KR20120047334A - 자궁내막암 마커 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN에 상응하는 바이오마커가 자궁내막암을 갖는 환자의 시료와 비교할 때 대조군 시료에서 차등적으로 발현되며, 그러므로 자궁내막암을 검출하기 위해 유용하다는 놀라운 발견에 관한 것이다. 특히, 이들 바이오마커는 뛰어난 민감성, 특이도, 및/또는 미발병 개체로부터 발병 개체를 분리하는 능력을 갖는다. 또한, 본 발명자들은 원발성 자궁내막암 종양 조직 내에서 이들 바이오마커의 상이한 발현이 대조군 수치와 비교할 때 자궁액 시료 내의 그들의 발현 레벨과 연관되어 있음을 발견하였다. 따라서, 이들 바이오마커는 발병된 개체의 여러 상이한 타입의 시료에서 차등적으로 발현됨이 밝혀졌다는 점에서 강력하다.

Description

자궁내막암 마커{MARKERS FOR ENDOMETRIAL CANCER}
본 발명은 자궁암의 검출 진단 및 예후 진단에 관한 것이다. 본 발명은 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN에 해당하는 바이오마커가 자궁내막암 환자 시료와 비교하여 대조군 시료에서 다르게 발현되는 놀라운 발견 및 그것의 자궁내막암 검출 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 우수한 민감도, 특이도, 및/또는 미발병 개체로부터 발병한 개체를 구별할 수 있는 능력을 가지고 있는 이들 바이오마커에 관한 것이다. 또한, 본 발명자들은 원발성 자궁내막암 종양 조직에서 이들 바이오마커들의 차등 발현이 대조군 수치와 비교하여 자궁액(uterine fluid) 시료에서 그들의 발현 레벨과 상관관계가 있음을 발견하였다. 따라서, 이들 바이오마커는 발병 개체 및 미발병 개체로부터의 다른 몇몇 타입의 시료에서 차등적으로 발현되는 것이 밝혀졌다는 점에서 강력하다.
유럽에서는 매년 약 150,000명의 새로운 자궁내막암 환자들이 발생하고, 약 46,000명의 여성들이 죽는다(Ferlay et al . (2007) Ann . Onc . 18:581-592). 미국에서는 연간 약 41,000명의 새로운 자궁내막암 환자들이 발생하고, 매년 7,300명의 여성들이 죽는다(American Cancer Society statistics available on the internet 참조). 자궁내막암의 발생율과 사망률은 증가하는 추세이다.
자궁내막암(Endometrial cancer, (EC)은 가장 빈번한 여성 생식기의 침습성 종양이며, 서방국가들의 여성들에서 4번째로 많이 발생한다(Jemal et al . (2008) CA Cancer J Clin 58:71-96). 이 치명적인 질병과 싸우기 위해서는 자궁내막암의 진단, 예후 및 분류를 위한 새로운 방법이 요구된다.
자궁내막암은 질병과 관련된 징후들의 존재로 인해 보통 초기 단계에서 조기에 검출된다. 불행히도, 환자의 20%는 예후가 불량하고, 생존율이 감소하며, 진행성 질병과 관련된 주요 지표인 자궁근층 침습 및/또는 림프절 가장(affectation)이 나타난다. 자궁내막암에 대한 초기 치료 양상은 수술 치료이다.
자궁암(예컨대, 자궁내막암)의 일반적인 징후는 이상 질출혈(vaginal bleeding) 또는 유출, 배뇨곤란(trouble urinating), 골반동통(pelvic pain) 및 성교 중 고통을 포함한다. 자궁암은 보통 폐경 후 발생한다. 자궁내막암의 다른 위험 인자로 비만, 에스트로겐 단독 호르몬 대체 요법을 받는 것, 타목시펜 치료 및 암에 대한 유전적 체질을 갖는 것(예컨대, 린치 증후군) 등이 있다. 자궁내막암의 일반적인 치료는 질병의 시기에 따라 다르다. 보통 치료는 호르몬 치료 및 방사선치료 등의 다른 옵션이 포함되기는 하나 소위 자궁적출이라 부르는 자궁을 제거하는 수술과 관련이 있다.
자궁내막암을 진단하기 위해 임상에서 이용되는 일상적인 방법으로 생체검사 후 세포 분석 및/또는 질식초음파가 있다. 자궁내막암의 진단은 보통 자궁내막의 흡인물(aspirate)의 병균학적 시험(20-30%) 및 생체검사에 의한 자궁경 수술(70-80%)에 따라 수행된다. 자궁경 수술에 의한 진단 성공율은 90% 이상이며, 자궁내막양 선암(비대증)의 전구물질 손상의 경우에서, 무시할 수 없을 정도의 악성(0-4.8%)이 나타나고, 징후이 없거나 양성 외양이더라도 반드시 제거되어야 하는 자궁내막성 폴립, 또는 자궁내막성 비대증과 구별하기 어려운 자궁내막성 선염의 확산 형태의 경우에서 위양성이 있다. 따라서, 분자적 마커에 기반을 둔 비침습성 진단 시험이 요구된다. 분자적 마커에 기반을 둔 그러한 비침습성 진단 시험은 자궁암의 보다 정기적인 선별을 가능케 할 것이다. 분자적 마커에 기반을 둔 진단 시험은 비침습적인 방식에 의해 얻으며, 자궁내막의 생체검사와 비교하여 민감도와 특이도를 가지고 있어 불필요한 자궁경 수술을 배제할 수 있다.
자궁내막암은 낮은 등급(타입 I) 및 높은 등급(타입 II)으로 분류할 수 있다. 대략 80%의 새로운 환자에서 나타나는 타입 1 자궁내막양 자궁내막암(또는 에스트로겐 의존성 이라 부름)은 에스트로겐 자극과 관련된 낮은 등급의 종양이며, 보통 폐경기 또는 폐경 후 여성들에서 발생하며, 비정형이 있거나 없는 자궁내막성 비대증으로 진행된다. 타입 II 비-자궁내막양 자궁내막암은 보통 노인에서 발생하며, 에스트로겐 자극과 관련되지 않는 식별이 어렵고 예후가 몹시 나쁘며, 위축성 자궁내막 또는 때때로 자궁내막성 폴립과 관련되어 있다.
타입 I 암은 일반적으로 PTEN, KRAS2, DNA의 복구 이상, CTNNB1에서 변화를 겪어 거의 이배체의 핵형을 가지는 것으로 알려져 있다. 타입 II 암은 일반적으로 TP53 돌연변이 및 ErBB2 과발현을 통해 대부분 이배체가 아니다. Sugiyama 등((2003) Clin . Can . Res . 9:5589-5600)은 특정 유전자들이 타입 I 대 타입 II 자궁내막암에서 선택적으로 업 또는 다운 조절되는 것으로 보고하였다. 예컨대, DNA 손상 신호전달 및 복구와 관련된 다른 유전자들, 예컨대 O6-methyl-guanine DNA methyltransferase, DNA polymerase α catalytic subunit 및 Ku (p70/p80) antigen 뿐만 아니라 MLH1은 타입 I 암에서 하향조절된다. VEGF-C는 타입 II 암과 비교하여 단백질 및 mRNA 레벨에 있어서 타입 I 암에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다. KRAS는 타입 II 암에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다. STAT1는 타입 I 암에서 상향조절되고, STAT2는 타입 II 암에서 상향조절되었다. Konecny 등((2009) British Journal of Cancer 100, 89-95)은 인 시츄 혼성화에서 형광 측정 시 HER2 유전자 증폭 비율은 타입 II 암에서 더 큰 반면, IHC 기술로 측정된 EGFR 발현은 타입 II 암에서 유의적으로 더 낮았다고 보고하였다. Deng 등((2005) Clin . Can . Res . vol. 11, no 23:8258-8264)은 EIG121이 타입 I 에스트로겐 관련 암에 대한 마커라고 보고한바 있다.
자궁암은 또한 세포형에 따라 조직학적으로 분류될 수 있다. 가장 일반적인 세포형은 자궁내막양(endometrioid)으로 언급되며, 새로이 진단된 경우의 약 80%에서 나타난다. 다른 특별한 자궁암은 장액 모양의 명백한 세포 암으로써 언급된다. 대부분의 타입 I 암은 자궁내막양 세포형인 반면, 타입 II 암은 보다 비-자궁내막양 자궁암이 되는 것 같다. 타입 II 암은 더 쉽게 전이되는 것 같고, 타입 I 암에 비해 더 불량한 예후를 갖는다. 타입 I 암은 일반적으로 더 좋은 예후를 가지며 치료에 더 잘 반응한다.
많은 연구들이 자궁암을 분류하기 위한 유전자 발현 프로파일을 실험하였다. Sugiyama 등((2003) Clin . Canc . Res . 9:5589-5600)은 타입 I 및 타입 II 암 중에서 45개의 유전자들이 타입 I 암에서 높게 발현되고, 24개의 유전자들이 타입 I 암에서 높게 발현되었다고 보고하였다. Risinger 등((2003) Canc . Res . 63:6-11)은 자궁내막암의 다른 조직학적 아형의 마이크로어레이 분석 결과 전혀 다른 유전자 발현 프로파일을 가지고 있다고 보고하였다. 그들은 191개의 유전자들이 자궁내막양 및 비-자궁내막양 자궁내막암 중에서 2배 이상 발현 차이가 남을 발견하였다.
자궁내막암을 위한 자궁내막암 바이오마커들이 동정되었다. CA 125, CA 15-3, 및 CA 19-9의 향상된 레벨은 더 짧아진 생존 시간과 연관이 있다. CA125는 종양 크기 및 시기와 연관이 있고, 자궁외 확산(extrauterine spread)의 독립적인 예측인자이다.
자궁암을 검출하기 위한 혈청 마커는 문헌에 보고되어 있다. Yurkovetsky 등((2007) Gyn . Onc . 107:58-65)은 프로락틴(prolactin)이 자궁내막암에 대한 민감도와 특이도를 갖는 혈청 마커임을 동정하였다. 그들은 혈청 CA 125 CA 15-3 및 CEA가 단계 I과 비교하여 단계 III 질병을 갖는 환자에서 더 높다는 것을 발견하였다. prolactin, GH, eotaxin, E-selectin, 및 TSH의 5개의 바이오마커 패널은 자궁내막암을 난소암 및 유방암과 구별하였다.
자궁내막암의 진단을 위한 임상전문의에게 있어서 다른 중요한 이슈는 synchronous 암에 관한 것이다. Guirguis 등(Gyn . Onc . (2008) 108:370-376)은 10%의 난소암 환자들이 자궁내막(endometrium)에서 종양을 가지고 있고, 자궁내막암 환자들의 5-25%는 난소에서 종양이 있음을 보고한바 있다. 종양의 초기 부위를 측정하는 것은 중요한 치료 암시를 갖게 한다. 단계 III 자궁내막암은 수술 후 약물치료 및/또는 방사선치료를 받는다. 반면, 이중 조기 단계 I 난소암 및 자궁내막암은 더 좋은 예후를 가지고 있어 보조치료(adjuvant therapy)가 필요없다.
현재 자궁내막암의 진단방법은 종종 환자에게 불편을 초래하며, 때때로 영상에 대한 주관적인 해석을 가할 수 있다. 해석에 있어서 덜 주관적인 자궁내막암을 선별하는 보다 덜 침습적인 방법이 필요하다. 또한, 자궁내막암의 조기 검출에 유용한 새로운 마커가 필요하다. 현재 자궁내막암을 검출하는 방법들은 금 표준물질이 고려되는 확장 및 인공 임신 중절 방법을 포함하고 있다. 그러나, 이 방법은 침습성이며, 중대한 불편을 초래할 수 있고, 해석을 위해 훈련된 병리학자가 필요하여 일반적인 선별 도구로는 적당하지 않다. 자궁내막암을 진단하기 위한 다른 덜 침습적인 방법은 자궁내막의 두께를 측정하는 질식 초음파를 포함한다. 4 mm의 컷오프를 이용한 폐경 후 출혈이 있는 환자들에 대한 연구에서, 질식 초음파는 100% 민감도와 60% 특이도를 갖는 것으로 밝혀졌다(Gull et al . (2003) Am. J. Obstet . Gynecol . 188(2):401-408). 질 출혈이 없는 여성들에서, 자궁내막 두께 측정의 민감도는 한계치 6 mm의 경우 17%이고 한계치 5 mm인 경우 33%였다(Fleischer et al . (2001) Am . J. Obstet . Gynecol. 184:70-75). TVS는 다른 조건들 외에도 자궁내막암이 더 두꺼운 자궁내막을 생산할 수 있기 때문에 높은 위양성 비율을 가진다. 폐경 전 및 폐경기의 여성들에서 TVS를 이용함에 따른 한 가지 문제점은 자궁내막의 두께가 생리주기의 시기별로 다양하다는 것이다. 또한, 타목시펜을 섭취한 여성들은 더 두꺼운 자궁내막을 가지고 있다. 그러므로, 자궁내막암의 진단 시 TVS의 능력을 보완 및/또는 개선할 수 있는 기술과 마커가 필요하다.
현재 자궁내막암을 선별하는데 사용할 수 있는 기구에 대해 분명히 개선할 여지가 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN에 해당하는 바이오마커들이 자궁내막암 환자에서 유래된 시료와 비교하여 대조군 시료에서 차등적으로 발현되어 자궁내막암을 검출하는데 유용한 놀라운 발견에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 우수한 민감도, 특이도 및/또는 발병 개체와 미발병 개체를 구별할 수 있는 능력을 갖는 이들 바이오마커들에 관한 것이다. 또한, 본 발명자들은 초기 자궁내막암 종양 조직에서 이들 바이오마커들의 차등적인 발현이 대조군 수치와 비교하여 자궁액 시료에서 그들의 발현 레벨과 상관관계가 있음을 발견하였다. 따라서, 이들 바이오마커는 발병 개체 및 미발병 개체로부터의 다른 몇몇 타입의 시료에서 차등적으로 발현되는 것이 밝혀졌다는 점에서 강력하다.
그러므로, 본 발명은 하기의 레벨을 검출하는 것을 포함하는 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 가능성을 진단하기 위한 인 비트로 진단방법에 관한 것이다:
(1) 환자 시료에서 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, 및 TJP3로부터 선택된 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨을 검출하고, 여기서, 대조군 수치에 비해 증가된 상기 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 가능성을 진단하는 것을 의미하며, 및/또는
(2) EFEMP2, SOCS2, 및 DCN으로부터 선택된 1 내지 3개의 바이오마커들의 레벨을 검출하고, 여기서, EFEMP2, SOCS2, 및/또는 DCN의 감소된 레벨은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 가능성을 진단하는 것을 의미함.
따라서, 본 발명은 다음을 포함하는 자궁내막암의 진단을 위한 인 비트로 진단방법에 관한 것이다:
(1) 환자 시료에서 P4HB, GMIP, IKBKE, FASTKD1, DDR1, SIRT6, PHKG2, ACAA1, AP1M2, EPS8L2, P2RX4, PPFIBP2, PPP1R16A, CGN, RASSF7, RNF183, 및 TJP3으로부터 선택된 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨을 검출하고, 여기서 대조군 수치에 비해 증가된 1 내지 17개의 바이오마커 레벨은 자궁내막암의 존재를 의미하며, 및/또는
(2) EFEMP2, SOCS2 및 DCN으로부터 선택된 1 내지 3개의 바이오마커의 레벨을 검출하고, 여기서, 대조군 수치에 비해 감소된 EFEMP2, SOCS2, 및/또는 DCN 레벨은 자궁내막암의 존재를 의미함.
표 1의 바이오마커는 마이크로어레이 연구에 의해 측정된 자궁내막암 시료와 정상 시료 중에서 차등적으로 발현되는 것으로 확인되었다(발명의 상세한 설명에서 표 1 참조). 본 발명자들은 표 1의 바이오마커 각각이 개별적으로 자궁내막암의 진단을 위한 예측치를 가짐을 발견하였다. 또한, 표 1의 마커들의 조합 레벨은 자궁내막암 진단을 위한 추가적인 예측치를 가진다(실시예 5 참조). 예컨대, 본 발명자들은 놀랍게도 핑거프린트 패턴을 제공하는 다양한 조합에서 2 내지 20개의 바이오마커들을 갖는 표 1의 바이오마커들의 서브 그룹들이 자궁내막암의 진단 또는 검출을 위한 우수한 예측치를 가짐을 발견하였다. 일반적으로, 표 1의 바이오마커들 중 적어도 하나가 시료에서 차등적으로 발현될 경우, 이는 개체가 자궁내막암을 가질 가능성을 높이는 것이다. 더욱이, 본 발명자들은 표 1에 나열된 것들 외에도 핑거프린트 패턴에 다른 바이오마커들을 더 할 경우 예측치가 증가할 수 있으며, 자궁내막암을 분류하고, 자궁내막암과 다른 질병의 감별 진단 및 자궁내막암 예측에 유용할 수 있음을 발견하였다. 표 1은 본 발명의 바이오마커에 해당하는 유전자, mRNA 및 단백질에 대한 ENSEMBL 등록번호를 나열한 것이다. 어떤 종류의 바이오마커들은 선택적인 전사체(alternative transcripts)를 가지고 있다. 본 발명은 그것의 발현이 자궁내막암의 부재 또는 존재와 관련되는 경우 이들 선택적인 전사체(또는 단백질 아형)의 차등적인 발현을 측정하는 것에 관한 것이다. 자궁내막암을 검출하기 위한 바람직한 전사체(또는 단백질 아형)는 실시예에서 언급된 어레이 프로브를 이용하여 검출되는 것이다.
본 발명자들은 또한 표 1의 마커들이 자궁액 시료에서 검출될 수 있고, 이들 마커들의 발현 레벨은 초기 종양 및 자궁액(예컨대, 자궁 세척 또는 흡인물에서 얻음)에서 상관관계가 있음을 발견하였다.
그러므로, 본 발명은 시험 시료에서 표 1에 나열된 1 내지 20개의 바이오마커들의 레벨을 측정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 환자로부터 시험 시료을 제공하거나 얻는 단계; 상기 시료에서 표 1의 1 내지 20개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 단계; 및 시험 시료에서 바이오마커들의 레벨을 대조군 수치와 비교하는 단계(예컨대, 대조군 시료, 대조군 수치 또는 대조군 점수)를 포함할 수 있다. 대조군 수치(예컨대, 대조군 시료, 대조군 수치 또는 대조군 점수)와 비교하여 환자에서 얻은 시험 시료에서 표 1에 나열된 자궁내막암에서 과발현되는 것으로 밝혀진 바이오마커들의 더 높은 레벨은 자궁내막암, 증가된 자궁내막암 가능성 및/또는 전암상태(예컨대, 자궁내막 비대증)을 의미하는 것이다. 대조군 수치(예컨대, 대조군 시료, 대조군 수치 또는 대조군 점수)와 비교하여 환자에서 얻은 시험 시료에서 표 1에 나열된 자궁내막암에서 낮게 발현되는 것으로 밝혀진 바이오마커들의 더 낮은 레벨은 자궁내막암, 증가된 자궁내막암 가능성 및/또는 전암상태(예컨대, 자궁내막 비대증)을 의미하는 것이다. 상기 바이오마커들의 레벨은 적당한 분석, 예를 들어 RT-PCR; 정량적인 PCR; 멀티플렉스 PCR; 노던 하이브리디제이션; 마이크로어레이 분석; GAL4 DNA 결합 도메인 기반 분석, 항체 기반 분석, EIA, 블랏 분석, 샌드위치 분석 같은 이종 하이브리드 분석 등을 이용하여 검출될 수 있다. 표 1의 바이오마커의 레벨은 자궁내막암의 진단을 위해 체액 및 조직에서 검출될 수 있다. 표 1의 바이오마커의 레벨은 예를 들어 생체검사에 의해 얻은 종양조직에서 검출될 수 있다. 표 1의 바이오마커의 레벨은 자궁 흡인물및/또는 자궁액에서 얻은 시료에서 검출될 수 있다. 표 1의 바이오마커의 레벨은 혈액, 혈청 또는 혈장에서 측정될 수 있다.
표 1의 바이오마커는 이들 연구에서 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, 및 TJP3를 포함하여 자궁내막암에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌고, DCN, SOCS2, 및 EFEMP2는 자궁내막암에서 하향조절되는 것으로 밝혀졌다. 한 구체예에서, 자궁내막암 또는 증가된 자궁내막암 가능성을 검출하기 위한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 바이오마커들은 표 1에 나열된 상향조절되는 1 내지 17개의 바이오마커들과 표 1에 나열된 하향조절되는 1 내지 3개의 바이오마커들을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻고, CAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커들의 레벨을 검출하는 것을 포함하고, 여기서 상기 마커들은 대조군 수치에 비해 차등적으로 발현되는 경우 그 개체는 자궁내막암 및/또는 증가된 자궁내막암 가능성을 갖는 것으로 진단되는 자궁내막암을 진단하는 방법을 제공한다. 상기 구체예의 일 양상에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 액체 시료로부터 선택된다. 일 양상에서, 상기 액체 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 상기 구체예의 일 양상에 따르면, 바이오마커에 해당하는 mRNA의 레벨을 측정한다. 상기 구체예의 일 양상에 따르면, 바이오마커에 해당하는 단백질의 레벨을 측정한다.
따라서, 본 발명은 다음을 포함하는 자궁내막암의 진단을 위한 인 비트로 진단방법에 관한 것이다:
(1) 환자의 시료에서 P4HB, GMIP, IKBKE, FASTKD1, DDR1, SIRT6, PHKG2, ACAA1, AP1M2, EPS8L2, P2RX4, PPFIBP2, PPP1R16A, CGN, RASSF7, RNF183, 및 TJP3로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하고, 여기서 대조군 수치에 비해 증가된 하나 이상의 바이오마커의 레벨은 자궁내막암의 존재를 의미하며, 및/또는
(2) EFEMP2, SOCS2, 및 DCN으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하고, 여기서 대조군 수치에 비해 EFEMP2, SOCS2, 및/또는 DCN의 감소된 레벨은 자궁내막암의 존재를 의미함.
다른 구체예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 자궁내막암의 진단을 위한 인 비트로 진단방법에 관한 것이다:
(1) 환자 시료에서 P4HB, GMIP, IKBKE, FASTKD1, DDR1, SIRT6, PHKG2, ACAA1, AP1M2, EPS8L2, P2RX4, PPFIBP2, PPP1R16A, CGN, RASSF7, RNF183, 및 TJP3로부터 선택된 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨을 검출하고, 여기서 대조군 수치에 비해 상기 1 내지 17개의 바이오마커의 증가된 레벨은 자궁내막암의 존재를 의미하며, 및/또는
(2) EFEMP2, SOCS2, 및 DCN으로부터 선택된 1 내지 3개의 바이오마커의 레벨을 검출하고, 여기서 대조군 수치에 비해 EFEMP2, SOCS2, 및/또는 DCN의 감소된 레벨은 자궁내막암의 존재를 의미함.
한 구체예에서, 인 비트로 진단방법은 P4HB의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서 인 비트로 진단방법은 EFEMP2의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 인 비트로 방법은 IKBKE의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서 인 비트로 진단방법은 GMIP의 레벨을 검출하는 것을 포함한다.
본 발명의 인 비트로 진단방법에 따르면, 하나 이상의 GMIP, IKBKE, 또는 EFEMP2의 레벨은 P4HB와 더불어 검출될 수 있다. 인 비트로 진단방법은 또한 EFEMP2와 더불어 하나 이상의 P4HB, IKBKE, 또는 GMIP의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 인 비트로 진단방법은 또한 IKBKE과 더불어 하나 이상의 GMIP, EFEMP2, 또는 P4HB의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 또한, 인 비트로 진단방법은 FASTKD1, DDR1, SIRT6, 및/또는 PHKG2의 레벨을 검출하는 것을 더 포함한다. 인 비트로 진단방법은 ACAA1, AP1M2, EPS8L2, P2RX4, PPFIBP2, PPP1R16A, CGN, RASSF7, RNF183, TJP3, SOCS2, 및 DCN으로부터 선택된 1 내지 12개의 바이오마커의 레벨을 검출하는 것을 더 포함한다.
한 구체예에서, 환자는 자궁내막암에 대한 위험 인자를 가지고 있거나 자궁내막암으로 선별된 환자이다. 추가로, 환자 시료는 비정상적인 자궁 출혈이 있는 환자에서 얻을 것일 수 있다. 다른 말로, 환자는 비정상적이 자궁 출혈을 겪을 수 있다. 상기 환자에서 얻은 시료는 또한 두께가 증가된 자궁내막을 갖는 환자로부터 얻은 것일 수 있다. 따라서, 환자는 두께가 증가된 자궁내막을 가질 수 있다.
환자 시료는 폐경 전, 폐경기 또는 폐경 후 환자에서 얻은 것일 수 있다. 따라서, 환자는 폐경 전, 폐경기 또는 폐경 후 환자이다. 한 구체예에서, 환자는 폐경 전이다. 다른 구체예에서, 환자는 폐경기이다. 다른 구체예에서, 환자는 폐경 후이다.
시료는 조직 시료, 혈액 및/또는 혈청, 및/또는 자궁액일 수 있다. 한 구체예에서, 시료는 자궁액 시료이다. 자궁액 시료는 흡입에 의해 얻은 것일 수 있다.
한 구체예에서, 바이오마커의 레벨은 본 발명에 따르면 항체를 이용하여 검출된다. 바이오마커의 레벨은 또한 RT-PCR에 의해 검출될 수 있다.
본 발명의 인 비트로 진단방법에 따라 하기 마커들이 검출될 수 있다: P4HB, IKBKE, EFEMP2, SOCS2, FASTKD1, GMIP, DDR1, SIRT6, PHKG2, EPS8L2, PPP1R16A, P2RX4, RASSF7, 및/또는 TJP3. 또한 본 발명의 인 비트로 진단방법에 따라 하기 마커들이 검출될 수 있다: P4HB, IKBKE, SOCS2, GMIP, DDR1, SIRT6, PHKG2, EPS8L2, PPP1R16A, P2RX4, RASSF7, 및/또는 TJP3.
검출되는 마커들은 P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, 및/또는 SOCS2일 수 있다. 검출되는 마커들은 또한 P4HB, RASSF7, RNF183 및/또는 IKBKE일 수 있다.
한 구체예에서, 인 비트로 진단방법은 2 내지 20개의 마커들의 검출을 포함한다.
바람직하게는, 하기 마커들의 조합이 검출된다: P4HB, EFEMP2, SIRT6, GMIP, FASTKD1 및 DDR1. 또한 바람직하게는 하기 마커들의 조합이 검출된다: P4HB, EFEMP2, SIRT6, GMIP, FASTKD1 및 PHKG2. 또한 바람직하게는 하기 마커들의 조합이 검출된다: P4HB, EFEMP2, SIRT6, ACAA1, AP1M2, EPS8L2, IKBKE, P2RX4, PPFIBP2 및 PPP1R16A.
또한 바람직하게는 본 발명에 따라 하기 마커들의 조합이 검출된다:
GMIP, IKBKE, PFHB, EFEMP2;
DDR1, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P4HB, PHKG2, SIRT6, EFEMP2;
P4HB, EFEMP2, IKBKE, GMIP, FASTKD1.
본 발명에 있어서, 마커들의 조합은 P4HB와의 조합(즉, P4HB를 포함하는 마커 세트)이 가장 바람직하다.
또한, 여기서 하기 마커들의 조합을 검출할 수 있다:
DDR1, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P4HB, PHKG2, SIRT6, EFEMP2; SOCS2;
P4HB, SOCS2;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, FASTKD1;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, DDR1;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, PHKG2;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, SIRT6;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, ACAA1;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, AP1M2;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EFEMP2;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EPS8L2;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, P2RX4;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, PPFIB2;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, PPP1R16A;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, ACAA1, FASTKD1;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, FASTKD1, PHKG2;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, FASTKD1, SIRT6;
GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2;
여기에 기재된 인 비트로 진단방법에 따라 하나 이상의 추가적인 바이오마커들이 검출될 수 있다. 하나 이상의 추가적인 바이오마커들은 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택될 수 있다. 한 구체예에서, 하나 이상의 추가적인 바이오마커들은 감별 진단 바이오마커로부터 선택된다.
하나 이상의 보조 바이오마커들은 예후성 마커들로부터 선택될 수 있다. 하나 이상의 보조 바이오마커들은 자궁내막암 분류 마커들로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암 진단에 사용하기 위한 하기로부터 선택된 핵산에 관한 것이다:
IKBKE mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
P4HB mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
SOCS2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
GMIP mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
DDR1 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
EPS8L2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; 및
PPP1R16A mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물.
본 발명은 또한 자궁내막암 진단에 사용하기 위한 하기로부터 선택된 핵산에 관한 것이다:
IKBKE에 대한 프라이머;
P4HB에 대한 프라이머;
SOCS2에 대한 프라이머;
GMIP에 대한 프라이머;
DDR1에 대한 프라이머;
EPS8L2에 대한 프라이머; 및
PPP1R16A에 대한 프라이머.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암 진단에 사용하기 위한 하기로부터 선택된 핵산에 관한 것이다:
IKBKE에 대한 프로브;
P4HB에 대한 프로브;
SOCS2에 대한 프로브;
GMIP에 대한 프로브;
DDR1에 대한 프로브;
EPS8L2에 대한 프로브; 및
PPP1R16A에 대한 프로브.
또한, 본 발명에 있어서 자궁내막암 진단에 사용하기 위한 둘 이상의 상기 프로브들을 포함하는 키트를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서 자궁내막암 진단에 사용하기 위한 둘 이상의 상기 프라이머/프라이머쌍에 대한 프라이머를 포함하는 키트를 제공할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암 진단에 사용하기 위한 하기로부터 선택된 항체에 관한 것이다:
IKBKE에 대한 항체;
P4HB에 대한 항체;
SOCS2에 대한 항체;
GMIP에 대한 항체;
DDR1에 대한 항체;
EPS8L2에 대한 항체; 및
PPP1R16A에 대한 항체.
따라서, 자궁내막암 진단에 사용하기 위한 둘 이상의 상기 항체들에 대한 항체들을 포함하는 키트를 제공할 수 있다. 본 발명은 또한 상술한 바와 같은 1 내지 20개의 바이오마커들의 레벨을 평가하여 자궁내막암을 진단하는데 사용하기 위한 자궁액을 얻기 위한 키트에 관한 것이다.
본 발명의 인 비트로 진단방법은 2개의 바이오마커, 3개의 바이오마커, 4개의 바이오마커, 5개의 바이오마커, 7개의 바이오마커, 10개의 바이오마커, 15개의 바이오마커 또는 20개의 바이오마커들의 레벨을 측정 및 검출하는 것을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은
자궁내막암에 대한 징후 또는 위험 인자를 가지고 있는 환자로부터 자궁액 흡입 시료를 얻고,
자궁내막암 미발병 개체의 대표적인 대조군 수치에 비해 자궁내막암에서 차등적으로 발현되는 1 내지 100개의 바이오마커들의 레벨을 측정하며, 여기서, 1 내지 100개의 바이오마커들의 레벨이 환자의 자궁내막 흡입 시료와 대조군 수치에서 상향조절되는 경우 상기 환자는 자궁내막암을 가질 가능성이 높으며, 여기서, 1 내지 100개의 바이오마커의 레벨이 흡입 시료에서 하향조절되는 경우 환자는 자궁내막암을 가질 가능성이 높은 것을 포함하는 자궁내막암 진단을 위한 인 비트로 진단방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 자궁내막암 진단에 사용하기 위한 하기로부터 선택된 핵산에 관한 것이다:
ACAA1 mRNA, cDNA, 또한 그의 상보물;
AP1M2 mRNA, cDNA, 또한 그의 상보물;
CGN mRNA, cDNA, 또한 그의 상보물;
FASTKD1 mRNA, cDNA, 또한 그의 상보물;
P2RX4 mRNA, cDNA, 또한 그의 상보물;
RASSF7 mRNA, cDNA, 또한 그의 상보물;
RNF183 mRNA, cDNA, 또한 그의 상보물;
PHKG2 mRNA, cDNA, 또한 그의 상보물;
PPFIBP2 mRNA, cDNA, 또한 그의 상보물;
SIRT6 mRNA, cDNA, 또한 그의 상보물;
TJP3 mRNA, cDNA, 또한 그의 상보물;
EFEMP2 mRNA, cDNA, 또한 그의 상보물; 및
DCN mRNA, cDNA, 또한 그의 상보물.
또한, 본 발명의 주제는 자궁내막암 진단에 사용하기 위한 하기로부터 선택된 핵산에 관한 것이다:
ACAA1에 대한 프라이머;
AP1M2 에 대한 프라이머;
CGN 에 대한 프라이머;
FASTKD1 에 대한 프라이머;
P2RX4 에 대한 프라이머;
RASSSF7 에 대한 프라이머;
RNF183 에 대한 프라이머;
SIRT6 에 대한 프라이머;
PPFIBP2 에 대한 프라이머;
PHKG2 에 대한 프라이머;
TJP3 에 대한 프라이머;
EFEMP2 에 대한 프라이머; 및
DCN 에 대한 프라이머.
다른 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암 진단에 사용하기 위한 하기로부터 선택된 핵산에 관한 것이다:
ACAA1에 대한 프로브;
AP1M2 에 대한 프로브;
CGN 에 대한 프로브;
FASTKD1 에 대한 프로브;
P2RX4 에 대한 프로브;
RASSF7 에 대한 프로브;
RNF183 에 대한 프로브;
SIRT6 에 대한 프로브;
PPFIBP2 에 대한 프로브;
PKHG2 에 대한 프로브;
TJP3 에 대한 프로브;
EFEMP2 에 대한 프로브; 및
DCN 에 대한 프로브.
다른 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암 진단에 사용하기 위한 하기로부터 선택된 항체에 관한 것이다:
ACAA1에 대한 항체;
AP1M2 에 대한 항체;
CGN 에 대한 항체;
FASTKD1 에 대한 항체;
P2RX4 에 대한 항체;
RASSF7 에 대한 항체;
RNF183 에 대한 항체;
SIRT6 에 대한 항체;
PPFIBP2 에 대한 항체;
PKHG2 에 대한 항체;
TJP3 에 대한 항체;
EFEMP2 에 대한 항체; 및
DCN 에 대한 항체.
상기에서 언급된 항체/항체들, 핵산, 프로브, 프라이머/프라이머쌍, 및/또는 키트는 본 발명에 따른 자궁내막암 진단에 유용하다. 그러므로, 상기에서 언급된 항체/항체들, 핵산, 프로브, 프라이머/프라이머쌍, 및/또는 키트는 자궁내막암 진단에 유용하다. 유사하게, 또한 자궁내막암 진단을 위한 진단 조성물이 제조를 위해 항체/항체들, 핵산, 프로브, 프라이머/프라이머쌍, 및/또는 키트의 이용이 제공될 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 상기에서 언급된 항체/항체들, 핵산, 프로브, 프라이머/프라이머쌍, 및/또는 키트를 포함하고 자궁내막암 진단에 이용하기 위한 진단 조성물이 제공될 수 있다.
자궁내막암을 진단하는 것은 문맥상 하기와 관련된 특징들을 포함하는 인간 또는 동물체에 적용되는 진단방법을 포함하거나 관한 것일 수 있다:
(i) 순수하게 지적인 실습과 같이 연역적인 의학적 또는 수의학적인 결정 시기를 대표하는 엄밀한 뜻으로 치료 목적을 위한 진단;
(ii) 진단을 위해 구성되는 선행 단계; 및
(iii) 기술적 원천이 되는 이들 선행 단계들 중 이들을 실행할 때 일어나는 인간 또는 동물체와의 특이적인 상호작용.
다른 구체예에서, 본 발명은 부인과암에 대한 징후 또는 위험인자를 가지고 있는 인간 환자로부터 자궁액 시료를 제공하거나 얻고, 정량적인 PCR에 의해 P4HB, EFEMP2, GMIP, IKBKE, DDR1, FASTKD1, SIRT6, PKHG2, 및 SOCS2로부터 선택된 2 내지 9개의 바이오마커들의 RNA 발현 레벨을 측정하고, 여기서 대조군 수치에 비해 P4HB, GMIP, IKBKE, DDR1, FASTKD1, SIRT6, 및 PKHG2로부터 선택된 1 내지 7개의 바이오마커들의 증가된 레벨 및/또는 EFEMP2 또는 SOCS2의 감소된 레벨은 자궁내막암의 존재를 의미하는 것을 포함하는 자궁내막암 진단을 위한 인 비트로 진단방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 부인과암은 자궁내막암이다.
한 구체예에서, P4HB, EFEMP2, GMIP, IKBKE, DDR1, FASTKD1, SIRT6, 및 PKHG2로부터 선택된 2 내지 8개의 바이오마커들의 발현 레벨이 측정될 수 있다. 2 내지 8개의 바이오마커들은 또한 P4HB, GMIP, IKBKE, DDR1, FASTKD1, SIRT6, PKHG2, 및 SOCS2로부터 선택될 수 있다.
레벨 검출은 상기 하나 이상의 바이오마커들과 프라이머 및 하나 이상의 바이오마커들을 특이적으로 증폭할 수 있는 시약을 접촉시키고, 상기 증폭된 바이오마커과 혼성화하는 프로브 또는 프로브들을 이용하여 상기 증폭된 하나 이상의 바이오마커들의 레벨을 검출하는 것을 포함할 수 있다. 프로브는 상기 증폭된 바이오마커와 특이적으로 혼성화한다.
하기 바이오마커들의 조합은 보다 상세하게는 본 발명의 방법에 따라 검출될 수 있다: P4HB 및 EFEMP2; P4HB 및 IKBKE; P4HB 및 GMIP; EFEMP2 및 IKBKE; EFEMP2 및 P4HB; P4HB, GMIP, 및 IKBKE; P4HB, GMIP, 및 IKBKE.
또한, 하기 마커들의 조합은 본 발명의 방법에 따라 검출될 수 있고, 여기서 상기 조합은 IKBKE 및 P4HB; IKBKE 및 SOCS2; P4HB 및 SOCS2; GMIP 및 IKBKE; GMIP 및 P4HB; GMIP 및 SOCS2; GMIP, SOCS2, 및 IKBKE; GMIP, SOCS2, 및 P4HB; GMIP, IKBKE, 및 P4HB; IKBKE,P4HB, 및 SOCS2; GMIP, IKBKE, P4HB, 및 SOCS2; GMIP, SOCS2, IKBKE, 및 EPS8L2; GMIP, SOCS2, P4HB, 및 EPS8L2; GMIP, IKBKE, P4HB, 및 EPS8L2; IKBKE, P4HB, SOCS2, 및 EPS8L2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, 및 DDR1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EPS8L2, 및 PPP1R16A; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, PHKG2, 및 RASSF7; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EPS8L2, 및 DDR1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EPS8L2, PPP1R16A, 및 DDR1; DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, RASSF7, SIRT6, TJP3, 및 SOCS2; 또는 DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, RASSF7, SIRT6, TJP3, RNF183 및 SOCS2를 포함한다.
또한, 하기 마커들의 조합은 본 발명의 방법에 따라 검출될 수 있고, 여기서 상기 조합은 GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 DDR1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 PHKG2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 SIRT6; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 ACAA1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 EFEMP2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 EPS8L2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 P2RX4; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 PPFIBP2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 PPP1R16A; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, ACAA1 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, PHKG2 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, SIRT6 및 FASTKD1; ACAA1, AP1M2, EPS8L2, IKBKE, P2RX4, P4HB, PPFIBP2, PPP1R16A, SIRT6, 및 EFEMP2; GMIP, IKBKE, P4HB, 및 EFEMP2; DDR1, FASTKD1, PHKG2, SIRT6, SOCS2, GMIP, IKBKE, P4HB, 및 EFEMP2; DDR1, FASTKD1, PHKG2, SIRT6, GMIP, IKBKE, P4HB, 및 EFEMP2; 또는 P4HB, EFEMP2, IKBKE, GMIP, 및 FASTKD1를 포함한다.
또한, 하기 마커들의 조합은 본 발명의 방법에 따라 검출될 수 있고, 여기서 상기 조합은 GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 DDR1; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 PHKG2; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 SIRT6; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 ACAA1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 EFEMP2; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 EPS8L2; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 P2RX4; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 PPFIBP2; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 PPP1R16A; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2, ACAA1 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2, PHKG2 및 FASTKD1; 또는 GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2, SIRT6 및 FASTKD1를 포함한다.
