JP5419195B2 - 頭頸部癌の腫瘍マーカー - Google Patents
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Description
吉田英彦ら、「口腔癌診断に対する血清SCC抗原測定の意義.」 癌と化学療法 11:3595−3601,1989. 松友豊伸、「口腔扁平上皮癌におけるSCC抗原及びCEAの臨床的意義.」 日口外誌 39(3):207−214,1993. 小林 裕、「Glutathione S−transferase−π(GST−π)による口腔扁平上皮癌の診断に関する研究.」 口腔病会誌 66(1):45−56,1999. Rosati Gら、「Use of tumor markers in the management of head and neck cancer.」 Int J Biol Markers 15(2):179−83,2000.
頭頸部扁平上皮癌45症例を対象とし、比較対照例として正常粘膜組織3例を用いた。前記各症例の原発腫瘍及び正常粘膜組織を機械的にホモジナイズした後、Isogen(Nippon Gene社)を用いてトータルRNAを抽出し、精製した。前記トータルRNA1μgをケミルミネッセントRT−IVTラベリングキット(Applied Biosystems社製)を用いて増幅し、ジゴキシゲニン(Roche Molecular Biochemicals社製)標識cRNAを合成した。前記合成cRNAをヒトゲノムサーベイマイクロアレイ(Applied Biosystems社)にハイブリダイゼーションさせた。その後、ケミルミネッセントディテクションキット(Applied Biosystems社製)を用いて洗浄、発色させ、Applied Biosysytems 1700マイクロアレイアナライザー(Applied Biosystems社製)を用いて29908個のヒト全遺伝子の発現量を定量した。各症例及び対照例の遺伝子発現量の比較は、ソフトウエアGeneSpring(Sikicon Genetics社製)を用いて解析した。
まず、正常粘膜組織と比較して、頭頸部扁平上皮癌の腫瘍組織においてのみ共通して3倍以上の発現亢進を認める遺伝子を278種類同定し、その中より、分泌型の可溶性タンパク質であるCXCL13を新規腫瘍マーカーとして同定した。
頭頸部扁平上皮癌におけるCXCL13の腫瘍マーカーとしての有用性を検討した。対象は未治療の頭頸部扁平上皮癌患者53名、健常者25名とした。CXCL13は、Quantikine Human CXCL13/BLC/BCA−1 ELISA Kit(R&D Systems社製)を用いて、血清100μlにおけるCXCL13タンパク質を測定した。その結果について、図1に示した。
図1に示したとおり、血清のCXCL13タンパク質の濃度は、担癌患者で 90.0±95.0 pg/mlであり、健常者では36.2±22.0 pg/mlであり、担癌患者では健常者と比較して有意に高値(P値は0.000171949である)を示した(図1)。以上の結果から、血清のCXCL13は、腫瘍マーカーとりわけ頭頸部癌の腫瘍マーカーとして有用であることが分った。
担癌患者をUICC(Unio Internationalis Contra Cancrum,International Union against Cancer)の分類に従った病期分類別に分類し、血清のCXCL13タンパク質の濃度の検討を行なった。その結果を図2に示す。また、既存の腫瘍マーカーであるSCCについても、アーキテクト・SCC(アボットジャパン社製)を用いて、血清150μlにおけるそのタンパク質を測定し、口腔扁平上皮癌の診断を受けた患者132名及び健常者33名との比較検討を行った。その結果を図3に示す。
図2に示すとおり、血清のCXCL13タンパク質の濃度は、早期癌(ステージI、ステージII)では72.4±52.5pg/mlであり、進行癌(ステージIII、ステージIV)では104.7±118.4pg/mlであった。血清のCXCL13タンパク質の濃度は、早期癌と進行癌で共に健常者よりも有意に(P値は、それぞれ、0.00385968と0.00465328である)高値を示した(図2)。また、図3に示したとおり、血清のSCCタンパク質の濃度は、早期癌では1.12±0.51ng/mlであり、進行癌では1.92±1.78ng/mlであり、健常者では1.2±0.55ng/mlであった。血清のSCCタンパク質の濃度については、進行癌では健常者との有意差を認めるものの(P値は0.00675049である)、早期癌では有意差を認めることはできなかった。以上の結果により、血清のCXCL13は、腫瘍マーカーとりわけ頭頸部癌、特に、早期癌の腫瘍マーカーとして、極めて有用であることが分った。
腫瘍の診断とりわけ頭頸部癌の診断を行なう場合の、腫瘍マーカーとしてのCXCL13とSCCについて比較検討を行なった。具体的には、図4のとおり、まず、CXCL13のカットオフ値を決定するために縦軸に感度、横軸に1−特異度(偽陽性率)をとり、ROC(Receiver Operating Characteristic curve)曲線を設定した。次に、Youden指数(感度+特異度−1)が最大、すなわち正診率が最大となるようにCXCL13のカットオフ値を設定した結果、カットオフ値は50pg/mlとなった。CXCL13を腫瘍マーカーとして、前記カットオフ値に基づいて頭頸部癌の腫瘍の陽性を判断した場合、感度は71%、特異度は80%、正診率は74.3%であった。なお、SCCについては、通常の臨床診断に用いるのと同様に1.5ng/mlをカットオフ値とし、それ以上を陽性とした。この場合、SCCの頭頸部扁平上皮癌早期癌に対する感度は7%、特異度は87.9%、正診率は36.7%であり、進行癌に対する感度は34.7%、正診率は54.9%となった。以上の結果から、CXCL13を腫瘍マーカーとした場合、頭頸部癌とりわけ頭頸部扁平上皮癌に対する感度、特異度、及び正診率のすべてにおいて優れており、特に、早期癌に対しては、感度、特異度、及び正診率が共に非常に優れていることが分った。
Claims (5)
- 頭頸部癌の腫瘍マーカーの使用方法であって、被検試料中に頭頸部癌の腫瘍マーカーを検出する検出工程と、前記腫瘍マーカーが陽性か否かを判定する判定工程とを含み、
前記被検試料が、血液試料であり、
前記腫瘍マーカーが、CXCL13遺伝子、CXCL13mRNA、及びCXCL13タンパク質からなる群から選択されるマーカーであり、
前記判定工程は、前記被検試料の前記腫瘍マーカーの測定値が基準値よりも大きい場合に陽性と判定することを含み、
前記腫瘍マーカーの陽性が、前記頭頸部癌の存在を示す、頭頸部癌の腫瘍マーカーの使用方法。 - 前記頭頸部癌が頭頸部扁平上皮癌である、請求項1に記載の頭頸部癌の腫瘍マーカーの使用方法。
- 前記頭頸部癌が早期癌である、請求項1又は2に記載の頭頸部癌の腫瘍マーカーの使用方法。
- 前記腫瘍マーカーが、CXCL13タンパク質である、請求項1から3のいずれかに記載の頭頸部癌の腫瘍マーカーの使用方法。
- 請求項1から4のいずれかに記載の頭頸部癌腫瘍マーカーの使用方法に用いるためのキットであって、
CXCL13遺伝子、CXCL13mRNA、及びそれらの相補配列からなる群から選択されるポリヌクレオチドとストリンジェントな条件化でハイブリダイズする塩基配列からなるポリヌクレオチを含むプローブ及びプライマー、
前記プローブが配置されたマイクロアレイ、
CXCL13タンパク質を特異的に認識する抗体、及び、
前記抗体が配置されたプロテインチップ、
からなる群から選択される少なくとも1つの前記腫瘍マーカーを検出するために使用するものを含む、キット。
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