATAACCTGGCAAAATCTTGTTAATGTCATTGCTAAAAAATAAATAAAAG
1561CTAGATACTGGAAACCTAACTGCAATGTGGATGTTTTACCCACATGACTTATTATGCATA
1621AAGCCAAATTTCCAGTTTAAGTAATTGCCTACAATAAAAAGAAATTTTGCCTGCCATTTT
1681CAGAATCATCTTTTGAAGCTTTCTGTTGATGTTAACTGAGCTACTAGAGATATTCTTATT
1741TCACTAAATGTAAAATTTGGAGTAAATATATATGTCAATATTTAGTAAAGCTTTTCTTTT
1801TTAATTTCCAGGAAAAAATAAAAAGAGTATGAGTCTTCTGTAATTCATTGAGCAGTTAGC
1861TCATTTGAGATAAAGTCAAATGCCAAACACTAGCTCTGTATTAATCCCCATCATTACTGG
1921TAAAGCCTCATTTGAATGTGTGAATTCAATACAGGCTATGTAAAATTTTTACTAATGTCA
1981TTATTTTGAAAAAATAAATTTAAAAATACATTCAAAATTACTATTGTATACAAGCTTAAT
2041TGTTAATATTCCCTAAACACAATTTTATGAAGGGAGAAGACATTGGTTTGTTGACAATAA
2101CAGTACATCTTTTCAAGTTCTCAGCTATTTCTTCTACCTCTCCCTATCTTACATTTGAGT
2161ATGGTAACTTATGTCATCTATGTTGAATGTAAGCTTATAAAGCACAAAGCATACATTTCC
2221TGACTGGTCTAGAGAACTGATGTTTCAATTTACCCCTCTGCTAAATAAATATTAAAACTA
2281TCATGTG
终止密码子以及与微阵列探针对应的位置是用粗体表示的。
对应的氨基酸序列在ENSEMBL登录号ENSP00000052754中给出，并具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：492
1MKATIILLLLAQVSWAGPFQQRGLFDFMLEDEASGIGPEVPDDRDFEPSLGPVCPFRCQC
61HLRVVQCSDLGLDKVPKDLPPDTTLLDLQNNKITEIKDGDFKNLKNLHALILVNNKISKV
121SPGAFTPLVKLERLYLSKNQLKELPEKMPKTLQELRAHENEITKVRKVTFNGLNQMIVIE
181LGTNPLKSSGIENGAFQGMKKLSYIRIADTNITSIPQGLPPSLTELHLDGNKISRVDAAS
241LKGLNNLAKLGLSFNSISAVDNGSLANTPHLRELHLDNNKLTRVPGGLAEHKYIQVVYLH
301NNNISVVGSSDFCPPGHNTKKASYSGVSLFSNPVQYWEIQPSTFRCVYVRSAIQLGNYK。
用于扩增序列DCN的引物可以利用引物设计软件如OligoCalc和/或Primer3进行设计。用于扩增DCN的引物对实例包括下面这些：
正向SEQIDNO：493AGCTTTGAGGGCTCCTGTG
反向SEQIDNO：494GCAAGCAGAAGGAGGATGAT
正向SEQIDNO：495AATGCCATCTTCGAGTGGTC
反向SEQIDNO：496TGCAGGTCTAGCAGAGTTGTG
正向SEQIDNO：497AACCGAAATCAAAGATGGAGA
反向SEQIDNO：498GTCCAGGTGGGCAGAAGTC
正向SEQIDNO：499AATGCCATCTTCGAGTGGTC
反向SEQIDNO：500CTGCTGATTTTGTTGCCATC
正向SEQIDNO：501TGGCAACAAAATCAGCAGAG
反向SEQIDNO：502GCCATTGTCAACAGCAGAGA
正向SEQIDNO：503GGGCTGGCAGAGCATAAGTA
反向SEQIDNO：504GTCCAGGTGGGCAGAAGTC
正向SEQIDNO：505AACCGAAATCAAAGATGGAGA
反向SEQIDNO：506CCAAAGGTGTAAATGCTCCAG
正向SEQIDNO：507GAGATCACCAAAGTGCGAAA
反向SEQIDNO：508AAAGCCCCATTTTCAATTCC
正向SEQIDNO：509AATGCCATCTTCGAGTGGTC
反向SEQIDNO：510AAAGCCCCATTTTCAATTCC
其它引物集合容易被技术人员设计出，和/或在本领域中是已知的。
用于检测DCN的探针可以从许多来源获得，这取决于期望用途(例如，使用上述引物和适当的试剂)。其它的探针实例包括：
用在微阵列上的探针具有如下面所示的序列：
SEQIDNO：511
TTTAACTGTGCTATGGAGTAGAAGCAGGAGGTTTTCAACCTAGTCACAGAGCAGCACC
SEQIDNO：512TTCCCGGATTAAAAGGTTCC
SEQIDNO：513AAGTGCCAAAGGATCTTCCC
SEQIDNO：514CCTGAAGAACCTTCACGTTG
SEQIDNO：515TCCTCCTTCCCTTACGGAAT
SEQIDNO：516ATGCAGCTAGCCTGAAAGGA
SEQIDNO：517CATCCAGGTTGTCTACCTTCA
SEQIDNO：518TGAAGAACCTTCACGCATTG
SEQIDNO：519TGTCATAGAACTGGGCACCA
SEQIDNO：520GTTCTGATTTGGAACTGGGC
针对DCN的抗体包括，但不局限于，抗重组全长蛋白质的小鼠抗人Decorin单克隆抗体，未标记，Cat#ab54728；以及抗重组全长蛋白质的抗DCN单克隆抗体，未标记，克隆2B5-G5Cat#H00001634-M02。
本发明生物标记物的另外引物：
ACAA1
SEQIDNO：521tcacgggagaagcaggatac
SEQIDNO：522cttgctctgggctcttgc
SEQIDNO：523ccagagattgcctgattcct
SEQIDNO：524cctgcttctcccgtgaaat