본 발명의 방법은 또한 피펠 장치 또는 시린지를 이용하여 자궁내막암의 위험인자 또는 징후를 갖는 환자로부터 얻은 자궁액 시료를 제공하고; 상기 시료와 상기 자궁액 시료에서 RNA의 분해를 보존, 억제 또는 줄일 수 있는 시약과 접촉시키고; 정량적인 PCR을 이용하여 상기 시료에서 상기 언급된 1 내지 20개의 마커들(바람직하게는 2 내지 8개의 마커들)과 하나 이상의 내재성 유전자들에 해당하는 mRNA의 발현 레벨을 측정하고; 하나 이상의 내재성 유전자들을 사용하여 상기 언급된 1 내지 20개의 마커들(바람직하게는 2 내지 8개의 마커들)의 발현 레벨을 노말라이징하고; 대조군 수치에 대해 1 내지 20개의 바이오마커들(바람직하게는 2 내지 8개의 마커들)의 노말라이징된 레벨을 비교하고, 여기서, 1 내지 20개의 바이오마커들(바람직하게는 2 내지 8개의 마커들)의 차등적인 발현은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 가능성을 의미하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 피펠 장치 또는 시린지를 사용하여 환자로부터 얻은 자궁액 시료를 제공하고, 여기서 상기 환자는 자궁내막암의 위험인자 또는 징후를 가지고 있으며; 상기 시료와 상기 자궁액 시료에서 RNA의 분해를 보존, 억제 또는 줄일 수 있는 시약과 접촉시키고; 정량적인 PCR을 이용하여 상기 시료에서 상기 언급된 1 내지 20개의 마커들(바람직하게는 2 내지 8개의 마커들)과 하나 이상의 내재성 유전자들에 해당하는 mRNA의 발현 레벨을 측정하고; 하나 이상의 내재성 유전자들을 이용하여 상기 언급된 1 내지 20개의 바이오마커들(바람직하게는 2 내지 8개의 마커들)의 발현 레벨을 노말라이징하고; 대조군 수치와 1 내지 20개의 바이오마커(바람직하게는 2 내지 8개의 마커들)의 노말라이징된 레벨을 비교하고, 여기서, 1 내지 20개의 바이오마커들(바람직하게는 2 내지 8개의 마커들)의 차등적인 발현은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 가능성을 의미하는 것을 포함하는 인 비트로 진단방법에 관한 것이다.
하나 이상의 내재성 유전자들은 POLR2A, B2M, PFN1, HMBS, G6PD, 및 PABPN1로부터 선택될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻고 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3로부터 선택되는 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨, 및/또는 EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택되는 1 내지 3개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며, 여기에서, 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되는 경우, 상기 개체는 자궁내막암을 갖거나 자궁내막암의 발병가능성이 높은 것으로 진단되는 자궁내막암의 진단방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서, ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3로부터 선택되는 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨이 대조군 수치에 비해 상대적으로 증가되었고/거나, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택되는 1 내지 3개의 바이오마커의 레벨이 대조군 수치에 비해 상대적으로 감소된 경우, 이는 자궁내막암 또는 자궁내막암의 높은 발병가능성을 나타낸다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다 .한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물일 수 있다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정될 수 있다. 이 구체예의 또다른 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정될 수 있다.
표 1의 바이오마커 중에서, CGN, P4HB, PPP1R16A, IKBKE, RASSF7, RNF183, 및 TJP3의 레벨은 정상 시료(예컨대, 자궁내막암을 갖지 않음)에서의 그들의 발현과 비교할 때 RT-PCR 시험에서 가장 높은 평균 레벨의 과발현을 갖는 것이 밝혀졌다. 따라서, RT-PCR 실험이 통계학적으로 유의한 방식으로(모든 P-값 값이 연구된 시료 세트에 대해 0.0001 미만) 높은 레벨의 과발현을 증명하였으므로, 그들은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 바람직한 바이오마커로 나타난다. 그러므로, CGN, P4HB, PPP1R16A, IKBKE, RASSF7, RNF183, 및 TJP3의 레벨은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성에 대한 뛰어난 예측인자이다. 이들 마커의 레벨은 그의 발현이 높지 않고/거나 유의하지 않은 다른 마커와 비교할 때 거짓 양성을 줄 확률이 더 적다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 CGN, P4HB, PPP1R16A, IKBKE, RASSF7, RNF183, 및 TJP3로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며, 여기에서 하나 이상의 마커가 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 갖는 것으로 진단되는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. CGN, P4HB, PPP1R16A, IKBKE, RASSF7, RNF183, 및 TJP3으로부터 선택되는 1 내기 7개의 바이오마커 및 ACAA1, AP1M2, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, P2RX4, PHKG2, PPFIBP2, SIRT6, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택되는 바이오마커에 대한 핑거프린트 패턴/발현 프로파일은 자궁내막암의 높은 발병가능성을 진단 및/또는 예측하기 위한 바람직한 프로파일 세트의 일예이다. 그러한 프로파일의 구체적인 예가 하기 기술된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택된다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다.이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 바이오마커의 레벨이 측정된다.
표 1의 바이오마커 중에서, 일부 바이오마커의 레벨은 정상 시료(또는 대조군) 및 월경 주기상 분비기에 있는 환자의 시료와 비교할 때 암을 갖는 환자의 시료들을 구별할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, ACAA1, DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, RASSF7, SIRT6, TJP3, SOCS2, 및 DCN의 레벨은 폐경전 및 폐경후의 여성 및 폐경기의 여성에 있어서 뛰어난 자궁내막암의 예측 인자이며, 이들 마커의 레벨은 주기의 작용에 따라 발현 레벨이 변동되는 다른 마커와 비교할 때 거짓 양성을 줄 가능성이 더 적다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 ACAA1, DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, LSR, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, RASSF7, SIRT6, TJP3, SOCS2, 및 DCN로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며, 상기 마커 중 하나 이상이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되는 경우 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 갖는 것으로 진단되는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. ACAA1, DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, SIRT6, TJP3, SOCS2, 및 DCN로부터 선택되는 1 내지 15개의 마커 및 AP1M2, CGN, FASTKD1, RNF183, 및 EFEMP2로부터 선택되는 1 내지 5개의 마커에 대한 핑거프린트 패턴/발현 프로파일은 프로파일 내 상기 마커 중 적어도 하나의 발현 레벨이 월경 주기의 작용에 따라 변동되지 않으므로 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단 및/또는 예측하기 위한 바람직한 프로파일 세트의 일예이다. 그러한 프로파일의 특정 예가 하기 기술된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택된다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 IKBKE, P4HB, SOCS2, GMIP, DDR1, EPS8L2, PPP1R16A, P2RX4, PHKG2, RASSF7, SIRT6, TJP3, AP1M2, RNF183, 및 DCN로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며, 상기 마커 중 하나 이상이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되는 경우 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 갖는 것으로 진단되는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택된다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 IKBKE, P4HB, SOCS2, GMIP, DDR1, EPS8L2, PPP1R16A, P2RX4, PHKG2, RASSF7, SIRT6, 및 TJP3로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며, 상기 마커 중 하나 이상이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되는 경우 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 갖는 것으로 진단되는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택된다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
본 발명의 한 구체예에서, 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 바람직한 바이오마커는 IKBKE, P4HB, SOCS2, GMIP, DDR1, EPS8L2, 및 PPP1R16A이다. 한 측면에서, 원발성 종양(primary tumor) 내의 바이오마커의 레벨이 측정된다. 한 측면에서, 혈액, 혈장 또는 혈청 내의 바이오마커의 레벨이 측정된다. 한 측면에서, 자궁액 내의 바이오마커의 레벨이 측정된다. 따라서, 이 구체예에 따른 방법은 시료를 얻고 IKBKE, P4HB, SOCS2, GMIP, DDR1, EPS8L2, 및 PPP1R16A로부터 선택되는 1 내지 7개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며, 대조군 수치와 비교할 때 이들 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커의 차등적인 발현은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 나타낸다. 본 발명의 한 측면에서, 상기 바이오마커의 단백질 레벨이 측정 및/또는 추측된다. 또다른 측면에서, mRNA 발현 레벨이 측정 및/또는 추측된다.
본 발명의 한 구체예에서, 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성의 진단을 위해 바람직한 바이오마커는 GMIP, IKBKE, P4HB, RASSF7, DDR1, RNF183, EFEMP2 및 SOCS2를 포함한다. GMIP, IKBKE, P4HB, RASSF7, DDR1, RNF183, EFEMP2 및 SOCS2는 뛰어난 AUROC 수치를 가지며, 그러므로 연구된 시료 세트 내에서 예측치 못한 좋은 분류자임이 발혀졌다. 한 측면에서, 원발성 종양 내의 바이오마커의 레벨이 측정된다. 한 측면에서, 혈액, 혈장 또는 혈청 내의 바이오마커의 레벨이 측정된다. 한 측면에서, 자궁액 내의 바이오마커의 레벨이 측정된다. 따라서, 이 구체예에 따른 방법은 시료를 얻고 GMIP, IKBKE, P4HB, RASSF7, DDR1, RNF183, EFEMP2 및 SOCS2로부터 선택되는 1 내지 8개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며, 대조군 수치와 비교할 때 이들 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커의 차등적인 발현은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 나타낸다. 본 발명의 한 측면에서, 상기 바이오마커의 단백질 레벨이 측정 및/또는 추측된다. 또다른 측면에서, mRNA 발현 레벨이 측정 및/또는 추측된다.
본 발명의 한 구체예에서, 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성의 진단을 위해 바람직한 바이오마커는 P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2 및 SOCS2를 포함한다. 본 연구의 결과로, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2 및 SOCS2는 자궁내막암 진단을 위한 뛰어난 민감도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 한 측면에서, 원발성 종양 내의 바이오마커의 레벨이 측정된다. 한 측면에서, 혈액, 혈장 또는 혈청 내의 바이오마커의 레벨이 측정된다. 한 측면에서, 자궁액 내의 바이오마커의 레벨이 측정된다. 따라서, 이 구체예에 따른 방법은 시료를 얻고 P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2 및 SOCS2로부터 선택되는 1 내지 5개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며, 대조군 수치와 비교할 때 이들 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커의 차등적인 발현은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 나타낸다. 본 발명의 한 측면에서, 상기 바이오마커의 단백질 레벨이 측정 및/또는 추측된다. 또다른 측면에서, mRNA 발현 레벨이 측정 및/또는 추측된다.
본 발명의 한 구체예에서, 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성의 진단을 위해 바람직한 바이오마커는 IKBKE, P4HB, RASSF7, 및 RNF183를 포함한다. 본 연구의 결과로, IKBKE, P4HB, RASSF7, 및 RNF183가 자궁내막암 진단을 위한 뛰어난 민감도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 한 측면에서, 원발성 종양 내의 바이오마커의 레벨이 측정된다. 한 측면에서, 혈액, 혈장 또는 혈청 내의 바이오마커의 레벨이 측정된다. 한 측면에서, 자궁액 내의 바이오마커의 레벨이 측정된다. 따라서, 이 구체예에 따른 방법은 시료를 얻고 IKBKE, P4HB, RASSF7, 및 RNF183로부터 선택되는 1 내지 4개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며, 대조군 수치와 비교할 때 이들 바이오마커 중 하나 이상의 바이오마커의 차등적인 발현은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 나타낸다. 본 발명의 한 측면에서, 상기 바이오마커의 단백질 레벨이 측정 및/또는 추측된다. 또다른 측면에서, mRNA 발현 레벨이 측정 및/또는 추측된다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EPS8L2, PPP1R16A, 및 TJP3로부터 선택되는 2 내지 7개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며, 대조군 수치에 비해 상기 마커들이 차등적으로 발현될 경우 상기 개체를 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단되는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 여기에서 개시된 본 연구의 결과로, 놀랍게도 GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EPS8L2, PPP1R16A, 및 TJP3로부터 선택되는 바이오마커의 조합(예컨대, 프로파일 및/또는 핑거프린트 패턴)이 자궁내막암에 대한 뛰어난 민감도 및 특이도를 가지며, 이들 마커들의 다양한 조합에 대한 AUROC 수치가 자궁내막암을 갖지 않는 이들로부터 자궁내막암을 갖는 환자들을 분리해 내는 이들 마커의 능력의 표지자임을 밝혀냈다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택된다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EFEMP2, PHKG2, SIRT6, DDR1, 및 FASTKD1로부터 선택되는 2 내지 9개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며, 대조군 수치에 비해 상기 마커들이 차등적으로 발현될 경우 상기 개체를 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단되는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 여기에서 개시된 본 연구의 결과로, 놀랍게도 GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EFEMP2, PHKG2, SIRT6, DDR1, 및 FASTKD1로부터 선택되는 바이오마커의 조합(예컨대, 프로파일 및/또는 핑거프린트 패턴)이 자궁내막암에 대한 뛰어난 민감도 및 특이도를 가지며, 이들 마커들의 다양한 조합에 대한 AUROC 수치가 자궁내막암을 갖지 않는 이들로부터 자궁내막암을 갖는 환자들을 분리해 내는 이들 마커의 능력의 표지자임을 밝혀냈다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택된다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다. 본 발명의 한 구체적 측면에서, 상기 인 비트로 진단 방법은 피펠 장치 또는 시린지로 자궁내막암의 위험 인자 또는 징후를 갖는 환자로부터 얻은 자궁액 시료를 제공하고; 상기 자궁액 시료 내의 RNA의 분해를 보존, 억제 또는 줄일 수 있는 시약과 접촉시키고; 정량적인 PCR을 이용하여 상기 시료에서 상기 언급된 2 내지 9개의 마커들과 하나 이상의 내재성 유전자들에 해당하는 mRNA의 발현 레벨을 측정하고; 하나 이상의 내재성 유전자들을 사용하여 상기 언급된 2 내지 9개의 마커들의 발현 레벨을 노말라이징하고; 대조군 수치에 대해 2 내지 9개의 바이오마커들의 노말라이징된 레벨을 비교하는 것을 포함하며, 여기서, 2 내지 9개의 바이오마커들의 차등적인 발현은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 가능성을 의미하는 것을 포함한다. 본 발명의 한 구체적인 측면에서, 상기 하나 이상의 내재성 유전자는 POLR2A, B2M, PFN1, HMBS, G6PD, 및 PABPN1로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2, PHKG2, SIRT6, DDR1, 및 FASTKD1로부터 선택되는 2 내지 8개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며, 대조군 수치에 비해 상기 마커들이 차등적으로 발현될 경우 상기 개체를 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단되는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 여기에서 개시된 본 연구의 결과로, 놀랍게도 GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2, PHKG2, SIRT6, DDR1, 및 FASTKD1로부터 선택되는 바이오마커의 조합(예컨대, 프로파일 및/또는 핑거프린트 패턴)이 자궁내막암에 대한 뛰어난 민감도 및 특이도를 가지며, 이들 마커들의 다양한 조합에 대한 AUROC 수치가 자궁내막암을 갖지 않는 이들로부터 자궁내막암을 갖는 환자들을 분리해 내는 이들 마커의 능력의 표지자임을 밝혀냈다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택된다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 2 내지 8개의 바이오마커의 레벨은 정량적 PCR에 의해 측정된다. 이 구체예의 한 특정 측면에서, 상기 인 비트로 진단 방법은 피펠 장치 또는 시린지로 자궁내막암의 위험 인자 또는 징후를 갖는 환자로부터 얻은 자궁액 시료를 제공하고; 상기 자궁액 시료 내의 RNA의 분해를 보존, 억제 또는 줄일 수 있는 시약과 접촉시키고; 정량적인 PCR을 이용하여 상기 시료에서 상기 언급된 2 내지 8개의 마커들과 하나 이상의 내재성 유전자들에 해당하는 mRNA의 발현 레벨을 측정하고; 하나 이상의 내재성 유전자들을 사용하여 상기 언급된 2 내지 8개의 마커들의 발현 레벨을 노말라이징하고; 대조군 수치에 대해 2 내지 8개의 바이오마커들의 노말라이징된 레벨을 비교하는 것을 포함하며, 여기서, 2 내지 8개의 바이오마커들의 차등적인 발현은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 가능성을 의미하는 것을 포함한다. 본 발명의 한 구체적인 측면에서, 상기 하나 이상의 내재성 유전자는 POLR2A, B2M, PFN1, HMBS, G6PD, 및 PABPN1로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, PHKG2, SIRT6, DDR1, 및 FASTKD1로부터 선택되는 2 내지 8개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며, 대조군 수치에 비해 상기 마커들이 차등적으로 발현될 경우 상기 개체를 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단되는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 여기에서 개시된 본 연구의 결과로, 놀랍게도 GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, PHKG2, SIRT6, DDR1, 및 FASTKD1로부터 선택되는 바이오마커의 조합(예컨대, 프로파일 및/또는 핑거프린트 패턴)이 자궁내막암에 대한 뛰어난 민감도 및 특이도를 가지며, 이들 마커들의 다양한 조합에 대한 AUROC 수치가 자궁내막암을 갖지 않는 이들로부터 자궁내막암을 갖는 환자들을 분리해 내는 이들 마커의 능력의 표지자임을 밝혀냈다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택된다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 2 내지 8개의 바이오마커의 레벨은 정량적 PCR에 의해 측정된다. 이 구체예의 한 특정 측면에서, 상기 인 비트로 진단 방법은 피펠 장치 또는 시린지로 자궁내막암의 위험 인자 또는 징후를 갖는 환자로부터 얻은 자궁액 시료를 제공하고; 상기 자궁액 시료 내의 RNA의 분해를 보존, 억제 또는 줄일 수 있는 시약과 접촉시키고; 정량적인 PCR을 이용하여 상기 시료에서 상기 언급된 2 내지 8개의 마커들과 하나 이상의 내재성 유전자들에 해당하는 mRNA의 발현 레벨을 측정하고; 하나 이상의 내재성 유전자들을 사용하여 상기 언급된 2 내지 8개의 마커들의 발현 레벨을 노말라이징하고; 대조군 수치에 대해 2 내지 8개의 바이오마커들의 노말라이징된 레벨을 비교하는 것을 포함하며, 여기서, 2 내지 8개의 바이오마커들의 차등적인 발현은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 가능성을 의미하는 것을 포함한다. 본 발명의 한 구체적인 측면에서, 상기 하나 이상의 내재성 유전자는 POLR2A, B2M, PFN1, HMBS, G6PD, 및 PABPN1로부터 선택된다.
한 구체예에서, 본 발명은 예후적, 진단적, 및/또는 약물유전체적 용도를 위해 환자로부터 얻은 시료를 특성화하는 방법을 제공한다. 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 측정함으로써 환자로부터 얻은 시료를 특성화나는 것은 자궁내막암의 진단, 질병 진행, 자궁내막암 타입 (및/또는 서브타입)의 진단, 및 적합한 치료학적 치료법의 선택과 관련한 정보를 제공하기 위해 이용될 수 있다. 본 발명의 방법에 따르면, 시료는 개체로부터 얻는다. 개체는 건강한 사람, 암으로 진단받은 개체, 암을 갖는 것으로 의심받는 개체, 하나 이상의 암의 징후를 나타내는 개체 및/또는 암에 대한 선별을 우너하는 개체일 수 있다. 상기 방법은 환자로부터 얻은 시료 내에서 표 1의 바이오마커의 레벨을 측정하는 단계를 포함한다. RNA 및/또는 단백질에서 바이오마커를 측정하는 대안적인 방법(IHC, mRNA 발현 분석 등)이 이들 방법에서 사용될 수 있다. 대조군 수치와 비교하여 자궁내막암에서 상향조절되는 것으로 발견된 표 1의 1 내지 17개의 바이오마커의 증가된 레벨의 검출 및/또는 자궁내막암에서 하향조절되는 것으로 발견된 표 1의 1 내지 3개의 바이오마커의 감소된 레벨의 검출은 상기 환자가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 가짐을 나타낸다.
한 구체예에서, 본 발명은 표 1에 나열된 1 내지 20개의 바이오마커를 분석 또는 검출하기 위한 진단 시약의 사용을 포함하는 부인과 암을 진단하기 위한 방법을 제공한다. 이 구체예의 보다 특정된 측면에서, 상기 진단 시약은 자궁내막암의 진단을 위한, 표 1에 나열된 1 내지 20개의 바이오마커의 레벨을 검출하기 위해 진단 시약이 사용된다.이 구체예의 보다 특정된 측면에서, 상기 진단 시약은 자궁내막암의 진단을 위한, 표 1에 나열된 1 내지 20개의 바이오마커의 레벨을 검출하기 위해 진단 시약이 사용된다. 이 구체예의 한 측면에서, 1 내지 20개의 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 2 내지 17개의 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 3 내지 15개의 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 1 내지 20개의 바이오마커에 상응하는 단백질 또는 폴리펩타이드의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 2 내지 17개의 바이오마커에 상응하는 단백질 또는 폴리펩타이드의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 3 내지 15개의 바이오마커에 상응하는 단백질 또는 폴리펩타이드의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 분석되는 상기 시료는 종양 시료이다. 이 구체예의 한 측면에서, 분석되는 상기 시료는 자궁액 시료이다. 이 구체예의 한 측면에서, 분석되는 상기 시료는 혈청, 혈액 또는 혈장 시료이다. 한 측면에서, 사용되는 상기 시료는 자궁 내벽의 작은 시료(예컨대, 자궁액)을 셕션해 내기 위해 사용되는 부드러운 빨대 모양의 장치(피펠)에 의해 얻어진다. 한 측면에서, 상기 시료는 큐렛이라 불리는 날카로운 모서리를 갖는 기구에 의해 작은 시료들을 스크리핑하고 그것을 시린지나 셕션에 의해 모음(예컨대, 확장술(dilation) 및 소파술(curettage)으로써 얻어진다. 한 측면에서, 상기 시료는 전자 셕션 장치(예컨대, 바브라 흡인기)를 이용하여 얻어진다. 한 측면에서, 상기 시료는 자궁 내벽의 일부 조직들을 씻어내는 액체 스프레이(제트 관류)를 이용하여 얻어진다. 일부 측면에서, 세척이 행해지기 전에 내벽의 일부를 제거하기 위해 브러쉬가 사용될 수 있다. 한 측면에서, 혈액, 혈청 또는 혈장 시료는 본 발명의 1 내지 20개의 바이오마커에 대해 분석된다.
마이크로어레이 연구에서, GMIP는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0001 미만의 P-값을 얻었다. GMIP의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, GMIP는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, GMIP에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 GMIP의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 예를 들어, GMIP 단독은 표 6에서 0.88의 AUROC 수치를 갖고, IKBKE 단독은 0.90의 AUROC 수치를 갖는데, 이들 두 마커가 함께 조합될 때에는 민감도의 실질적인 증가와 함께 AUROC 수치가 0.92 프로파일을 나타내게 된다(증가된 AUROC 수치는 집단을 분리할 수 있는 능력을 나타낸다). 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, IKBKE는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0001 미만의 P-값을 얻었다. IKBKE의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, IKBKE는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, IKBKE에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 IKBKE의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 예를 들어, IKBKE 단독은 표 6에서 0.90의 AUROC 수치를 갖고, P4HB 단독은 0.97의 AUROC 수치를 갖는데, 이들 두 마커가 함께 조합될 때에는 100% 로의 민감도의 실질적인 증가와 함께 AUROC 수치가 0.98인 프로파일을 나타내게 된다(증가된 AUROC 수치는 집단을 분리할 수 있는 능력을 나타낸다). 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, P4HB는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0001 미만의 P-값을 얻었다. P4HB의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, P4HB는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, P4HB에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 P4HB의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 예를 들어, P4HB 단독은 표 6에서 0.97의 AUROC 수치를 갖고, SOCS2 단독은 0.93의 AUROC 수치를 갖는데, 이들 두 마커가 함께 조합될 때에는 100% 로의 민감도의 실질적인 증가와 함께 AUROC 수치가 1인 프로파일을 나타내게 된다(증가된 AUROC 수치는 집단을 분리할 수 있는 능력을 나타낸다). 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, SOCS2은 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 저발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0001 미만의 P-값을 얻었다. SOCS2의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, SOCS2은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, SOCS2에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 SOCS2의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 예를 들어, SOCS2 단독은 0.93의 표 6의 AUROC 수치를 가지고, GMIP 단독은 0.88의 AUROC 수치를 가지며, 이들 두 개의 마커가 함께 조합될 때에는 100% 로의 민감도의 실질적인 증가와 함께 AUROC 수치가 0.999인 프로파일을 나타내게 된다(증가된 AUROC 수치는 집단을 분리할 수 있는 능력을 나타낸다). 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, EPS8L2은 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.002 미만의 P-값을 얻었다. EPS8L2의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, EPS8L2은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, EPS8L2에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 EPS8L2의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 예를 들어, EPS8L2이 DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, SIRT6, TJP3 및 SOCS2과 조합될 때, AUROC 수치는 1이고, 민감도는 거의 96%이며, 특이도는 100%이다 (표 11 참조). 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, RASSF7은 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0005 미만의 P-값을 얻었다. RASSF7의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, RASSF7은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, RASSF7에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 RASSF7의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 예를 들어, RASSF7이 DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, SIRT6, TJP3 및 SOCS2과 조합될 때, AUROC 수치는 1이고, 민감도는 100%이며, 특이도는 100%이다 (표 11 참조). 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, DDR1은 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.02 미만의 P-값을 얻었다. DDR1의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, DDR1은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, DDR1에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 DDR1의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 예를 들어, DDR1이 EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, SIRT6, TJP3, SOCS2, 및 RNF183과 조합될 때, AUROC 수치는 1이고, 민감도는 100%이며, 특이도는 100%이다 (표 11 참조). 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, PPP1R16A는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0001 미만의 P-값을 얻었다. PPP1R16A의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, PPP1R16A은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, PPP1R16A에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 PPP1R16A의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 예를 들어, PPP1R16A가 GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, 및 EPS8L2 과 조합될 때, AUROC 수치는 거의 1이고, 민감도는 거의 92%이며, 특이도는 100%이다 (표 11 참조). 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, PHKG2는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0001 미만의 P-값을 얻었다. PHKG2의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, PHKG2은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, PHKG2에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 PHKG2의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 예를 들어, PHKG2가 DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PPP1R16A, SIRT6, TJP3, SOCS2, 및 RNF183과 조합될 때, AUROC 수치는 1이고, 민감도는 100%이며, 특이도는 100%이다 (표 11 참조). 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, P2RX4는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0005 미만의 P-값을 얻었다. P2RX4의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, P2RX4은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, RNF183에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 P2RX4의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 예를 들어, P2RX4가 DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, SIRT6, TJP3, SOCS2, 및 RNF183과 조합될 때, AUROC 수치는 1이고, 민감도는 100%이며, 특이도는 100%이다 (표 11 참조). 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, ACAA1는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0001 미만의 P-값을 얻었다. ACAA1의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, ACAA1은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, ACAA1에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 ACAA1의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, AP1M2는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0001 미만의 P-값을 얻었다. AP1M2의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, AP1M2은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, AP1M2에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 AP1M2의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, CGN는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0001 미만의 P-값을 얻었다. CGN의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, CGN은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, CGN에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 CGN의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, FASTKD1는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0001 미만의 P-값을 얻었다. FASTKD1의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, FASTKD1은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, FASTKD1에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 FASTKD1의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, PPFIBP2는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.02 미만의 P-값을 얻었다. PPFIBP2의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, PPFIBP2은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, PPFIBP2에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 PPFIBP2의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, RNF183는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0001 미만의 P-값을 얻었다. RNF183의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, RNF183은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, RNF183에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 RNF183의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 예를 들어, RNF183가 DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, SIRT6, TJP3, 및 SOCS2과 조합될 때, AUROC 수치는 1이고, 민감도는 100%이며, 특이도는 100%이다 (표 11 참조). 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, SIRT6는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0001 미만의 P-값을 얻었다. SIRT6의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, SIRT6은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, SIRT6에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 SIRT6의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 예를 들어, SIRT6가 DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, TJP3, SOCS2, 및 RNF183과 조합될 때, AUROC 수치는 1이고, 민감도는 100%이며, 특이도는 100%이다 (표 11 참조). 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, TJP3는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.0001 미만의 P-값을 얻었다. TJP3의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, TJP3은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, TJP3에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 TJP3의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 예를 들어, TJP3가 DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, SIRT6, SOCS2, 및 RNF183과 조합될 때, AUROC 수치는 1이고, 민감도는 100%이며, 특이도는 100%이다 (표 11 참조). 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, EFEMP2는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.001 미만의 P-값을 얻었다. EFEMP2의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, EFEMP2은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, EFEMP2에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 EFEMP2의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다.
마이크로어레이 연구에서, DCN는 정상 수치(미발병)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료 내에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다. RT-PCR 연구에서 이러한 결과가 확인되었으며, 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 흡인물과 미발병 개체로부터의 흡인물 시료의 비교로부터 0.005 미만의 P-값을 얻었다. DCN의 발현은 또한 원발성 종양 및 자궁액에 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, DCN은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 뛰어난 바이오마커이다. 추가로, DCN에 대한 핑거프린트 패턴/프로파일은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 것으로 예상된다. 한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻어 DCN의 레벨 및 표 1로부터 선택된 2 내지 19개의 다른 바이오마커의 레벨을 측정하고, 만일 상기 마커들이 대조군 수치와 비교하여 차등적으로 발현되면 상기 개체가 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택될 수 있다. 한 측면에서, 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 대한 mRNA의 레벨이 측정된다.
한 구체예에서, 본 발명은 (1) 환자의 시료 내에서 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, 및 TJP3로부터 선택된 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨을 검출하고/거나, (2) EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된 1 내지 3개의 바이오마커의 레벨을 검출하는 것을 포함하며, 여기에서, 대조군 수치와 비교하여 상기 17개의 바이오마커의 증가된 레벨은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성의 진단을 나타내고, 대조군 수치와 비교하여 EFEMP2, SOCS2, 및/또는 DCN의 감소된 레벨은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성의 진단을 나타내는 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하기 위한 인 비트로 진단 방법을 제공한다. 한 바람직한 측면에서, 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법은 표 1에 따른 하나 이상의 상향조절된 바이오마커 및 하나 이상의 하향조절된 바이오마커를 이용하는 것을 포함한다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 환자는 자궁내막암에 대한 위험인자를 갖고 있거나 자궁내막암으로 선별된 환자이다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 환자의 시료는 비정상자궁출혈을 갖는 환자로부터 얻은 것일 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 환자의 시료는 증가된 두께의 자궁내막을 갖는 환자로부터 얻은 것일 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 환자의 시료는 폐경전, 폐경기, 또는 폐경후 환자로부터 얻은 것일 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 환자는 폐경전 일 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 환자는 폐경기 일 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 환자는 폐경후 일 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 시료는 조직 시료, 혈액 및/또는 혈청, 및 자궁액으로부터 선택되는 것일 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 시료는 자궁액 시료일 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 자궁액 시료는 흡인에 의해 얻은 것일 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 바이오마커의 레벨은 항체로 측정될 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 바이오마커의 레벨은 RT-PCR에 의해 측정될 수 있다. 한 구체적인 측면에서, 상기 바이오마커의 레벨은 정량적 RT-PCR에 의해 측정될 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 마커는 IKBKE, P4HB, SOCS2, GMIP, DDR1, EPS8L2, PPP1R16A, P2RX4, PHKG2, RASSF7, SIRT6, 및 TJP3로부터 선택될 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 마커는 P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, 및 SOCS2로부터 선택될 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 마커는 P4HB, RASSF7, RNF183, 및 IKBKE로부터 선택될 수 있다.
이 구체예의 한 측면에서, 2 내지 20개의 마커가 검출된다.
이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 추가적인 보조 바이오마커가 검출된다.
이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 보조 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 탐지하기 위한 추가적인 바이오마커로부터 선택된다.
이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 보조 바이오마커는 감별 진단 바이오마커로부터 선택된다.
이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 보조 바이오마커는 예후성 마커로부터 선택된다.
이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 보조 바이오마커는 자궁내막암 분류 마커로부터 선택된다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 IKBKE mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; P4HB mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; SOCS2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; GMIP mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; DDR1 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; EPS8L2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; 및 PPP1R16A mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물로부터 선택되는 핵산을 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 ACAA1 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; AP1M2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; CGN mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; P2RX4 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; PPFIBP2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; RASSF7 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; TJP3 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; DCN mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; 및 RNF183 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물로부터 선택되는 핵산을 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 EFEMP2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; PHKG2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; SIRT6 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; 및 FASTKD1 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물로부터 선택되는 핵산을 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 IKBKE에 대한 프라이머;P4HB에 대한 프라이머; SOCS2에 대한 프라이머; GMIP에 대한 프라이머; DDR1에 대한 프라이머; EPS8L2에 대한 프라이머; 및 PPP1R16A에 대한 프라이머로부터 선택되는 프라이머를 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 ACAA1에 대한 프라이머; AP1M2에 대한 프라이머; CGN에 대한 프라이머; P2RX4에 대한 프라이머; PPFIBP2에 대한 프라이머; RASSF7에 대한 프라이머; RNF183에 대한 프라이머; TJP3에 대한 프라이머; 및 DCN에 대한 프라이머로부터 선택되는 프라이머를 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 EFEMP2에 대한 프라이머; SIRT6에 대한 프라이머; PHKG2에 대한 프라이머; 및 FASTKD1에 대한 프라이머로부터 선택되는 프라이머를 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 IKBKE에 대한 프로브; P4HB에 대한 프로브; SOCS2에 대한 프로브; GMIP에 대한 프로브; DDR1에 대한 프로브; EPS8L2에 대한 프로브; 및 PPP1R16A에 대한 프로브로부터 선택되는 핵산을 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 ACAA1에 대한 프로브; AP1M2에 대한 프로브; CGN에 대한 프로브; P2RX4에 대한 프로브; PPFIBP2에 대한 프로브; RASSF7에 대한 프로브; RNF183에 대한 프로브; TJP3에 대한 프로브; 및 DCN에 대한 프로브로부터 선택되는 핵산을 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 EFEMP2에 대한 프로브; FASTKD1에 대한 프로브; SIRT6에 대한 프로브; GMIP에 대한 프로브; 및 PHKG2에 대한 프로브로부터 선택되는 핵산을 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 본 발명의 1 내지 20개의 바이오마커 중 2 이상의 바이오마커에 대한 프로브를 포함하는 키트를 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 본 발명의 1 내지 20개의 바이오마커 중 2 이상의 바이오마커에 대한 프라이머를 포함하는 키트를 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 IKBKE에 대한 항체; P4HB에 대한 항체; SOCS2에 대한 항체; GMIP에 대한 항체; DDR1에 대한 항체; EPS8L2에 대한 항체; 및 PPP1R16A에 대한 항체로부터 선택되는 항체를 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 ACAA1에 대한 항체; AP1M2에 대한 항체; CGN에 대한 항체; P2RX4에 대한 항체; PPFIBP2에 대한 항체; RASSF7에 대한 항체; RNF183에 대한 항체; TJP3에 대한 항체; 및 DCN에 대한 항체로부터 선택되는 항체를 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 EFEMP2에 대한 항체; FASTKD1에 대한 항체; SIRT6에 대한 항체; GMIP에 대한 항체; 및 PHKG2에 대한 항체로부터 선택되는 항체를 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 표 1의 2 이상의 바이오마커에 대한 항체를 포함하는 키트를 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 표 1의 1 내지 20개의 바이오마커의 레벨을 평가함으로써 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위한 자궁액을 얻기 위한 키트를 제공한다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 인 비트로 진단 방법은 본 발명에 따른 2개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 인 비트로 진단 방법은 본 발명에 따른 3개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 인 비트로 진단 방법은 본 발명에 따른 4개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 인 비트로 진단 방법은 본 발명에 따른 5개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 인 비트로 진단 방법은 본 발명에 따른 6개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 인 비트로 진단 방법은 본 발명에 따른 7개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 인 비트로 진단 방법은 본 발명에 따른 10개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 인 비트로 진단 방법은 본 발명에 따른 15개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 인 비트로 진단 방법은 본 발명에 따른 20개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술적, 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 여기에서 기술된 것과 유사하거나 균등한 방법 및 물질은 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있으며, 적합한 방법 및 물질은 하기 기술된다.
불일치 시, 정의를 포함한 본 발명 명세서가 조절할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 예들은 오직 설명을 위한 것이며 제한적인 것으로 고려되지 않는다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백해 질 것이다.
본 발명은 자궁내막암 대조군 수치(예컨대, 정상 조직 (미발병) 또는 수치)와 비교할 때 자궁내막암을 갖는 환자의 시료에서 표 1에 나열된 바이오마커의 mRNA 발현 레벨에서의 변화의 연계성에 대한 발견에 근거한 것이다. 그러므로, 이들 바이오마커는 자궁내막암 바이오마커를 나타낸다. 추가적으로, 본 발명자들은 놀랍게도 자궁내막암 환자들의 자궁액으로부터 얻은 시료가 원발성 종양의 발현 프로파일에 일반적으로 연관되어 있는 표 1에 나열된 바이오마커에 대한 발현 프로파일을 나타냄을 발견하였다. 또한, 본 발명자들에 의해 발견된 다수의 마커들이 세포 표면 상에 및/또는 혈액 기반의 마커로서 혈액 중에서(또는 자궁액과 같은 다른 체액 중에서 발견되는 것으로 예측되었다. 실시예 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 상향조절된 표 1의 바이오마커는 정상의 미발병 조직과 비교할 때 원발성 조직에서 단백질 레벨에서 과다발현되는 것으로 나타났다. 예를 들어, 웨스턴블럿 분석에 의한 P4HB의 단백질 레벨은 이 바이오마커가 단백질 레벨에서도 과다발현됨을 나타낸다. 도 11 내지 도 16은 AP1M2, IKBKE, EPS8L2, DDR1, CGN, 및 TJP3의 단백질 레벨에서의 과다발현을 나타낸다. 또한, P4HB, PPP1R16A 및 EPS8L2는 모든 암종 조직학적 타입 및 등급에서 종양성 세포의 특이적인 세포질성 발현 및 조직 마이크로어레이 (TMA) 면역조직화학법(IHC)에 의해 측정되는 정상 상피샘에서의 거의 없거나 흐린 세포질성 염색을 나타낸다.
이들 연구는 현재 케어의 표준과 비교할 때 덜 침습적인 방법을 이용하여 검출될 수 있으며, 뛰어난 예측치를 갖는, 단독 또는 조합으로의 자궁내막암 진단용 바이오마커를 제공한다. 또한, 본 발명자들은 미발병 환자의 상이한 서브그룹으로부터 자궁내막암이 발병된 환자를, 자궁내막의 흡인 시료에서, 구별할 수 있는 바이오마커의 특이적 서브세트를 동정하였다.
본 발명의 바이오마커를 동정하고(발현 마이크로어레이) 검증하기(RT-PCR)위해 사용된 다수의 연구들이 아래에 간략하게 기술되며 실시예 부분에서 보다 상세히 기술된다.
보다 구체적으로, 본 발명자들은 발현 마이크로어레이 상의 유전자 발현 분석을 수행하여, 정상 조직과 비교할 때 자궁내막암에서 차등적으로 발현되는 유전자들을 검출하였다. 여기에서 개시된 유전자 발현 마이크로어레이 연구는 자궁내막암 시료 내 다수의 유전자들이 정상 자궁내막 조직과 비교할 때 과발현됨을 보여준다. 마이크로어레이 실험적 전략을 이용하여 정상 자궁내막 조직에서의 그들 각각의 레벨과 비교할 때, ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, 및 TJP3가 자궁내막암 시료에서 과발현되며, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN가 저발현됨을 발견하였다. 이들 결과는 유전자에 대한 일반적인 약어, 본 발명의 바이오마커에 관련된 유전자, 전사체 및 단백질에 상응하는) ENSMBL 수탁 번호, 폴드 변화 수치 및 통계학적 유의성에 대한 P-값을 포함한 표 1에 요약되어 있다.
[표 1] (미발병 조직의 풀로부터 얻은) 대조군 수치와 비교할 때의 원발성 종양에서의 자궁내막암 바이오마커의 차등적인 발현(실시예1 참조)
Figure pct00001

도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 표 1의 상기 마커들은 또한 자궁내막암을 갖는 환자의 자궁액으로부터 얻은 시료에서 차등적으로 발현되는 것이 발견되었다. 연관성이 높지않은 마커들은 도 1의 상관성으로부터 떨어져 있거나 보다 멀리 있다.
자궁내막암에서의 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, 및 TJP3의 과발현, 및 DCN, SOCS2, 및 EFEMP2의 저발현은 독립된 세트의 시료를 이용하여 RT-PCR에 의해 검증되었다. 이 연구에 사용된 시료는 자궁내막암을 갖고 있는 개체 및 자궁내막암을 갖고 있지 않은 개체의 자궁액으로부터 얻었다. 이들 결과는 표 2에 요약하였으며, 도 2A 및 도 2B에서 설명되고 있다. 이들 결과는 이들 마커가 정상 개체 및/또는 시료(예컨대, 대조군 수치)에 비교할 때 자궁내막암을 갖는 개체로부터의 시료 내의 자궁내막암 시료에서 통계학적으로 유의한 차등적인 발현을 나타냄을 증명한다.