SEQIDNO：525agctgggggacatctgtgt
SEQIDNO：526cactcagaaactgggcgatt
AP1M2
SEQIDNO：527cacatcgaagaatgccaatg
SEQIDNO：528gctccttgaagtattcgcaga
SEQIDNO：529tgctcttcgagctcactgg
SEQIDNO：530cacgcactggtggaatttt
SEQIDNO：531gttcgctacatcacccagagt
SEQIDNO：532gtaaggaagccccgtgttc
CGN
SEQIDNO：533gagcttacccgaaaagtgga
SEQIDNO：534tctagcttctgccgcttctt
SEQIDNO：535ggagatactcgccaggttga
SEQIDNO：536ccttaagctcctcctgtgtcc
SEQIDNO：537cctctgtgaggaggaaggttag
SEQIDNO：538ttagtagaaccagaagaaaccatcac
DDR1
SEQIDNO：539tagagagccacccccgta
SEQIDNO：540ccatatagtccccactgtaggc
SEQIDNO：541ccactctgctccctgtgtc
SEQIDNO：542ctggcttctcaggctccata
SEQIDNO：543tggggactattaccgtgtgc
SEQIDNO：544acgtcactcgcagtcgtg
EPS8L2
SEQIDNO：545gcagctcttctccctcaaca
SEQIDNO：546cccactttgctgcttctcc
SEQIDNO：547caagatgagccccaaggac
SEQIDNO：548tgatgacgttggagttggaa
SEQIDNO：549caaggatgaggtcctagaggtg
SEQIDNO：550gatgttgcagggcacgta
FASTKD1
SEQIDNO：551tggaaattctggggtatcgt
SEQIDNO：552gcatcctttgttgacagtgc
SEQIDNO：553cctgggaatcaaatatcgaaatag
SEQIDNO：554ccaaaaattccaaagcaatcc
SEQIDNO：555aagaattaacttttctgcatttcca
SEQIDNO：556cagaacagacacctcagttggt
GMIP
SEQIDNO：557aaccctggccatggagac
SEQIDNO：558ccgccacttctcaatctcag
SEQIDNO：559cccagcaccacagtaccc
SEQIDNO：560ctctgtggagttggaatctcg
SEQIDNO：561ctggtggcccatctgttc
SEQIDNO：562ggttgttggcagacatcttgt
IKBKE
SEQIDNO：563acagttcaagaagtctaggatgagg
SEQIDNO：564tggctaaatgactgaaattcacc
SEQIDNO：565ggacatccctcctctacctca
SEQIDNO：566ggatctcaggcgttccag
SEQIDNO：567ctgcctgaggatgagttcct
SEQIDNO：568gatgcacaatgccgttctc
P2RX4
SEQIDNO：569ccgttacgaccaaggtcaag
SEQIDNO：570tgacgaagagggagttttcc
SEQIDNO：571tctgtcaagacgtgtgaggtg
SEQIDNO：572agtgaagttttctgcagccttta
SEQIDNO：573tctcctggctacaatttcagg
SEQIDNO：574atgccataggccttgatgag
P4HB
SEQIDNO：575gcttcccccaaggaatataca
SEQIDNO：576tcttcagccagttcacgatg
SEQIDNO：577gcaggggatgatgacgat
SEQIDNO：578cgtcttcctccatgtctgg
SEQIDNO：579ctggagggcaaaatcaagc
SEQIDNO：580ttcttcccaacaagcacctt
PHKG2
SEQIDNO：581gcagatccgactttcagatttc
SEQIDNO：582ggggtcccacacaactctc
SEQIDNO：583ttccagcactgtcaaagacct
SEQIDNO：584aaagaaggggtgctgtaggg
SEQIDNO：585aggctatggcaaggaggtc
SEQIDNO：586tgcgtaacatcaggatctgc
PPFIBP2
SEQIDNO：587aggggataaggagtccctca
SEQIDNO：588ctggtgtccttccagacaca
SEQIDNO：589gaatggaagctaaaggccact
SEQIDNO：590atctttcagggccacctgtt
SEQIDNO：591aatcttcgagggagtggagtc
SEQIDNO：592cagggtgtccccagtgaa
PPP1R16A
SEQIDNO：593ccctcccagtgttgtcctt
SEQIDNO：594ccccactcccaaggaact
SEQIDNO：595gagtgctggacgcctctg
SEQIDNO：596ttgaccgccaggagattg
SEQIDNO：597atgccctatgacctgtgtgat
SEQIDNO：598gatgctgtcctgggtgatg
RASSF7
SEQIDNO：599cactagcccaagcaataggc
SEQIDNO：600cactcttgtggcagcaactg
SEQIDNO：601cagcctggctctggtgag
SEQIDNO：602ggagctctcggttcagctc
SEQIDNO：603tctgcctccagccagaga
SEQIDNO：604ctccaggagttctgcgtcat
RNF183
SEQIDNO：605tccagagtagtctgcctgacc
SEQIDNO：606catcctcagccacacacg
SEQIDNO：607tccagagtagtctgcctgacc