[표 2] 자궁내막암을 갖지 않은 환자에 비한 자궁내막암을 갖는 환자로부터의 흡인물 시료에서의 바이오마커의 차등적인 발현
Figure pct00002

P-값은 non-parametic Mann-Whitney 테스트를 이용하여 계산하였다. 평균 RQ는 상대적인 양을 의미하며, SEM는 평균의 표준오차(standard error of the mean)를 의미한다.
원발성 조직 및 자궁액에서의 이들 바이오마커의 발현 레벨의 상관성에 대한 발견은 자궁액의 이질성(heterogeneity)과 초기 마이크로어레이 연구에서의 발견으로 인해 놀라웠다. 원발성 자궁내막암에서 바이오마커의 레벨이 자궁액에서 발견되는 것들과 통계학적으로 유의한 방식으로 상관성을 보인다는 것은 처음인 것으로 여겨지며, 그러므로 이는 덜 침습적이고 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 위험을 스크리닝하는 보다 표준적인 방법을 제공한다. 그러므로 본 발명은 자궁액 시료를 얻고 대조군 수치와 비교할 때 자궁내막암에서 차등적으로 발현되는 바이오마커의 레벨을 측정함으로써 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 상기 자궁액 시료는 흡인에 의해 얻을 수 있다. 한 측면에서, 상기 자궁액 시료는 자궁 내강의 온화한 세척 및/또는 헹굼에 의해 얻을 수 있다. 한 측면에서, mRNA 레벨이 측정된다. 한 측면에서, 단백질의 레벨이 측정된다. 한 측면에서, 상기 바이오마커는 표 1에 나열된 20개의 바이오마커이다.
놀랍게도, 하나의 시료 세트로 마이크로어레이 연구에서 측정된 표 1의 개별적인 바이오마커에 대한 P-값은 동일한 바이오마커를 다른 방법에 의해 환자로부터 얻어진 다른 세트의 시료를 이용하여 다른 기술(정량적 RT-PCR)에 의해 분석할 때 유의하게 개선되었다. 일반적으로 P-값은 마이크로어레이 연구에 비해 100 배 이상 개선되었다.
본 발명자들은 표 1의 각각의 바이오마커들이 개별적으로 자궁내막암의 진단을 위한 예측치를 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 이들 바이오마커의 조합은 자궁내막암의 진단을 위한 추가적인 예측치를 갖는다. 예를 들어, 본 발명자들은 놀랍게도 다양한 조합의 2 내지 20개의 바이오마커를 갖는 표 1의 바이오마커의 다양한 서브그룹이 자궁내막암의 진단 또는 검출을 위한 뛰어난 예측치를 갖는 핑거프린트 패턴을 제공함을 발견하였다. 추가적으로, 본 발명자들은 또한 표 1에 나열된 것일 이외의 다른 바이오마커의 핑거프린트 패턴에의 추가가 또한 예측치를 증가시킬 수 있으며, 자궁내막암의 분류, 자궁내막암 이외의 질병의 감별 진단 및 자궁내막암의 예후를 위해 유용할 수 있음을 밝혀냈다.
한 구체예에서, 본 발명은 예후, 진단 및/또는 약물유전체적 용도를 위해 환자로부터 얻은 시료를 특성화하는 방법을 제공한다. 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 레벨에 따른 환자로부터 얻은 시료의 특성화는 질병 진전, 자궁내막암 타입 (및/또는 서브타입)의 진단, 및 적합한 치료적 치료법의 선택과 관련하여 정보를 제공하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 따르면, 시료는 개체로부터 얻는다. 개체는 건강한 사람, 암으로 진단받은 개체, 암을 갖는 것으로 의심받는 개체, 하나 이상의 암의 징후를 나타내는 개체 및/또는 암에 대한 선별을 원하는 개체일 수 있다. 상기 방법은 환자로부터 얻은 시료 내에서 표 1의 바이오마커의 레벨을 측정하는 단계를 포함한다. RNA 및/또는 단백질에서 바이오마커를 측정하는 대안적인 방법(IHC, mRNA 발현 분석 등)이 이들 방법에서 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체로부터 시료를 얻고 시료 내에서 표 1의 1 내지 20개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는 방법을 제공한다. 대조군 수치와 비교하여 표 1의 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨이 증가하고/거나 대조군 수치와 비교하여 표 1의 1 내지 3개의 바이오마커의 레벨이 감소하는 경우, 상기 환자는 자궁내막암을 가질 가능성이 높음을 나타낸다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암의 징후를 갖는 환자로부터 시료를 얻고, 시료 내 표 1의 1 내지 20개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에서, 자궁내막암의 징후는 폐경후 여성에서의 질 출혈 및/또는 스폿팅(spotting), 비정상자궁출혈, 비정상적인 월결 주기, 40세 이상의 폐경 전 여성에서의 정상적인 기간 동안의 출혈, 심하게 길고, 양이 많은 또는 빈번한 출혈의 에피소드, 혈액의 만성적인 손실에 의한 빈혈, 아래 복부 통증 또는 골반 경련(pelvic cramping), 폐경후 여성에서의 한 흰색의 또는 맑은 질 분비물, 및 폐경기에서의 의심스러운 징후로부터 선택된다. 따라서, 이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 폐경후 여성에서의 질 출혈 및/또는 스폿팅(spotting), 비정상자궁출혈, 비정상적인 월결 주기, 40세 이상의 폐경 전 여성에서의 정상적인 기간 동안의 출혈, 심하게 길고, 양이 많은 또는 빈번한 출혈의 에피소드, 혈액의 만성적인 손실에 의한 빈혈, 아래 복부 통증 또는 골반 경련(pelvic cramping), 폐경후 여성에서의 한 흰색의 또는 맑은 질 분비물, 및 폐경기에서의 의심스러운 징후를 갖는 개체로부터 시료를 얻거나 제공하고, ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3로부터 선택되는 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨, 및/또는 EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택되는 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법에 관한 것으로, 여기에서 상기 마커가 대조군 수치에 비해 차등적으로 발현되는 경우, 상기 개체는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 갖는 것으로 진단된다. 이 구체예의 특정 측면에서, ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3로부터 선택되는 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨이 대조군 수치에 상대적으로 증가할 때, 및/또는 EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택되는 1 내지 3개의 바이오마커의 레벨이 대조군 수치에 상대적으로 감소할 때, 이는 자궁내막암 또는 자궁내막암을 가질 확률이 증가함을 나타낸다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 자궁내막암을 검출하기 위한 하나 이상의 바이오마커의 레벨은 하나 이상의 내재성 바이오마커 또는 유전자로 노말라이징된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택된다. 한 측면에서, 상기 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 또다른 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암에 대한 위험 인자를 갖는 환자로부터 시료를 얻고, 상기 시료 내 표 1의 1 내지 20개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에서, 자궁내막암에 대한 위험 인자는 에스트로겐의 높은 레벨, 자궁내막증식증, 비만, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, 미분만부, 불임증, 이른 초경, 늦은 폐경, 자궁내막 용종 또는 자궁내막의 다른 양성적 성장, 당뇨, 타목시펜 노출, 과다형성(hyperplasia), 동물성 지방의 고섭취, 골반 방사선 치료, 유방암, 난소암, 과다한 일일 알코올 소비, 암의 가족력, HNPCC의 가족력 및 HNPCC 돌연변이 보유로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 바이오마커는 월경 주기의 분비기 내의 이들로부터 종양을 갖는 환자를 구별하기 위해 선택된다. 따라서, 이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 에스트로겐의 높은 레벨, 자궁내막증식증, 비만, 고혈압, 다낭성 난소 증후군, 미분만부, 불임증, 이른 초경, 늦은 폐경, 자궁내막 용종 또는 자궁내막의 다른 양성적 성장, 당뇨, 타목시펜 노출, 과다형성(hyperplasia), 동물성 지방의 고섭취, 골반 방사선 치료, 유방암, 난소암, 과다한 일일 알코올 소비, 암의 가족력, HNPCC의 가족력 및 HNPCC 돌연변이 보유로부터 선택되는 암에 대한 위험 인자를 갖고 있는 개체로부터 시료를 얻거나 제공하고, ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3로부터 선택되는 1 내지 17개의 바이오마커, 및/또는 EFEMP2, SOCS2, 및 DCN으로부터 선택되는 1 내지 3개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법에 관한 것으로, 여기에서 상기 마커가 대조군 수치에 비해 차등적으로 발현되는 경우, 상기 개체는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 갖는 것으로 진단된다. 이 구체예의 특정 측면에서, ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3로부터 선택되는 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨이 대조군 수치에 상대적으로 증가할 때 및/또는 EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택되는 1 내지 3개의 바이오마커의 레벨이 대조군 수치에 상대적으로 감소할 때, 이는 자궁내막암 또는 자궁내막암을 가질 확률이 증가함을 나타낸다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 자궁내막암을 검출하기 위한 하나 이상의 바이오마커의 레벨은 하나 이상의 내재성 바이오마커 또는 유전자로 노말라이징된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택된다. 한 측면에서, 상기 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 또다른 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 바람직한 측면에서, 상기 방법은 표 1의 1 내지 17개의 상향조절되는 바이오마커와 표 1의 1 내지 3개의 하향조절되는 바이오마커의 레벨을 자궁액 시료 내에서 정량적 PCR에 의해 측정하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막의 두께가 증가된 환자로부터 시료를 얻는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에서, 자궁내막의 두께는 질경유 초음파에 의해 측정된다. "증가된 두께"는 추가적인 정밀검사 또는 조사를 요구받는 환자들을 동정하기 위해 당업계에서 통상적으로 사용되는 수치 이상의 두께를 의미한다. 이 구체예의 방법은 증가된 두께의 자궁내막을 갖는 환자로부터 얻은 시료 내의 표 1의 1 내지 20개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 자궁액 시료이다. 이 구체예의 다른 측면에서, 1 내지 20개의 mRNA 바이오마커의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 1 내지 20개의 단백질 바이오마커의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 바이오마커는 자궁내막의 두께가 증가하는 다른 상태을 갖는 환자의 시료로부터 자궁내막암을 앓는 환자의 시료를 구별할 수 있는 것들이다. 자궁내막의 두께가 증가하는 상태는, 자궁내막암 환자에 필히 존재하는 것은 아니나, 타목시펜 노출, 호르몬에의 노출, 월경 주기의 시기(일반적으로 자궁내막의 구께는 증식기로부터 분비기까지 계속적으로 증가함)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 분비기에 있는 비-자궁내막암 환자로부터 자궁내막암을 앓고 있는 환자의 시료를 분리하는 것을 잘 수행할 수 있는 일부 바람직한 바이오마커들은 실시예 내의 표 9에서 볼 수 있다. 따라서, 이 구체예의 한 측면에서, 본 발명은 증가된 자궁내막 구께를 갖고 있는 개체로부터 시료를 얻거나 제공하고, ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3로부터 선택되는 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨, 및/또는 EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택되는 1 내지 3개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법에 관한 것으로, 여기에서 상기 마커가 대조군 수치에 비해 차등적으로 발현되는 경우, 상기 개체는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 갖는 것으로 진단된다. 이 구체예의 특정 측면에서,ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3로부터 선택되는 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨이 대조군 수치에 비해 상대적으로 증가할 때, 및/또는 EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택되는 1 내지 3개의 바이오마커의 레벨이 대조군 수치에 비해 상대적으로 감소할 때, 이는 자궁내막암 또는 자궁내막암을 가질 확률이 증가함을 나타낸다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 자궁내막암을 검출하기 위한 하나 이상의 바이오마커의 레벨은 하나 이상의 내재성 바이오마커 또는 유전자로 노말라이징된다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 시료는 조직 시료 및 체액 시료로부터 선택된다. 한 측면에서, 상기 체액 시료는 자궁액 시료 또는 자궁 흡인물이다. 이 구체예의 한 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 또다른 측면에 따르면, 상기 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 바람직한 측면에서, 상기 방법은 표 1의 1 내지 17개의 상향조절되는 바이오마커와 표 1의 1 내지 3개의 하향조절되는 바이오마커의 레벨을 자궁액 시료 내에서 정량적 PCR에 의해 측정하는 것을 포함한다.
프로파일, 핑거프린트 패턴, 및 조합
여기에서 개시하는 초기의 마이크로어레이 연구는 표 1의 각각의 바이오마커가 독립적인 바이오마커로서 자궁내막암을 진단하기 위한 예측치를 갖는다는 점을 증명한다. 또한, 마커들의 조합(예컨대, 프로파일 또는 핑거프린트 패턴)이 자궁내막암에 대한 증가된 예측치를 갖는다는 점을 발견하였다. 따라서, 이들 마커들을 개별적인 마커들로 사용함에 더하여, 그들은 자궁내막암의 진단을 위해 2 내지 20개의 바이오마커의 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상이한 진단 목적, (자궁내막암 이외의 질병 또는 증상(예컨대, 자궁내막증식증, 자궁내막증, 난소암, 유섬유종 등)을 배제 또는 확인), 자궁내막암의 타입의 분류(예컨대, 타입 I 대 타입 II), 자궁내막암의 세포 타입의 분류 자궁내막암, 및 예후를 위한 추가적인 마커들이 프로파일 또는 핑거프린트 패턴 내에 포함될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 표 1의 바이오마커 중 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 바이오마커를 갖는 프로파일 및/또는 핑거프린트 패턴에 대해 제공한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 프로파일 내 바이오마커에 상응하는 mRNA의 레벨은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위해 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 프로파일 내 바이오마커에 상응하는 단백질의 레벨은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 사용하기 위해 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 바이오마커의 레벨은 자궁액으로부터 얻은 시료 내에서 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 바이오마커의 레벨은 혈청, 혈액, 또는 혈장으로부터 얻은 시료 내에서 측정된다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 ACAA1 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. ACAA1를 포함하는 조합 또는 하위 조합은 ACAA1 및 AP1M2; ACAA1 및 CGN; ACAA1 및 DDR1; ACAA1 및 EPS8L2; ACAA1 및 FASTKD1; ACAA1 및 GMIP; ACAA1 및 IKBKE; ACAA1 및 P2RX4; ACAA1 및 P4HB; ACAA1 및 PHKG2; ACAA1 및 PPFIBP2; ACAA1 및 PPP1R16A; ACAA1 및 RASSF7; ACAA1 및 RNF183; ACAA1 및 SIRT6; ACAA1 및 TJP3; ACAA1 및 EFEMP2; ACAA1 및 SOCS2; 또는 ACAA1 및 DCN이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 AP1M2 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. AP1M2를 포함하는 조합 또는 하위조합은 AP1M2 및 ACAA1; AP1M2 및 CGN; AP1M2 및 DDR1; AP1M2 및 EPS8L2; AP1M2 및 FASTKD1; AP1M2 및 GMIP; AP1M2 및 IKBKE; AP1M2 및 P2RX4; AP1M2 및 P4HB; AP1M2 및 PHKG2; AP1M2 및 PPFIBP2; AP1M2 및 PPP1R16A; AP1M2 및 RASSF7; AP1M2 및 RNF183; AP1M2 및 SIRT6; AP1M2 및 TJP3; AP1M2 및 EFEMP2; AP1M2 및 SOCS2; 또는 AP1M2 및 DCN이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 CGN 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. CGN를 포함하는 조합 또는 하위조합은 CGN 및 AP1M2; ACAA1 및 CGN; CGN 및 DDR1; CGN 및 EPS8L2; CGN 및 FASTKD1; CGN 및 GMIP; CGN 및 IKBKE; CGN 및 P2RX4; CGN 및 P4HB; CGN 및 PHKG2; CGN 및 PPFIBP2; CGN 및 PPP1R16A; CGN 및 RASSF7; CGN 및 RNF183; CGN 및 SIRT6; CGN 및 TJP3; CGN 및 EFEMP2; CGN 및 SOCS2; 또는 CGN 및 DCN이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 DDR1 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 검출하기 위해 유용한 바람직한 조합 또는 하위조합은 DDR1 및 P4HB; DDR1 및 GMIP; DDR1 및 IKBKE; DDR1 및 EFEMP2; DDR1 및 SOCS2; DDR1, P4HB, 및 GMIP; DDR1, P4HB, GMIP, 및 IKBKE; DDR1, P4HB, GMIP, IKBKE 및 EFEMP2; 또는 DDR1, GMIP, IKBKE, P4HB, 및 SOCS2이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 EPS8L2 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. EPS8L2를 포함하는 조합 또는 하위조합은 EPS8L2 및 AP1M2; EPS8L2 및 CGN; EPS8L2 및 DDR1; EPS8L2 및 EPS8L2; EPS8L2 및 FASTKD1; EPS8L2 및 GMIP; EPS8L2 및 IKBKE; EPS8L2 및 P2RX4; EPS8L2 및 P4HB; EPS8L2 및 PHKG2; EPS8L2 및 PPFIBP2; EPS8L2 및 PPP1R16A; EPS8L2 및 RASSF7; EPS8L2 및 RNF183; EPS8L2 및 SIRT6; EPS8L2 및 TJP3; EPS8L2 및 EFEMP2; EPS8L2 및 SOCS2; EPS8L2 및 ACAA1; 또는 EPS8L2 및 DCN이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 FASTKD1 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 검출하기 위해 유용한 조합 또는 하위 조합은 FASTD1 및 P4HB; FASTKD1 및 GMIP; FASTKD1 및 IKBKE; FASTKD1 및 EFEMP2; FASTKD1 및 SOCS2; FASTD1 및 DDR1; FASTKD1 및 SIRT6; FASTKD1 및 PHKG2; FASTKD1, P4HB, 및 GMIP; FASTKD1, P4HB 및 IKBKE; FASTKD1, P4HB, 및 EFEMP2; FASTKD1, P4HB, EFEMP2, IKBKE, 및 GMIP; FASTKD1, P4HB, EFEMP2, SIRT6, DDR1, 및 GMIP; 또는 FASTKD1, P4HB, EFEMP2, SIRT6, PHKG2, 및 GMIP이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 GMIP 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 검출하기 위해 유용한 조합 또는 하위조합은 GMIP 및 P4HB; FASTKD1 및 GMIP; GMIP 및 IKBKE; GMIP 및 EFEMP2; GMIP 및 SOCS2; GMIP 및 DDR1; GMIP 및 SIRT6; GMIP 및 PHKG2; GMIP, P4HB, 및 IKBKE; GMIP, SOCS2, 및 IKBKE; GMIP, SOCS2, 및 P4HB; GMIP, IKBKE, P4HB, 및 EFEMP2; GMIP, IKBKE, P4HB, 및 SOCS2; GMIP, P4HB, EFEMP2, IKBKE, 및 FASTKD1; GMIP, P4HB, EFEMP2, SIRT6, DDR1, 및 FASTKD1; 또는 GMIP, P4HB, EFEMP2, SIRT6, PHKG2, 및 FASTKD1이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 IKBKE 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 검출하기 위해 유용한 조합 또는 하위조합은 IKBKE 및 P4HB; IKBKE 및 GMIP; IKBKE 및 FASTKD1; IKBKE 및 EFEMP2; IKBKE 및 SOCS2; IKBKE 및 DDR1; IKBKE 및 SIRT6; IKBKE 및 PHKG2 ; IKBKE, P4HB, 및 GMIP; IKBKE, P4HB, 및 EFEMP2; IKBKE, GMIP, 및 EFEMP2; IKBKE, P4HB, 및 SOCS2; IKBKE, GMIP, P4HB, 및 SOCS2; IKBKE, GMIP, P4HB, 및 EFEMP2; IKBKE, P4HB, EFEMP2, GMIP, 및 FASTKD1; 또는 IKBKE, DDR1, GMIP, P4HB, PHKG2, SIRT6, 및 EFEMP2이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 P2RX4 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. P2RX4를 포함하는 조합 또는 하위조합은 P2RX4 및 AP1M2; P2RX4 및 CGN; P2RX4 및 DDR1; P2RX4 및 EPS8L2; P2RX4 및 FASTKD1; P2RX4 및 GMIP; P2RX4 및 IKBKE; P2RX4 및 P4HB; P2RX4 및 PHKG2; P2RX4 및 PPFIBP2; P2RX4 및 PPP1R16A; P2RX4 및 RASSF7; P2RX4 및 RNF183; P2RX4 및 SIRT6; P2RX4 및 TJP3; P2RX4 및 EFEMP2; P2RX4 및 SOCS2; P2RX4 및 ACAA1; 또는 P2RX4 및 DCN이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 P4HB 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커,예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 검출하기 위해 유용한 조합 또는 하위조합은 FASTD1 및 P4HB; P4HB 및 GMIP; P4HB 및 IKBKE; P4HB 및 EFEMP2; P4HB 및 SOCS2; P4HB 및 DDR1; P4HB 및 SIRT6; P4HB 및 PHKG2; P4HB, GMIP, 및 IKBKE; P4HB, GMIP, 및 SOCS2; P4HB, GMIP, 및 EFEMP2; P4HB, IKBKE, GMIP, 및 SOCS2; P4HB, IKBKE, GMIP, 및 EFEMP2; P4HB, EFEMP2, IKBKE, GMIP, 및 FASTKD1; P4HB, EFEMP2, SIRT6, GMIP, DDR1, 및 FASTKD1; P4HB, EFEMP2, SIRT6, GMIP, PHKG2, 및 FASTKD1; 또는 DDR1, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P4HB, PHKG2, SIRT6, 및 EFEMP2이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 PHKG2 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 검출하기 위해 유용한 조합 또는 하위조합은 PHKG2 및 P4HB; PHKG2 및 GMIP; PHKG2 및 IKBKE; PHKG2 및 EFEMP2; PHKG2 및 SOCS2; PHKG2 및 DDR1; PHKG2 및 SIRT6; FASTKD1 및 PHKG2; PHKG2, P4HB, 및 EFEMP2; PHKG2, P4HB, GMIP; PHKG2, P4HB, IKBKE, 및 EFEMP2; PHKG2, P4HB, IKBKE, 및 SOCS2; P4HB, EFEMP2, SIRT6, GMIP, PHKG2, 및 FASTKD1; 또는 DDR1, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P4HB, PHKG2, SIRT6, 및 EFEMP2 이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 PPFIBP2 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. PPFIBP2를 포함하는 조합 또는 하위조합은 PPFIBP2 및 AP1M2; PPFIBP2 및 CGN; PPFIBP2 및 DDR1; PPFIBP2 및 EPS8L2; PPFIBP2 및 FASTKD1; PPFIBP2 및 GMIP; PPFIBP2 및 IKBKE; PPFIBP2 및 P2RX4; PPFIBP2 및 P4HB; PPFIBP2 및 PHKG2; PPFIBP2 및 PPP1R16A; PPFIBP2 및 RASSF7; PPFIBP2 및 RNF183; PPFIBP2 및 SIRT6; PPFIBP2 및 TJP3; PPFIBP2 및 EFEMP2; PPFIBP2 및 SOCS2; PPFIBP2 및 ACAA1; 또는 PPFIBP2 및 DCN이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 PPP1R16A 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. PPP1R16A를 포함하는 조합 또는 하위조합은 PPP1R16A 및 AP1M2; PPP1R16A 및 CGN; PPP1R16A 및 DDR1; PPP1R16A 및 EPS8L2; PPP1R16A 및 FASTKD1; PPP1R16A 및 GMIP; PPP1R16A 및 IKBKE; PPP1R16A 및 P2RX4; PPP1R16A 및 P4HB; PPP1R16A 및 PHKG2; PPFIBP2 및 PPP1R16A; PPP1R16A 및 RASSF7; PPP1R16A 및 RNF183; PPP1R16A 및 SIRT6; PPP1R16A 및 TJP3; PPP1R16A 및 EFEMP2; PPP1R16A 및 SOCS2; PPP1R16A 및 ACAA1; 또는 PPP1R16A 및 DCN이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 RASSF7 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. RASSF7를 포함하는 조합 또는 하위조합은 RASSF7 및 AP1M2; RASSF7 및 CGN; RASSF7 및 DDR1; RASSF7 및 EPS8L2; RASSF7 및 FASTKD1; RASSF7 및 GMIP; RASSF7 및 IKBKE; RASSF7 및 P2RX4; RASSF7 및 P4HB; RASSF7 및 PHKG2; RASSF7 및 PPP1R16A; RASSF7 및 RNF183; RASSF7 및 SIRT6; RASSF7 및 TJP3; RASSF7 및 EFEMP2; RASSF7 및 SOCS2; RASSF7 및 ACAA1; 또는 RASSF7 및 DCN이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 RNF183 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. RNF183를 포함하는 조합 또는 하위조합은 RNF183 및 AP1M2; RNF183 및 CGN; RNF183 및 DDR1; RNF183 및 EPS8L2; RNF183 및 FASTKD1; RNF183 및 GMIP; RNF183 및 IKBKE; RNF183 및 P2RX4; RNF183 및 P4HB; RNF183 및 PHKG2; RNF183 및 PPP1R16A; RASSF7 및 RNF183; RNF183 및 SIRT6; RNF183 및 TJP3; RNF183 및 EFEMP2; RNF183 및 SOCS2; RNF183 및 ACAA1; 또는 RNF183 및 DCN이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 SIRT6 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 검출하기 위해 유용한 조합 또는 하위조합은 SIRT6 및 P4HB; SIRT6 및 GMIP; SIRT6 및 IKBKE; SIRT6 및 EFEMP2; SIRT6 및 SOCS2; SIRT6 및 DDR1; FASTKD1 및 SIRT6; SIRT6 및 PHKG2; SIRT6, P4HB, 및 EFEMP2; SIRT6, P4HB, 및 IKBKE; SIRT6, IKBKE, 및 EFEMP2; SIRT6, P4HB, 및 SOCS2; SIRT6, P4HB, IKBKE, 및 GMIP; SIRT6, P4HB, EFEMP2, GMIP, DDR1, 및 FASTKD1; SIRT6, P4HB, EFEMP2, GMIP, PHKG2, 및 FASTKD1; 또는 SIRT6, P4HB, EFEMP2, GMIP, IKBKE, PHKG2, DDR1, 및 FASTKD1이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 TJP3 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. TJP3를 포함하는 조합 또는 하위조합은 TJP3 및 AP1M2; TJP3 및 CGN; TJP3 및 DDR1; TJP3 및 EPS8L2; TJP3 및 FASTKD1; TJP3 및 GMIP; TJP3 및 IKBKE; TJP3 및 P2RX4; TJP3 및 P4HB; TJP3 및 PHKG2; TJP3 및 PPP1R16A; TJP3 및 RNF183; TJP3 및 SIRT6; TJP3 및 RASSF7;TJP3 및 EFEMP2; TJP3 및 SOCS2; TJP3 및 ACAA1; 또는 TJP3 및 DCN이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 EFEMP2 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 검출하기 위해 유용한 조합 또는 하위조합은 EFEMP2 및 P4HB; EFEMP2 및 GMIP; EFEMP2 및 IKBKE; FASTKD1 및 EFEMP2; EFEMP2 및 SOCS2; EFEMP2 및 DDR1; EFEMP2 및 SIRT6; EFEMP2 및 PHKG2; EFEMP2, P4HB, 및 IKBKE; EFEMP2, IKBKE, 및 GMIP; EFEMP2, IKBKE, 및 FASTKD1; EFEMP2, GMIP, 및 DDR1; EFEMP2, SIRT6, 및 FASTKD1; EFEMP2, IKBKE, GMIP, 및 P4HB; EFEMP2, P4HB, IKBKE, GMIP, 및 FASTKD1; EFEMP2, P4HB, SIRT6, DDR1, GMIP, 및 FASTKD1; EFEMP2, P4HB, SIRT6, PHKG2, GMIP, 및 FASTKD1; 또는 EFEMP2, P4HB, IKBKE, GMIP, DDR1, PHKG2, SIRT6, 및 FASTKD1이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 SOCS2 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, 및 DCN로부터 선택된다. 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 검출하기 위해 유용한 조합 또는 하위조합은 SOCS2 및 P4HB; SOCS2 및 GMIP; SOCS2 및 IKBKE; SOCS2 및 EFEMP2; FASTKD1 및 SOCS2; SOCS2 및 DDR1; SOCS2 및 SIRT6; SOCS21 및 PHKG2; SOCS2, P4HB, 및 IKBKE; SOCS2, GMIP, 및 P4HB; SOCS2, P4HB, 및 IKBKE; GMIP, P4HB, IKBKE, 및 SOCS2; SOCS2, GMIP, IKBKE, P4HB, 및 DDR1; 또는 SOCS2, DDR1, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P4HB, PHKG2, SIRT6, 및 EFEMP2이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 바이오마커의 레벨과 조합하여 DCN 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 진단 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 바이오마커는 감별 진단 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 및 자궁내막암의 분류에 유용한 바이오마커로부터 선택된다. 이 구체예의 한 측면에서, 하나 이상의 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, 및 SOCS2로부터 선택된다. DCN를 포함하는 조합 또는 하위조합은 DCN 및 AP1M2; DCN 및 CGN; DCN 및 DDR1; DCN 및 EPS8L2; DCN 및 FASTKD1; DCN 및 GMIP; DCN 및 IKBKE; DCN 및 P2RX4; DCN 및 P4HB; DCN 및 PHKG2; DCN 및 PPP1R16A; DCN 및 RNF183; DCN 및 SIRT6; DCN 및 RASSF7; DCN 및 EFEMP2; DCN 및 SOCS2; 또는 DCN 및 ACAA1이다. 이 구체예의 한 측면에서, 바이오마커의 유전자 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 단백질 발현의 레벨이 측정된다. 이 구체예의 한 측면에서, 종양 또는 의심나는 시료가 분석된다. 또다른 측면에서 체액 시료가 분석된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 자궁액으로부터 얻은 시료가 분석된다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 혈청 또는 혈액 시료가 분석된다. 한 측면에서, 분석되는 시료는 세포로부터 얻은 것이다.
본 발명의 인 비트로 진단 방법의 바람직한 측면에서, 다음을 포함하는 마커의 조합의 레벨이 측정된다: IKBKE 및 P4HB; IKBKE 및 SOCS2; P4HB 및 SOCS2; GMIP 및 IKBKE; GMIP 및 P4HB; GMIP 및 SOCS2; GMIP, SOCS2, 및 IKBKE; GMIP, SOCS2, 및 P4HB; GMIP, IKBKE, 및 P4HB; IKBKE,P4HB, 및 SOCS2; GMIP, IKBKE, P4HB, 및 SOCS2; GMIP, SOCS2, IKBKE, 및 EPS8L2; GMIP, SOCS2, P4HB, 및 EPS8L2; GMIP, IKBKE, P4HB, 및 EPS8L2; IKBKE, P4HB, SOCS2, 및 EPS8L2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, 및 DDR1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EPS8L2, 및 PPP1R16A; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, PHKG2, 및 RASSF7; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EPS8L2, 및 DDR1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EPS8L2, PPP1R16A, 및 DDR1; DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, RASSF7, SIRT6, TJP3, 및 SOCS2; 또는 DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, RASSF7, SIRT6, TJP3, RNF183 및 SOCS2.
본 발명의 인 비트로 진단 방법의 또다른 바람직한 측면에서, 다음을 포함하는 마커의 조합의 레벨이 측정된다: GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 DDR1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 PHKG2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 SIRT6; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 ACAA1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 EFEMP2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 EPS8L2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 P2RX4; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 PPFIBP2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 PPP1R16A; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, ACAA1 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, PHKG2 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, SIRT6 및 FASTKD1; ACAA1, AP1M2, EPS8L2, IKBKE, P2RX4, P4HB, PPFIBP2, PPP1R16A, SIRT6, 및 EFEMP2; GMIP, IKBKE, P4HB, 및 EFEMP2; DDR1, FASTKD1, PHKG2, SIRT6, SOCS2, GMIP, IKBKE, P4HB, 및 EFEMP2; DDR1, FASTKD1, PHKG2, SIRT6, GMIP, IKBKE, P4HB, 및 EFEMP2; 또는 P4HB, EFEMP2, IKBKE, GMIP, 및 FASTKD1.
본 발명의 인 비트로 진단 방법의 또 다른 바람직한 측면에서, 다음을 포함하는 마커의 조합의 레벨이 측정된다: GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 DDR1; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 PHKG2; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 SIRT6; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 ACAA1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 EFEMP2; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 EPS8L2; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 P2RX4; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 PPFIBP2; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 PPP1R16A; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2, ACAA1 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2, PHKG2 및 FASTKD1; 또는 GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2, SIRT6 및 FASTKD1.
보조 바이오마커
"보조 바이오마커"는 표 1의 하나 이상의 바이오마커와 조합하여 사용될 수 있는 바이오마커를 의미한다. 보조 바이오마커는 환자가 갖고 있을 수 있는 질병 또는 증상의 특성화를 추가로 제공하기 위해 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
감별 진단 바이오마커는 유사한 임상적 징후가 존재할 수 있는 질병들을 구별하기 위해 유용하다. 예를 들어, 환자는 자궁내막암의 징후(예컨대, 질 출혈 및 또는 골반 동통)를 가질 수 있으나, 이들 징후는 또한 다른 질병(예컨대, 난소암)에 의해 야기될 수 있다. 그러므로, 감별 진단 바이오마커는 질병의 특성화를 위한 정보를 제공한다. 자궁내막암과 유사한 징후를 가질 수 있는 질병의 예는 자궁 유섬유종, 자궁내막증, 자궁내막증식증, 자궁 육종 - 또다른 타입의 자궁암, 자궁 평활근종, 자궁내막 용종 (용종의 타입), 자궁경부암, 위축성 자궁내막, 선근증, 위축성 질염, 난소 종양, 평활근육종, 및 자궁내막 증식을 포함한다.
원발성 자궁내막암 조직 내 바이오마커의 레벨이 자궁액 내의 그들의 레벨과 상관되어 있을 수 있다는 본 발명자들의 발명에 따르면, 자궁내막암 이외의 다른 증상의 감별 진단을 위해 자궁액 시료가 사용될 수 있음을 고려할 수 있다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 환자로부터 자궁액 시료를 얻고 비-자궁내막암으로부터 자궁내막암을 구별할 수 있는 하아 니상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 자궁내막암의 감별 진단 방법을 제공한다. 자궁내막증에 대한 감별 진단 바이오마커는 자궁내막암으로부터 자궁내막증을 구별하기 위해 유용하다. 난소암에 대한 감별 진단 바이오마커는 자궁내막암으로부터 난소암을 구별하기 위해 유용하다. 난소암으로부터 자궁내막암을 구별하기 위해 유용한 바이오마커의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 난소 및 유방암으로부터 자궁내막암을 식별하기 위한 프로락틴, GH, 에오탁신, E-셀렉틴, 및 TSH의 5가지 바이오마커 패널을 보고한 Yurkovetsky et al . (Gyn . Onc. (2007) 107:58-65)에 기술된 바이오마커들을 포함한다.
다양한 자궁내막암 바이오마커들이 동정된 바 있다. CA 125는 종양 크기 및 단계와 상관성이 있으며, 자궁외 확산(extrauterine spread)에 대한 독립적인 예측인자이다.
자궁암의 검출을 위한 혈청 마커들도 문헌에서 보고된 바 있다.
예후성 바이오마커: CA 125, CA 15-3, 및 CA 19-9의 증가된 레벨은 더 짧은 생존 기간과 관련되어 있다. 그들은 혈청 CA 125 CA 15-3 및 CEA가 단계 I에서와 비교할 때 단계 III의 환자에서 더 높음을 발견하였다. 예후성 바이오마커의 또다른 그룹은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 및 HER2을 포함한다.
자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커는 암의 단계, 세포-타입, 및/또는 자궁내막암의 타입(예컨대, 타입 I 대 타입 II)를 추정하기 위한 것들을 포함한다.자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, Sugiyama et al . (2003) Clin . Can . Res . 9:5589-5600에 기술된 것들을 포함한다. 타입 II와 비교할 때 타입 I에서의 높은 발현을 보이는 유전자들로 MMP11, RHOG, 및 혈소판유래증식인자 B 서브유닛 전구체, STAT2, 옥타머-결합 전사인자 1, 및 GATA-6, 성장인자 VEGF-C 전구체, 캐스파아제(캐스파아제 1/IL-1 β 전환효소)를 포함한다. 타입 I과 비교할 때 타입 II에서 더 높은 발현을 보이는 유전자들로는PIRIN, EGR1, STAT1, IFN 조절 인자 1, 및 KRAS를 포함한다. Konecny et al . ((2009) British Journal of Cancer 100, 89-95)는 형광 인 시츄 하이브리디제이션에 의해 측정된 비율 HER2 유전자 증폭(the rate HER2 gene amplification)이 타입 II 암에서 더 높은 반면 IHC 기술에 의해 측정된 EGFR 발현은 타입 II에서 유의하게 더 낮음을 보고하고 있다. Deng et al. ((2005) Clin . Can . Res. vol. 11, no 23:8258-8264)는 EIG121이 타입 I 에스트로겐 연관 암에 대한 마커임을 보고하고 있다. 자궁내막암을 분류하기 위한 마커들은 또한 장액성(serous) 및 자궁내막유사(endometrioid) 암과 같은 자궁내막암의 상이한 조직학적 타입을 구별하기 위해 사용할 수 있다. Risinger et al . ((2003) Canc . Res . 63:6-11)는 자궁내막유사 암(endometrioid cancers)으로부터 유두상 장액성 암(papillary serous cancers)을 구별할 수 있는 바이오마커를 동정하였다. 마이크로어레이에 의해 밝혀지고 RT-PCR에 의해 검증된 바에 따르면, 예를 들어, AGR2, TFF3, DUSP6, IGF2, FOLR1, 및 UCHL1가 유두상 장액성 암 및 자궁내막유사암에서 차등적으로 발현됨이 밝혀졌다. AGR2, TFF3, DUSP6는 자궁내막유사암에서 상향조절되는 반면 IGF2, FOLR1 및 UCHL1는 유두상 장액서 암에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다.
원발성 자궁내막암 조직 내 바이오마커의 레벨이 자궁액 내의 그들의 레벨과 상관되어 있을 수 있다는 본 발명자들의 발견에 따르면, 자궁액 시료를 자궁내막암의 타입을 분류하기 위해 사용할 수 있음을 고려할 수 있다. 자궁내막암의 타입을 분류하는 것은 타입 I 및 타입 II 암을 구별하는 것을 의미할 수 있다. 자궁내막암의 타입을 분류하는 것은 또한 자궁내막암의 조직학적 타입 및/또는 서브타입을 결정하는 것을 의미할 수 있다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 환자로부터 자궁액 시료를 얻고, 자궁내막암을 분류할 수 있는 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 측정함으로써 자궁내막암을 분류하는 방법을 제공한다.
"자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커"는 자궁내막암 및/또는 자궁내막암을 가질 증가된 위험성의 진단에 대해 표 1의 바이오마커에 추가하여 사용될 수 있는 바이오마커를 의미한다: Yurkovetsky et al . (Gyn . Onc. (2007) 107:58-65)는 프로락틴이 자궁내막암에 대한 민감도와 특이도를 갖는 혈청 바이오마커임을 동정하였다. Yurkovetsky et al .는 프로락틴, GH, 에오탁신, E-셀렉틴, 및 TSH이 자궁내막암을 진단하기 위해 유용한 마커임을 밝혔다.
이들 구체예의 일부 측면에서, 하나 이상의 보조 바이오마커는 자궁내막암을 갖는 것으로 의심되는 환자의 시료 내 변동에 대해 시험될 수 있다. 한 구체적 측면에서, 상기 보조 바이오마커는 혈청 바이오마커로부터 선택된다. 보다 구체적인 측면에서 상기 혈청 바이오마커는 CA 125, CA 15-3, CA 19-9, CEA, AFP, CA 72-4, VEGF, bFGF, IGFBPI, HGF, ErbB2, EGFR, TGF α, Fas, FasL, Cyfra 21-1, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-12, MMP-13, tPAI, sICAM, sVCAM, sE-셀렉틴, 아디포넥틴, 레시스틴, IL-6, IL-8, TNF α, TNFR I, G-CSF, CD40L, IL-2R, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, MIF, 에오탁신, RANTES, FSH, LH, TSH, ACTH, 프로락틴, GH, βHCG, hK8, hK10, 활성 PAI-1, ULBP-1, ULBP-2, ULBP-3, MICA, 안지오스타틴, SCC, 혈청 아밀로이드 A, TTR, S100, 메소텔린, 및 미엘로퍼옥시데이즈(MPO)로부터 선택되는 하나 이상의 단백질이다. 보다 구체적인 측면에서, 상기 혈청 바이오마커는 프로락틴, GH, 에오탁신, e-셀렉틴 및 FSH이다. 보다 더 구체적인 측면에서, 상기 혈청 바이오마커는 프로락틴이다. 일부 측면에서, 보조 바이오마커는 자궁 흡인물 내에서 시험될 수 있다(예컨대, mRNA 레벨 및/또는 단백질 레벨).