SEQIDNO：608tgttgttgaaggggttccag
SEQIDNO：609tctgccaccgtgtctacg
SEQIDNO：610cggaaacactccctcaaaga
SIRT6
SEQIDNO：611agctgagggacaccatccta
SEQIDNO：612atgtacccagcgtgatggac
SEQIDNO：613aggatgtcggtgaattacgc
SEQIDNO：614agaccagcctcgccagtt
SEQIDNO：615ggtcagccagaacgtgga
SEQIDNO：616gtggagctctgccagtttgt
TJP3
SEQIDNO：617gtgggcatcttcgtgtcc
SEQIDNO：618gaatggcacgtcattcacc
SEQIDNO：619atctggacggcggaagat
SEQIDNO：620ggtgagggaggtctaggttgt
SEQIDNO：621tcatcaagcacattacagattcg
SEQIDNO：622ggctagacaccccgttgat
EFEMP2
SEQIDNO：623actcgcagggggacttttac
SEQIDNO：624catgagggaattcatggtga
SEQIDNO：625atcgggatggcttctcct
SEQIDNO：626tgatgcagcggtactgaca
SEQIDNO：627agtaccgctgcatcaacga
SEQIDNO：628cgcaccagactcacactcat
SOCS2
SEQIDNO：629ggagctcggtcagacagg
SEQIDNO：630ctaatcaagaaagttccttctggtg
SEQIDNO：631cagtcaccaagccccttc
SEQIDNO：632aagggatggggctctttct
SEQIDNO：633ggagctcggtcagacagg
SEQIDNO：634gttccttctggtgcctctttt
DCN
SEQIDNO：635ggagactttaagaacctgaagaacc
SEQIDNO：636cgttccaacttcaccaaagg
SEQIDNO：637ctgtcaatgccatcttcgag
SEQIDNO：638gatcctttggcactttgtcc
SEQIDNO：639caatatcaccagcattcctcaag
SEQIDNO：640ctgctgattttgttgccatc
本说明书中提到的所有出版物和专利申请代表本发明所属领域技术人员的水平。所有出版物和专利申请都通过引用合并在此，如每篇出版物或专利申请都具体单独地被指出通过引用合并在此。仅仅提到这些出版物和专利申请，并不一定承认它们是本申请的现有技术。
虽然为了清楚理解起见已通过图例和实例非常详细地描述前述发明，但明显地，在所附权利要求的范围内可以作出某些改变和修改。
Claims (59)
1.P4HB的引物、探针和抗体在制备用于体外诊断子宫内膜癌的诊断组合物中的用途，所述诊断包含：检测来自患者的样本中P4HB生物标记物的水平，其中所述生物标记物的水平与对照值相比增大，指示存在子宫内膜癌。
2.根据权利要求1所述的用途，所述诊断进一步包含检测EFEMP2的水平。
3.根据权利要求1所述的用途，所述诊断进一步包含检测IKBKE的水平。
4.根据权利要求1所述的用途，所述诊断进一步包含检测GMIP的水平。
5.根据权利要求1所述的用途，所述诊断进一步包含检测GMIP、IKBKE或EFEMP2中的一种或多种的水平。
6.根据权利要求2所述的用途，所述诊断进一步包含检测IKBKE或GMIP中的一种或多种的水平。
7.根据权利要求3所述的用途，所述诊断进一步包含检测GMIP或EFEMP2中的一种或多种的水平。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，所述诊断进一步包含检测FASTKD1的水平。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，所述诊断进一步包含检测DDR1的水平。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，所述诊断进一步包含检测SIRT6的水平。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，所述诊断进一步包含检测PHKG2的水平。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，所述诊断进一步包含检测选自ACAA1、AP1M2、EPS8L2、P2RX4、PPFIBP2、PPP1R16A、CGN、RASSF7、RNF183、TJP3、SOCS2和DCN的1到12种生物标记物的水平。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中所述患者具有患子宫内膜癌的危险因素或正在接受子宫内膜癌筛查。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中来自所述患者的所述样本（取自）来自异常子宫出血患者，或者其中所述患者患子异常宫出血。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中来自所述患者的所述样本（取自）来自子宫内膜增厚患者，或者其中所述患者患有子宫内膜增厚。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中来自所述患者的所述样本（取自）来自绝经前、围绝经期或绝经后患者，或者其中所述患者是绝经前、围绝经期或绝经后患者。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述患者是绝经前患者。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述患者是围绝经期患者。
19.根据权利要求16所述的用途，其中所述患者是绝经后患者。
20.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中所述样本选自组织样本、血液和/或血清、以及子宫液体。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述样本是子宫液体样本。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述子宫液体样本通过抽吸获取。