시료
본 발명은, 일부 구체예에서, 자궁내막암을 갖는 것으로 의심되는 환자 또는 암에 대한 스크리닝을 원하는 환자로부터 얻은 시료로부터 표 1의 하나 이상의 바이오마커를 특성화하는 것에 관한 것이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 그러한 시료의 예는 체액, 조직 시료, 및/또는 세포이다. 구체적인 마커에 따라, 본 발명의 바이오마커를 특성화하기 위해 사용되는 방법은 예컨대, 상기 바이오마커에 상응하는 유전자의 DNA 카피수를 조사하는 것, 상기 바이오마커와 관련된 단백질을 검출하는 것, 상기 바이오마커의 mRNA 레벨을 측정하는 것 등을 포함한다. 본 발명은 진단, 예후, 단계화, 치료에 대한 반응의 예측 등을 포함하는 다양한 적용을 위해 유용하다. 본 발명자들은 원발성 종양 내 mRNA, 원발성 종양 내 단백질, 흡인물 내의 mRNA 및 흡인물 내 단백질을 포함하는 다수의 상이한 시료 내에서 표 1의 바이오마커의 차등적인 발현의 증거를 찾아내었다. 표 1의 바이오마커는 정상 레벨과 비교할 때 자궁내막암 환자로부터의 시료 내에서 과발현되는 것들을 찾아내었다. 추가로, 표 1의 일부 바이오마커들은 정상 레벨과 비교할 때 자궁내막암 환자로부터의 시료 내에서 저발현된다.
본 발명은, 일부 구체예에서, 환자 시료 (예컨대, 종양, 암 세포, 암이라고 의심되는 시료, 체액 (예컨대, 자궁액), 혈액, 혈청, 혈장, 및 질 혈액/분비물) 및/또는 개체의 "정상" 세포(또는 다르게는 대조군 수치가 세포로부터의 정상 수치의 대신 사용될 수 있음)로부터 표 1의 하나 이상의 바이오마커를 특성화하는 것에 관한 것이다.
한 측면에서, 분석되는 시료는 자궁내막암에 대한 위험 인자를 갖는 환자로부터 얻을 수 있다. 자궁내막암에 대한 위험 인자는, 이에 제한되는 것은 아니나, 린치 증후군(Lynch Syndrome)을 갖는 것, 린치 증후군을 갖는 사람과 유전적으로 연관된 사람, 에스트로겐-단독 호르몬 대체 요법을 받은 것, 및 타목시펜으로의 선행 치료를 받은 것을 포함한다.
이 구체예의 한 측면에서, 상기 시료는 자궁액 시료이다. 한 측면에서, 사용되는 상기 시료는 자궁 내벽의 작은 시료를 셕션해 내기 위해 사용되는 부드러운 빨대 모양의 장치(피펠)에 의해 얻어진다. 한 측면에서, 상기 시료는 큐렛이라 불리는 날카로운 모서리를 갖는 기구에 의해 작은 시료들을 스크래핑하고 그것을 시린지나 셕션에 의해 모음(예컨대, 확장술(dilation) 및 소파술(curettage)으로써 얻어진다. 한 측면에서, 상기 시료는 전자 셕션 장치(예컨대, 바브라 흡인기)를 이용하여 얻어진다. 한 측면에서, 상기 시료는 자궁 내벽의 일부 조직들을 씻어내는 액체 스프레이(제트 관류)를 이용하여 얻어진다. 일부 측면에서, 세척이 행해지기 전에 내벽의 일부를 제거하기 위해 브러쉬가 사용될 수 있다.
한 구체예에서, 바이오마커를 분석하기 위한 시료는 시린지 또는 피펠 타입 장치를 이용하여 얻는다. 한 구체예에서, 환자의 내강(예컨대, 자궁)으로부터 자궁액 시료를 수집하기 위한 장치는 그의 일말단이 열려 있는 배럴, 배럴 내에 축 방향으로 열 수 있는 플런저(plunger), 배럴 및 플런저에 의해 정의되는 배럴 내의 플런저의 축 운동에 따라 변동되는 부피를 갖는 유체 챔버, 및 배럴의 열림을 통해 유체 챔버로부터 확장되는 속이 빈 긴 튜브를 포함하며, 상기 튜브는 플런저의 축 운동시 배럴과 관련하여 튜브를 확장시키고 집어넣는 축 운동에 대해 플런저의 참여로 작동되는 것이고, 속이 빈 튜브를 통해 유체 챔버로부터 유체 유동 경로를 제공하는 유체 챔버로 전달되는 유체 속에 있다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 장치를 이용하여 시료를 얻은 후, 시료는 관심있는 바이오마커의 강도를 보존하는 시약 내에 저장된다. 예를 들어, 분석되는 바이오마커가 RNA와 같은 핵산일 때, 시료는 시료 내 RNA 분자의 분해를 막을 수 있는 시약 내에 저장될 수 있으며, 바이오마커가 단백질일 때, 시료는 예컨대 단백질을 보존하는 시약 내에 저장될 수 있다. 시료 내 RNA 분자의 분해를 막을 수 있는 시약의 예는 RNase 저해제(예컨대, Qiagen사의 RNeasy, Ambion 사의 SUPERase·InTM, epicenter biotechnologies사의 ScriptGuardTM RNase 저해제) 또는 생물학적 용액 밖의 RNA를 침전시키는 분자(예컨대, 트리페닐페탄 염료(예컨대, 메틸 그린, 크리스탈 바이올렛 및 파라로사닐린), 크레실 바이올렛, 폴리아민 및 코발트 이온)이다. 단백질의 분해를 막는 시약의 예는 프로테아제 저해제(예컨대, PMSF (페닐메탄술포닐 플로라이드), Roche사의 Complete protease inhibitor cocktail, 또는 Pepstatin) 또는 조직을 고정하는 시약(포르말린)이다.
따라서 본 발명은, 한 구체예에서, 자궁내막암에 대한 징후 또는 위험 인자를 갖는 환자로부터 자궁액 흡인물 시료를 얻고, 자궁내막암이 발병하지 않은 개체를 대표하는 대조군 수치와 비교할 때 차등적으로 발현되는 1 내지 100개의 바이오마커의 레벨을 탐지하는 것을 포함하는 자궁내막암에 대한 인 비트로 진단 방법을 제공한다. 여기에서, (1) 상기 1 내지 100개의 바이오마커의 레벨이 상기 환자 및 대조군에서의 자궁내막의 흡인물 시료에서 상향조절되는 경우 상기 환자는 자궁내막암을 가질 증가된 가능성을 가지며, (2) 상기 1 내지 100개의 바이오마커의 레벨이 자궁내막의 흡인물 시료에서 하향조절되는 경우 상기 환자는 자궁내막암을 가질 증가된 가능성을 갖는다. 이 측면의 바이오마커는 자궁내막암이 발병하지 않은 환자의 시료에 비해 자궁내막암 환자 시료에서 차등적으로 나타나며, 자궁내막암 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단하는데 유용한 임의의 바이오마커일 수 있다. 바람직한 바이오마커는 표 1에서 기술된 1 내지 20의 바이오마커이다.
바이오마커의 검출 방법
본 발명은 자궁내막암을 진단하는데 유용한 바이오마커의 동정에 관한 것이다. 본 발명은 자궁내막암을 진단하기 위한 표 1의 하나 이상의 바이오마커를 검출하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 자궁내막암을 진단하기 위한 표 1의 바이오마커에 상응하는 하나 이상의 단백질을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 자궁내막암을 진단하기 위한 표 1의 바이오마커에 상응하는 하나 이상의 mRNA을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 상기 바이오마커는 환자로부터 얻은 시료, 예컨대, 자궁 조직, 자궁액 또는 혈액으로부터 얻은 시료 내에서 검출될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 시료를 얻고, 시료 내에서 표 1의 바이오마커 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 바이오마커의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 2개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 3개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 4개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 5개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 6개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 7개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 8개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 9개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다.한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 10개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 11개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 12개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 13개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 14개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 15개 이상의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 20개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 2 내지 20개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 3 내지 20개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 3 내지 17개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 4 내지 17개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 5 내지 17개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 10 내지 17개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 500개 미만의 상이한 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 250개 미만의 상이한 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 100개 미만의 상이한 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 50개 미만의 상이한 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 과발현된 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 증가된 레벨 및/또는 저발현된 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 감소된 레벨은 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있음을 나타낸다. 이 구체예의 일부 측면에서, 분석되는 바이오마커는 표 1에 나열된 것 이상을 포함할 수 있음은 이해할 수 있을 것이다.
이들 구체예의 일부 측면에서, 상기 방법은 시료를 얻고, 시료 내 표 1의 바이오마커 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 2개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 3개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 4개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 5개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 6개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 7개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 8개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 9개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 10개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 11개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 12개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 13개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 14개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 15개 이상의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 20개의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 2 내지 20개의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 3 내지 20개의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 3 내지 17개의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 4 내지 17개의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 5 내지 17개의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 10 내지 20개의 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 상기 방법은 500개 미만의 상이한 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 250개 미만의 상이한 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 100개 미만의 상이한 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 50개 미만의 상이한 바이오마커의 mRNA의 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 과발현된 표 1의 바이오마커에 상응하는 하나 이상의 mRNA의 증가된 레벨 및/또는 저발현된 표 1의 바이오마커에 상응하는 하나 이상의 mRNA의 감소된 레벨은 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있음을 나타낸다. 이 구체예의 일부 측면에서, 분석되는 바이오마커는 표 1에 나열된 것 이상을 포함할 수 있음은 이해할 수 있을 것이다.
이들 구체예의 일부 측면에서, 상기 방법은 시료를 얻고, 시료 내 표 1의 바이오마커 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 2개 이상의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 3개 이상의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 4개 이상의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 5개 이상의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 6개 이상의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 7개 이상의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 8개 이상의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 9개 이상의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 10개 이상의 바이오마커의 단백질레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 11개 이상의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 12개 이상의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 13개 이상의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 14개 이상의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 15개 이상의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 20개의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 2 내지 20개의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 3 내지 20개의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 3 내지 17개의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 4 내지 17개의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 5 내지 17개의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 한 구체적 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 10 내지 20개의 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 상기 방법은 500개 미만의 상이한 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 250개 미만의 상이한 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 100개 미만의 상이한 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 50개 미만의 상이한 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 1 내지 10개의 상이한 바이오마커의 단백질 레벨을 측정하는 것을 포함한다. 표 1의 바이오마커에 상응하는 하나 이상의 단백질의 증가된 레벨은 자궁내막암의 증가된 발병 가능성이 있음을 나타낸다. 이 구체예의 일부 측면에서, 분석되는 바이오마커는 표 1에 나열된 것 이상을 포함할 수 있음은 이해할 수 있을 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 혈청, 혈액, 및/또는 혈장 내의 하나 이상의 단백질 바이오마커를 검출하기 위한 방법을 제공한다. 이 구체예의 특정 측면에서, 하나 이상의 바이오마커가 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택된다. 보다 구체적인 측면에서, 하나 이상의 바이오마커가 IKBKE, P4HB, SOCS2, GMIP, DDR1, EPS8L2, PPP1R16A, P2RX4, PHKG2, RASSF7, SIRT6, TJP3, AP1M2, RNF183, 및 DCN로부터 선택된다. 이 구체예의 또다른 특정 측면에서, 상기 방법은 IKBKE의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 이 구체예의 또다른 특정 측면에서, 상기 방법은 P4HB의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 이 구체예의 또다른 특정 측면에서, 상기 방법은 SOCS2의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 이 구체예의 또다른 특정 측면에서, 상기 방법은 GMIP의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 이 구체예의 또다른 특정 측면에서, 상기 방법은 AP1M2의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 이 구체예의 또다른 특정 측면에서, 상기 방법은 EPS8L2의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 이 구체예의 또다른 특정 측면에서, 상기 방법은 DDR1의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 이 구체예의 또다른 특정 측면에서, 상기 방법은 CGN의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 이 구체예의 또다른 특정 측면에서, 상기 방법은 TJP3의 레벨을 검출하는 것을 포함한다.
이들 구체예의 일부 측면에서, 상기 방법은 표 1에 나열된 것 중 하나 이상의 바이오마커에 추가로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 또는 50개 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하는 것을 포함한다. 이들 마커는 자궁내막암을 갖는 환자에서 그의 발현 레벨이 변동되는 것으로 알려져 있는 마커들일 수 있다. 다르게는 상기 추가적인 바이오마커는 다른 질병(예컨대, 자궁내막증, 난소암, 및 유섬유종)의 감별 진단하기 위해, 암의 타입을 분류하기 위해, 예후성 정보 및/또는 치료를 선택하기 위한 정보를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 이 구체예의 특정 측면에서, 상기 추가적인 바이오마커는 자궁액 시료 내에서 분석된다.
본 발명의 구체적 측면에서, 표 1에 나열된 하나 이상의 바이오마커는 약 5 내지 200 베이스을 갖는 올리고뉴클레오타이드인 상이한 프로브를 갖는 어레이 상에서 검출된다. 또다른 특정 측면에서, 상기 어레이 상의 각각의 상이한 프로브는 약 15 내지 200, 15 내지 150, 15 내지 100, 15 내지 75, 15 내지 60, 또는 20 내지 55 베이스 길이를 갖는 올리고뉴클레오타이드이다. 한 측면에서, 상기 어레이는 표 1에 나열된 2개 이상의 바이오마커에 대한 프로브를 갖는다. 한 측면에서, 상기 어레이는 표 1에 나열된 3개 이상의 바이오마커에 대한 프로브를 갖는다. 한 측면에서, 상기 어레이는 표 1에 나열된 4개 이상의 바이오마커에 대한 프로브를 갖는다. 한 측면에서, 상기 어레이는 표 1에 나열된 5개 이상의 바이오마커에 대한 프로브를 갖는다. 한 측면에서, 상기 어레이는 표 1에 나열된 6개 이상의 바이오마커에 대한 프로브를 갖는다. 한 측면에서, 상기 어레이는 표 1에 나열된 7개 이상의 바이오마커에 대한 프로브를 갖는다. 한 측면에서, 상기 어레이는 1000개 미만의 상이한 유전자에 대한 프로브를 갖는다. 한 측면에서, 상기 어레이는 500개 미만의 상이한 유전자에 대한 프로브를 갖는다. 한 측면에서, 상기 어레이는 100개 미만의 상이한 유전자에 대한 프로브를 갖는다.
이들 구체예의 일부 측면에서, 표 1에 나열된 하나 이상의 바이오마커의 카피수가 측정된다. 이 구체예의 다른 측면에서, 표 1의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 바이오마커 (또는 상기 바이오마커에 상응하는 좌(loci)의 카피수 프로파일이 자궁내막암을 검출하기 위해 측정된다.
한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따른 자궁내막암의 진단을 위해,표 1에 나열된 바이오마커에 상응하는 핵산과 혼성화할 수 있고 상기 바이오마커에 상응하는 핵산 또는 그의 단편을 증폭시키기 위해 사용되는 프라이머를 제공한다. 보다 구체적인 측면에서, 상기 프라이머는 상기 바이오마커의 하나 이상의 엑손을 증폭시키도록 디자인된다. 또다른 측면에서, 상기 프라이머는 상기 바이오마커의 하나 이상의 엑손의 단변을 증폭시키도록 디자인된다. 한 측면에서, 상기 프라이머는 RT-PCR 분석을 위해 적합하다. 한 측면에서, 본 발명의 방법은 표 1의 바이오마커에 상응하는 핵산을 증폭하기 위한 프라이머의 사용, 및 증폭 산물에 대한 프라이머로 증폭 산물을 검출하는 것을 포함한다. 또다른 측면에서, 본 발명의 방법은 표 1의 바이오마커에 상응하는 핵산을 증폭하기 위한 프라이머의 사용, 및 증폭 산물의 정량을 위해 허용되는 염료로 증폭 산물을 검출하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 표 1의 바이오마커에 상응하는 핵산 또는 그의 단편을 검출하기 위한 상기 바이오마커에 대한 프로브를 제공한다. 상기 프로브는 본 발명의 방법에서, 예컨대, 자궁내막암을 진단하기 위해 사용될 수 있다. 한 구체적 측면에서, 상기 프로브는 바이오마커 mRNA 또는 핵산에 대한 것이며, 상기 바이오마커에 상응하는 mRNA로부터 얻은 것이다. 한 구체적 측면에서, 상기 프로브는 표 1의 바이오마커의 2개의 인접한 엑손(또는 2 이상의 인접한 엑손의 단편)에 상응한다. 한 구체적 측면에서, 상기 프로브는 바이오마커의 엑손 또는 그의 단편에 상응한다. 한 구체적 측면에서, 상기 프로브는 상기 바이오마커의 프로모터 영역의 적어도 일부분 및 상기 바이오마커의 엑손 1의 적어도 일부분과 상응한다.
본 발명의 한 측면에서, 멀티플렉스 PCR 어세이가 자궁내막암의 존재 또는 부재를 검출하기 위해 표 1의 2 내지 20개의 바이오마커의 레벨을 평가하기 위해 사용된다. 보다 구체적인 측면에서, 표 1의 3 내지 20개의 바이오마커의 레벨이 멀티플렉스 PCR에 의해 평가된다. 보다 구체적인 측면에서, 표 1의 4 내지 20개의 바이오마커의 레벨이 멀티플렉스 PCR에 의해 평가된다. 보다 구체적인 측면에서, 표 1의 5 내지 20개의 바이오마커의 레벨이 멀티플렉스 PCR에 의해 평가된다. 보다 구체적인 측면에서, 표 1의 6 내지 20개의 바이오마커의 레벨이 멀티플렉스 PCR에 의해 평가된다. 보다 구체적인 측면에서, 표 1의 7 내지 20개의 바이오마커의 레벨이 멀티플렉스 PCR에 의해 평가된다. 보다 구체적인 측면에서, 표 1의 8 내지 20개의 바이오마커의 레벨이 멀티플렉스 PCR에 의해 평가된다. 보다 구체적인 측면에서, 표 1의 9 내지 20개의 바이오마커의 레벨이 멀티플렉스 PCR에 의해 평가된다. 보다 구체적인 측면에서, 표 1의 10 내지 20개의 바이오마커의 레벨이 멀티플렉스 PCR에 의해 평가된다. 보다 구체적인 측면에서, 표 1의 15 내지 20개의 바이오마커의 레벨이 멀티플렉스 PCR에 의해 평가된다. 보다 구체적인 측면에서, 표 1의 20개의 바이오마커의 레벨이 멀티플렉스 PCR에 의해 평가된다.
정량적 PCR
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 표 1의 바이오마커의 레벨을 측정하기 위해 정량적 PCR을 이용한다. 구체적 측면에서, 상기 정량적 PCR 방법은 정량적 RT-PCR이다. 상기 방법은 세미-정량적 또는 완전-정량적일 수 있다.
본 발명의 바이오마커를 검출하기 위한 본 발명의 방법은 경쟁적 정량적 PCR 또는 리얼-타임 정량적 PCR을 포함하며, 이들 모두는 표준 DNA의 연속적인 희석의 증폭으로부터 구축된 표준 곡선과 비교함으로써 시료 내에서의 타겟 유전자 농도를 추정한다. 정량적 PCR 또는 리얼-타임 정량적 PCR은 어떻게 표준 곡선이 생성되는지에 있어서 실질적으로 상이하다. 경쟁적 QPCR에서는, 내적 경쟁자 DNA가 연속적으로 희석된 표준 시료 및 알려지지 않은(예컨대, 환자로부터 얻은) 시료 모두에 대해 알려진 동도에서 첨가된다. 동시 증폭 후, 내부 경쟁자 및 타겟 PCR 산물의 비율이 표준 희석 및 알려지지 않은 시료 모두에 대해 계산되며, 표준 곡선은 표준 희석의 최초 타겟 DNA 농도에 대한 경쟁자-타겟 PCR 산물 비율을 플로팅하여 구축된다. 경쟁자 및 타겟 DNA의 동일한 증폭 효율이 주어질 때, 환자 시료 내의 후자의 농도는 이 표준 곡선으로부터 추론될 수 있다.
리얼-타임 QPCR에서는, 증폭 산물의 축적이 타겟 DNA의 표준 희석 및 알지 못하는 양의 타겟 DNA를 함유하는 시료 모두에서 계속적으로 측정된다. 표준 곡선은 산물의 특이적 한계 농도를 생산하기 위해 필요한 PCR 사이클의 수(Ct)와 표준 시료 내 최초 템플레이트 농도와의 상관시킴으로써 구축된다. 시험 시료에서, 타겟 PCR 산물 축적은 동일한 Ct 후에 측정되며, 이는 표준 곡선으로부터 타겟 DNA 농도의 내삽(interpolation)을 가능하게 한다. 리얼-타임 QPCR이 통상적인 분석 동안 보다 빠르고 용이한 타겟 DNA의 측정을 가능하게 하며, 경쟁적 QPCR은 환경적 시료에서의 타겟 정량화를 위한 중요한 대안으로 남아있다. 타겟 DNA과 알려진 양의 경쟁자 DNA의 동시 증폭은 저해성 기질의 존재 및 표준 희석으로부터 자명하게 존재하지 않는 많은 양의 백그라운드 DNA로 인한 각 시료에 따른 증폭 효율의 변동을 보정해 주는 직관적인 방법이다.
QPCR의 또다른 타입이 정량적 PCR로서 적용될 수 있다. 종종 "relative 정량적 PCR"이라고 일컬어지는 이 방법은 특정 핵산의 상대적인 농도를 결정한다. 본 발명의 명세서에서, RT-PCR은 환자로부터 분리된 mRNA 종류들에 대해 수행된다. 특정 mRNA 종류의 농도를 측정함으로써, 특정 mRNA 종류를 코딩하는 유전자가 차등적으로 발현되고 있는지를 결정할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 환자의 세포, 조직, 또는 체액으로부터 시험 시료를 얻고; 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하고 정상 시료(또는 대조군 수치)에 대해 예상되는 레벨과 시료 내 바이오마커의 레벨을 비교하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 환자로부터 의심나는 종양 시료를 얻고; 표 1에 나열된 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하고 정상의 미발병 시료(또는 대조군 수치)에 대해 예상되는 레벨과 시료 내 바이오마커의 레벨을 비교하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 세포를 포함하는 환자의 시료를 얻고; 상기 세포 내의 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하고 정상의 미발병 시료(또는 대조군 수치)에 대해 예상되는 레벨과 세포 내 바이오마커의 레벨을 비교하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 환자의 체액으로부터 시험 시료를 얻고; 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하고 정상의 건강한 시료에 대해 예상되는 레벨과 시료 내 바이오마커의 레벨을 비교하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 체액은 흡인에 의해 얻은 자궁액이다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 체액은 코니어 피펠(cornier pipelle)로 흡인에 의해 얻은 자궁액이다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 체액은 자궁액이다. 이 구체예의 다른 측면에서, 상기 체액은 질 분비물(vaginal discharge)이다. 한 구체예에서, 본 발명은 환자의 혈액 또는 혈장 시료로부터 시험 시료를 얻고; 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하고 정상의 건강한 시료에 대해 예상되는 레벨과 시료 내 바이오마커의 레벨을 비교하는 것을 포함하는 방법을 제공한다
한 구체예에서, 본 발명은 환자의 소변으로부터 시험 시료를 얻고; 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하고 대조군에 대해 예상되는 레벨과 소변 내 바이오마커의 레벨을 비교하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 브러쉬를 이용하여 환자의 자궁으로부터 시험 시료를 얻고; 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하고 정상 시료에 대해 예상되는 레벨과 시료 내 바이오마커의 레벨을 비교하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
표 1의 하나 이상의 바이오마커의 증가된 발현은 조직 내 자궁내막암 또는 전암상태, 예컨대, 자궁내막증식증을 나타낼 수 있다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 분석을 필요로 하는 환자를 동정하는 것을 포함한다.
이 구체예의 다른 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 진단 또는 예견하는 방법을 포함한다. 이 측면의 방법은 (1) 세포, 조직, 및/또는 체액으로부터 시험 시료를 얻고 (2) 정상인 세포, 조직, 또는 체액으로부터 대조군 시료를 얻거나 정상 대조군 수치를 얻고, (3) 상기 시험 시료 및 상기 대조군 시료에서 표 1의 하나 이상의 바이오마커에 상응하는 하나 이상의 mRNA 전사체를 검출 또는 측정하는 것을 포함할 수 있다. 만일 하나 이상의 전사체의 레벨이 대조군 시료에서보다 시험 시료에서 더 높다면, 이는 시험 시료 세포 또는 조직에서의 자궁내막암(및/또는 자궁내막암을 가질 높은 위험) 또는 전암상태를 나타낸다. 또다른 측면에서 상기 대조군 시료는 상이한 개체로부터 얻은 것일 수 있으며, 인구로부터 얻은 기초 데이터에 근거하여 노말라이징된 수치일 수 있다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 분석을 필요로 하는 환자를 동정하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 분석을 필요로 하는 환자는 자궁내막암을 가질 위험에 놓인 사람, 자궁내막암을 갖는 것으로 의심되는 사람, 및/또는 선별을 겪고 있는 사람이다.
이 구체예의 또 다른 측면에서, 상기 방법은 세포, 조직, 또는 체액으로부터 시험 시료를 얻고; 시료 내 표 1의 하나 이상의 바이오마커(예컨대, 세포 당)의 DNA 카피수를 검출하고; 시료 내에서 (예를 들어, 정량적으로 및/또는 정성적으로) 검출된 DNA 카피수를 대조군 시료 또는 알려진 수치(또는 대조군 수치)와 비교함에 따라 바이오마커의 카피수가 시험 시료에서 증폭되었는지 아닌지를 결정하는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 분석을 필요로 하는 환자를 동정하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 분석을 필요로 하는 환자는 자궁내막암을 가질 위험에 놓인 사람, 자궁내막암을 갖는 것으로 의심되는 사람, 및/또는 선별을 겪고 있는 사람일 수 있다.
이 구체예의 또 다른 측면에서, 상기 방법은 (1) 세포, 조직, 또는 체액으로부터 시험 시료를 얻고; 표 1의 하나 이상의 바이오마커에 상응하는 단백질 또는 그의 단편에 대한 항체와 상기 시료를 접촉시키고, 상기 시험 시료 내에서 상기 바이오마커의 레벨을 검출하는 것을 포함하며, 여기에서 대조군 수치와 비교할 때 바이오마커의 증가된 수치는 환자가 전암 또는 암적 상태를 가질 수 있음을 나타낸다. 또다른 측면에서, 대조군 수치는 상이한 개체로부터 얻을 수 있으며, 인구로부터 얻은 기초 데이터에 근거하여 노말라이징된 수치일 수 있다. 다르게는, 바이오마커의 레벨이 주어질 때, 정상인, 자궁내막암이 없는 환자들로부터의 측정치에 근거하여 이전에 수립된 자궁내막암이 없는 인구의 대표적인 수치가 대조군 수치로서 사용될 수 있다. 자궁내막암이 없는 인구를 대표하는 대조군 시료로부터 얻어진 데이터에 근거한 레퍼런스 데이터베이스로부터의 대조군 데이터 포인트이 또한 대조군 수치로서 사용될 수 있다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 방법은 표 1의 하나 이상의 바이오마커의 분석을 필요로 하는 환자를 동정하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 바이오마커의 분석을 필요로 하는 환자는 자궁내막암을 가질 위험에 놓인 사람, 자궁내막암을 갖는 것으로 의심되는 사람, 및/또는 선별을 겪고 있는 사람이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 내인성 바이오마커에 대해 본 발명의 바이오마커의 발현을 비교하는 것을 포함한다. 예를 들어, 표 1에 나열된 바이오마커 중 하나 이상의 발현 레벨은 내인성 바이오마커의 발현 레벨로 노말라이징된다. 따라서, 한 구체적인 측면에서, 내인성 바이오마커는 POLR2A, B2M, PFN1, HMBS, G6PD, 및 PABPN1로부터 선택될 수 있다. ENSMBL 참고 번호가 아래에서 이들 내인성 바이오마커에 대해 주어져 있다.
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진단 및 예후성 시약
본 발명은 본 발명의 바이오마커 (예컨대, 표 1의 바이오마커)를 검출하기 위한 시약을 제공한다. 상기 시약은 표 1의 바이오마커 자궁내막암을 검출 및/또는 진단하기 위한 표 1의 바이오마커의 단백질 및 핵산 레벨을 검출하기 위해 유용하다. 하기 시약은 자궁내막암을 진단하기 하기 위한 바이오마커의 조합을 검출하게 위해 유용할 수 있다. 각각의 개별적인 바이오마커에 관련된 핵산, 프로브, 프라이머 등의 구체적인 예가 실시예에 주어져 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 ACAA1 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 ACAA1 핵산 자궁내막암을 검출하기 위한 ACAA1 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 ACAA1 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 ACAA1 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 ACAA1 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 ACAA1 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 AP1M2 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 AP1M2 핵산을 증폭하기 위한 프라이멀를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 AP1M2 핵산 자궁내막암을 검출하기 위한 AP1M2 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 AP1M2 단백질에 대해 면역학적으로 결합할 수 있는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 AP1M2 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 AP1M2 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 CGN 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 CGN 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 CGN 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 CGN 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 CGN 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 CGN 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 DDR1 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 DDR1 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 DDR1 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 DDR1 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 DDR1 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 DDR1 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 EPS8L2 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 EPS8L2 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 EPS8L2 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 EPS8L2 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 EPS8L2 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 EPS8L2 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 FASTKD1 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 FASTKD1 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 FASTKD1 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 FASTKD1 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 FASTKD1 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 FASTKD1 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 GMIP 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 GMIP 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 GMIP 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 GMIP 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 GMIP 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 GMIP 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 IKBKE 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 IKBKE 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 IKBKE 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 IKBKE 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 IKBKE 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 IKBKE 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 P2RX4 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 P2RX4 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 P2RX4 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 P2RX4 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 P2RX4 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 P2RX4 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 P4HB 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 P4HB 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 P4HB 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 P4HB 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 P4HB 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 P4HB 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 PHKG2 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 PHKG2 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 PHKG2 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 PHKG2 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 PHKG2 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 PHKG2 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 PPFIBP2 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 PPFIBP2 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 PPFIBP2 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 PPFIBP2 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 PPFIBP2 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 PPFIBP2 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 PPP1R16 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 PPP1R16 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 PPP1R16 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 PPP1R16 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 PPP1R16 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 PPP1R16 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 RASSF7 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 RASSF7 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 RASSF7 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 RASSF7 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 RASSF7 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 RASSF7 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 RNF183 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 RNF183 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 RNF183 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 RNF183 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 RNF183 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 RNF183 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 SIRT6 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 SIRT6 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 SIRT6 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 SIRT6 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 SIRT6 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 SIRT6 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 TJP3 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 TJP3 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 TJP3 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 TJP3 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 TJP3 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 TJP3 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 EFEMP2 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 EFEMP2 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 EFEMP2 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 EFEMP2 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 EFEMP2 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 EFEMP2 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 SOCS2 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 SOCS2 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 SOCS2 핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 SOCS2 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 SOCS2 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 SOCS2 폴리펩타이드를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 DCN 핵산을 제공한다. 한 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 DCN 핵산을 증폭하기 위한 프라이머를 제공한다. 또다른 관련된 측면에서 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 DCN핵산에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다.
또다른 관련된 측면에서, 본 발명은 자궁내막암을 검출하기 위한 DCN 단백질에 대해 면역학적으로 반응하는 항체를 제공한다. 한 관련된 측면에서 본 발명은 상기 항체를 생성하기 위한 DCN 폴리펩타이드를 제공한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 상기 마커에 대한 면역 반응을 생성하기 위한 DCN 폴리펩타이드를 제공한다.
키트
본 발명은 또한 표 1의 하나 이상의 바이오마커를 탐지하기 위한 키트를 제공한다. 한 구체예에서, 상기 키트는 부인과암을 탐지 및/또는 진단하기에 유용하다. 한 측면에서, 상기 키트는 CGN을 탐지하기 위한 시약(reagent)을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 CGN을 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 AP1M2를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 AP1M2를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 EPS8L2를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 EPS8L2를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 IKBKE를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 IKBKE를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 PPP1R16A를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 PPP1R16A를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 RASSF7를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 RASSF7를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 TJP3를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 TJP3를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 P2RX4를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 P2RX4를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 RNF183를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 RNF183를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 GMIP를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 GMIP를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 PHKG2를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 PHKG2를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 P4HB를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 P4HB를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 PPFIBP2를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 PPFIBP2를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 FASTKD1를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 FASTKD1를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 DDR1를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 DDR1를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 SIRT6를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 SIRT6를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 ACAA1를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 ACAA1를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 DCN을 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 DCN을 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 SOCS2을 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 SOCS2을 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 EFEMP2을 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 EFEMP2을 탐지하기 위한 수단을 포함한다.
한 측면에서, 상기 키트는 표 1의 2 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 2 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서 상기 키트는 표 1의 3 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 3 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 상기 키트는 표 1의 4 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 4 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 상기 키트는 표 1의 5 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 5 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 상기 키트는 표 1의 6 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 6 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 상기 키트는 표 1의 7 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 7 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 상기 키트는 표 1의 8 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 8 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 상기 키트는 표 1의 9 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 9 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 상기 키트는 표 1의 10 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 10 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 상기 키트는 표 1의 15 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 15 내지 20개의 바이오마커를 탐지하기 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 표 1의 1 내지 20개의 바이오마커들의 RT-PCR 평가를 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 표 1의 1 내지 20개의 바이오마커들의 RT-PCR 평가를 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 표 1의 1 내지 20개의 바이오마커들의 마이크로어레이 평가를 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 표 1의 1 내지 20개의 바이오마커들의 마이크로어레이 평가를 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 표 1의 1 내지 20개의 바이오마커들의 항체 기반 평가를 위한 시약을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 표 1의 1 내지 20개의 바이오마커들의 항체 기반 평가를 위한 수단을 포함한다. 한 측면에서, 상기 키트는 표 1에 나열된 하나 이상의 바이오마커들에 더하여 다른 바이오마커들을 탐지하기 위한 시약을 갖는다. 한 측면에서, 상기 키트는 표 1에 나열된 1 내지 20개의 바이오마커들에 더하여 다른 바이오마커들을 탐지하기 위한 수단을 갖는다. 한 측면에서, 상기 키트는 표 1의 2 내지 20개의 마커들의 멀티플렉스 PCR을 위한 시약을 갖는다. 한 측면에서, 상기 키트는 표 1의 2 내지 20개의 마커들의 멀티플렉스 PCR을 위한 수단을 갖는다.
한 측면에서, 상기 키트는 분석 시료를 얻기 위한 장치를 갖는다. 한 측면에서, 상기 장치는 피펠이다. 다른 측면에서, 상기 장치는 미국 특허 제7,207,951호(2007.04.24. 등록)에 기재되어 있으며, 여기서는 상기 문헌 전체를 참조하여 구체화하였다. 다른 측면에서, 상기 장치는 소파술(curettage)이다. 다른 측면에서, 상기 장치는 브러쉬이다. 브러쉬 장치의 한 구체예는 타오 브러쉬이다(tao brush).
한 측면에서, 상기 키트는 환자 시료를 안정화할 수 있는 약제(agnet)를 갖는다. 예컨대, 한 특정 측면에서, 상기 약제는 RNA 보존 용액이 포함된 환자 시료를 안정화할 수 있는 완충용액이다. 다른 측면에서, 상기 약제는 혈액 또는 혈청 시료를 안정화하는데 유용하다.
표 1의 바이오마커에 대한 진단 항체
진단 용도를 위한 표 1의 하나 이상의 바이오마커에 대한 진단 항체들(또한 표적 단백질로 언급됨)은 여러 가지 방식으로 얻을 수 있다. 또한, 표 1의 어떤 종류의 바이오마커들에 대한 항체들은 상업적으로 이용하거나 문헌에 기재된 대로 이용할 수 있다. 이들 공지의 항체들을 본 발명의 방법에 사용할 수 있고, 또는 새로운 항체들을 제조하여 사용할 수 있다. 표 1의 하나 이상의 바이오마커들에 대한 항체를 생산하기 위해 파지 디스플레이 기술을 사용할 수 있다. 표 1의 하나 이상의 바이오마커들에 대한 항체를 생산하기 위해 표준 하이브리도마 기술을 사용할 수 있다. 종래에 공지된 표 1의 어떤 종류의 바이오마커들에 대한 항체들은 실시예를 참조한다. 한 측면에서, 표 1의 하나 이상의 바이오마커에 대한 항체는 동물에서 유래한다(예컨대, 마우스, 랫트 또는 토끼).
다클론성 항체
표적 단백질 항체는 다클론성 항체를 포함할 수 있다. 다클론성 항체의 제조방법은 당업자에게 알려져 있다. 다클론성 항체는 예컨대 면역화제 및 만약 원한다면 어쥬번트를 1회 이상 주사하여 포유동물에서 생산할 수 있다, 일반적으로, 면역화제 및/또는 어쥬번트는 복수의 피하주사 또는 복강내 주사에 의해 포유동물 내에 주입될 것이다. 면역화제는 표적 단백질 폴리펩타이드(또는 그것의 단편) 또는 그것의 융합 단백질을 포함할 수 있다. 면역화된 포유동물에서 면역원성이 있는 것으로 알려진 단백질에 대한 면역화제를 결합시키는 것이 유용할 것이다. 그러한 면역원성 단백질의 예로, 특별히 제한하지는 않으나, 키홀-림펫 헤모사이아닌(keyhole limpet hemocyanin), 혈청 알부민(serum albumin), 소 티로글로불린(bovine thyroglobulin) 및 콩 트립신 억제제(soybean trypsin inhibitor)를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 어쥬번트의 예로, 프로인드 완전 어쥬번트(Freund's complete adjuvant) 및 M PL-TDM 어쥬번트(모노포스포릴 지질 A(monophosphoryl Lipid A), 합성 트레할로우즈 디코리노마이콜레이트(synthetic trehalose dicorynomycolate))를 포함할 수 있다. 면역화 프로토콜은 과도한 실험 없이 당업자 레벨에서 선택될 수 있다.
단클론성 항체
표적 단백질 항체는 또한 단클론성 항체일 수 있다. 단클론성 항체는 Kohler 및 Milstein (1975) Nature 256:495에 기재된 것과 같은 하이브리도마 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 하이브리도마 방법에 있어서, 일반적으로 마우스, 햄스터 또는 다른 적당한 숙주 동물은 면역화제와 특이적으로 결합할 항체를 생산하거나 생산할 수 있는 림프구를 유도하기 위한 면역화제를 이용하여 면역화된다. 또는, 상기 림프구는 인 비트로에서 면역화될 수 있다.
면역화제는 일반적으로 표적 단백질 폴리펩타이드(또는 그것의 단편) 또는 그것의 융합 단백질을 포함할 것이다. 일반적으로, 사람 유래 세포가 사용되는 경우 말초혈액림프구(PBLs)를 사용하거나, 비-인간 포유동물 유래의 세포가 사용되는 경우 비장세포 또는 림프절 세포를 사용한다. 그 후 폴리에틸렌 글리콜 같은 적당한 융합제를 사용하여 림프세포와 불멸화된 세포주를 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성한다(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, (1986) pp. 59-103). 불멸화된 세포주는 보통 형질전환된 포유동물 세포, 특히 설치류, 소 및 인간 유래의 골수종세포이다. 보통 랫트 또는 마우스 골수종세포주를 사용한다. 하이브리도마 세포는 바람직하게는 융합되지 않은 불멸화된 세포의 성장 또는 생존을 억제하는 하나 이상의 기질을 포함하는 적당한 배양배지에서 배양될 수 있다. 예를 들어, 모세포가 효소, 하이포크산틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라아제(hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT 또는 HPRT)가 결핍된 경우, 일반적으로 하이브리도마를 위한 배양배지는 하이포크산틴, 아미노프테린 및 티미딘을 포함할 것이며("HAT 배지"), 기질은 HGPRT-결핍 세포의 성장을 억제한다.
바람직하게는 불멸화된 세포주는 효율적으로 융합하고, 선별된 항체-생산 세포에 의해 항체의 높은 발현 레벨을 적절히 지지하며, HAT 배지와 같은 배지에 민감한 것이 좋다. 보다 바람직하게는, 불멸화된 세포주는 쥣과의 골수종세포주이며, 예를 들어 Salk Institute Cell Distribution Center(San Diego, Calif.) 및 the American Type Culture Collection(Manassas, Va)에서 얻을 수 있다. 또한 인간 단클론성 항체 생산을 위한 사람 골수종세포주 및 마우스-사람 이종 골수종세포주는 이미 기재된바 있다(Kozbor (1984) J. Immunol . 133:3001; Brodeur et al ., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, Marcel Dekker, Inc., New York, (1987) pp. 51-63).
그 후 하이브리도마 세포가 배양된 배양배지는 표적 단백질에 대해 유도된 단클론성 항체의 존재를 위해 분석될 수 있다. 바람직하게는, 하이브리도마 세포에 의해 생산된 단클론성 항체의 결합 특이성은 면역침전 또는 인 비트로 결합 분석, 예를 들어 radioimmunoassay(RIA) 또는 enzyme-linked immunoabsorbent assay(ELISA)에 따라 측정된다. 그러한 기술과 분석은 종래기술로 잘 알려져 있다. 단클론성 항체의 결합 친화도는 예를 들어 Munson 및 Pollard (1980) Anal. Biochem. 107:220의 스캐차드(Scatchard) 분석에 따라 측정될 수 있다.
고안된 하이브리도마 세포를 동정한 후 클론은 제한된 희석 과정에 의해 서브클로닝되고, 표준 방법에 따라 성장될 수 있다[Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, (1986) pp. 59-103]. 이 목적을 위한 적당한 배양배지로 예를 들어 Dulbecco's Modified Eagle's Medium 및 RPMI-1640 medium를 포함한다. 또는, 하이브리도마 세포는 포유동물의 복수와 같이 생체 내에서 성장될 수 있다.
서브클론에서 분비된 단클론성 항체는 종래의 면역글로불린 정제 과정 예를 들어, 단백질 A-세파로우즈, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 젤 전기영동, 투석, 또는 어피니티 크로마토그래피에 따라 배양배지 또는 복수액으로부터 분리 정제될 수 있다.
단클론성 항체는 또한 재조합 DNA 방법, 예를 들어, 미국특허 제4,816,567호에 기재된 대로 제조될 수 있다. 본 발명의 단클론성 항체를 코딩하는 DNA는 종래의 방법(예컨대, 쥣과 항체의 중쇄 및 단쇄를 코딩하는 유전자들에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 이용)을 이용하여 쉽게 분리 및 시퀀싱할 수 있다. 본 발명의 하이브리도마 세포는 그러한 DNA의 바람직한 소스로서 제공된다. 분리 시, 상기 DNA는 발현 벡터 내에 위치하여 이 후 다른 면역글로불린 단백질을 생산하지 않는 유인원 COS 세포, Chinese hamster ovary(CHO) 세포 또는 골수종세포와 같은 숙주세포 내로 도입되어 재조합 숙주세포에서 단클론성 항체의 합성을 얻을 수 있다. 또한 상기 DNA는 예를 들어 동종의 쥣과 서열 대신 사람의 중쇄 및 단쇄 불변 도메인에 대한 코딩 서열로 치환하거나[미국특허 제4,816,567호; Morrison et al ., supra], 비-면역글로불린 폴리펩타이드에 대한 코딩 서열의 전체 또는 일부 면역글로불린 코딩 서열과 공유적으로 결합하여 변형될 수 있다. 그러한 비-면역글로불린 폴리펩타이드는 본 발명의 항체의 불변 도메인과 치환되거나 본 발명의 항체의 일 항원-결합 부위의 가변 도메인과 치환되어 키메라 2가 항체를 형성할 수 있다.
항체는 일가 항체일 수 있다. 일가 항체의 제조방법은 공지되어 있다. 예를 들어, 한 방법으로 면역글로불린 단쇄 및 변형된 중쇄의 재조합 발현을 수반한다. 중쇄는 일반적으로 중쇄 가교결합을 억제하기 위해 Fc 영역의 어떤 지점에서 잘리게 된다. 또는, 연관된 시스테인 잔기가 다른 아미노산 잔기로 치환되거나 가교결합을 억제하기 위해 결실된다.
인 비트로 방법은 또한 일가 항체를 제조하기 적당하다. 그것의 단편, 특히 Fab 단편을 생산하기 위한 항체의 절단은 종래에 알려진 통상의 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
파지 디스플레이
본 발명의 바이오마커에 대한 항체는 또한 고안된 활성 또는 활성들을 갖는 합성 항체 클론을 스크리닝하기 위한 조합 라이브러리를 이용하여 제조될 수 있다. 대체로, 합성 항체 클론은 파지 외각 단백질과 융합된 항체 가변 영역(Fv)의 다양한 단편들을 나타내는 파지를 포함하는 파지 라이브러리를 스크리닝하기 위해 선별된다. 그러한 파지 라이브러리는 고안된 항원에 대해 어피티니 크로마토그래피에 의해 산출된다. 고안된 항원과 결합할 수 있는 Fv 단편을 발현하는 클론은 항원에 흡착되고 나서 라이브러리에서 결합되지 않은 클론들로부터 분리된다. 그 후, 결합하는 클론들은 항원으로부터 용출되고, 추가로 항원 흡착/용출의 추가 사이클에 의해 대량생산될 수 있다. 본 발명의 바이오마커에 대한 항체는 관심있는 파지 클론을 선별하기 위한 적당한 항원 스크리닝 과정을 디자인하고 나서 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3에 기재된 관심있고 적당한 불변 영역(Fc) 서열의 파지 클론으로부터 Fv 서열을 이용하여 전장 항체 클론을 작제함으로써 얻을 수 있다.
항체 결합체
본 발명의 항체(및 그것의 단편)은 진단 목적을 위한 분자와 결합될 수 있다. 예를 들어, 표 1의 바이오마커에 대한 항체는 자궁내막암을 진단 또는 탐지하기 위해 탐지할 수 있는 표지(예를 들어, 영상화 목적을 위해)와 결합될 수 있다. 적당한 탐지 마커로 이에 제한하지는 않으나, 동위원소, 나노입자, 형광 화합물, 생물발광 화합물, 화학발광 화합물, 금속 킬레이터 또는 효소를 포함한다. 항체와 진단제의 결합 기술은 잘 알려져 있다(Holmes et al . (2001) Curr Protoc Cytom. May; Chapter 4:Unit 4.2; Kumar et al (2008) ACS Nano. Mar;2(3):449-56; Rosenthal et al . (2006) Laryngoscope Sep;116(9):1636-41). 또한, 진단 항체에 약제를 결합하기 위한 키트는 상업적으로 이용할 수 있다.
자료 및 정보
본 발명의 한 측면에서, 본 발명은 자료를 비교 및 편집하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 자료는 전자적 또는 서류 포맷으로 보관된다. 전자적 포맷은 전자 메일, 디스크, 컴팩트 디스크(C), digital versatile disk (DVD), 메모리 카드, 메모리 칩, ROM 또는 RAM, 자기 광학 디스크, 테이프, 비디오, 클립, 마이크로필름, 인터넷, 공유 네트워크, 공유 서버 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 여기서, 자료는 전자적 전달, 비디오, 디스플레이, 전화에 의해 또는 상기 저장 포맷의 어떠한 형태를 이용하여 표시, 전달 또는 분석된다. 여기서, 자료는 전술된 과정에 따라 전달되는 위치에서 또는 시료링 표본 부위에서 비교 및 편집된다. 이 구체예의 자료는 표 1의 바이오마커의 분석 결과를 고려한 정보이다.
본 명세서에 기재된 바이오마커, 시약, 표적, 분석, 시험, 조사 및 방법들은 여러 상황, 즉, 진단 발견, 진단 개발, 안전성 및 효율 모니터링, 비교 연구, 마켓팅 등에서 사용될 수 있다. 본 발명에 의해 제공된 정보는 감독자(regulator), 내과의사 및 다른 건강관리 종사자들, 제조업체, 소유주, 투자자, 환자 및/또는 일반 대중에게 전달될 수 있다. 이 정보 및 이와 유사한 것은 예를 들어, 예비연구, 전임상 및 임상 세팅, 표지화, 생산, 광고 및 판매 등에 이용될 수 있다.
용어 정의
본 명세서에서 "ACAA1 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "ACAA1 핵산" 또는 "ACAA1 단백질"을 가리킨다. ACAA1 핵산은 RNA 분자, DNA 분자, 또는 사람 ACAA1 유전자 또는 그것의 단편에 해당하는 다른 핵산일 수 있다. 예를 들어, ACAA1 핵산은 ACAA1 mRNA 분자에 해당하는 cDNA, 또는 그것의 단편일 수 있다. ACAA1 단백질은 ACAA1 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. ACAA1 바이오마커의 예시는 ACAA1 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서, "AP1M2 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "AP1M2 핵산" 또는 "AP1M2 단백질"을 가리킨다. AP1M2 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 AP1M2 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, AP1M2 핵산은 AP1M2 mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. AP1M2 단백질은 AP1M2 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. AP1M2 바이오마커의 예시는 AP1M2 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "CGN 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "CGN 핵산" 또는 "CGN 단백질"을 가리킨다. CGN 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 CGN 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, CGN 핵산은 CGN mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. CGN 단백질은 CGN 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. CGN 바이오마커의 예시는 CGN 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "DDR1 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "DDR1 핵산" 또는 "DDR1 단백질"을 가리킨다. DDR1 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 DDR1 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, DDR1 핵산은 DDR1 mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. DDR1 단백질은 DDR1 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. DDR1 바이오마커의 예시는 DDR1 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "EPS8L2 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "EPS8L2 핵산" 또는 "EPS8L2 단백질"을 가리킨다. EPS8L2 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 EPS8L2 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, EPS8L2 핵산은 EPS8L2 mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. EPS8L2 단백질은 EPS8L2 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. EPS8L2 바이오마커의 예시는 EPS8L2 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "FASTKD1 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "FASTKD1핵산" 또는 "FASTKD1 단백질"을 가리킨다. FASTKD1 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 FASTKD1 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, FASTKD1 핵산은 FASTKD1 mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. FASTKD1 단백질은 FASTKD1 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. FASTKD1 바이오마커의 예시는 FASTKD1 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "GMIP 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "GMIP 핵산" 또는 "GMIP 단백질"을 가리킨다. GMIP 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 GMIP 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, GMIP 핵산은 GMIP mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. GMIP 단백질은 GMIP 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. GMIP 바이오마커의 예시는 GMIP 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "IKBKE 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "IKBKE 핵산" 또는 "IKBKE 단백질"을 가리킨다. IKBKE 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 IKBKE 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, IKBKE 핵산은 IKBKE mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. IKBKE 단백질은 IKBKE 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. IKBKE 바이오마커의 예시는 IKBKE 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "P2RX4 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "P2RX4 핵산" 또는 "P2RX4 단백질"을 가리킨다. P2RX4 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 P2RX4 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, P2RX4 핵산은 P2RX4 mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. P2RX4 단백질은 P2RX4 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. P2RX4 바이오마커의 예시는 P2RX4 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "P4HB 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "P4HB 핵산" 또는 "P4HB 단백질"을 가리킨다. P4HB 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 P4HB 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, P4HB 핵산은 P4HB mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. P4HB 단백질은 P4HB 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. P4HB 바이오마커의 예시는 P4HB 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "PHKG2 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "PHKG2 해간" 또는 "PHKG2 단백질"을 가리킨다. PHKG2 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 PHKG2 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, PHKG2 핵산은 PHKG2 mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. PHKG2 단백질은 PHKG2 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. PHKG2 바이오마커의 예시는 PHKG2 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "PPFIBP2 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "PPFIBP2 핵산" 또는 "PPFIBP2 단백질"을 가리킨다. PPFIBP2 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 PPFIBP2 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, PPFIBP2 핵산은 PPFIBP2 mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. PPFIBP2 단백질은 PPFIBP2 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. PPFIBP2 바이오마커의 예시는 PPFIBP2 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "PPP1R16A 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "PPP1R16A 핵산" 또는 "PPP1R16A 단백질"을 가리킨다. PPP1R16A 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 PPP1R16A 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, PPP1R16A 핵산은 PPP1R16A mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. PPP1R16A 단백질은 PPP1R16A 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. PPP1R16A 바이오마커의 예시는 PPP1R16A 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "TJP3 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "TJP3 핵산" 또는 "TJP3 단백질"을 가리킨다. TJP3 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 TJP3 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, TJP3 핵산은 TJP3 mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. TJP3 단백질은 TJP3 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. TJP3 바이오마커의 예시는 TJP3 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "RASSF7 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "RASSF7 핵산" 또는 "RASSF7 단백질"을 가리킨다. RASSF7 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 RASSF7 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, RASSF7 핵산은 RASSF7 mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. RASSF7 단백질은 RASSF7 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. RASSF7 바이오마커의 예시는 RASSF7 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "RNF183 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "RNF183 핵산" 또는 "RNF183 단백질"을 가리킨다. RNF183 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 RNF183 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, RNF183 핵산은 RNF183 mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. RNF183 단백질은 RNF183 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. RNF183 바이오마커의 예시는 RNF183 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "SIRT6 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "SIRT6 핵산" 또는 "SIRT6 단백질"을 가리킨다. SIRT6 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 SIRT6 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, SIRT6 핵산은 SIRT6 mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. SIRT6 단백질은 SIRT6 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. SIRT6 바이오마커의 예시는 SIRT6 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "DCN 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "DCN 핵산" 또는 "DCN 단백질"을 가리킨다. DCN 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 DCN 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, DCN 핵산은 DCN mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. DCN 단백질은 DCN 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. DCN 바이오마커의 예시는 DCN 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "SOCS2 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "SOCS2 핵산" 또는 "SOCS2 단백질"을 가리킨다. SOCS2 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 SOCS2 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, SOCS2 핵산은 SOCS2 mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. SOCS2 단백질은 SOCS2 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. SOCS2 바이오마커의 예시는 SOCS2 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서 "EFEMP2 바이오마커"는 특이적으로 탐지될 수 있는 "EFEMP2 핵산" 또는 "EFEMP2 단백질"을 가리킨다. EFEMP2 핵산은 RNA 분자, DNA 분자 또는 사람 EFEMP2 유전자 또는 그것의 단편에 해당되는 다른 단편일 수 있다. 예를 들어, EFEMP2 핵산은 EFEMP2 mRNA 분자에 해당하는 cDNA 또는 그것의 단편일 수 있다. EFEMP2 단백질은 EFEMP2 유전자에 의해 코딩되거나 발현되는 단백질(또는 그것의 단편)을 가리킨다. EFEMP2 바이오마커의 예시는 EFEMP2 바이오마커, 핵산 및 단백질을 탐지하는데 유용한 시약뿐만 아니라 구체예에서 제공된다.
본 명세서에서, 용어 "민감도"는 스크리닝 시험에서 양성을 받은 양성(병에 걸린) 피검체에 대한 기준 시험의 비율을 가리킨다.
본 명세서에서, 용어 "특이도"는 스크리닝 시험에서 음성을 받은 음성(건강한) 피검체에 대한 기준 시험의 비율을 가리킨다.
본 명세서에서, 용어 "분비기"는 종래의 표준 과정, 예를 들어, 자궁내막 또는 자궁에서 얻은 조직의 병균학적 시험을 이용하여 월경주기의 다른 시기와 구별되는 월경주기의 한 시기를 가리킨다. 분비기는 출혈(월경)과 관련된다.
본 명세서에서, 용어 "ROC" 또는 "receiver operator characteristic"는 민감도 대 (1-특이도)의 그래프 곡선 또는 다른 말로, 진양성 비율 대 위양성 분획의 곡선을 가리킨다. ROC 또는 AUROC 하에서 면적 즉 곡선은 0에서 1까지의 범위일 수 있다. ROC 곡선 하에서 면적 1은 완전 시험 또는 그룹의 분리이지만, ROC 하에서 면적 0.5는 분류자가 본질적으로 그룹을 분리할 수 없음을 의미하므로 유용하지 않다.
동물에서 "암"은 암-유발 세포의 일반적인 특징들, 예를 들어, 조절되지 않는 증식, 특화된 기능 상실, 불멸, 유의적인 전이 가능성, 항-세포사멸 활성에서의 유의적인 증가, 빠른 성장 및 증식율, 및 어떤 특징적인 형태 및 세포성 마커를 갖는 세포의 존재를 가리킨다.
"암 탐지" 또는 "암 진단"이라는 문구는 동물에서 암 또는 전암 조건의 유무를 측정하는 것을 가리킨다. "암 탐지"는 또한 동물에서 전암 또는 암세포의 존재 가능성과 관련하여 증거를 얻거나, 환자가 암에 걸리기 쉬운 경향인지를 평가하는 것을 가리킬 수 있다. 암 탐지는 본 발명의 발명 자체로, 다른 방법을 함께 사용하거나, 동물의 건강 상태에 관한 다른 정보를 고려하여 달성할 수 있다.
본 명세서에서, "종양"은 은 악성이든지 양성이든지 간에 모든 신생세포의 성장 및 증식과 모든 전암 및 암의 세포 및 조직을 말한다.
용어 "전암"은 악성 또는 암을 유도할 수 있는 변화와 관련된 특징들을 갖는 세포 또는 조직을 말한다.
일반적으로, "유전자"는 조절 기능, 촉매 기능, 및/또는 단백질을 코딩하는 RNA로 전사될 수 있는 게놈의 영역이다. 진핵생물의 유전자는 일반적으로 인트론 및 엑손이 있어, 성숙 단백질의 다른 버전을 코딩하는 다른 RNA 스플라이스 변이체를 생산하도록 편제될 수 있다. 당업자는 본 발명이 표 1에 나열된 바이오마커들의 다른 프로모터 부위 또는 다른 폴리-아데닐화 부위로 인해 발생하는 스플라이스 변이체, 대립유전자 변이체 및 전사체를 포함하여 발견될 수 있는 모든 코딩 전사체를 포함한다는 점을 이해할 것이다. 그러므로, "전장" 유전자 또는 RNA는 자연적으로 생기는 스플라이스 변이체, 대립유전자 변이체, 다른 대체 전사체, 자연적으로 생기는 변이체와 같은 기능을 갖는 재조합 기술에 의해 생성되는 스플라이스 변이체 및 최종 RNA 분자를 포함한다. 종양유전자를 포함하여 유전자의 "단편"은 기능성 도메인, 예를 들어 촉매 도메인, DNA 결합 도메인 등을 나타내거나 그렇지 않을 수도 있는 상기 유전자로부터 유래된 어떤 부분일 수 있다. 바람직하게는 단편은 적어도 25개의 연속적인 아미노산, 바람직하게는 적어도 약 30, 40, 50, 60, 65, 70, 75 또는 그 이상의 연속적인 아미노산 또는 대략 또는 그 사이의 정수를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 당업자는 용어 유전자가 그것이 RNA, 단백질 또는 조절 요소를 코딩하는 가와는 상관없이 보다 일반적으로 게놈 DNA의 한 영역을 말할 때 용어 "좌위, locus"와 혼용하여 이용되는 것을 알고 있다.
본 명세서에서, "차등적으로 발현되는 유전자 전사체"는 건강한 생물체에서 같은 조직의 세포 또는 같은 생물체에서 같은 조직의 세포에서 발견되는 유전자 전사체의 레벨 또는 상태와 비교하여 종양 또는 암이 있는 생물체의 조직 또는 조직의 타입별로 다른 레벨로 발견되는 유전자, 전사체를 가리킨다. 종양 또는 암이 있는 생물체에서 유전자 전사체의 다수의 카피들이 발견될 수 있는 반면, 건강한 생물체 또는 같은 생물체의 같은 조직의 건강한 세포 또는 역으로 발현저하된 유전자들에 대해 같은 유전자 전사체의 카피들은 거의 발견되지 않는다. 일반적으로, 차등적으로 발현되는 전사체는 발병된 시료 또는 발병된 환자로부터 얻은 시료에서 측정될 때 발병되지 않은 시료 또는 발병되지 않은 환자로부터 얻은 시료의 대표적인 대조군 수치와 비교하여 탐지할 수 있는 정도의 다른 발현 레벨을 갖는 것들이다. 차등 발현의 예시는 발병되지 않은 것과 비교하여 발병된 것에서 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상 또는 50% 이상의 변화를 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "폴리펩타이드"는 펩타이드 결합에 의해 결합된 아미노산의 서열을 가리킨다. 상기 폴리펩타이드의 아미노산 서열은 폴리펩타이드 사슬의 아미노산 서열을 코딩하는 DNA 염기의 서열에 의해 측정될 수 있다. 상기 폴리펩타이드는 제한하지는 않으나, 완전 단백질, 완전 단백질의 단편, 단백질의 에피토프 등을 포함한다. 본 명세서에서, 용어 폴리펩타이드, 펩타이드 및 단백질은 하나 이상의 펩타이드 결합에 의해 서로 연결되어 있는 둘 이상의 아미노산 잔기(천연 또는 비천연)를 갖는 분자를 가리킨다.
"차등적으로 발현되는 유전자"는 표적, 핑거프린트, 또는 경로 유전자일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서, "핑거프린트 유전자"는 발현 패턴이 종양 및 암의 평가를 위한 예후 또는 진단 마커로 이용될 수 있거나, 종양 및 암, 예컨대 자궁내막암의 치료에 유용한 화합물을 동정하는데 이용될 수 있는 차등적으로 발현되는 유전자를 가리킨다. 핑거프린트 유전자는 표 1의 바이오마커에 해당하는 하나 이상의 유전자(또는 당해 바이오마커, 예를 들어 단백질)일 수 있다.
본 명세서에서, "핑거프린트 패턴"은 일련의 핑커프린트 유전자들(주어진 상태 동안 존재하는 2개에서 모든 핑커프린트 유전자들에 이르는 범위일 수 있음)의 발현 패턴이 측정될 때 생성되는 패턴을 말한다. 핑거프린트 패턴은 또한 n "프로파일"을 의미할 수 있다. 핑커프린트 패턴 또는 표 1의 1 내지 20개의 바이오마커를 갖는 발현 프로파일은 본 발명의 같은 진단, 예측 및 방법들에 이용될 수 있다.
본 명세서에서, "경로 유전자"는 종양 및 암과 관련된 다른 유전자 산물과 상호작용할 수 있는 단백질 또는 폴리펩타이드를 코딩하는 유전자이다. 경로 유전자는 또한 표적 유전자 및/또는 핑거프린트 유전자 특성을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서, "탐지할 수 있는" RNA 발현 레벨은 종래에 알려진 현재 표준 기술 또는 앞으로 표준화될 기술들, 예를 들어, 차등 디스플레이, RT(역전사효소)-PCR, 노던 블럿, 및/또는 Rnase 보호 분석에 의해 탐지될 수 있는 레벨을 의미한다.
본 발명의 핵산 분자, 예컨대, 표 1의 하나 이상의 바이오마커에 해당하는 것들, 및 그것의 하위서열/대체 전사체들은 후술하는 인서트의 발현을 촉진할 수 있는 벡터에 삽입될 수 있다. 핵산 분자 및 그들이 코딩하는 폴리펩타이드는 진단시약으로 직접적으로 이용되거나, 항체를 생산(직접적으로 폴리펩타이드의 경우 또는 간접적으로 핵산 분자의 경우에서)하기 위해 사용되어 차례로 진단시약으로서 임상적으로 유용하게 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 핵산을 포함하는 벡터, 이들 벡터에 의해 형질전환된 세포, 발현된 폴리펩타이드 및 전체 폴리펩타이드 또는 그것의 항원성 단편 중 어느 하나에 대해 생산되는 항체들은 본 발명의 측면들 중에 있다.
"분리된 DNA 분자"는 생물체의 염색체 또는 게놈 DNA에서 분리된 DNA의 단편이다. 또한, 분리는 원천 소스 또는 주변으로부터의 분리의 정도를 내포하는 것으로 정의된다.
"상보적 DNA(cDNA)"는 종종 "카피 DNA"를 말하며, 역전사효소에 의해 mRNA 주형으로부터 형성되는 단일가닥 DNA 분자이다. 당업자는 또한 용어 "cDNA"를 그러한 단일가닥 DNA 분자 및 그것의 상보적인 DNA 가닥을 포함하는 이중가닥 DNA 분자를 가리킬 때 사용한다.
용어 "발현"은 유전자 산물의 생합성을 가리킨다.
"클로닝 벡터"는 숙주세포에서 자율적으로 복제할 수 있는 핵산 분자, 예를 들어, 플라스미드, 코스미드 또는 박테리오파지이다. 클로닝 벡터는 일반적으로 i) 벡터의 필수 생물학적인 기능이 상실되고, 외래 DNA 서열이 결정할 수 있는 방식으로 삽입될 수 있는 하나 또는 소수의 제한효소(엔도뉴클레아제) 인지 부위, 및 ii) 클로닝 벡터를 이용하여 형질전환 또는 감염된 세포의 동정 및 선별에 이용하기 적당한 마커 유전자를 포함한다. 마커 유전자는 제한하지는 않으나, 테트라사이클린 저항성 또는 암피실린 저항성을 제공하는 유전자를 포함한다.
"발현 벡터"는 재조합 또는 합성에 의해 생성되고, 숙주세포에서 특이 유전자를 전사시킬 수 있는 일련의 특화된 핵산 요소들을 갖는 핵산 구조물이다. 일반적으로, 유전자 발현은 구조적이거나 유도할 수 있는 프로모터, 조직-친화적인 조절 요소들 및 인핸서를 포함하는 어떤 조절 요소들의 조절 하에서 있다.
"재조합 숙주"는 클로닝 벡터 또는 발현 벡터 중 어느 하나를 포함하는 어떠한 원핵 또는 진핵세포일 수 있다. 이 용어는 또한 숙주세포의 염색체 또는 게놈에서 복제된 유전자를 포함하도록 유전적으로 작제된 원핵 또는 진핵세포를 포함한다.
용어 "작동가능하게 연결된"은 조절 요소와 유전자 사이의 연결 또는 그것의 코딩 영역을 설명하는데 사용된다. 즉, 유전자 발현은 일반적으로 구조적이거나 유도할 수 있는 프로모터, 조직-친화적인 조절 요소들 및 인핸서를 포함하는 어떤 조절 요소들의 조절하에 있다. 그러한 유전자 또는 코딩 영역은 "작동가능하게 연결된" 또는 "작용할 수 있게 연결된" 또는 "작동가능하게 결합된" 조절 요소들로 일컫어 지며, 유전자 또는 코딩 영역이 상기 조절 요소들에 의해 조절되거나 영향을 받는다는 의미이다.
"서열 상동성"은 둘 이상의 핵산, 폴리뉴클레오타이드, 단백질 또는 폴리펩타이드 사이의 서열 연관성을 서술하기 위해 사용하고, (a) 기준 서열, (b) 비교창, (c) 서열 동일성, (d) 서열 동일성 비율, 및 (e) 실재적인 동일성 또는 "상동성"을 포함하는 용어들과 전후관계 및 이와 결부하여 이해된다.
"기준 서열"은 서열 비교를 위한 기준으로 사용되는 특정 서열이다. 기준 서열은 특화된 서열 전체 또는 서브세트일 수 있다: 예를 들어, 전장 cDNA 또는 유전자 서열의 단편, 또는 상보적인 cDNA 또는 유전자 서열. 폴리펩타이드의 경우, 기준 폴리펩타이드 서열의 길이는 적어도 약 16개의 아미노산, 적어도 약 20개의 아미노산, 적어도 약 25개의 아미노산, 및 약 35개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 또는 약 100개의 아미노산으로부터 선택될 수 있다. 핵산의 경우, 기준 핵산 서열의 길이는 적어도 약 50개의 뉴클레오타이드, 적어도 약 60개의 뉴클레오타이드, 적어도 약 75개의 뉴클레오타이드, 및 약 100개의 뉴클레오타이드 또는 약 300개의 뉴클레오타이드 또는 대략 또는 그 사이의 정수로부터 선택될 수 있다.
"비교창"은 폴리뉴클레오타이드 서열의 연속적이고 특화된 단편에 대한 기준을 포함하고, 여기서, 상기 폴리뉴클레오타이드 서열은 기준 서열과 비교될 수 있으며, 여기서, 비교창에서 2개의 서열의 최적 정렬에 대해 상기 폴리뉴클레오타이드 서열 부분은 기준 서열(부가, 치환 또는 부가를 포함하지 않음)과 비교하여 부가, 치환 또는 결실(즉, 갭)을 포함한다. 일반적으로, 비교창은 적어도 20개의 연속적인 뉴클레오타이드이며, 선택적으로, 길이는 30, 40, 50, 100 또는 더 길수도 있다. 당업자는 폴리뉴클레오타이드 서열에서 갭을 포함함으로써 기준 서열에 대해 오해를 불러일으킬만한 높은 유사성을 피하기 위해 일반적으로 갭 패널티를 도입하고, 매칭(일치) 수에서 뺀다는 사실을 이해하고 있다.
비교를 위한 서열의 정렬방법은 종래에 잘 알려져 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은 Smith 및 Waterman의 국부상동성 알고리즘((1981) Adv . Appl . Math., 2: 482); Needleman 및 Wunsch의 상동성 정렬 알고리즘((1970) J. Mol . Biol., 48: 443); Pearson 및 Lipman의 유사도 방법을 위한 검색((1988) Proc . Natl . Acad . Sci. USA, 8: 2444); 이들 알고리즘의 컴퓨터화된 구현에 의해 수행될 수 있다. 이에 제한하지는 않으나, Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group (GCG), 7 Science Dr., Madison, Wisc., USA에서 Intelligenetics, Mountain View, Calif., GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, 및 TFASTA에 의한 PC/GENE 프로그램에서 CLUSTAL를 포함하고, 상기 CLUSTAL 프로그램은 Higgins 및 Sharp (1988) Gene 73: 237-244; Corpet et al. (1988) Nucleic Acids Research, 16:881-90; Huang, et al., Computer Applications in the Biosciences, 8:1-6, 1992; 및 Pearson, et al. (1994) Methods in Molecular Biology, 24:7-331에서 잘 설명되어 있다.
데이터베이스 유사도 검색을 위해 사용될 수 있는 프로그램인 BLAST 패밀리는 뉴클레오타이드 데이터베이스 서열에 대한 뉴클레오타이드 퀴어리 서열을 위한 BLASTN; 단백질 데이터베이스 서열에 대한 뉴클레오타이드 퀴어리 서열을 위한 BLASTX; 단백질 데이터베이스 서열에 대한 단백질 퀴어리 서열을 위한 BLASTP; 뉴클레오타이드 데이터베이스 서열에 대한 단백질 퀴어리 서열을 위한 TBLASTN; 및 뉴클레오타이드 데이터베이스 서열에 대한 뉴클레오타이드 퀴어리 서열을 위한 TBLASTX를 포함한다. Ausubel 등의 Molecular Biology, Chapter 19, Eds., Greene Publishing and Wiley-Interscience, New York, 1995에서 현행 프로토콜을 참조할 수 있다. 상기 프로그램의 새 버전 또는 새로운 프로그램 모두 앞으로 의심할여지없이 이용될 것이며, 본 발명과 함께 이용될 수 있다.
다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 제공되는 서열 동일성/유사도 수치는 BLAST 2.0 suite 프로그램 또는 디폴트 파라미터를 이용한 그들의 후속 프로그램을 이용하여 얻은 수치를 가리킨다(Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res, 2:3389-3402). 이들 파라미터들의 디폴트 셋팅은 앞으로 요구될 때 마다 점차 바뀔수 있는 것으로 이해될 것이다.
당업자에게 BLAST 검색은 단백질이 랜덤 서열로 모형화될 수 있다고 여겨지는 것으로 이해될 것이다. 그러나, 많은 실제 단백질들은 단일중합체 트랙(homopolymeric tract), 단기 반복, 또는 하나 이상의 아미노산이 풍부한 영역일 수 있는 특정 서열의 영역을 포함하고 있다. 그러한 저-복잡도 영역은 단백질의 다른 영역이 완전히 다르다고 해도 관련되지 않은 단백질들 사이에 정렬될 수 있다. 그러한 저-복잡도 정렬을 줄이기 위해 많은 저-복잡도 필터 프로그램이 사용될 수 있다. 예를 들어, SEG (Wooten and Federhen, (1993) Comput . Chem. 17:149-163) 및 XNU (Claverie and States (1993) Comput . Chem., 17:191-1) 저-복잡도 필터를 단독 또는 조합하여 사용될 수 있다.
두 개의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열의 전후관계에서 "서열 상동성" 또는 "동일성"은 특화된 비교창에 최대 일치를 위해 정렬될 때 동시에 있는 2개의 서열에 있는 잔기들에 대한 언급을 포함하고, 부가, 결실 및 치환을 고려할 수 있다. 서열 동일성 비율이 단백질을 언급할 때 이용되는 경우, 동일하지 않은 잔기 위치들이 아미노산의 보존적 치환(conservative substitution)에 의해 종종 달라지는 점이 인정되고 있다. 여기서, 아미노산 잔기는 유사한 화학적 특성들(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 가지면서 다른 아미노산 잔기로 치환되므로 분자의 기능적 특징들을 해롭게 바꾸지는 않는다. 보존적 치환에서 서열이 다른 경우, 서열 동일성 비율은 상기 치환의 보존적인 특성을 바로잡는 방향으로 조정될 수 있다. 그러한 보존적 치환에 의해 달라지는 서열은 서열 유사도를 갖는다고 말한다. 상기 조정을 위한 접근은 당업자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로, 이는 전체 불일치보다는 오히려 부분적으로 보존적 치환을 기록하여 서열 동일성 비율을 증가시키는 것을 포함한다. 그리하여 예컨대, 동일한 아미노산이 1의 점수로 제공되는 경우, 비-보존적 치환은 0의 점수로 제공되고, 보존적 치환은 0과 1 사이의 점수로 제공된다. 보존적 치환의 점수는 예를 들어, Meyers 및 Miller (1988) Computer Applic . Biol . Sci., 4: 11-17의 알고리즘에 따라, 예를 들어, 프로그램 PC/GENE(Intelligenetics, Mountain View, Calif., USA)에서 제공되는 대로 계산된다.
"서열 상동성의 비율"은 비교창에서 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교하여 측정된 수치를 의미하며, 여기서, 비교창에서 폴리뉴클레오타이드 서열 부분은 2개의 서열의 최적 정렬에 대해 기준 서열(부가, 치환 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교하여 부가, 치환 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 것이다. 상기 비율은 일치된 부분의 수를 산출하는 2개의 서열에서 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 나타나는 위치의 수를 측정하고, 비교창에서 위치의 총 수로 일치된 위치의 수를 나누며, 서열 동일성의 비율을 산출하기 위해 상기 결과에 100을 곱하여 계산한다.
폴리뉴클레오타이드의 전후관계에서 그들의 다양한 문법적인 형태에서 용어 "실재적인 동일성" 또는 "상동성"은 폴리뉴클레오타이드가 표준 파라미터를 이용하여 기술된 정렬 프로그램 중 하나를 이용하여 기준 서열과 비교하여 일정한 동일성, 예를 들어, 적어도 60% 동일성, 바람직하게는 적어도 70% 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 80% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 90%, 가장 바람직하게는 적어도 95% 동일성을 갖는 서열을 포함한다는 의미이다. 당업자는 이들 수치가 코돈 퇴화(codon degeneracy), 아미노산 유사도, 리딩 프레임 포지셔닝 등을 고려하여 2개의 뉴클레오타이드 서열에 의해 코딩되는 단백질의 일치하는 동일성을 측정하여 적당히 조정될 수 있음을 인지하고 있을 것이다. 이러한 목적을 위해 아미노산 서열의 실재적인 동일성은 보통 적어도 60%, 보다 바람직하게는 적어도 70%, 80%, 90%, 가장 바람직하게는 적어도 95%의 서열 동일성을 의미한다.
뉴클레오타이드 서열이 실재적으로 동일하다는 다른 의미는 2개의 분자가 엄격한 조건 하에서 서로 혼성화되는 가이다. 그러나, 엄격한 조건 하에서 서로 혼성화되지 않는 핵산들은 그들이 코딩하는 폴리펩타이드가 실재적으로 동일하더라도 여전히 실재적으로 동일하다. 이는 예를 들어, 유전 코드에 의해 허용되는 최대 코돈 퇴화를 이용하여 핵산 카피 수가 생길 때 일어난다. 2개의 핵산 서열이 실재적으로 동일하다는 한 의미는 비록 그러한 교차 반응이 실재적으로 동일한 것으로 간주되는 2개의 폴리펩타이드를 위해 요구되는 것은 아니지만 일차 핵산이 코딩하는 폴리펩타이드가 2차 핵산에 의해 코딩되는 폴리펩타이드와 면역학적으로 교차반응한다는 것이다.
펩타이드의 전후관계에서 그들의 다양한 문법적인 형태에서 용어 "실재적인 동일성" 또는 "상동성"은 펩타이드가 일정한 동일성, 예를 들어, 적어도 60% 동일성, 바람직하게는 기준 서열 대비 적어도 70% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 80%, 보다 더 바람직하게는 85%, 가장 바람직하게는 특화된 비교창에 대해 기준 서열 대비 적어도 90% 또는 95% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 최적 정렬은 Needleman 및 Wunsch (1970) J. Mol . Biol ., 48:443의 상동성 정렬 알고리즘을 이용하여 수행된다. 2개의 펩타이드 서열이 실재적으로 동일하다는 의미는 비록 실재적으로 동일한 것으로 간주하는 2개의 폴리펩타이드를 위해 그러한 교차반응이 요구되는 아니지만 하나의 펩타이드가 두 번째 펩타이드에 대한 항체와 면역학적으로 반응한다는 것이다. 그리하여, 펩타이드는 예를 들어, 2개의 펩타이드가 단지 보존적 치환에 의해서만 다른 경우 두 번째 펩타이드와 실재적으로 동일하다. "실재적으로 유사한" 펩타이들은 상기 기술된 것을 제외하고 동일하지 않는 잔기 부분들이 아미노산의 보존적 변화에 의해 다를 수 있는 서열을 공유한다. 일반적으로 보존적 치환은 이에 제한하지는 않으나, 하기 군 내에서 치환을 포함한다: 글리신과 알라닌; 발린, 이소루신 및 루신; 아스파르트산 및 글루탐산; 아스파라진 및 글루타민; 세린 및 트레오닌; 라이신 및 아르기닌; 및 페닐알라닌 및 티로신, 및 당업자에게 알려진 기타.
본 명세서에서, "생물학적 피검체"는 표 1의 바이오마커에 해당하는 핵산 또는 폴리펩타이드를 포함하거나 포함한다고 의심되는 in vivo, ex - vivo, 또는 in situ에서 얻거나, 획득하거나 수득한 표적 생물학적 대상을 의미한다.
본 명세서에서, "생물학적 시료"은 표 1의 바이오마커에 해당하는 핵산 또는 폴리펩타이드를 포함하거나 포함한다고 의심되는 in vivo, ex - vivo, 또는 in situ에서 얻거나, 획득하거나 수득한 생물학적 조직 또는 체액 시료를 포함하여 생물학적 피검체로부터 얻은 시료를 의미한다. 생물학적 시료는 또한 전암 또는 암세포 또는 조직을 포함하는 생물학적 피검체의 한 영역에서 유래된 시료를 포함한다. 그러한 시료는 이에 제한하지는 않으나, 환자 등의 사람을 포함한 포유동물에서 분리한 기관, 조직, 분획 및 세포일 수 있다. 생물학적 시료는 또한 예를 들어 조직학적 목적을 위해 얻은 냉동된 절편을 포함하는 생물학적 시료의 절편을 포함할 수 있다. 기재된 바와 같이, 생물학적 시료는 "대조군" 또는 "대조군 시료" 또는 "시험 시료"을 포함할 수 있다. 생물학적 시료는 또한 일반적으로 사용된 임상 시험(즉, 흡입, 브러쉬, 소파술 또는 자궁내시경)을 이용하여 자궁으로부터 얻을 수 있다.
"대조군" 또는 "대조군 수치"는 대표적인 건강하고, 자궁내막암이 없는 생물학적 피검체 또는 개체별로 얻은 정보 또는 노말라이징된 수치를 가리키며, 집단 또는 다른 수용가능한 소스로부터 얻은 기초 자료를 기반으로 할 수 있다. 대조군은 또한 정상, 자궁내막암이 없는 개체로부터 측정된 것을 기반으로 이미 세워져 있는 대표적인 자궁내막암이 없는 집단에서의 표 1의 바이오마커의 제공 레벨을 의미할 수 있다. 대조군은 또한 암이 없는 집단의 대표적인 대조군 시료에서 얻은 자료를 기반으로 한 데이터베이스에서 기준 자료 시점이 될 수 있다. 또한, 대조군은 특정 나이, 성별, 민족 또는 다른 인구학적 파라미터에 의해 세워질 수 있다. 문맥상, 대조군은 특별한 측정에서 내포되어 있다. 대조군 수치 또는 대조군은 또한 "대조군 점수"를 의미할 수 있다. 대조군 점수는 본 발명의 하나 이상의 바이오마커의 발현 레벨을 측정하여 얻은 수치일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 바이오마커의 레벨 측정을 기반으로 점수 수치를 산출하는 식을 만들기 위해 다른 프로그램 및 알고리즘을 상업적으로 이용하며, 개체가 한 조건을 가질 수 있을지 그렇지 않을 지를 의미할 수 있다. 다른 구체예에서, 어떤 한계치 이상 또는 이하 점수는 발병의 증가(또는 감소) 가능성을 의미할 수 있다. 대조군 점수 수치는 단일 마커 또는 마커들의 조합을 기반으로 할 수 있다.