23.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中所述生物标记物的水平利用抗体测定。
24.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中所述生物标记物的水平通过RT-PCR测定。
25.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中所述诊断进一步包含检测选自IKBKE、EFEMP2、SOCS2、FASTKD1、GMIP、DDR1、SIRT6、PHKG2、EPS8L2、以及PPP1R16A、P2RX4、RASSF7、和TJP3的生物标记物的水平。
26.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中所述诊断进一步包含检测选自P2RX4、PHKG2、PPFIBP2和SOCS2的生物标记物的水平。
27.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中所述诊断进一步包含检测选自RASSF7、RNF183和IKBKE的生物标记物的水平。
28.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中在所述诊断中，检测2到20种标记物。
29.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中所述诊断进一步包含检测到下列标记物的组合的水平：EFEMP2、SIRT6、GMIP、FASTKD1和DDR1。
30.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中所述诊断进一步包含检测下列标记物的组合的水平：EFEMP2、SIRT6、GMIP、FASTKD1和PHKG2。
31.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中所述诊断进一步包含检测下列标记物的组合的水平：EFEMP2、SIRT6、ACAA1、AP1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、PPFIBP2和PPP1R16A。
32.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中检测一种或多种另外的生物标记物。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述一种或多种另外的生物标记物选自区别诊断生物标记物、预后生物标记物、对检测子宫内膜癌有用的生物标记物、用于对子宫内膜癌进行分类的生物标记物和用于检测子宫内膜癌的辅助生物标记物。
34.根据权利要求32所述的用途，其中一种或多种另外的生物标记物选自区别诊断生物标记物。
35.根据权利要求32所述的用途，其中一种或多种辅助生物标记物选自预后标记物。
36.根据权利要求32所述的用途，其中一种或多种辅助生物标记物选自子宫内膜癌分类标记物。
37.一种选自P4HBmRNA、cDNA，或其互补物的核酸在制备用于体外诊断子宫内膜癌的诊断组合物中的用途。
38.针对P4HB的引物在制备用于体外诊断子宫内膜癌的诊断组合物中的用途。
39.针对P4HB的探针在制备用于体外诊断子宫内膜癌的诊断组合物中的用途。
40.根据权利要求39所述的探针在制备用于体外诊断子宫内膜癌的试剂盒中的用途。
41.根据权利要求38所述的引物在制备用于体外诊断子宫内膜癌的试剂盒中的用途。
42.针对P4HB的抗体在制备用于体外诊断子宫内膜癌的诊断组合物中的用途。
43.根据权利要求42所述的抗体在制备用于体外诊断子宫内膜癌的试剂盒中的用途。
44.针对P4HB的引物以及选自针对IKBKE、SOCS2、GMIP、DDR1、EPS8L2和PPP1R16A的引物的一种或多种引物在制备用于体外诊断子宫内膜癌的诊断组合物中的用途。
45.针对P4HB的探针以及选自针对IKBKE、SOCS2、GMIP、DDR1、EPS8L2和PPP1R16A的探针的一种或多种探针在制备用于体外诊断子宫内膜癌的诊断组合物中的用途。
46.针对P4HB的抗体以及选自针对IKBKE、SOCS2、GMIP、DDR1、EPS8L2和PPP1R16A的抗体的一种或多种抗体在制备用于体外诊断子宫内膜癌的诊断组合物中的用途。
47.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，包含测定2种生物标记物的水平。
48.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，包含测定3种生物标记物的水平。
49.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，包含测定4种生物标记物的水平。
50.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，包含测定5种生物标记物的水平。
51.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，包含测定7种生物标记物的水平。
52.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，包含测定10种生物标记物的水平。
53.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，包含测定15种生物标记物的水平。
54.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，包含测定20种生物标记物的水平。