"대조군 시료"은 대표적인 건강하고, 암이 없는 동물의 생물학적 물질의 시료 또는 암이 없는 집단에서 얻은 정상적인 생물학적 피검체를 의미한다. 대조군 시료에서 표 1의 바이오마커의 레벨은 같은 종의 정상적인, 암이 없는 동물의 일반 집단의 바람직한 전형이다. 이 시료는 또한 본 발명에서 기술된 방법들에 사용될 목적으로 동물로부터 수득되거나, 본 발명의 방법들에 사용하기에 적당한 대표적인 정상의 암이 없는 동물의 어떠한 생물학적 물질일 수 있다. 대조군 시료는 또한 암이거나 암일 가능성이 있는 동물의 정상 조직에서 얻을 수 있다.
본 명세서에서, "시험 시료"은 표 1의 바이오마커에 해당하는 핵산 또는 폴리펩타이드를 포함하거나 포함할 것으로 생각되는 in vivo, ex - vivo, 또는 in situ 에서 얻거나, 획득하거나 수득된 생물학적 조직 또는 체액 시료를 포함하는 생물학적 시료를 가리킨다. 시험 시료는 또한 전암 또는 암세포 또는 조직을 포함하는 생물학적 시료를 포함한다. 시험 시료는 또한 조직, 예를 들어, 조직학적 목적을 위해 얻은 동결된 절편을 포함하는 생물학적 시료의 절편을 포함한다.
"생물학적 피검체, 생물학적 시료 또는 시험 시료를 제공하는 것"은 본 발명에 기재된 방법들에서 이용하기 위한 조직 또는 세포 시료를 포함하여 in vivo, ex-vivo, 또는 in situ에서 생물학적 피검체를 얻는 것을 의미한다. 대부분, 이는 동물로부터 세포 시료를 제거하여 수행될 수 있으나, in vivo, ex - vivo, 또는 in situ에서 또는 이미 분리된 세포(예를 들어, 다른 시간 및/또는 다른 목적으로 다른 사람에서 분리된 것)를 이용하여 달성될 수 있다. 상기 시료는 또한 혈액, 혈청 및 자궁액과 같은 소스로부터 얻을 수 있다.
"자료"는 이에 제한하지는 않으나, 상술한 바와 같이 "생물학적 시료", "시험 시료", "대조군 시료", 및/또는 "대조군"과 관련하여 얻은 정보를 포함하며, 여기서, 상기 정보는 진단, 예방, 모니터링 또는 치료 목적을 위한 시험 레벨(test level)을 생성하는데 적용된다. 본 발명은 자료를 비교하고 편집하는 방법에 관한 것으로, 여기서, 자료는 전자적 또는 서류 포맷으로 저장된다. 전자적 포맷은 전자 메일, 디스크, 컴팩트 디스크(C), digital versatile disk (DVD), 메모리 카드, 메모리 칩, ROM 또는 RAM, 자기 광학 디스크, 테이프, 비디오, 클립, 마이크로필름, 인터넷, 공유 네트워크, 공유 서버 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 여기서, 자료는 전자적 전달, 비디오, 디스플레이, 전화에 의해 또는 상기 저장 포맷의 어떠한 형태를 이용하여 표시, 전달 또는 분석된다. 여기서, 자료는 전술된 과정에 따라 전달되는 위치에서 또는 시료링 표본 부위에서 비교 및 편집된다.
유전자의 "과다발현" 또는 리보뉴클레오타이드 또는 단백질의 "증가된" 또는 "향상된" 레벨은 유전자, 리보뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드의 대조군 레벨/수치와 비교하여 유전자, 리보뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드의 레벨이 탐지할 수 있는 정도로 더 높음을 의미한다. 발현의 수많은 측정을 통계적으로 분석하여 비교를 수행할 수 있다; 또는 다수의 연구자에 의한 실험 결과들의 가시적인 실험을 통해 수행될 수 있다. 과다발현의 예시는 발병되지 않은 것과 비교하여 발병된 경우 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 또는 50% 이상의 변화를 포함한다.
유전자의 "저발현" 또는 리보뉴클레오타이드 또는 단백질의 "감소된" 또는 "저하된" 레벨은 유전자, 리보뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드의 대조군 레벨/수치와 비교하여 유전자, 리보뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드의 레벨이 탐지할 수 있는 정도로 더 낮음을 의미한다. 발현의 수많은 측정을 통계적으로 분석하여 비교를 수행할 수 있다; 또는 다수의 연구자에 의한 실험 결과들의 가시적인 실험을 통해 수행될 수 있다. 저발현의 예시는 발병되지 않은 것과 비교하여 발병된 경우 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 또는 50% 이상의 변화를 포함한다.
대조군 시료에서 "예상된" 리보뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드의 레벨은 일반적인 암이 없는 시료를 대표하는 레벨을 의미하고, 향상된 것, 또는 진단으로부터, 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 존재를 구별할 수 있다. 바람직하게는, "예상된" 레벨은 시험되는 특정 생물학적 피검체뿐만 아니라 포유동물의 나이, 성별, 치료력 등의 인자들을 위해 조절될 것이다.
용어 "분리된", "정제된" 또는 "생물학적으로 순수한"은 그것의 천연 상태에서 발견될 때와 같이 정상적으로 수반하는 성분으로부터 바뀌는 정도가 없는 물질을 가리킨다. "분리하다"는 원천 소스 또는 그 주변으로부터의 분리 정도를 나타낸다. "정제하다"는 분리보다 더 고도의 분리 정도를 나타낸다. "정제된" 또는 "생물학적으로 순수한" 단백질은 어떠한 불순물이 단백질의 생물학적 특징들에 물질적으로 영향을 주지 않거나 다른 반대 결과를 유발하지 않도록 다른 물질이 거의 존재하지 않는다. 즉, 본 발명의 핵산 또는 펩타이드는 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 때 세포성 물질, 바이러스 물질 또는 배양배지, 또는 화학적으로 합성될 때 화학물질 전구체 또는 다른 화합물질이 대체로 없도록 정제된다. 정제 및 균질도는 일반적으로 분석화학 기술, 예를 들어, 폴리아크릴아마이드 젤 전기영동 또는 HPLC를 이용하여 측정된다. 용어 "정제된"은 전기영동 젤에서 핵산 또는 단백질이 반드시 한 밴드로 나타나는 것을 뜻한다. 변형, 예를 들어, 인산화 또는 당화될 수 있는 단백질의 경우, 다른 변형들은 다른 분리된 단백질에서 나타날 수 있어, 개별적으로 정제될 수 있다. 정제의 다양한 레벨들은 본 명세서에서 설명하는 다른 방법들에서 본 발명에 따라 요구된 대로 적용될 수 있다: 달리 특화된 표준이 없는 경우 종래에 알려진 통상의 정제 표준들이 사용될 수 있다.
"분리된 핵산 분자"는 환경에 따라 생물체의 자연적으로 발생하는 게놈에서 유전자의 5' 및 3' 코딩 서열 또는 인접하는 유전자 단편으로부터 분리되는 핵산 분자를 의미할 수 있다. 용어 "분리된 핵산 분자"는 또한 자연적으로 발생하지 않는 핵산 분자, 예를 들어, 재조합 DNA 기술에 의해 생기는 핵산 분자를 포함한다.
"핵산"은 단일 또는 이중가닥 형태 중 어느 하나의 디옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 및 중합체를 가리킨다. 상기 용어는 알려진 뉴클레오타이드 유사체 또는 합성, 자연 발생, 비자연적인 발생에 의한 것이고, 기준 핵산과 유사한 결합 특징이 있으며, 기준 뉴클레오타이드와 유사한 방식으로 대사되는 변형된 백본 잔기 또는 연쇄를 포함하는 핵산을 포함한다. 그러한 유사체의 예로 이에 제한하지는 않느나, 포스포로티오에이트(phosphorothioates), 포스포아미데이트(phosphoramidates), 메틸 포스포네이트(methyl phosphonates), 카이랄 메틸 포스포네이트(chiral methyl phosphonates), 2-O-메틸 리보뉴클레오타이드(2-O-methyl ribonucleotides), 및 펩타이드-핵산(peptide-nucleic acids, PNAs)를 포함한다.
만약 다른 언급이 없는 경우, 특별한 핵산 서열은 또한 명시적으로 언급된 서열뿐만 아니라 보존적으로, 그것의 변형된 변이체(예를 들어, 축퇴성 코돈 치환) 및 상보 서열을 절대적으로 포함한다. 특히, 축퇴성 코돈 치환은 하나 이상의 선택된 코돈의 세 번째 위치(또는 전부)가 적절히 혼합된 염기 및/또는 디옥시이노신 잔기로 치환된 서열 퇴화에 의해 이루어질 수 있다(Batzer et al. (1991) Nucleic Acid Res, 19:081; Ohtsuka et al. (1985) J. Biol . Chem., 260:2600-2608; Rossolini et al. (1994) Mol . Cell Probes, 8:91-98). 상기 용어 핵산은 유전자, cDNA, mRNA, 올리고뉴클레오타이드 및 폴리뉴클레오타이드를 서로 혼용하여 사용할 수 있다.
"표지" 또는 "탐지할 수 있는 모이어티"는 관심 있는 핵산 또는 단백질 분자에 연결될 때 분광, 광화학적, 생화학적, 면역화학적 또는 화학적 수단에 의해 끝무렵에 탐지될 수 있도록 하는 성분이다. 예를 들어, 유용한 표지로 방사선동위원소, 자성비드, 금속비드, 콜로이드 입자, 형광 염료, 고전자밀도체(electron-dense reagents), 효소(예를 들어, 통상 ELISA에 사용되는 것), 비오틴, 디곡시게닌(digoxigenin) 또는 햅텐(hapten)을 포함한다. "표지된 핵산 또는 올리고뉴클레오타이드 프로브"는 핵산 또는 프로브에 결합된 표지의 존재를 탐지하여 핵산 또는 프로브의 존재를 탐지할 수 있는 표지와 링커 또는 화학결합을 통해 공유적으로 또는 이온결합, 반데르발스힘, 정전기적 인력, 소수성 상호작용 또는 수소결합을 통해 비공유적으로 결합된 것이다.
본 명세서에서, "핵산 또는 올리고뉴클레오타이드 프로브"는 하나 이상의 화학결합 형태를 통해, 보통 상보적인 염기쌍을 통해, 보통 수소결합 형성을 통해 상보적인 서열의 표적 핵산에 결합할 수 있는 핵산으로 정의한다. 본 명세서에서, 프로브는 천연(즉, A, G, C, 또는 T) 또는 변형된 염기(7- deazaguanosine, 이노신 등)을 포함할 수 있다. 또한, 프로브에 있는 염기는 혼성화를 과도하게 방해하지 않는 한 포스포디에스테르 결합과는 다른 연결에 의해 결합될 수 있다. 당업자에게 있어서, 프로브는 혼성화의 엄격한 조건 의존적으로 프로브 서열과 완전한 상보성이 없는 표적 서열이 결합하는 것으로 이해될 것이다. 상기 프로브는 바람직하게는 예를 들어, 동위원소, 형광단, 발광단, 색원체를 이용하여 직접적으로 표지되거나, 스트렙타비드 복합체가 나중에 결합하는 비오틴으로 간접적으로 표지된다. 프로브의 유무를 분석하여 관심있는 표적 유전자의 여부를 탐지할 수 있다.
"선택적으로(또는 특이하게) 혼성화되는"이라는 문구는 엄격한 혼성화 조건 하에서 서열이 복잡한 혼합물(예를 들어, 총 세포성 또는 라이브러리 DNA 또는 RNA)에 존재하는 경우 특정 뉴클레오타이드 서열에만 분자의 결합, 중복화, 또는 혼성화가 일어나는 것을 말한다.
"엄격한 혼성화 조건"이라는 문구는 프로브가 일반적으로 핵산의 복잡한 혼합물에서 다른 서열이 아닌 그것의 표적 상보 서열과 혼성화될 조건을 말한다. 엄격한 조건은 서열-의존적 및 환경-의존적이다; 예를 들어, 긴 서열은 보다 높은 온도에서 특이적으로 혼성화활 수 있다. 핵산의 혼성화에 대한 상세한 안내는 Tijssen (1993) Techniques in Biochemistry and Molecular Biology-Hybridization with Nucleic Probes, "Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid assays"에 볼 수 있다. 본 발명의 문맥상, 본 명세서에서, 용어 "엄격한 조건 하에서 혼성화하는"은 서로 적어도 60% 상동성이 있는 뉴클레오타이드 서열들이 보통 혼성화되어 존재하도록 혼성화 및 세척 조건을 나타내려는 것이다. 바람직하게는, 상기 조건은 적어도 약 65%, 더 바람직하게는 적어도 약 70%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 75% 이상 서로 상동성이 있는 서열들이 보통 서로 혼성화되어 존재하도록 한다.
일반적으로, 엄격한 조건은 특정 이온 세기 pH에서 특이 서열을 위한 열적 융점(thermal melting point (Tm)보다 약 5 내지 10℃ 더 낮도록 선택된다. 상기 Tm은 평형 상태(Tm에서 표적 서열이 과량으로 존재하고, 프로브의 50%는 평형 상태에서 존재하고 있는)에서 표적에 상보적인 프로브의 50%는 표적 서열과 혼성화되는 온도(특정 이온 세기, pH 및 핵산 농도)를 말한다. 엄격한 조건은 pH 7.0 내지 8.3에서 염의 농도가 약 1.0M 소듐 이온, 보통 약 0.01 내지 1.0M 소듐 이온 농도(또는 다른 염)보다 낮고, 온도는 짧은 프로브(예를 들어, 10 내지 50개의 뉴클레오타이드)에 대해 적어도 약 30℃이고 긴 프로브(예를 들어, 50개 보다 긴 뉴클레오타이드)의 경우에는 적어도 약 60℃이다. 엄격한 조건은 또한 불안정화제, 예를 들어 포름아마이드의 첨가로 달성될 수 있다. 선택적이고 특이적인 혼성화를 위해, 양성 시그널이 적어도 두 배의 백그라운드, 바람직하게는 10배의 백그라운드 혼성화가 있다. 예시적인 엄격한 혼성화 조건은 예를 들어 다음과 같을 수 있다: 50% 포름아마이드, 5×SSC 및 1% SDS, 42 ℃에서 인큐베이션하거나, 5×SSC 및 1% SDS, 65℃에서 인큐베이션하고, 65℃에서 0.2×SSC 및 0.1% SDS로 세척함. 다른 조건으로 예를 들어, 68℃에서 20시간 동안 혼성화하는 정도로 적어도 엄격한 조건 후 55℃에서 30분 동안 및 60℃에서 15분 동안 2×SSC, 0.1% SDS로 3회 세척하는 조건을 포함한다. 또 다른 조건 세트는 약 45℃에서 6×SSC에서 혼성화한 후 50-65℃에서 0.2×SSC, 0.1% SDS로 1회 이상 세척한다. PCR을 위해, 비록 프라이머 길이에 따라 어닐링 온도가 약 32 내지 48℃ 사이이나 덜 엄격한 증폭을 위해 약 36℃의 온도를 사용한다. 매우 엄격한 PCR 증폭을 위해, 비록 프라이머 길이와 특이도에 따라 매우 엄격한 어닐링 온도는 약 50 내지 약 65℃ 사이일 수 있으나, 보통 약 62℃의 온도를 상요한다. 매우 및 덜 엄격한 증폭 둘 다를 위한 일반적인 사이클 조건은 90 내지 95℃에서 30초 내지 2분 동안의 변성단계, 30초 내지 2분 동안의 어닐링 단계 및 약 72℃에서 1 내지 2분 동안의 연장 단계를 포함한다.
엄격한 조건 하에서 서로 혼성화하지 않는 핵산은 그들이 코딩하는 폴리펩타이드가 실재적으로 동일한 경우 여전히 실재적으로 동일할 수 있다. 예를 들어, 이러한 것은 핵산의 카피가 유전 코드에 의해 허용되는 최대 코돈 퇴화를 이용하여 생길 때 일어난다. 그러한 경우, 핵산은 일반적으로 적당히 엄격한 혼성화 조건 하에서 혼성화한다. "적당히 엄격한 혼성화 조건"의 예시는 37℃에서 40% 포름아마이드의 완충용액, 1M NaCl, 1% SDS에서 혼성화하고, 45℃에서 1×SSC로 세척하는 것을 포함한다. 양성 혼성화는 적어도 2배의 백그라운드를 갖는다. 당업자는 유사한 엄격한 조건을 제공하기 위해 다른 혼성화 및 세척 조건을 사용할 수 있음을 쉽게 인지할 수 있다.
용어 "표적 유전자" 또는 "표적 바이오마커" 또는 "표적 핵산" 또는 "표적 단백질"은 표적 핵산(DNA 및 RNA) 또는 단백질(또는 폴리펩타이드)(즉, 표 1의 바이오마커에 해당하는 것)을 의미할 수 있고, 그들의 다형성 변이체, 대립유전자, 돌연변이체 및 i) 표시된 ID 번호에 대해 Ensembl 데이터베이스에서 표시된 뉴클레오타이드 서열과 뉴클레오타이드 서열의 상당한 상동성(예를 들어, 적어도 60% 동일성, 바람직하게는 적어도 70% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 더 바람직하게는 적어도 90% 및 가장 바람직하게는 적어도 95%), 또는 ii) Ensembl 기록에서 나타난 바와 같이 아미노산 서열과 적어도 65% 서열 상동성, 또는 iii) 코딩된 아미노산 서열과 실재적인 서열 상동을 가지면서 Ensembl 기록에 나타난 바와 같이 뉴클레오타이드 서열과 상당한 뉴클레오타이드 서열 상동성(예를 들어, 적어도 60% 동일성, 바람직하게는 적어도 70% 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 더 바람직하게는 적어도 90% 및 가장 바람직하게는 적어도 95%)을 갖는 종간 상동체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서, 다른 특별한 언급이 없는 한, 이들 용어들은 이들 서열의 단편뿐만 아니라 전체 유전자 서열, mRNA 서열 및/또는 단백질 서열을 말한다. 보다 특별한 정의 측면에서, 이들 용어들은 특별한 방식으로 바이오마커를 동정하는데 사용할 수 있는 최소 핵산 또는 아미노산 서열을 말한다. 당업자는 표적 유전자/바잉오마커가 수많은 스플라이스 형태 및 변이체를 가질 수 있음을 인지하고 있다. 기준 번호(즉, Entrez 유전자 ID 또는 Ensembl)에 의해 특정 표적 유전자 또는 좌위를 말할 때, 모든 스플라이스 형태 및 변이체도 본 발명의 다수 구체예에서 포함된다. 표적 유전자/바이오마커는 또한 조절 요소를 포함할 수 있다. 이들 서열들은 사람 집단에서 대표적인 하나의 특정 개체이다. 사람은 그들의 유전자 서열이 서로 다양하다. 이들 변이는 매우 작고, 때때로 유전자 당 약 1 내지 10개의 뉴클레오타이드의 빈도로 생긴다. 어떠한 특정 유전자의 다른 형태는 사람 집단 내에 존재한다. 이들 다른 형태를 대립유전자 변이체라 부른다. 대립유전자 변이체는 종종 코딩 단백질의 아미노산 서열을 변형하는 것은 아니다; 그러한 변이체를 동의적(synonymous)라 부른다. 비록 그들이 코딩된 아미노산을 변형시키지는 않는다 해도(비-동의적), 단백질의 기능은 보통 영향을 받지 않는다. 그러한 변형은 진화적 또는 기능적으로 중립이다. 유전자 ID(즉, genbank 또는 Ensembl)가 본 출원에서 언급되는 경우, 모든 대립유전자 변이체는 상기 용어에 포함되는 것이다. 바이오마커에 제공된 상기 유전자 ID 서열은 오직 야생형 사람 서열의 대표적인 예시로서 제공되는 것이다. 본 발명은 증폭된 유전자 또는 영역(및 그들이 코딩하는 단백질)의 단일 대립유전자 형태로 제한되는 것은 아니다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 구체예를 입증하기 위해 포함된다. 본 발명의 실시에서 기능을 잘 수행하여 그것의 실시를 위한 바람직한 양식을 구성하도록 고려될 수 있는 본 발명자에 의해 사용된 하기 기술들을 나타내는 실시예에 기재된 기술들은 당업자에 의해 잘 이해되는 것이다. 그러나, 본 명세서의 관점에서, 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어나지 않는 한도에서 기재된 특정 구체예에서 여전히 같거나 유사한 결과를 얻기 위해 많은 변형이 가해질 수 있음을 당업자는 잘 이해하고 있어야 한다.
도 1은 본 발명의 바이오마커를 포함하는 바이오마커에 대한 원발성 종양 및 자궁액 내에서의 바이오마커의 발현 레벨의 상관관계를 보여준다. 상세하게는 실시예 3 참조.
도 2A 및 2B는 RT-PCR에 의해 측정된 각각의 유전자에 대해 대조군 시료와 비교한 자궁내막암을 갖는 환자의 흡인물 시료에서 나타난 RNA의 상대적인 양( RQ)를 나타낸 박스 및 위스커 플롯이다. 30개의 종양 시료 및 24개의 대조군이 플롯에서 고려되었다. 박스들은 각각의 유전자에 대한 사분위수범위(interquartile range)를 나타내며, 위스커는 각각의 유전자에 대한 RQ 값의 10 내지 90 퍼센테이지를 나타낸다. 박스 내의 바는 중앙값 RQ(median RQ)를나타낸다. 흰색 박스는 각각의 유전자의 종양 시료에 대한 수치를 나타내고, 음영 박스는 대조군 시료에 대한 수치를 나타낸다. 상세하게는 실시예 4 참조.
도 3은 자궁내막암을 갖는 환자(RNF183_T), 분비기의 정상인(RNF183_S), 자궁내막암을 갖지 않는 정상인(RNF183_N), 및 모든 정상인(RNF183_Nt)으로부터 얻은 흡인물 내에서 RT-PCR에 의해 측정된 RNF183의 발현 레벨의 예를 보여준다.
도 4는 자궁내막암을 갖는 환자 (AP1M2_T), 분비기의 정상인 (AP1M2_S), 자궁내막암을 갖지 않는 정상인 (AP1M2_N), 및 모든 정상인 (AP1M2_Nt)으로부터 얻은 흡인물 내에서 RT-PCR에 의해 측정된 AP1M2의 발현 레벨의 예를 보여준다.
도 5는 자궁내막암을 갖는 환자 (CGN_T), 분비기의 정상인 (CGN_S), 자궁내막암을 갖지 않는 정상인 (CGN_N), 및 모든 정상인 (CGN_Nt)으로부터 얻은 흡인물 내에서 RT-PCR에 의해 측정된 CGN의 발현 레벨의 예를 보여준다.
도 6은 자궁내막암을 갖는 환자 (FASTKD1_T), 분비기의 정상인 (FASTKD1_S), 자궁내막암을 갖지 않는 정상인 (FASTKD1_N), 및 모든 정상인 (FASTKD1_Nt)으로부터 얻은 흡인물 내에서 RT-PCR에 의해 측정된 FASTKD1의 발현 레벨의 예를 보여준다.
도 7은 자궁내막암을 갖는 환자 (IKBKE _T), 분비기의 정상인 (IKBKE_S), 자궁내막암을 갖지 않는 정상인 (IKBKE_N), 및 모든 정상인 (IKBKE_Nt)으로부터 얻은 흡인물 내에서 RT-PCR에 의해 측정된 IKBKE의 발현 레벨의 예를 보여준다.
도 8은 자궁내막암을 갖는 환자 (P4HB_T), 분비기의 정상인 (P4HB_S), 자궁내막암을 갖지 않는 정상인 (P4HB_N), 및 모든 정상인 (P4HB_Nt)으로부터 얻은 흡인물 내에서 RT-PCR에 의해 측정된 P4HB의 발현 레벨의 예를 보여준다.
도 9는 자궁내막암을 갖는 환자 (SOCS2_T), 분비기의 정상인 (SOCS2_S), 자궁내막암을 갖지 않는 정상인 (SOCS2_N), 및 모든 정상인 (SOCS2_Nt)으로부터 얻은 흡인물 내에서 RT-PCR에 의해 측정된 SOCS2의 발현 레벨의 예를 보여준다.
도 10은 본 발명의 바이오마커 P4HB에 대한 항체를 이용한 자궁내막암 조직의 웨스턴블롯을 보여준다. 시험된 시료는 4개의 정상 조직(N) 및 4개의 종양 조직(T)을 포함한다. 정상 및 종양 조직은 동일환자로부터 얻은 것이다. 양성 대조군으로서: 자궁내막암 세포주 Isikawa로부터 얻은 총 단백질 추출물. 실시예 6 참조.
도 11은 본 발명의 바이오마커 AP1M2에 대한 항체를 이용한 자궁내막암 조직의 웨스턴블롯을 보여준다. 시험된 시료는 4명의 다른 환자로부터 얻은 4개의 정상 조직(N) 및 4개의 종양 조직(T)을 포함한다. 매치된 정상 및 종양 조직은 동일환자로부터 얻은 것이다. 양성 대조군으로서: 자궁내막암 세포주 Isikawa로부터 얻은 총 단백질 추출물. 실시예 6 참조.
도 12는 본 발명의 바이오마커 IKBKE에 대한 항체를 이용한 자궁내막암 조직의 웨스턴블롯을 보여준다. 시험된 시료는 정상 조직(N) 및 종양 조직(T)을 포함한다. 매치된 정상 및 종양 조직은 동일환자로부터 얻은 것이다. 양성 대조군으로서: 자궁내막암 세포주 Isikawa로부터 얻은 총 단백질 추출물. 실시예 6 참조.
도 13은 본 발명의 바이오마커 EPS8L2에 대한 항체를 이용한 자궁내막암 조직의 웨스턴블롯을 보여준다. 시험된 시료는 3명의 상이한 환자로부터 얻은 3개의 정상 조직(N) 및 3개의 종양 조직(T)을 포함한다. 양성 대조군으로서: 자궁내막암 세포주로부터 얻은 총 단백질 추출물. 매치된 정상 및 종양 조직은 동일환자로부터 얻은 것이다. 실시예 6 참조.
도 14는 본 발명의 바이오마커 DDR1에 대한 항체를 이용한 자궁내막암 조직의 웨스턴블롯을 보여준다. 시험된 시료는 정상 조직(N) 및 종양 조직(T)을 포함한다. 매치된 정상 및 종양 조직은 동일환자로부터 얻은 것이다. 양성 대조군으로서: 자궁내막암 세포주 Isikawa로부터 얻은 총 단백질 추출물. 실시예 6 참조.
도 15는 본 발명의 바이오마커 CGN에 대한 항체를 이용한 자궁내막암 조직의 웨스턴블롯을 보여준다. 시험된 시료는 4명의 다른 환자로부터 얻은 4개의 정상 조직(N) 및 4개의 종양 조직(T)을 포함한다. 매치된 정상 및 종양 조직은 동일환자로부터 얻은 것이다. 양성 대조군으로서: 자궁내막암 세포주 Isikawa로부터 얻은 총 단백질 추출물. 실시예 6 참조.
도 16은 본 발명의 바이오마커 TJP3에 대한 항체를 이용한 자궁내막암 조직의 웨스턴블롯을 보여준다. 시험된 시료는 정상 조직(N) 및 종양 조직(T)을 포함한다. 매치된 정상 및 종양 조직은 동일환자로부터 얻은 것이다. 양성 대조군으로서: 자궁내막암 세포주 Isikawa로부터 얻은 총 단백질 추출물. 실시예 6 참조.
도 17은 유전자 ACAA1, AP1M2, EPS8L2, IKBKE, P2RX4, P4HB, PPFIBP2, PPP1R16A, SIRT6, EFEMP2을 사용하여 48개의 비종양 시료와 33개의 종양 시료에 대한 산출된 암 위험도를 보여준다. 실시예 5 참조.
도 18은 FASTKD1, GMIP, P4HB, EFEMP2, DDR1 및 SIRT6을 사용하여 48개의 비종양 시료 및 33개의 종양 시료에 대해 산출된 암 위험도를 보여준다. 실시예 5 참조.
도 19는 FASTKD1, GMIP, P4HB, EFEMP2, PHKG2 및 SIRT6을 사용하여 48개의 비종양 시료 및 33개의 종양 시료에 대해 산출된 암 위험도를 보여준다. 실시예 5 참조.
실시예 1: 자궁내막암 바이오마커 확인
자궁내막암을 예측 및/또는 진단하기 위한 바이오마커를 동정하기 위하여, DNA 마이크로어레이 기술에 의해 몇몇 감별 단계에 있는 56개의 자궁내막 원발성 종양(endometrial primary tumors)에서의 유전자 발현 레벨을 10명의 정상(즉, 자궁내막암을 갖지 않는) 자궁내막 조직과 비교하였다. 이 기술은 우리가 특정 타입의 세포, 조직, 기관에서 전체 게놈의 발현을 체크할 수 있도록 해주고, 이 경우, 자궁내막암과 건강한 자궁내막 조간 간의 차등적인 발현을 체크할 수 있도록 해 준다. 마이크로어레이 칩은 일반적으로 수 천개의 유전자에 대한 프로브에 대한 특정 주소를 갖는 규칙적인 패턴으로 배열된 작은 DNA 서열들을 포함한다.
시료 내 특정 mRNAs의 양은 어레이 상에서 하이브리디제이션 신호에 의해 추정될 수 있다.
시료 설명
종양 시료는 수술을 받은 환자로부터 얻었고, 대조군 조직은 동일 환자로부터 얻은 자궁 내막 조직 중 미발병 부위에서 얻었다. 검체의 준비 동안에, 임의의 인접한 자궁근층으로부터 떨어져 있는 암을 주의깊게 거시적으로 절단하였다.
10개의 대조군 시료(이들 중 9개는 그들의 상응하는 종양 시료와 쌍을 이루는 것이며, 열번째는 위축성 자궁내막 시료임)을 사용하였으며, 다른 시험 시료의 기본 특성을 하기 표 3에 요약하였다.
[표 3] 마이크로어레이 연구에 사용되는 시료
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총 RNA는 제조자의 지시에 따라 RNeasy mini kit (Qiagen, Hilden, 독일)로 추출되었다. 얻어진 RNA의 양과 품질은 Nanodrop (Nandrop ND-1000, Agilent 2100 Bioanalyzer)으로 측정되고, 저급의 RNA는 어레이 혼성화 공정에서 폐기되었다.
마이크로어레이 디자인
유전자 발현에 대한 마이크로어레이는 ENSEMBL 데이터베이스를 사용한 테티스 알고리즘에 의해 설계되었다. 우리는 고품질의 프로브를 찾지 못한 서열에 대해서는 Oryzon Optimized Agilent 프로브로 설계를 보완하였다. DNA 마이크로어레이 합성은 Agilent에 아웃소싱했다.
전체 게놈 유전자 발현 어레이 포함:
- ENSEMBL 데이터베이스에서 20,148개의 Oryzon 고품질 프로브
- 5,698개의 Oryzon TM optimized Agilent 프로브
프로브의 총 수는 25,846개 였다.
aRNA 라벨링
Cy3와 Cy5에 의하여 라벨링된 aRNA는 Ambion사의 MessageAmplification kit 를 사용하여 제작되었다(Ref: 1819 for 96x kit 또는 Ref: 1751 for 20x kit). 이 키트는 Oryzon genomics에 의해 도입된 일부 수정을 거쳐 사용되었다. RNA 라벨링은 Ambion사의 MessageAmplification 장비(Ambion/Applied Biosystems) 로 작은 수정을 거쳐 상용화된 Eberwine 프로토콜 (Van Gelder, 1992)을 필수적으로 사용하여 수행되었다. 총 RNA 500 ng가 올리고(dT)24의 존재 하에서 역전사되었다. 두번째 가닥이 합성되고, 이 dsDNA의 전사는 CTP_Cy3 또는 CTP_Cy5(PerkinElmer)를 사용하여 준비되었다. 증폭된 cRNA는 Nanodrop ND-1000에 의해 정량하였으며, cRNA 품질은 Agilent RNA Bionalyzer 2100로 제어하였다.
마이크로어레이의 혼성화
마이크로어레이의 혼성화는 Agilent 개스킷(G2534-60002), Agilent 하이브리드 챔버(G2534A)를 사용하여 Agilent의 지시에 따라, Agilent DNA 하이브리드 오븐(G2545A)에서 60 ℃에서 17 시간 수행되었다. Oryzon 혼성화 대조군은 또한 혼성화 공정에 사용된다. 옥수수(maize)의 3개의 cDNA 클론(Xet, Zm42, Exp)에 해당하는 혼성화 과정을 위한 대조군이 모든 분석에 포함되었다. Exp는 음성 스파이크 대조군으로 사용되며, 증폭되지 않거나 라벨링되지 않았다. Xet 및 Zm42 PCR 단편은 보편적인 프라이머들을 갖는 벡터로부터 PCR 증폭에 의해 생성되었고, cRNA는 CTP_Cy3 또는 CTP_Cy5 (PerkinElmer)를 갖는 인 비트로 전사 시스템(T7 또는 T3 Megascript kit; Ambion)을 사용하여 생성되었다. 양성 스파이크 대조군인 Xet 및 Zm42 둘다 Cy5와 Cy3 fluorofor 모두를 가진다
데이터 획득
초기 미가공 데이터는 Agilent DNA Microarray Scanner(G2505B) 및 Agilent acquisition software(Feature Extraction Software)을 사용하여 획득하였다. 수행된 추출 프로토콜은 배경 제거, 염료 편중 계산 및 비율(ratio) 보정을 사용하지 않았다.
데이터 분석
스캐너와 어레이 성능을 모니터링하고 공간적 균질성을 제어하며 편차를 보정하기 위해 다수의 대조군들이 마이크로어레이 설계에 포함되었다. 이로써, 마이크로어레이 데이터 측정에 관한 전반적인 오류를 대조군으로부터의 데이터의 확산 분석에 의해 추정할 수 있다.
평균 폴드(fold) 변화 또는 M 값은 수정 및 개량된 T-스튜던트 통계를 도출하기 위해 Bayesian framework를 사용한 regularized t-statistic (Baldi and Long, 2001) 의 절대값에 따라 0과는 차이가 있는 그들의 확률에 기초를 두고 순위가 결정될 수 있다 이 분포도는 정규 분포로 조정되고 반복 과정은 분포 이외 평균 M 수를 정의하기 위하여 이용된다. 컷-오프는 평균에서 표준 편차(σ)인 n 시간으로 선택된다. 이 방법은 확실한 평균 및 표준 편차를 생성하고 동적 데이터의 노이즈 분포를 컷-오프 값을 조정할 수 있다. 전형적으로, 시료 데이터 분포의 평균 FC>3σ 또는 평균 FC<-3σ를 가지는 값을 선택하였다.
종양 시료에서 특정 바이오마커의 발현 레벨을 20개 이상의 세포주 (흑색증, 폐암, 난소암, 결장암, 및 몇 개의 암이 아닌 세포주)의 그룹에서 얻은 참조 RNA 풀과 비교된 간접 분석 비교. 정상적인 시료(대조군)에 있는 특정 유전자의 발현 레벨은 상기 동일 풀과 비교되었고, 종양과 정상적인 자궁내막 조직 사이의 최종 발현 폴드 변화는 상기 풀이 삭제되는 가상환경에서 생성되었다.
후보 유전자는 폴드(fold) 과발현, P-값, 및 기타 요인에 따라 자궁내막암에 대한 바이오마커로 선정되었다. 본 발명의 상세한 설명에 있는 표 1은 이러한 절차를 사용하여 동정된 17개의 과발현된 유전자와 3개의 저발현된 유전자를 나타낸다. 이들 유전자의 과발현은 다음 실시예에 설명하는 대로 RT-PCR에 의해 검증되었다.
마이크로어레이 연구 결과는 폴드 과발현 및 계산된 p-값과 함께 유전자, ENSMBL 유전자, 전사물 및 단백질 수탁번호에 대해 사용된 통상의 약어를 표시한 본 발명의 상세한 설명 표 1에 요약되어 있다.
실시예 2: 자궁액 시료 준비
모든 환자로부터 완전한 사전동의를 얻은 후에, 자궁내막 흡인물을 코니어 피펠(Cornier pipelle)을 이용하여 수집하였다. 흡인물(자궁액)은 500 마이크로리터의 RNA 보존액(RNA later, Ambion)을 포함하는 에펜도르프 튜브로 즉시 옮겼다. 시료를 원심분리하고 자궁 체강으로부터 세포의 대표적인 개체군(population)을 포함한 펠렛을 RNA 추출 (Qiagen)을 위해 추가로 처리하였다. 품질 검사(Bioanalyzer)는 자궁내막 암종의 선정된 마커에 대한 Taqman 기술에 의한 유전자 발현의 분석 전에 수행되었다.
실시예 3: 원발성 종양과 자궁액의 바이오마커 간 상관 관계
원발성 종양 시료 및 실시예 2의 절차에 의해 얻어진 자궁액 시료로부터의 바이오마커의 레벨을 실시예 4에 설명된 일반적인 RT-PCR 프로토콜에 따라 RT-PCR에 의해 비교하였다. 이 연구에서 바이오마커는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2 및 DCN를 포함하였으며, 이들의 발현 레벨은 놀라울 정도로 원발성 종양과 자궁 내막 흡인물(자궁액) 사이에 상관관계가 있는 것으로 발견되었다. 도 1 참조. 도 1에 나타낸 바와 같이, 자궁내막암의 바이오마커 중 상당수의 발현 레벨이 자궁액 및 원발성 종양과 상관관계가 있다. 특히, 종양 시료 및 자궁액으로부터 얻은 시료 내에 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2 및 DCN 에 상응하는 바이오마커 발현의 상관 관계가 높은 레벨임을 확인하였다. 따라서 본 발명자들은 자궁액에서 얻은 시료 내 발현 레벨을 바탕으로 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단 또는 예측할 수 있는 유전자 그룹이라는 놀라운 발견을 했다. 게다가, 본 발명자들은 자궁액이 자궁내막암을 위한 바이오마커를 평가하는 데 사용될 수 있음을 보였다. 예를 들어, 자궁내막암 예측 바이오마커, 자궁내막암 스테이징용 바이오마커, 자궁내막암의 타입(예: 타입 1 대 타입 II) 또는 타입(endometrioid, clear cell, serrous 등)을 결정하는 바이오마커, 보조 진단 바이오마커, 감별 진단 바이오마커는 암을 특성화하기 위해 자궁액에서 분석될 수 있다.
실시예 4: 정량 RT - PCR 에 의한 바이오마커의 과발현 확인
어레이 데이터가 얻어졌을 때, 정상 조직에 비교하여 종양 시료에 상향조절 및 하향조절되는 유전자 그룹이 그들의 P-값과 표준 편차를 근거로 부분적으로 선택되었다. 이들 후보들은 종양 시료의 다른 세트를 사용하여 독립적인 기술에 의해 발현 레벨을 결정하기 위해 선택되었다.
Applied Biosystems사의 MFC(Microfluidic Cards)는 종양과 정상 자궁 내막 조직 시료로부터 분리된 RNA로 RT-PCR을 수행하기 위해 사용되었다. 이러한 경우에는 건강한 조직과 암성 조직, 두 가지 타입 모두를 현미해부 절차에 의해 동일한 환자로부터 얻었다. 이러한 연구는 표 1의 마커 대부분에 대한 마이크로어레이 결과를 확인해 주었다. 또다른 세트의 RT-PCT 연구는 자궁내막암 환자(확정)에서 얻은 흡인물 및 미발병 개체의 흡인물을 사용하여 수행되었다. 흡인물 시료를 사용한 이러한 연구는 아래에 상세히 설명하고 있다.
흡인물 시료는 실시예 2에서 설명된 것과 유사한 절차에 따라 얻었다. 발병 및 미발병 시료에 대한 환자 특성의 설명은 하기 표 4와 표 5에 나타내었다.
간단히, Microfluidic Card의 웰은 타겟이 선정된 배열의 실시간 증폭을 검출하는 Applied Biosystems 형광 5 ' 뉴클레아제 분석법을 포함한다. 유전자 발현의 상대적 레벨은 ABI PRISM® 7900HT 시퀀스 탐지 시스템 (7900HT SDS) 상대 정량 소프트웨어를 사용하여 PCR하는 동안 생성된 형광 데이터로부터 측정된다.
데이터 분석은 상대적인 정량의 비교 ΔΔCt 방법을 사용하여 확인되었다. 차별화된 발현 유전자는 변경된 T-테스트를 사용하여 철저한 통계 분석에 의해 확인되었다.
본 실시예에서 설명하는 연구에 사용되는 시료가 포함되어 있다:
자궁내막암을 가진 30명의 환자로부터 얻은 시료: G3에서 9명, G2에서 9명 그리고 G1에서 7명 총 25명에서 얻은 자궁내막양 선암(endometroid adenocarcinomas). 그리고 다른 타입 II 암종에서 얻은 5개의 종양 시료 (G3에서 4명, G2에서 1명)
자궁내막암을 가지 않는 24명의 환자 시료("대조군" 또는 "정상군"). 이들은 폴립과 같은 종양이 아닌 병리학적 환자로부터 이들 일부의 시료의 불균일한 혼합이였다: 위축성 자궁내막 환자로부터 얻은 4개의 시료, 4개의 정상 시료, 폴립을 가진 폐경후의 여성환자로부터 얻은 2개의 시료와 폐경 전 여성으로부터 얻은 11개의 시료(이들 7명은 세포주기의 분비기에 있고, 4명은 세포주기의 증식기에 있음). 시료 요약은 다음 표를 참조.
[표 4] RT-PCR 연구를 위한 자궁내막암 발병 시료
Figure pct00005
[표 5] RT-PCR 연구를 위한 자궁내막암 미발병 시료
Figure pct00006

실험 절차
RNA 시료는 상술된 절차에 따라 흡인물 시료로부터 분리되고, 품질 관리는 최종 시료 선정 이전에 실시되었다. 실시예 2에서 설명한 대로 흡인물 시료를 수집했다.
RT-PCR은 7900HT 시스템에 대한 응용 Biosystem 표준 프로토콜에 따라 수행되었다. 프로토콜은 고용량 cDNA 키트를 사용하여 RNA 시료로부터 cDNA의 생성하는 첫 번째 단계와 ABI PRISM® 7900 HT 시스템에 의해 MFC에 로드되는 경우 cDNA를 증폭하는 두 번째 단계의 두 단계 방식으로 구성된다.
RT-PCR 데이터는 실시예 1에 나타낸 20개의 유전자 세트가 수집되고, POLR2A 레벨에 상대적으로 정량되었다. 30 개의 종양 시료 및 24개의 자궁내막암이 아닌 정상 시료에 해당하는 흡인물을 위한 RQ 값이 박스-위스커스 플랏으로 도식화된다. 도 2A 및 2B 참조. 발명의 상세한 설명의 표 2는 이 표본 집합에서 이러한 마커에 대해 계산된 평균 RQ 값, 평균의 표준 편차 및 P-값을 간략히 제공한다. 볼 수 있듯이, 마이크로어레이(표 1)에 대조군 시료 세트를 사용하여 얻어진 P-값은 다른 기술(마이크로어레이 대 RT-PCR) 및 다른 시료의 소스(흡인물 대 원발성 종양)를 사용하여 다른 시료 세트에서 주로 개선되었다. 대부분의 경우에서, P-값은 바이오마커를 통해 100 배 이상 개선되었다. 이는 마이크로어레이 실험 설계의 강력한 본성 및 발명가 기준에 따라 마커의 확실한 선택과 부분적으로 관련되어 있다.
다음 표는 30 개의 종양 시료와 24 개의 대조군 시료에서의 RQ 값을 비교할 때 각 유전자에 대한 ROC 곡선 아래의 면적(AUROC)과 특허 출원 상의 각각의 개별 유전자에 대한 민감도와 특이도를 보여준다. SVM(support vector machine) 프로그램은 데이터 계산에 사용되었다. 아래 표에서 볼 수 있듯이, 이러한 연구에서 확인된 마커들은 자궁내막암 및 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 진단 및/또는 예측하는 탁월한 민감도 및/또는 특이도를 갖는다. 또한, 이러한 바이오마커에 대한 AUROC 수치는 이러한 마커가 자궁내막암의 진단을 위해 매우 유용한 것을 보여준다.
[표 6] 발병(자궁내막암) 및 미발병 개체의 흡인물 시료로부터 측정된 본 발명의 바이오마커에 대한 민감도, 특이도 및 AUROC 수치.
Figure pct00007
대조군 시료는 폐경 전후 여성들의 이질적인 집단으로부터 얻은 것이다. 동시에, 폐경 전의 여자로부터 얻은 흡인물은 시료를 취할 때 자궁 자궁내막 주기 단계에 의존하여 2가지 카테고리로 나눌 수 있다: 증식 또는 분비. 분비 대 증식 단계 환자들의 특징은 표준 기술을 사용하여 병리학자에 의해 달성되었다.
테스트된 일부 유전자들은 흡인물이 폐경 전의 여성으로부터 분비기에서 얻어진다면 자궁내막암이 아닌 긍정적 결과를 줄 수 있다. 주기 단계에 의존하여 암이 아닌 긍정적인 결과를 제공하는 유전자 또는 종양 시료와 분비기를 구분할 수있는 유전자를 확인하기 위하여, 우리는 서로 다른 대조군 그룹과 종양을 비교하여 통계 분석을 수행하였다.
- 종양 대 대조군 시료 (모든 대조군 시료: 24개 시료)
- 종양 대 분비기가 아닌 대조군 시료: 17개 시료
- 종양 시료 대 분비기에 있는 대조군 시료 견본: 7개 시료
- 종양 시료 대 폐경 후의 여성으로부터 얻은 대조군 시료: 11개의 시료
각각을 비교하기 위해 ROC 면적을 GraphPad 프리즘 프로그램으로 계산하고, anova 시험은 이러한 그룹 간에 차이가 상당한지 확인하기 위해 적용되었다.
표 내에 p 값을 하기 약어로 표시하였다:
*** p<0.0001
** p<0.001
*p<0.01
ns (not significant).
표에 나타낸 바와 같이, 대조군 시료의 특성(폐경후, 폐경전 분비 또는 증식기)과는 독립적으로 대조군으로부터 종양 시료를 분리해 내는 P4HB 또는 SOCS2와 같은 유전자가 존재한다. P2RX4 또는 PPFIBP2와 같은 다른 유전자는 폐경후의 여성으로부터 얻은 대조군에 비해 종양 시료(발병)와 분비기의 시료를 더 잘 구별할 수 있었다.
이러한 관찰은 테스트가 폐경 전 또는 폐경 후의 여성들에게 질문하는 경우에 의존하여 서로 다른 알고리즘 및/또는 다른 유전자 세트를 사용하는 가능성을 보여준다. 또한. 자궁 내막 문제에 대한 스크리닝하기 위한 1차적 양상으로는 두꺼운 자궁내막을 (특정 임계값 이상) 가지고 있는 환자가 자궁내막암 또는 다른 질병이나 상태를 가질 가능성이 자궁 내막 두께를 추정하는 데 사용되는 질 경유 초음파 검사이다. 자궁내막 두께 또한 증식 단계의 개체에 비해 두꺼운 자궁내막을 가지는 분비단계에서의 개체의 월경 단계 작용으로 변화한다. 따라서, 이러한 결과는 본 발명의 방법과 바이오마커가 자궁내막암을 식별하기 위해 질 경유 초음파 측정의 능력을 돕고 향상시키는데 사용될 수 있음을 나타낸다.
[표 7] 자궁내막암 발병 환자의 흡인물(30) 및 자궁내막암 미발병 환자로부터 얻은 흡인물(24)에서 바이오마커의 발현 레벨을 비교한 RT-PCR 연구 데이터 요약.
Figure pct00008
표 7은 높은 ROC값 및/또는 우수한 통계적 유의성로 자궁내막암 발병 환자로부터 얻은 흡인물과 자궁내막암 미발병의 모든 대조군 환자로부터 얻은 흡인물을 구별할 수 있는 20개의 바이오마커 순위를 나타낸다.
[표 8] 자궁내막암 발병 환자로부터 얻은 흡인물(30) 및 분비기에 있지 않은 자궁내막암 미발병 환자로부터 얻은 흡인물(17)에서 바이오마커의 발현 레벨을 비교한 RT-PCR 연구 데이터 요약.
Figure pct00009
표 8은 자궁내막암 발병 환자의 흡인물과 분비기에 있는 환자를 제외한 모든 자궁내막암 미발병 대조군 환자의 흡인물을 구별할 수 있는 20개의 바이오마커 순위를 나타낸다.
표 7은 본 발명의 높은 ROC 값 및/또는 이러한 개체군 분리를 위한 우수한 통계적 유의성을 가지는 바이오마커를 보여준다.
[표 9] 자궁내막암 발병 환자로부터 얻은 흡인물(30) 및 분비기에 있는 자궁내막암 미발병 환자로부터 얻은 흡인물(7)에서 바이오마커의 발현 레벨을 비교한 RT-PCR 연구 데이터 요약.
Figure pct00010
표 9에서 볼 수 있는 바와 같이, 분비기에 있는 자궁내막암 미발병 환자의 흡인물로부터 자궁내막암 발병 환자의 흡인물을 구별할 수 있는 바람직한 마커들은 높은 ROC 값 및/또는 우수한 통계적 유의성을 갖는 P4HB, SOCS2 P2RX4, IKBKE, PPFIB2, DDR1 및 DCN을 포함한다.
상기 표 7과 표 9의 데이터로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 종양을 가진 환자로부터 얻은 흡인물과 모든 미발병 환자(분비기 포함)로부터 얻은 흡인물 사이 및/또는 종양을 가진 환자로부터 얻은 흡인물과 분비기에 있는 미발병 환자로부터 얻은 흡인물 사이를 감별할 수 있는 유전자의 예는 높은 통계적 유의성 및 ROC 값을 갖는 P4HB, SOCS2, 및 IKBKE을 포함한다.
[표 10] 자궁내막암 발병 환자로부터 얻은 흡인물(30) 및 자궁내막암 미발병의 폐경 후의 환자로부터 얻은 흡인물(11)에서 바이오마커의 발현 레벨을 비교한 RT-PCR 연구 데이터 요약.
Figure pct00011
표 10에서 볼 수 있는 바와 같이, 자궁내막암 미발병의 폐경 후 환자로부터 얻은 흡인물과 자궁내막암 발병 환자로부터 얻은 흡인물을 감별할 수 있는 바람직한 마커는 PHKG2, P4HB, EFEMP2, RNF183및 SOCS2를 포함하며, 이들은 높은 ROC 값 및/또는 우수한 통계적 유의성을 가진다.
도 2A와 2B와 관련하여(박스 및 위스커 플랏), RQ(상대적인 양)은 동일한 유전자에 대한 대조군 시료에 존재한 양을 나타내는 종양 시료에 존재하는 특정 유전자에 대한 RNA의 상대적인 양이다.
RQ를 산출하기 위해서는 각 유전자의 Ct 값이 델타 Ct를 얻도록 내재성 유전자의 Ct에 대해 표준화한다. 수학식 2-( deltaCt )는 RQ를 산출하기 위해 사용되었다.
내재성 유전자의 다수는 표준화를 위한 컨트롤뿐만 아니라 표준화를 위해 다른 컨트롤로도 이용될 수 있다. 일례로 선호하는 내재성 유전자는 다음과 같은 특성이 있다: 예를 들면 암 성장과 같은 다른 상황 하에서 동일 조직에 본질적으로 발현된 유전자이다. 따라서, 그것은 qRT-PCR를 위한 실험적인 이유로 시료 또는 변화를 로딩할 때 cDNA 양의 차이를 표준화하기 위하여 이용될 수 있다.
우리는 표준화를 위해 가능한 내재성 유전자로 다음 4개의 상이한 하우스키핑 유전자를 테스트하였다: 18S, B2M, PFN-1과 POLR2A. 마지막으로, POLR2A는 가장 안정된 유전자이고, 모든 산출과 통계에 내재성으로 사용되었다. 이의 발현 레벨은 우리의 시험에서 문제된 유전자와는 유사하고 시험에서 선정된 유전자에 비해 비교적 높은 발현도를 가지는 18 S와 비교하면 차이가 있다. POLR2A, B2M, PFN1, HMBS, G6PD, 또는 PABPN1와 같은 내인성 바이오마커 또는 또 다른 안정한 유전자는 그들이 필요로 한다면 본 발명의 표준화를 위해 사용될 수 있음을 고려한다.
실시예 5: 자궁내막암 진단을위한 프로파일
SVM(support vector machine) 기반의 알고리즘은 표 1의 마커 조합을 확인하는데 사용되었다. 표 1은 자궁내막암 및/또는 자궁내막암을 가질 증가된 가능성을 예측하는데 유용하다. 특히, 공개적으로 사용 가능한 프로그램 DTREG 프로그램은 데이터를 분석하는데 사용되었다. (www.DTREG.COM 참조)
SVM(support vector machine) 알고리즘은 서로 다른 표현형을 가진 개체군을 분리하기 위해 유전자 발현 프로파일을 식별하는 등 다양하게 활용될 수 있다. 알고리즘 후속 개념은 데이타의 다차원 표시이다. 예를 들어, 각 마커는 다른 차원 상에 플랏되고, 표현형을 분리할 수 있는 데이터의 이러한 다차원 표시를 통해 평면(plane)을 탐색한다. "중앙"으로의 플랜은 분리된 초평면과 해결책을 나타낸다: 하나의 카테고리(예를 들면, 암)로 나뉘는 라인의 한쪽에 떨어지는 해결책(예를 들면, 주어진 임계값 이상의 발현 레벨) 및 다른 카테고리(예를 들면, 암 아님)에 해당하는 라인의 다른 쪽을 따르는 해결책(예를 들면, 주어진 임계값 이상의 발현 레벨). 분리 초평면 수는 각각의 데이타 세트로 사용 가능하다. 문제는 최고의 분리 초평면이다. SVM(support vector machine) 이론에서 최선의 해결책을 최대 한계 초평면(maximum margin hyperplane)으로 불린다. 이 최대 한계 초평면은 2 그룹으로 분리된 하나이며, 주어진 발현 프로파일 중 어느 하나에서 최대한의 거리를 채택한다.
각각의 유전자는 높은 민감도와 특이도를 보여주지만 몇 가지 유전자를 결합하면 이러한 매개 변수도 더 높아진다. 민감도, 특이도 및 AUROC 유전자의 몇 가지 예들은 2개에서 2개, 3개에서 3개, 4개에서 4개, 5개에서 5개, 6개에서 6개, 7개에서 7개, 그리고 이들 모두를 조합했다. 데이터의 요약은 하기 표를 참조.
[표 11] 조합에 대한 예측치를 요약한 데이터
Figure pct00012
상기 표에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 바이오마커의 조합에 대해 매우 높은 민감도 및 특이도를 얻었으며, AUROC 수치가 매우 높게 나타났다. 따라서, 이러한 결과는 ACAA1, AP1M2, CGN, DDR1, EPS8L2, FASTKD1, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, PPP1R16A, RASSF7, RNF183, SIRT6, TJP3, EFEMP2, SOCS2 및 DCN으로부터 선택된 둘 이상의 마커의 조합이 예기치 않게도 자궁내막암을 진단 및/또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 예측하기 위한 좋은 민감도 및 특이도를 제공함을 보여준다. 이러한 결과는 자궁액으로부터의 시료에서 얻어졌으며, 이는 자궁액에서 검출된 바이오마커의 조합이 자궁내막암 진단 및/또는 특성화에 유용할 수 있음을 나타낸다. 또한, 이러한 결과가 폐경 전후 여성의 시료로부터 얻어졌으므로, 따라서 이는 이러한 타입의 환자 전반에 걸쳐 마커 세트를 시험할 수 있음을 나타낸다. 다른 프로그램과 알고리즘이 프로파일이나 핑거프린트 패턴에 사용될 수 있음을 주목한다. 본 발명은 여기에 사용되는 것과 같이 DTREG와 다른 프로그램과 알고리즘을 사용하여 프로파일 및/또는 핑거프린트 패턴을 포함할 예정이다. 표 11에 확인된 프로파일은 표 1의 바이오마커의 조합이 자궁내막암에 우수한 민감도 및 특이도를 가짐을 설명하기 위한 비제한적 예이다.
추가 조합
진단 검사의 타당성(validity)을 정의하더라도 민감도와 특이도의 값은 특정 시험 결과의 임상 의사 결정을 내릴 때 관련 정보를 제공하지 못하는 단점이 있다. 그러나, 그것들은 시험에 대해 고유 특성의 장점을 가지고 있으며, 그것이 적용하는 개체군에서 질병의 유행과는 관계없이 타당성을 정의한다
민감도
이것은 정확히 개별 환자를 분류하는 확률 또는 암을 가진 개체가 진단 시험에서 긍정적인 결과를 얻을 확률이다.
특이도
이것은 정확히 건강한 개체를 분류하는 확률 또는 건강한 개체가 진단 시험에서 부정적인 결과를 얻을 확률이다. 그러므로 민감도와 특이도는 진단 검사의 타당성을 평가할 수 있다. 그러나 이러한 개념이 임상 실습에 도움이 많이 되지 않는다. 환자가 진단 시험을 겪을 때, 의사는 그들의 진단에 관하여 사전 정보가 없어 다음과 같은 질문이 생긴다: 시험 상 긍정적(또는 부정적)인 결과? 시험된 개체가 질병이 있을(또는 없을) 확률은 어떠한가? 이러한 확률은 특정 시험에서의 양성 예측치와 음성 예측치로 알려졌다. 양성 예측치는 진단 시험 적용 시 개체는 긍정적 결과가 있는 경우에 질병이 있을 확률이다. 음성 예측치는 시험에 부정적인 결과를 얻은 개체가 실제로 건강할 확률이다. 임상의는 오진으로 암을 가진 사람들을 인정할 수 없으므로 높은 음성 예측치를 가진 진단 시험을 선호한다. 이런 이유로 우리는 가장 높은 음성 예측치를 준 이러한 조합에 우선순위를 매겼다.
표 12에 나타낸 수치는 자궁액 시료에서의 RT-PCR에 의해 측정된 표시 마커를 사용하여 산출되었다.
[표 12]
Figure pct00013
조합은 도 18 (P4HB, EFEMP2, SIRT6, DDR1, GMIP 및 FASTKD1)와 도 19 (P4HB, EFEMP2, SIRT6, PHKG2, GMIP 및 FASTKD1)에 나타내고, 모든 20개 마커의 조합은 민감도, 특이도, 100%의 NPVs와 PPVs 및 1의 AUROCs를 가진다.
음성 예측치(Negative Predictive Value)의 최대화: 새로운 시료: 다음 특징의 추가 시료를 갖는 다음 분석에서 시료의 총 양(33개의 종양 시료 및 48개의 비종양 시료)을 제공하는 3개의 새로운 암 시료와 24개의 비종양 시료
Figure pct00014
Figure pct00015
유전자 ACAA1, AP1M2, EPS8L2, IKBKE, P2RX4, P4HB, PPFIBP2, PPP1R16A, SIRT6 및 EFEMP2의 다음과 같은 조합을 사용하여 48개의 비종양 시료와 33개의 종양 시료에 대한 암 위험도를 산출한 결과를 도 17에 나타내었다.
도 18은 FASTKD1, GMIP, P4HB, EFEMP2, DDR1 및 SIRT6을 사용하여 48개의 비종양 시료 및 33개의 종양 시료에 대한 암의 산출 위험도를 보여준다.
도 19는 FASTKD1, GMIP, P4HB, EFEMP2, PHKG2 및 SIRT6을 사용하여 48개의 비종양 시료 및 33개의 종양 시료에 대한 암의 산출 위험도를 보여준다.
도 17에서와 볼 수 있는 바와 같이, 첫 번째 조합은 모든 시료를 정확히 분류할 수 있으나, 암을 가진 일부 건강한 시료의 백분율은 50%에 매우 가깝다: 몇몇 암 시료는 이러한 조합을 사용할 때 너무 가까워서 잘못 분류하였다. 요약하면, 오진한 암 환자가 잘못 분류되는 위험이 있다. 도 18과 도 19에 있는 조합이 1개 그리고 2개의 건강한 환자 시료를 각각 잘못 분류하더라도, 이들 둘 다 모든 암 환자를 정확히 분류하고 이전 조합 보다 암 위험도의 더 높은 백분율로 분류한다. 그러한 이유로 이러한 조합은 임상 관점에서 중요하다.
실시예 6: 표 1의 바이오마커에 상응하는 단백질 검출
표 1의 바이오마커에 상응하는 단백질 검출은 당업자에게 사용가능한 임의의 수단에 의해 이뤄졌다. 이러한 방법에 따라, 대조군(또는 대조군 수치 확립)과 발병 개체로부터 시료를 얻고(예를 들면, 혈청, 조직 및 자궁액), 특정 바이오마커에 대한 선택적 또는 특이적인 항체를 갖는 프로브를 넣는다. 단백질 검출을 위한 방법은 웨스턴 블랏 분석에 의하며, P4HB의 경우로 예시된다.
이들 시료에서 P4HB의 단백질 레벨 (대략 60 kDa)을 테스트하기 위한 정상적인 자궁 내막 조직 및 종양 자궁내막암 조직에서 인간 시료에 대한 웨스턴 블랏 분석.
각 시료의 총 단백질 추출물 40 ug을 젤에 로딩하였다. 도 10에서 볼 수 있듯이, 종양 시료는 정상 조직에 비해 P4HB에 대해 훨씬 더 강하게 얼룩졌다.
시험된 시료는 4개의 정상 조직(N) 및 4개의 종양 조직(T)를 포함한다. 정상과 종양 조직은 동일한 환자에게서 얻었다. 양성 대조군으로서: 자궁내막 종양 세포주 Isikawa로부터 얻은 총 단백질 추출물. 사용된 항체: LifeSpan사의 LS-C38385.
그 결과는 어레이와 TaqMan 실험에서 얻어진 결과를 단백질 레벨으로 확인한다.
웨스턴 블랏 분석을 AP1M2, IKBKE, EPS8L2, DDR1, CGN 및 TJP3에 대해 실시하였다. 도 10을 보시오. 이러한 결과는 이러한 바이오마커에 대한 어레이와 TaqMan 실험에서 얻어진 결과를 단백질 레벨으로 확인한다.
면역조직화학법 유효성에 대해 조직 마이크로어레이가 구성되었다. 자궁내막암의 다른 유형과 등급에 정상 조직에 대한 보정 범위를 커버하기 위하여 70개의 파라핀 포매 암(56개의 자궁내막암, 6개의 장액성 암종, 1개의 점액소, 4개의 투명세포 암, 3개의 암육종) 및 11개의 비종양성 자궁내막(4개의 위축성, 3개의 증식성, 1개의 분비 자궁내막 및 3개의 과형성)으로부터 나타난 면적은 신중히 선별되고 개별 파라핀 구획 상에 표시하였다. 직경 1mm의 2개의 조직 코어는 각 파라핀 구획에서 얻어지고 새로운 파라핀 구획에 정확히 배열되었다. 5μm의 섹션은 모든 조직 마이크로어레이 파라핀 구획에서 얻어졌다. 프로토콜은 Institutional Review Board at Hospital Vall D'Hbron에 의해 승인받고, 모든 환자로부터 정보 동의를 받았다. P4HB, PPP1R16A 및 EPS8L2는 항원 회복을 위해 구연산염 완충액 pH 7,3으로 간접 면역퍼옥시다제 분석에 의해 검출되었다. 섹션은 1:500 및 1:100의 희석비로 1시간 동안 실온에서 P4HB (LS-C38385)와 PPP1R16A (H00084988-M06)에 대한 1차 항체와 배양되고 1:100의 희석비로 밤새 EPS8L2 (H00064787-B01) 에 대한 1차 항체와 배양되었다. 그런 다음, 섹션을 퍼옥시다제 컨쥬게이티드 고트 안티-마우스 이뮤노글로블린(peroxidase conjugated goat anti-mouse immunoglobulin, EnVision Dual System, DAKO, Glostrup, Denmark) 과 함께 배양하였다. 내인성 퍼옥시다제 활성은 3% H2O2로 퀀칭되었다. 섹션은 세척되고, 반응은 디아미노벤지딘으로 진행되고 이후 헤마톡실린으로 대비염색을 수행하였다. 얼룩 정도와 양성 세포의 백분율을 기록하면서 단백질의 반정량법 평가는 3명의 독립적인 조사자에 의해 실시되었다.
TMA 면역조직화학법으로 정상의 자궁내막 동맥에 비교 시 종양성 동맥에서 3개의 단백질의 상이한 발현을 확인하였다. P4HB, PPP1R16A 및 EPS8L2는 모든 암 조직학 유형 및 등급에 있는 종양성 세포 내 특이한 세포질성 발현, 및 부재 또는 정상 상피 동맥 내 희미한 세포질성 얼룩으로 존재한다. 이러한 결과는 여기에 기술된 마이크로어레이와 정량적인 PCR 실험에서 얻어진 결과를 단백질 레벨으로 확인한다.
실시예 7: ACAA1
ACAA1는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1 차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 ACAA1가 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있고, 놀랍게도 ACAA1가 실시예 2-4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5는 ACAA1가 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주는 다른 바이오마커와 조합될 수 있음을 보여준다.
ACAA1에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000333167을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
SEQ ID NO: 1
Figure pct00016
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000333664를 얻고,다음과 같은 서열을 가진다.
SEQ ID NO: 2
Figure pct00017
서열 ACAA1 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 및/또는 프라이머 3 과 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
ACAA1 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:3 GAGCTTCTCTCGGCAGTCAT
역방향 SEQ ID NO:4 CTCAGAAACTGGGCGATTC
정방향 SEQ ID NO:5 GCAATCATGGCCCGAATC
역방향 SEQ ID NO:6 CCCCGACGAACACTGTCTAT
정방향 SEQ ID NO:7 GTGCCTTTGTCCACTGTCAA
역방향 SEQ ID NO:8 ACAGGCCATGCCAATGTC
정방향 SEQ ID NO:9 TCACGGGAGAAGCAGGATAC
역방향 SEQ ID NO:10 CTCTTGGTGCCCTTGTCATC
정방향 SEQ ID NO:11 GGCTGACAGTGAGTGACGTG
역방향 SEQ ID NO:12 AGGGGGTTCACCTTCTCAG
정방향 SEQ ID NO:13 GTGGCATCAGAAATGGGTCT
역방향 SEQ ID NO:14 CTCTGGCCTTCTCCTTCTCC
정방향 SEQ ID NO:15 ATTACTTCGCGCTTGATGGA
역방향 SEQ ID NO:16 AGGGCAAAGGTATCCTGCTT
정방향 SEQ ID NO:17 GCCTGCCTTCAAGAAAGATG
역방향 SEQ ID NO:18 TAAGACCTCAGGACCCCAAG
정방향 SEQ ID NO:19 TGGGGTCCTGAGGTCTTATG
역방향 SEQ ID NO:20 TCTCGAAGATGTCCACGTCA
정방향 SEQ ID NO:21 GTGGCATCAGAAATGGGTCT
역방향 SEQ ID NO:22 AGGGCAAAGGTATCCTGCTT
정방향 SEQ ID NO:23 TGACCCAGGATGAGGGTATC
역방향 SEQ ID NO:24 TCTCGAAGATGTCCACGTCA
정방향 SEQ ID NO:25 GGAGACTGTGCCTTTGTCCA
역방향 SEQ ID NO:26 CTCTGTCAGCCAGGGACAT
프라이머의 다른 세트는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
ACAA1 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다.
프로브의 다른 예를 포함한다.
SEQID NO:27 CGGTTCTCAAGGACGTGAAT
SEQ ID NO:28 AGTGACATCCCGGAGACTGT
SEQ ID NO:29 GTGGCATCAGAAATGGGTCT
SEQ ID NO:30 AGCTGAGATTGTGCCTGTGA
SEQ ID NO:31 ATCAATGAGGCCTTTGCAAG
SEQ ID NO:32 ACAGAGGGAACCCTGGAAAT
SEQ ID NO:33 GATTGCCTGATTCCTATGGG
SEQ ID NO:34 GTCCAAGGCAGAAGAGTTGG
SEQ ID NO:35 ATGCCATCCCAGTAGCTTTG
SEQ ID NO:36 GCCTGTGGGATAACCTCTGA
SEQ ID NO:37 AAACTGAAGCCTGCCTTCAA
SEQ ID NO:38 ATAGACAGTGTTCGTCGGGG
마이크로어레이에 사용된 ACAA1 핵산 검출용 프로브는 다음과 같다:
SEQ ID NO:39 GCTACGCAGACAGTCCTGCTGCTCTAGCAGCAAGGCAGTAACACCACAA
AAGCAAAACCA
ACAA1에 대한 다른 프로브는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
ACAA1에 대한 항체로서, 아틀라스 항체(다만 첫 번째 전사물을 인식)에서 래빗 폴리클로날 항- ACAA1 Cat# HPA0067649 , 및 전장의 인간 ACAA1 단백질에 대해 제기된 마우스 폴리클로날 항체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
Catalog # : H00000030-B01　from abnova (MaxPab).
실시예 8: AP1M2
D9Ertd818e, HSMU1B, MU-1B, MU1B 로 알려져 있는 AP1M2(어답터-관련된 단백질 복합체 1, 2 서브유닛)는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 AP1M2가 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있고, 놀랍게도 AP1M2가 실시예 2-4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 확인하였다. 실시예 5에서 AP1M2가 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
AP1M2는 세포 내에서 여러 소포 수송 경로에 중추적인 역할을 하는 이종사량체 클라트린 어답터-관련 단백질 복합체 1 (AP-1)의서브유닛이다. 이 단백질은 티로신-기반 분류 신호와 상호 작용이 가능하다. AP1는 상피 세포에서 독점적으로 발현된다. 모든 AP 복합체는 100-130 kDa 의 두개의 큰 서브유닛(AP1에 있는 α 및 β1), 50 kDa의 중간 서브유닛 (AP1에 있는 μ1), 및 17-20 kDa의 작은 서브유닛(AP1에 있는 σ1)을 포함한다. PMID: 10338135
클라트린-코팅 소포에는, AP-2이 지질 이중층과 클라트린 격자 사이에 위치되어 있고, 아마도 막에 클라트린이 고정된다. AP1M2는 특히 극성화된 상피 세포와 일부 외분비 세포로 발현되는 Mu1B라 불리는 어답터 중간 사슬류의 하나이다. Mu1B은 AP-1의 보편적으로 발현된 Mu1A 서브유닛(아미노산 레벨에서 79 % 유사)과 매우 밀접하게 관련되어 있다.
AP1M2에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000250244 을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
SEQ ID NO: 40
Figure pct00018
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000250244를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
SEQ ID NO: 41
Figure pct00019
서열 ENST00000250244 증폭용 프라이머는 올리고 Calc와 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
AP1M2 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:42 CGCCACCATGTCCGCCTCGGCTG
역방향 SEQ ID NO:43 GCTCAATCTTGCTCATGGCCAC (Ex2)
정방향 SEQ ID NO:44 CAGGTCCACTTCCTATGGATC (ex 2)
역방향 SEQ ID NO:45 CAAAGTTGTCCCGGATGCTC (Ex4)
정방향 SEQ ID NO:46 CGCTCCGAGGGTATCAAG (EX5)
역방향 SEQ ID NO:47 CTTGCTGCGGCCAGTGAGC (ex6-7)
정방향 SEQ ID NO:48 GACTTTGAGCTCATGTCATACC (Ex7)
역방향 SEQ ID NO:49 CTTAATACTCCAAATCACGACG (Ex9)
정방향 SEQ ID NO:50 GTTTGAGATCCCCTACTTC (Ex10)
역방향 SEQ ID NO:51 GCCTGGTAACCACTTTTCTCAATG (Ex11)
정방향 SEQ ID NO:52 CTGGGTTCGCTACATCACC (Ex11)
역방향 SEQ ID NO:53 GCCCCGTGTTCAAGC (Ex12)
정방향 SEQ ID NO:54 CATGCCTTTGCTGGTACAG (Ex2)
역방향 SEQ ID NO:55 GAGTACACCAGGGAGGCATTG (Ex3)
정방향 SEQ ID NO:56 CTCCCTGGTGTACTCCTTC (Ex3)
역방향 SEQ ID NO:57 GCTGTCGGTGGTCTGCGGGAA G (Ex4)
정방향 SEQ ID NO:58 CAGCAAGATCCTGCAGGAG (Ex4-5)
역방향 SEQ ID NO:59 CAGGTTGACAGACTCTATG (Ex5)
프라이머의 다른 세트는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
AP1M2 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다.
프로브의 예를 포함한다:
SEQ ID NO:60 ATGAAGAAATAGAAGAGGGGCTTGAAGTCCTCCTCGCGAGTGCCTTCTTGCAATTA
CCTG
SEQ ID NO:61 CCAGGTCCACTTCCTATGGATCAAACACAGCAACCTCTACTTGGTGGCCACCACATCG
SEQ ID NO:62 GACAATAGAGGTATTCTGCGAATACTTCAAGGAGCTGGAGGAG
SEQ ID NO:63 CAATGACCGCGTGCTCTTCGAGCTCACTGGCCGCAGCAAGAACAAATCAGTAGA
SEQ ID NO:64 TTTCCCGGGGGGCAAGGAGTACTTGATGCGAGCCCACTTTGGCCTCCCCAGTGTGG
AP1M2에 대한 다른 프로브는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
AP1M2에 대한 항체로서, 아미노산 1-320을 포함하는 재조합 AP1M2 단백질 항원에 대한 친화성 정제된 래빗 폴리클로날 항체인 Proteintech Group, Inc사의 Cat# 10618-1-AP와 전장 단백질에 대한 마우스 폴리클로날 항체인 Abnova Cat# H00010053-B01를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 9: CGN
CGN(또한, DKFZp779N1112, FLJ39281, 및 KIAA1319로 알려진)는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1 차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 CGN 가 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있고, 놀랍게도 CGN 가 실시예 2-4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 CGN가 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
CGN 에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000271636을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00020
Figure pct00021
개시 및 정지 코돈은 굵게 표시된다.
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000271636를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00022
서열 CGN 증폭용 프라이머는 올리고 Calc와 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
CGN 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:67 GCTTTAGCCGTTCTCGTCA
역방향 SEQ ID NO:68 CTGGTCTCGAAGGAGGTCTG
정방향 SEQ ID NO:69 CAGACCTCCTTCGAGACCAG
역방향 SEQ ID NO:70 TTCCTCCTCACAGAGGTTTCA
정방향 SEQ ID NO:71 TACAGCGAAAGCTGGATGAA
역방향 SEQ ID NO:72 AGTCGGCTGCACTCTTCTGT
정방향 SEQ ID NO:73 TGCAGAACAAGCTGAAACAT
역방향 SEQ ID NO:74 GCTGCTCCTCTACTCGCTGT
정방향 SEQ ID NO:75 GGGCATTGGCAGAGTATGTT
역방향 SEQ ID NO:76 TTCCATCTCCTCCTTCTCCA
정방향 SEQ ID NO:77 CAGCAACTGCGACAGGACT
역방향 SEQ ID NO:78 CATTTTCCTCCTGGGTCTCC
정방향 SEQ ID NO:79: CTGAGCTGGAGGAGCAGAAG
역방향 SEQ ID NO:80 TGCAGGGCTTGCTTAGAGTC
정방향 SEQ ID NO:81 TGGAGCAAGAGGCAGAGAAC
역방향 SEQ ID NO:82 ACTCTGTTTCCAGCCGTGAG
프라이머의 다른 세트는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
CGN 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
SEQ ID NO:83 CAGGACTGGGTCCTTCAGAG
SEQ ID NO:84 CAGGCAGTGTGGACCATATG
SEQ ID NO:85 GCTAGAGCCATCCCAAGTTG
SEQ ID NO:86 TGAGCCTGCTAAGGAGGTGT
SEQ ID NO:87 TAGAGCCACCAAGCAGGAAC
SEQ ID NO:88 TTCCAAGGCTAAGATGGTGG
SEQ ID NO:89 GACAGGACTGTGGACCGACT
SEQ ID NO:90 TGAAGGGTCTCGAGGAAAAA
어레이에 사용된 프로브
SEQ ID NO:91 GGGAAGAGGTAAGGGGGATGATTCACCTCCATATTTCCTAAGCAGGTTGTAT
AGGGAGCC
CGN에 대한 항체로서, lifespan bioscience사의 래빗 항-인간 신글린(CGN) 폴리클로날, Unconjugated Cat# LS-C22229-100(C-말단 부위), 및 lifespan bioscience사의 마우스 항-인간 신글린(CGN) 모노클로날, Unconjugated, Clone 6a40 Cat# LS-C22230-100 (C-말단 부위) 를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 10: DDR1
DDR1은 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1 차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 DDR1이 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있고, 놀랍게도 DDR1이 실시예 2-4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)를 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 DDR1이 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
DDR1에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000376570을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00023
Figure pct00024
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000365754를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00025
서열 DDR1 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 및/또는 프라이머 3과 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
DDR1 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:94 CATCTCTGCTTCCAGCTCCT
역방향 SEQ ID NO:95 TACTCCTCCTCCTTGGGAAA
정방향 SEQ ID NO:96 AGCTACCGGCTGCGTTACT
역방향 SEQ ID NO:97 CTTCAGCACCACTCCCTCAG
정방향 SEQ ID NO:98 CGTCTGTCTGCGGGTAGAG
역방향 SEQ ID NO:99 CCGTCATAGGTGGAGTCGTT
정방향 SEQ ID NO:100 CAACGACTCCACCTATGACG
역방향 SEQ ID NO:101TGCTCCATCCCACATAGTCA
정방향 SEQ ID NO:102 TGACTATGTGGGATGGAGCA
역방향 SEQ ID NO:103 CCAGCGTGTGCATGTTGTTA
정방향 SEQ ID NO:104 TGTCTCAGTGCCCCTTGG
역방향 SEQ ID NO:105 GTGCCGGAGAGGAATTGTT
정방향 SEQ ID NO:106 ACCTCCCACCAACTTCAGC
역방향 SEQ ID NO:107 CAGCAGGAGCAGGATGATG
정방향 SEQ ID NO:108 CATCATCCTGCTCCTGCTG
역방향 SEQ ID NO:109 CCAGGGACAGAGAGGTGAAC
정방향 SEQ ID NO:110 ACCGCCCAGGTCCTAGAG
역방향 SEQ ID NO:111 CGGTAGGCTGGATTGGAGA
정방향 SEQ ID NO:112 CACCCTTTGCTGGTAGCTGT
역방향 SEQ ID NO:113 CGAATGATGTTTGGGTCCTT
프라이머의 다른 세트는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
DDR1 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
SEQ ID NO:114 ACAGCAGGTTGGAGAGCAGT
SEQ ID NO:115 GTCAGGAGGTGATCTCAGGC
SEQ ID NO:116 CTCTATGGCTGCCTCTGGAG
SEQ ID NO:117 GTGGGGCTGGATGACTTTAG
SEQ ID NO:118 AGTTTGAGTTTGACCGGCTG
SEQ ID NO:119 CCCTGGTTACTCTTCAGCGA
SEQ ID NO:120 CTTGGAGCTGGAGCCCAG
SEQ ID NO:121 AGGGTGTTGGAAGAGGAGCT
SEQ ID NO:122 ACTCTGCTCCCTGTGTCCC
SEQ ID NO:123 GCCAGGAATGATTTCCTGAA
마이크로어레이에 사용되는 DDR1 핵산 검출용 프로브는 다음과 같은 서열을 갖는다.
SEQ ID NO:124 ATTGGGATTGGGGGGAAAGAGGGAGCAACGGCCCATAGCCTTGGG
GTTGGACATCTCTAG
프라이머의 다른 세트는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
DDR1에 대한 항체로서, abcam 사 cat# ab5508 ,에피토프 aa31-47를 갖는 MCK10 에 대한 래빗 폴리클로날 항체, 및 전장에 대한 abnova사의 Unconjugated cat# H00000780-A01, 마우스 항-인간DDR1 폴리클로날 항체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
마이크로어레이에 사용되는 DDR1 핵산 검출용 프로브는 다음과 같은 서열을 갖는다.
SEQ ID NO:124
ATTGGGATTGGGGGGAAAGAGGGAGCAACGGCCCATAGCCTTGGGGTTGGACATCTCTAG
프라이머의 다른 세트는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
DDR1에 대한 항체로서, abcam 사 cat# ab5508 ,에피토프 aa31-47를 갖는 MCK10 에 대한 래빗 폴리클로날 항체, 및 전장에 대한 abnova사의 Unconjugated cat# H00000780-A01, 마우스 항-인간 DDR1 폴리클로날 항체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 11: EPS8L2
EPS8L2(또한, AI042819, AW545405, Eps8l2_predicted, Eps8l2 predicted, EPS8R2, FLJ16738, FLJ21935, FLJ22171, MGC126530, MGC3088로 알려진 EPS8-like 2)는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 EPS8L2 가 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있고, 놀랍게도 EPS8L2 가 실시예 2-4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 EPS8L2가 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
EPS8L2 유전자는 표피성장 인자 수용체를 위한 기질인 표피 성장 인자 수용체 경로 기질 8(EPS8)과 관련된 단백질을 인코딩한다. eps8Ls은 액틴 리모델링으로 이어지는 RTK 활성화된 신호 전달 경로에서 기능적 중복에 원인이 있는 단백질의 새로운 부류를 정의한다. 이 부류의 멤버는 액틴 구성에 성장 인자 자극을 연결한다. eps8 부류의 멤버는 추정 PTB 도메인, 중앙 SH3 도메인과 C-말단 반응기 부위로 이루어져 있는 모듈 구성을 공유한다. eps8Ls의 SH3 도메인은 프롤린-XX-아스파르테이트-티로신(pXXDY) 콘센서스를 포함하는 펩티드를 위한 독특한 결합 우선권을 표시하고 SH3 도메인 부류 내에서 계통발생적으로 뚜렷한 소부류를 구성한다. (PMID : 14565974).