55.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中检测标记物的组合，其中所述组合包含IKBKE和P4HB；P4HB和SOCS2；GMIP和P4HB；GMIP、SOCS2和P4HB；GMIP、IKBKE和P4HB；IKBKE、P4HB和SOCS2；GMIP、IKBKE、P4HB和SOCS2；GMIP、SOCS2、P4HB和EPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB和EPS8L2；IKBKE、P4HB、SOCS2和EPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和DDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2和PPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PHKG2和RASSF7；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2和DDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、EPS8L2、PPP1R16A和DDR1；DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3和SOCS2；或者DDR1、EPS8L2、GMIP、IKBKE、P2RX4、P4HB、PHKG2、PPP1R16A、RASSF7、SIRT6、TJP3、RNF183和SOCS2。
56.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中检测标记物的组合，其中所述组合包含GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和DDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和PHKG2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和SIRT6；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和ACAA1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和EFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和EPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和P2RX4；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和PPFIBP2；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和PPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、ACAA1和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、PHKG2和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2、SIRT6和FASTKD1；ACAA1、AP1M2、EPS8L2、IKBKE、P2RX4、P4HB、PPFIBP2、PPP1R16A、SIRT6和EFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB和EFEMP2；DDR1、FASTKD1、PHKG2、SIRT6、SOCS2、GMIP、IKBKE、P4HB和EFEMP2；DDR1、FASTKD1、PHKG2、SIRT6、GMIP、IKBKE、P4HB和EFEMP2；或者P4HB、EFEMP2、IKBKE、GMIP和FASTKD1。
57.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中检测标记物的组合，其中所述组合包含GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和DDR1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和PHKG2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和SIRT6；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和ACAA1；GMIP、IKBKE、P4HB、SOCS2和EFEMP2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和EPS8L2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和P2RX4；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和PPFIBP2；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2和PPP1R16A；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、ACAA1和FASTKD1；GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、PHKG2和FASTKD1；或者GMIP、IKBKE、P4HB、EFEMP2、SIRT6和FASTKD1。
58.根据权利要求1所述的用途，其中所述诊断进一步包括提供利用子宫内膜取样装置或注射器从患者获取的子宫液体样本，其中所述患者具有子宫内膜癌的危险因素或症状；使所述样本与能够保护所述子宫液体样本中的RNA、阻止或减轻所述子宫液体样本中的RNA降解的试剂接触；利用定量PCR测定所述样本中，对应于所述标记物和一种或多种内源基因的mRNA表达水平；利用所述一种或多种内源基因对所述生物标记物的表达水平进行标准化；将所述生物标记物的所述标准化水平与对照值进行比较，其中所述生物标记物中的差异化表达，指示存在子宫内膜癌或患子宫内膜癌的可能性增大。
59.根据权利要求58所述的用途，其中所述一种或多种内源基因选自POLR2A、B2M、PFN1、HMBS、G6PD和PABPN1。
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