EPS8L2 기능은 알려져 있지 않지만, 유방과 갑상선 암의 유전자 발현 분석은 새로운 추정 종양 유전자로서, 상기 부류의 또 다른 멤버인 Eps8로 확인하였고, 또한 그것은 섬유육종 세포에서 종양 세포 이동에 원인이 된다. (PMID : 16618726) (PMID : 17075124) (PMID : 15289329)
EPS8L2에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000318562 을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00026
개시 및 정지 코돈은 굵게 표시될 뿐만 아니라 마이크로어레이 프로브에 해당하는 위치로 표시된다.
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000320828를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00027
서열 ENST00000318562 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 및/또는 프라이머 3과 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
EPS8L2 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:127 GAG ACC TGG CGC CCC GGC (Ex1)
역방향 SEQ ID NO:128 GTG GCC CCG GTC TGA GGC (Ex2)
정방향 SEQ ID NO:129 GAG CCA GTC CGG GGC CGT G (Ex2)
역방향 SEQ ID NO:130 CTT GGG GCT CAT CTT GGC (Ex3)
정방향 SEQ ID NO:131 CGA CGG TGT GGC CAA GAT GAG (Ex3)
역방향 SEQ ID NO:132 CGT GGT ACT GCG AGG TC (Ex4)
정방향 SEQ ID NO:133 CTCCAACGTCATCATGCAC (Ex4)
역방향 SEQ ID NO:134 GATGGCGTCGTCCACAGAC (Ex5)
정방향 SEQ ID NO:135 CAGTCGCTGCGGCTGCTGG (Ex5)
역방향 SEQ ID NO:136 GGACCGTCTGGCTGCGCTG (Ex6)
정방향 SEQ ID NO:137 GATGTCCACTTCTTCCACTGC (Ex6)
역방향 SEQ ID NO:138 CCGAATCTTCTCCTGGTGTC (Ex8)
정방향 SEQ ID NO:139 GAGGCCAAGAATCGCGTGGGC (Ex8)
역방향 SEQ ID NO:140 GTCCAGGGCGCAGTTGAGG (Ex10)
정방향 SEQ ID NO:141 CGACTGCTTCCAGAAAATC (Ex11)
역방향 SEQ ID NO:142 CGAAGAGGAAGTGCACGAG (Ex12)
정방향 SEQ ID NO:143 GATGTCGCTGTGGGAGTCAC (Ex13)
역방향 SEQ ID NO:144 GAGGGGCACCTGTGGCTC (Ex14)
정방향 SEQ ID NO:145 GGTGGAGGGGCTGGCGTC (Ex14)
역방향 SEQ ID NO:146 GGCTCTGAAGTG GGGCTGTG (Ex15)
프라이머의 다른 세트는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
EPS8L2 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
SEQ ID NO:147 GCTTCCCGGGGAACAAAGACGAGCTCATGCAGCACATGGACGAGGTCAACGAC
GAGCTCA
SEQ ID NO:148 GCAGAGCTGGTGCACGAGGACATCGAGAGCGCGTTGGCCGACTGCCGG
SEQ ID NO:149 GCCGTCGGGAGTCGCAGGAGGAGCCGCGGGCCGTGCTGGCTCAGAAGATAG
SEQ ID NO:150 GCTCGTGTGCCAGGACTCGGAGCAGAGCAAGCCGGATGTCCAC
SEQ ID NO:151 GTACAGCCAGCTCACCATGCAGAAGGCCTTCCTGGAGAAGCAGCAAAG
EPS8L2에 대한 다른 프로브는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
EPS8L2에 대한 항체로서, 일부 재조합된 EPS8L2 (615 a.a. ~ 715 a.a) 에 대해 제기된 마우스 모노클로날 항체인 Abnova Cat# H00064787-M01, 및 전장의 인간 EPS8L2 단백질에 대해 제기된 마우스 폴리클로날 항체인 Abnova Cat# H00064787-B01를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 12: FASTKD1
FASTKD1 는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1 차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 FASTKD1가 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있고, 놀랍게도 FASTKD1가 실시예 2-4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 FASTKD1이 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
FASTKD1에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000260971 을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00028
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000260971를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00029
서열 FASTKD1 핵산 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 및/또는 프라이머 3와 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
정방향: SEQ ID NO:154 TGAATGACGATACCCTGGTG
역방향: SEQ ID NO:155 AGCCTTCTCCATGCTTCTGT
정방향: SEQ ID NO:156 CCATGACCCGCTAGTTGAAG
역방향: SEQ ID NO:157 TGATCTGCTAGGCAAGAGGAA
정방향: SEQ ID NO:158 TTCCTCTTGCCTAGCAGATCA
역방향: SEQ ID NO:159 TGTTGACCATCAAGACAGACA
정방향: SEQ ID NO:160 TCCTCTGTGTAATCATCCTGCT
역방향: SEQ ID NO:161 CTCGCCAGTTAGGTCCTCTG
정방향: SEQ ID NO:162 GGAGCAATGGGAGATATGGA
역방향: SEQ ID NO:163 TTCCTTTGGAAATGCAGAAAA
정방향: SEQ ID NO:164 TGCATTTCCAAAGGAAGGAG
역방향: SEQ ID NO:165 CAAGTGAGGAGAAGGGAGCA
정방향: SEQ ID NO:166 AAATGTTGGGGAGATTGCAT
역방향: SEQ ID NO:167 TCAATACGCTGAATGGACGA
정방향: SEQ ID NO:168 GATCCACCTCAAAGGGATGA
역방향: SEQ ID NO:169 GGCCAAAGAGAAACCAAGAA
정방향: SEQ ID NO:170 GTGTTTCTTGGTTTCTCTTTGG
역방향: SEQ ID NO:171 CTGTTGTGTTCCATCCATGC
정방향: SEQ ID NO:172 GCATTGGGACAACTACCAGAA
역방향: SEQ ID NO:173 GTATGGGAGCGCAAAAGAAG
정방향: SEQ ID NO:174 TGTGTTGCTTCATATTTGTACCC
역방향: SEQ ID NO:175 CATAGCAGATTTTCCTTTCATGTG
정방향: SEQ ID NO:176 TGACCGCTTCTGTCAACAAT
역방향: SEQ ID NO:177 TGAATCCAAAAATTCCAAAGC
프라이머의 다른 세트는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
FASTKD1 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
SEQ ID NO:178 GACCCGCTAGTTGAAGCACT
SEQ ID NO:179 ACAGAAGCATGGAGAAGGCT
SEQ ID NO:180 GAACTTGGAAACCACACAGGA
SEQ ID NO:181 TTGTAGCATTGGGACCCATT
SEQ ID NO:182 TGCATAAACATTTGGATGGC
SEQ ID NO:183 TTCTGGTCCGTGCTATTTCC
SEQ ID NO:184 GTGGCTGTTCAGCAGATTGA
SEQ ID NO:185 GAACTTGCGTGCAACATCTT
SEQ ID NO:186 CCAGAAGATCTGCTAAAGGCA
SEQ ID NO:187 TGCCCTGGGAATCAAATATC
SEQ ID NO:188 GGATTGCTTTGGAATTTTTGG
SEQ ID NO:189 ATGGATGGAACACAACAGCA
마이크로어레이에 사용되는 FASTKD1 핵산 검출용 프로브는 다음과 같은 서열을 갖는다.
SEQ ID NO:190 TGAATGGAACTCTATGGCACTGTCAACAAAGGATGCTCGGATGGACTACCTGAGAGA
FASTKD1에 대한 다른 프로브는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
FASTKD1에 대한 항체로서, N-말단(aa 2-100로부터)에 대한 마우스 항-인간 FLJ21901 폴리클로날 항체 Cat# H00079675-A01를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 13: IKBKE
IKBKE (B-세포에서 카파 라이트 폴리펩타이드 유전자의 억제제, 키나제 엡실론) 는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1 차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 IKBKE 가 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있고, 놀랍게도 IKBKE 가 실시예 4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 IKBKE 가 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
IKBKE는 IkB를 포스포릴레이팅할 수 있는 대형 IkB 키나제 복합체의 멤버이다.
IKK는 IκBα의 유비퀴틴화와 분해에 필요한 IκBα에서의 두 세린 잔류물 중 하나만을 포스포릴화한다. IkBα의 분해는 특히 프로모터에 결합하고 전사를 활성화하는 핵으로 전이를 리딩하는 NF-KB의 핵 이행 신호를 드러낸다. (PMID : 10882136).
IKBKE 에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000367120을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00030
개시 및 정지 코돈은 굵게 표시된다.
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000356087를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00031
서열 ENST00000367120 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 및/또는 프라이머 3과 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
IKBKE 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:193 GTGCCACAGACAGAAAGCATAAC (EX2)
역방향 SEQ ID NO:194 GGCTGTGCTCTGCATCTC (ex3)
정방향 SEQ ID NO:195 GGGGCCACTGCCAGTGTG (ex3)
역방향 SEQ ID NO:196 GCAGGTAGCTGGTAGTGTTGAAG (ex4)
정방향 SEQ ID NO:197 GAGGTCCTGCGGAAGCTGAAC (ex4)
역방향 SEQ ID NO:198 CACTCAGCAGGCTCCCACTG (ex5)
정방향 SEQ ID NO:199 CCTGAGGATGAGTTCCTGGTG (ex5)
역방향 SEQ ID NO:200 GTCGCGATGCACAATGCCGTTC (ex6)
정방향 SEQ ID NO:201 GGATGATGATGAGAAGTTCGTCTC
역방향 SEQ ID NO:202 GAACGCTTTTTGCTGGGGC (ex7)
정방향 SEQ ID NO:203 CATCCCCTTTGGTGGGCCAC (ex7)
역방향 SEQ ID NO:204 CCGTTCTCCCGCCTCTGG (ex8)
정방향 SEQ ID NO:205 CCTGGAGTGGAGCTACACC (ex8)
역방향 SEQ ID NO:206 CACTTGGCCTGCTCCACCTC (ex9)
정방향 SEQ ID NO:207 GTCCCAGGCAGTCCTGCAC (ex9)
역방향 SEQ ID NO:208 GACGCTGGGCTCGAGGACAC (ex10)
정방향 SEQ ID NO:209 GACCCTCTTCAGCACAGCCAT C
역방향 SEQ ID NO:210 GCCGCAGGGCCTGGTAGC (ex12)
정방향 SEQ ID NO:211 GATCCAGGAACTGAAGGCGGC (ex14)
역방향 SEQ ID NO:212 CCTGATCCCGGCTCTTCAC (ex15)
프라이머의 다른 세트는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
IKBKE 검출용 프로브는 목적하는 용도(예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
SEQ ID NO:213 CTCCTGTTCTTTCTATGCTTGGTCTGACTGAGCCTAAAGTTGAGAAAATGGGTG
GCCAAG
SEQ ID NO:214 CATCACCTGCCAGCTGTCACTGGGGCTGCAGAGCC
SEQ ID NO:215 CTATATCCATGCCCACAACACGATAGCCATTTTCC
SEQ ID NO:216 GGACGTCCCCAAGTTCGTCCCCAAAGTGGACCTGCAGGCG
SEQ ID NO:217 GGTCCAGGAGAGTCTCAGCAAGCTCCTGGAAGAGCTATCTCAC
IKBKE에 대한 다른 프로브는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
IKBKE에 대한 항체로서, 인간 IKBKE 의 아미노산 700-800 내에서 선정된 KLH 컨쥬게이트된 합성 펩타이드인 항원과 래빗 폴리클로날 항체인 Abcam Cat# ab37596 및 인간 IKK iota/IKK epsilon 의 175-188, 525-540 또는 567-580 아미노산 잔지에 해당하는 합성 펩타이드에 대한 마우스 모노클로날 항체인 Abcam Cat# ab12142를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 14: PHKG2
PHKG2는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1 차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 PHKG2가 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있고, 놀랍게도 PHKG2가 실시예 2-4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 PHKG2가 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
PHKG2에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000328273을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00032
개시 및 정지 코돈은 굵게 표시된다.
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000329968 를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00033
서열 PHKG2 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 와 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
PHKG2 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:220 CCGCCAAAGAGTTTTACCAG
역방향 SEQ ID NO:221 TCCATAATCTTCACCGCAAA
정방향 SEQ ID NO:222 GGCGAGAGACACACATCCTT
역방향 SEQ ID NO:223 CAAACACCAGGAACATGAAGC
정방향 SEQ ID NO:224 GCTTCATGTTCCTGGTGTTTG
역방향 SEQ ID NO:225 TTTTCAGAGAGGGCCACCTT
정방향 SEQ ID NO:226 GGAAGGGAGAGCTGTTTGACT
역방향 SEQ ID NO:227 TGTTGTTGGCATGGAGAAAG
정방향 SEQ ID NO:228 TCAGATTTCGGGTTCTCCTG
역방향 SEQ ID NO:229 ATAGCCTGGGTGGGTTTCAT
정방향 SEQ ID NO:230 ATGAAACCCACCCAGGCTAT
역방향 SEQ ID NO:231 TGCGTAACATCAGGATCTGC
정방향 SEQ ID NO:232 CGTTCCAGCACTGTCAAAGA
역방향 SEQ ID NO:233 CCTTCACAACGCTCAAAGAA
정방향 SEQ ID NO:234 ACCCCTTCTTTGAGCGTTGT
역방향 SEQ ID NO:235 CGTACACGATGGGTGCTTAG
프라이머의 다른 세트는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
PHKG2 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
SEQ ID NO:236 CCGTTGTGTTCATCGAGCTA
SEQ ID NO:237 CATCACCCTCATCGATTCCT
SEQ ID NO:238 GGAAGGGAGAGCTGTTTGACT
SEQ ID NO:239 AGGAAACCAGGTCCATCATG
SEQ ID NO:240 CAGGGTATCTAGCGCCAGAG
SEQ ID NO:241 CCTGTGGGGTGATCTTGTTC
SEQ ID NO:242 ACAGCTGAGCAGGCCCTAC
SEQ ID NO:243 GTTGTGGCAGTGTGGACAGT
마이크로어레이에 사용된 PHKG2 핵산 검출용 프로브는 다음 서열을 갖는다
SEQ ID NO:244 CTCAACCCCAGGGATTCCCAGGAAGCAGAACTCTCCAGAAGAAGGGTTTTGATCA
TTCCA
PHKG2에 대한 다른 프로브는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
PHKG2에 대한 항체로서, SIGMA사의 전장 단백질 Cat# WH0005261M1에 대한 마우스 모노클로날 항체 항-PHKG2; abcam 사의 PHKG2 항체 - N-말단 Cat# ab71129; 및 abcam 사의 인간 PHKG2 아미노산 8-57 사이의 부위에 대한 PHKG2 항체 Cat# ab28642 를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 15: P4HB
P4HB 는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1 차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 P4HB 가 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있고, 놀랍게도 P4HB가 실시예 2-4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다.실시예 5에서 P4HB가 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
P4HB 에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000331483을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00034
개시 및 정지 코돈은 굵게 표시될 뿐만 아니라 마이크로어레이 프로브에 해당하는 위치로 표시된다.
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000327801를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00035
서열 P4HB 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 및/또는 프라이머 3 와 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
P4HB 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:247: GCTGCGGAAAAGCAACTTC
역방향 SEQ ID NO:248 CTGATCTCGGAACCTTCTGC
정방향 SEQ ID NO:249 GGCTATCCCACCATCAAGTT
역방향 SEQ ID NO:250 TCTTCAGCCAGTTCACGATG
정방향 SEQ ID NO:251 GCAGAGTCCTTGGTGGAGTC
역방향 SEQ ID NO:252 TGGAAGTGATCCCAAATGGT
정방향 SEQ ID NO:253 ACCATTTGGGATCACTTCCA
역방향 SEQ ID NO:254 GGTGACCTCCCCTTCAAAGT
정방향 SEQ ID NO:255 CCCCTTGTCATCGAGTTCAC
역방향 SEQ ID NO:256 TGCTCAGTTTGCCGTCATAG
정방향 SEQ ID NO:257 TCACATCCTGCTGTTCTTGC
역방향 SEQ ID NO:258 GTCGCTGTCGATGAAGATGA
정방향 SEQ ID NO:259 GACGGCAGAGAGGATCACAG
역방향 SEQ ID NO:260 TTCTTCCCAACAAGCACCTT
정방향 SEQ ID NO:261 AGCCTGTCAAGGTGCTTGTT
역방향 SEQ ID NO:262 CAAATGGGAGCCAACTGTTT
정방향 SEQ ID NO:263 ACAGCTTCCCCACACTCAAG
역방향 SEQ ID NO:264 CACCGCTCTCCAGGAATTT
정방향 SEQ ID NO:265 GCACGCTGGATGGTTTTAAG
역방향 SEQ ID NO:266 TCATCGTCTTCCTCCATGTCT
프라이머의 다른 세트는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
P4HB 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
SEQ ID NO:267 CACAAGTACCTGCTGGTGGA
SEQ ID NO:268 GGCTTCCCCCAAGGAATATA
SEQ ID NO:269 GCTTCTTCAAGGACGTGGAG
SEQ ID NO:270 CTCGACAAAGATGGGGTTGT
SEQ ID NO:271 TCACATCCTGCTGTTCTTGC
SEQ ID NO:272 CTATGACGGCAAACTGAGCA
SEQ ID NO:273 AAAATCAAGCCCCACCTGAT
SEQ ID NO:274 TGAAGACGTGGCTTTTGATG
SEQ ID NO:275 GGTCATTGATTACAACGGGG
SEQ ID NO:276 ATGACGATCTCGAGGACCTG
마이크로어레이에 사용된 P4HB 핵산 검출용 프로브는 다음과 같은 서열을 갖는다
SEQ ID NO:277 GGCATTTCTATTTCACAATCGAATTGAACACATTGGCCAAATAAAGTTGAAATTTT
CCCC
P4HB에 대한 다른 프로브는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
P4HB 에 대한 항체로서, abcam사(래빗 폴리클로날)의 잔기 400-500에 대한 항 P4HB Cat# ab31811; 및 Lifespan Biosciences 사의 PDI (P4HB) 마우스 항-인간 모노클로날 항체, Cat# LS-C38385를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 16: P2RX4
P2RX4는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1 차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 P2RX4가 실시예 2에 기술된 바와 같이, 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있다. 놀랍게도 P2RX4가 실시예 4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 P2RX4가 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
P2RX4
(또한, P2X4; P2X4R; P2RX4로 알려진)
P2X purinoceptor 4 (P2X4)(ATP receptor)(Purinergic receptor
ENSG00000135124
P2RX4에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000337233을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00036
개시 및 정지 코돈은 굵게 표시될 뿐만 아니라 마이크로어레이 프로브에 해당하는 위치로 표시된다.
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000336607를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00037
P2RX4 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:281 AACTGCTCATCCTGGCCTAC
역방향 SEQ ID NO:282 GTCGTAACGGAGCTGACCAC
정방향 SEQ ID NO:283 GGATGTGGCGGATTATGTG
역방향 SEQ ID NO:284 CCTGTGTCTGGTTCATGGTG
정방향 SEQ ID NO:285 AGATTCCAGATGCGACCACT
역방향 SEQ ID NO:286 CAGACCCGTTGAAAGCTACG
정방향 SEQ ID NO:287 TCTGTCAAGACGTGTGAGGTG
역방향 SEQ ID NO:288 CCAAAAGAGTGAAGTTTTCTGC
정방향 SEQ ID NO:289 TTTTGGTTAAGAACAACATCTGG
역방향 SEQ ID NO:290 ATATGGGGCAGAAGGGATCT
정방향 SEQ ID NO:291 CGCTTCGACATCATTGTGTT
역방향 SEQ ID NO:292 TAGCAGTGCCAGGCCAGAG
정방향 SEQ ID NO:293 GAAAAGACTCTACTATCGGGAGAA
역방향 SEQ ID NO:294 CTGTTCTTTGATGGGGCTGT
프라이머의 다른 세트는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
P2RX4 검출용 프로브는 목적하는 용도(예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
SEQ ID NO:295 TTGTGTGGGAAAAGGGCTAC
SEQ ID NO:296 TTCGTCATGACCAACGTGAT
SEQ ID NO:297 TCAGATGCCAGCTGTACTGC
SEQ ID NO:298 GTGGAGGATGACACACACGT
SEQ ID NO:299 TCCTTCCCAACATCACCACT
SEQ ID NO:300 GAAGGCAGGGAAATTTGACA
SEQ ID NO:301 GGGTCTTGCTAGTGAGCTGG
마이크로어레이에 사용된 P2RX4 핵산 검출용 프로브는 다음과 같은 서열을 갖는다
SEQ ID NO:302
CTCCTCAGAGAAGCGCTGTGCTAAGGTGATCGAGGACCAGACATTAAAGCGTGATTTTCT
P2RX4 에 대한 다른 프로브는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
P2RX4에 대한 항체로서, P2RX4 (1 a.a. ~ 388 a.a) 전장 인간 단백질 언컨쥬게이트된 Novus Biologicals 사의 마우스 항-인간 P2RX4 Maxpab 폴리클로날 H00005025-B01; 및 NP_002551.2에 따른 C-말단에 해당하는 NBP1-00141 합성 단백질(SEQ ID NO:303 YREKKYKYVEDYEQ) Novus Biologicals 사의 고트 항-P2RX4 폴리클로날;을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 17: PPFIBP2
PPFIBP2는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1 차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 PPFIBP2가 실시예 2에 기술된 바와 같이, 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있다. 놀랍게도 PPFIBP2가 실시예 4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 PPFIBP2가 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
PPPFIBP2에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000299492을 받고, 다름과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00038
개시 및 정지 코돈은 굵게 표시될 뿐만 아니라 마이크로어레이 프로브에 해당하는 위치로 표시된다.
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000299492를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00039
서열 ENST00000292539 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 및/또는 프라이머 3 과 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
PPFIBP2 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:306 GCTAGTCATGCGCTGGAAG
역방향 SEQ ID NO:307 GAAGCTCCAGCATCTCCAAG
정방향 SEQ ID NO:308 CCCAGGTAAACCACCACAGT
역방향 SEQ ID NO:309 CTGGTGTCCTTCCAGACACA
정방향 SEQ ID NO:310 TGTGTCTGGAAGGACACCAG
역방향 SEQ ID NO:311 TCCTCCTGCTCTCTCTGCTC
정방향 SEQ ID NO:312 AAGAGCTCAGGCACCTCAAA
역방향 SEQ ID NO:313 CTCACTGTGGAGAGCTGCTG
정방향 SEQ ID NO:314 AAACTTTGCTGCTTGCCAAT
역방향 SEQ ID NO:315 TTGAGTGACCATCACAATCTCC
정방향 SEQ ID NO:316 TCTCTCAATCAATGAAGAAGAACC
역방향 SEQ ID NO:317 TCCAGTGATTTCTGTGGCAAT
정방향 SEQ ID NO:318 GCCTCCAAGATGTAGCTCTCC
역방향 SEQ ID NO:319 TCCACAGATTCACTTCTCAAGTC
정방향 SEQ ID NO:320 CGGAGCACAAATATCCCACT
역방향 SEQ ID NO:321 CTTTGGGATTCCGTTTACCA
정방향 SEQ ID NO:322 TGGTAAACGGAATCCCAAAG
역방향 SEQ ID NO:323 TTGGAGTCCCTGGTCCTAGA
정방향 SEQ ID NO:324 TCTAGGACCAGGGACTCCAA
역방향 SEQ ID NO:325 GGGTGGCTGTCAATAAGGTG
프라이머의 다른 세트는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
PPFIBP2 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
프로브:
SEQ ID NO:326 CAGGCACTAAAACAGGTGCA
SEQ ID NO:327 AGGGGATAAGGAGTCCCTCA
SEQ ID NO:328 TTGAGACCCAGAAGCTCGAT
SEQ ID NO:329 GAAATTGAGCGTCTGCACAG
SEQ ID NO:330 TTACGGGGCTGTTAAACCAG
SEQ ID NO:331 CAGCAAGTGGAACGCTACAA
SEQ ID NO:332 TGCCACAGAAATCACTGGAA
SEQ ID NO:333 ACACAGAAAGTGGCTGGGAC
SEQ ID NO:334 TTCTACACTGACACGCTGGG
SEQ ID NO:335 GGCCTGGCTCAGTATGTGAT
마이크로어레이에 사용된 PPFIBP2 핵산 검출용 프로브는 다음과 같은 서열을 갖는다
SEQ ID NO:336 AGATCAAAGGGATGAGCAACAGGGACTTCTGCCACAGTGACAATGGAATTGTGT
TGTGCC
PPP1R16A 에 대한 다른 프로브는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
1) 항체
2) 마우스 항-인간 PPFIBP2 모노클로날 항체(Unconjugated, Clone 3A5, Abnova Corporation, PPFIBP2 (NP_003612, 1 a.a. ~ 101 a.a) partial recombinant protein with GST tag. MW of the GST tag alone is 26 KDa.)
3) 래빗 항-인간 PPFIBP2 정제된 - MaxPab 폴리클로날 항체(Unconjugated, Abnova Corporation, PPFIBP2 (NP_003612.1, 1 a.a. ~ 876 a.a) full-length human protein.)
실시예 18: PPP1R16A
MGC14333 및 MYPT3으로 알려진 PPP1R16A(단백질 탈인산화효소 1, 조절(억제제) 서브유닛 16A)는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 PPP1R16A가 실시예 2에 기술된 바와 같이, 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있다. 놀랍게도 PPP1R16A가 실시예 4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 PPP1R16A가 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
MYPT3(Myosin phosphatase targeting subunit 3)이라 불리는 PPP1R16A는 5회 Ankyrin 반복과 컨센서스 PP1 결합 부위가 300개의 아미노산 잔기 N-말단 내에 위치하고 있는, 524개 아미노산 잔기를 갖는 단백질에 위치한 멤브레인이다. 224 잔기를 갖는 C-말단 부위는 Src 상동성 3개의 결합 부위와 프레닐화 모티브 (CaaX)의 두가지 가능성을 포함한다. 이러한 구조적 특징은 R16A가 세포 신호뿐만 아니라 단백질-단백질 상호 작용을 조절하는 단백질 지지체일 수 있다는 것을 제안한다. (PMID: 18202305)
PPP1R16A 에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000292539을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00040
개시 및 정지 코돈은 굵게 표시될 뿐만 아니라 마이크로어레이 프로브에 해당하는 위치로 표시된다.
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000292539를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00041
서열 ENST00000292539 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 및/또는 프라이머 3 과 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
PPP1R16A 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:339 GTGTTGTCCTTCTGGAGGCCG (Ex2)
역방향 SEQ ID NO:340 GCCGTCAGGCCGTCCTCGTTG (Ex3)
정방향 SEQ ID NO:341 GCTGCCCGAAATGACCTGG (Ex3)
역방향 SEQ ID NO:342 CGGAAATCATCAATGCAGC (Ex5)
정방향 SEQ ID NO:343 GACGCCTCTGCATGCTGCGG (Ex5)
역방향 SEQ ID NO:344 CACAGGTCATAGGGCATGTTC (Ex6)
정방향 SEQ ID NO:345 GATGAGCAGACGCTGGACTG (Ex6)
역방향 SEQ ID NO:346 CTCCGGATGTCGTCCAGC (Ex7)
정방향 SEQ ID NO:347 CAGGCCGGGGCAGACCTC
역방향 SEQ ID NO:348 GGCTCGGTGTTCCAGCAGCAG
정방향 SEQ ID NO:349 GGGAGCCGCTGCACGCC
역방향 SEQ ID NO:350 CCCGCACCTCCTCGTCCC
정방향 SEQ ID NO:351 CTGCGCGCCCAGAGCCGC
역방향 SEQ ID NO:352 GCGTGCTGCTTGCGGTAC
정방향 SEQ ID NO:353 GCCAGACAGGCGCAGAGCTC
역방향 SEQ ID NO:354 CTACTCGGCCATTGTGCG
프라이머의 다른 세트는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
PPP1R16A 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
SEQ ID NO:355 TCTACTGTACAGGACACTGGCCCCTCTCAGGTCAGAAGACATGCCTGGAGGGATGTC
TGGCTGCAAAGACTATTTTTATCC
SEQ ID NO:356 CTGACGGCCCTGCACCAGTGCTGCATTGATGATTTCC
SEQ ID NO:357 GACTGCCATGGCCGACCGTGGCATCACCCAG
SEQ ID NO:358 GCTCGTGGCGCACGGGGCCGACCTGAACGC
SEQ ID NO:359 GCGCCGGCAGCCGCGGGAAGGTGGTGAGG
PPP1R16A 에 대한 다른 프로브는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
PPP1R16A에 대한 항체로서, 부분 재조합 PPP1R16A: 429 a.a. ~ 529 a.a에 대해 제기된 마우스 모노클로날 항체인 Abnova Corporation Cat# H00084988-M06, 및 전장의 인간 PPP1R16A 단백질에 대해 제기된 마우스 폴리클로날 항체인 Abnova Cat# H00084988-B01를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 19: RASSF7
2400009B11RIK, AW210608, C11ORF13, HRAS1, HRC1, MGC126069, MGC126070, 및 RGD1306244로 알려진 RASSF7(Ras association (RalGDS/AF-6) domain family (N-terminal) member 7)는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1 차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 RASSF7이 실시예 2에 기술된 바와 같이, 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있다. 놀랍게도 RASSF7이 실시예 4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 RASSF7이 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
RASSF7는 서열 내 RA 도메인의 존재에 대한 새로운 Ras 반응기 부류 중 하나이다. 활성화된 Ras 와 직접 또는 간접적으로 상호 작용하지만, 이의 생물 학적 효과를 중재하는 역할은 불분명하게 남아있다. 분명한 것은 그것들이 Ras 에 의해 중재된 성장 억제 반응의 일부를 조절하는 거 같고 종양 억제 유전자의 역할할지도 모른다는 것이다. 사실, 상기 부류의 멤버들이 그들의 프로모터 메틸화에 의해 종양에서 침묵됨을 설명하고 있다. (PMID : 17692468).
RASSF7에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000344375을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00042
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000344226를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00043
서열 ENST000003443753 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 및/또는 프라이머 3 과 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
RASSF7 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:362 CTGCCAGGAAGTGGTCAT C (Ex1)
역방향 SEQ ID NO:363 GCCGCTGCACAAGCACA (ex2)
정방향 SEQ ID NO:364 CATGGAGCTGAAGGTG (ex1)
역방향 SEQ ID NO:365 CTCAGGACAAACTGGAC (ex2)
정방향 SEQ ID NO:366 GCCACTGAGCGCCTGC (Ex2)
역방향 SEQ ID NO:367 GTCTGCTGGATGAACTG (EX3)
정방향 SEQ ID NO:368 CAG CAG AGC GAG CCT TGC AG
역방향 SEQ ID NO:369 CTG AGT GCC AGG AGG GC (Ex3)
정방향 SEQ ID NO:370 CAC GGC CTG ACA GGG GCC (Ex3)
역방향 SEQ ID NO:371 GCC TAG GCT GGG CAC (EX4)
정방향 SEQ ID NO:372 CTCTGAGTCCCATGCTGG (EX4)
역방향 SEQ ID NO:373 GACACCACTCTGGGGC (EX5)
정방향 SEQ ID NO:374 TGCCCAGCCTAGGCCC (EX4)
역방향 SEQ ID NO:375 GCCAGAGGACACCACTC (EX5)
프라이머의 다른 세트는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
RASSF7 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
SEQ ID NO:376 GAGAGGTCCTTCACTGTGTGTACACAGCAAGAGCATGTGTGTGCCACTTC
SEQ ID NO:377 AGTGTCCTCCGAGCCAGGACAGGCATGTTGTTGGGACTGGCGGCCATGGAG
SEQ ID NO:378 GAGCCGGGCCCTGGAGGCAGCAGAGCGAGCCTTGCAGGCTCAGGCTCAGGAGCTG
SEQ ID NO:379 CGGCCTGACAGGGGCCCTCCTGGCACTCAGGGCCCTCTGCCTCCAGCCAGAGAGGAG
SEQ ID NO:380 GAGGAGCTGGGCCATGAGGCCTTCTGGGAGCAAGAGCTGCGCCGGGAGCAGGCCCGG
GAG
RASSF7에 대한 다른 프로브는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
RASSF7에 대한 항체로서, 래빗 폴리클로날 항체인 LifeSpan BioSciences. Cat# LS-C31793-100, 및 에피토프 SEQ ID NO:381 CTDLRGLELRVQRN에 대한 고트 폴리클로날 항-RASSF7인 Novus Biologivals Cat#NB100-93434를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 20: RNF183
RNF183은 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1 차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 RNF183이 실시예 2에 기술된 바와 같이, 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있다. 놀랍게도 RNF183이 실시예 4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 RNF183이 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
RNF183에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000297894을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00044
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000297894를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00045
서열 RNF183 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 와 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
RNF183 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:384 GAGAAGCTGGGCTGGAG (EXON3)
역방향 SEQ ID NO:385 CAGCCACACACGGGGA (EXON4)
정방향 SEQ ID NO:386 CAGCTGTGTGCTAAGAACAAAG (EXON3)
역방향 SEQ ID NO:387 GCCCTGCTGCTCAGCCATC (EXON4)
정방향 SEQ ID NO:388 GCAGAAGGCAGCGAGGAC (EXON3)
역방향 SEQ ID NO:389 GGCAGCAATCCAGCATTTTG (EXON4)
정방향 SEQ ID NO:390 CTGCGTGGAATGTCTGGCC (EXON4)
역방향 SEQ ID NO:391 CAAGTCAGTGACAGGCTGC (EXON4)
정방향 SEQ ID NO:392 GTCTACACGCTGGACCTTG (EXON4)
역방향 SEQ ID NO:393 GATGCGGAACTGAGGGTTG (EXON4)
정방향 SEQ ID NO:394 CTACCTGATGGCCGTCATC (EXON4)
역방향 SEQ ID NO:395 CCAGCAGCAACCGAAAAAG (EXON4)
정방향 d SEQ ID NO:396 CATGCGTGCAGGGCTGCA (EXON1)
역방향 SEQ ID NO:397 GTGCTGCTCTCCCAGGG (EXON2)
정방향 SEQ ID NO:398 CCG TGGAATCGATTCCCAG (EXON2)
역방향 SEQ ID NO:399 CTGTTTCTCATATGGGTCATTCG (EXON3)
프라이머의 다른 세트는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
RNF183 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
SEQ ID NO:400 ATGGCTGAGCAGCAGGGCCGGGAGCTTGAGGCTGAGTGCCC
SEQ ID NO:401 GCCCACGGACACTGCCATGCTCGCCCTGCTCC
SEQ ID NO:402 GGACCAGCCCAAGAGCCGCTACTTCCTGCGCCAGCCT
SEQ ID NO:403 CGCTGGACCTTGGCCCCCAGCCTGGGGGCCAG
SEQ ID NO:404 GTTCCTTTGGGGTGTGGGGTGAGTGCTG
마이크로어레이에 사용된 RNF183 핵산 검출용 프로브는 다음과 같은 서열을 갖는다
SEQ ID NO:405
CAGTGGTATCCAGGAACCTGACTAGCCCAAATAGCAAGTTGCATTTCTCACTGGAGCTGC
RNF183에 대한 다른 프로브는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
실시예 21: SIRT6
SIRT6는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1 차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 SIRT6이 실시예 2에 기술된 바와 같이, 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있다. 놀랍게도 SIRT6이 실시예 4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 SIRT6이 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
SIRT6에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000269860을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00046
개시 및 정지 코돈은 굵게 표시될 뿐만 아니라 마이크로어레이 프로브에 해당하는 위치로 표시된다.
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000269860를 얻고, 과 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00047
서열 SIRT6 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 및/또는 프라이머 3 과 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
SIRT6 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다
정방향 SEQ ID NO:408 TTGTGGAAGAATGTGCCAAG
역방향 SEQ ID NO:409CCTTAGCCACGGTGCAGAG
정방향 SEQ ID NO:410 TCTTCCAGTGTGGTGTTCCA
역방향 SEQ ID NO:411 TTGGCACATTCTTCCACAAA
정방향 SEQ ID NO:412 AGCTGAGGGACACCATCCTA
역방향 SEQ ID NO:413 GCAGGTTGACGATGACCAG
정방향 SEQ ID NO:414 GCTTCCTGGTCAGCCAGA
역방향 SEQ ID NO:415 ATGTACCCAGCGTGATGGAC
정방향 SEQ ID NO:416 GCTTCCTGGTCAGCCAGA
역방향 SEQ ID NO:417 CTAGGATGGTGTCCCTCAGC
정방향 SEQ ID NO:418 GAGAGCTGAGGGACACCATC
역방향 SEQ ID NO:419 GTACCCAGCGTGATGGACAG
정방향 SEQ ID NO:420 AGGATGTCGGTGAATTACGC
역방향 SEQ ID NO:421 AAAGGTGGTGTCGAACTTGG
프라이머의 다른 세트는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
SIRT6 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
SEQ ID NO:422 TGTAAGACGCAGTACGTCCG
SEQ ID NO:423 GACTTCAGGGACAAACTGGC
SEQ ID NO:424 ACTGGGAGGACTCCCTGC
SEQ ID NO:425 TGTAAGACGCAGTACGTCCG
SEQ ID NO:426 TGTAAGACGCAGTACGTCCG
SEQ ID NO:427 TAGACTGGGAGGACTCCCTG
SEQ ID NO:428 GAGTCTGGACCATGGAGGAG
마이크로어레이에 사용된 SIRT6 핵산 검출용 프로브는 다음과 같은 서열을 갖는다
SEQ ID NO:429 GAAGTGGGGGATCAGTAGAGGCTTGCACTGCCTTTGGGGCTGGAGGGAGA
SIRT6에 대한 다른 프로브는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
SIRT6에 대한 항체로서, Cell Signalling Technology 사의 C-말단에 대한 Rabbit polyclonal anti- SIRT6, 및 부분 재조합 SIRT6 141 a.a.~ 251 a.a에 대해 제기된 마우스 모노클로날 항체(abnova 사의 Catalog #:H00051548-M01)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 22: TJP3
MGC119546, ZO-3, ZO3 로 알려진 TJP3(tight junction protein 3 (zona occludens 3))는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1 차 조직에서 과발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 TJP3이 실시예 2에 기술된 바와 같이, 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 과발현됨을 보여주고 있다. 놀랍게도 TJP3이 실시예 4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 과발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 TJP3가 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
TJP3 (ZO-3)은 ZO-1을 가진 공동면역침전물(coimmunoprecipitates) 130 kDa 단백질로 확인되었다. 그것은 MAGUK 단백질 (멤브레인-관련 구아닐레이트 키나제 유사 동족체) 중 한 멤버이다. 이 단백질은 밀착 연접(tight junctions)이라 불리는 세포 표면의 특정 영역에서 초분자 복합체의 형성 및 유지에 연관된다. 밀착 연접은 단순 상피 세포의 측면 막의 가장 꼭대기 부분에 위치하며, 장벽과 울타리 기능에 관여하는 것으로 간주된다.
MAGUK 단백질을 인코딩하는 Cdna의 복제 및 시퀀싱은 PDZ 도메인 3개(PDZ1 내지 3), 하나의 SH3 도메인, 및 하나의 구아닐레이트 키나제 유사(GUK) 도메인을 그들의 NH2 말단 (PMID: 10966866)의 순서대로 가짐을 보여준다. 이러한 도메인 중에서 PDZ 도메인은 다양한 단백질 중 특히 발린으로 끝나는 내부 막 단백질의 COOH-말단기에 결합한다. 따라서 MAGUKs은 특성화된 막 도메인을 구성하는 원형질막의 세포질 표면에서 다중 내부 막 단백질과 교차 결합할 수 있다. ZO-3는 또한 ZO-3/ZO-1 상호 작용에 책임있는 도메인이 불불명하게 남아 있더라도, ZO-1과 관련되어 있고 ZO-2와는 관련되지 않음을 보고하고 있다. ZO-3은 또한 오클루딘의 세포질 도메인에 직접적으로 결합되는 것을 보여주었다 (Haskins et al. 1998).
TJP3에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000262968을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00048
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000262968를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00049
서열 ENST00000262968 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 및/또는 프라이머 3 과 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
TJP3 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다
정방향 SEQ ID NO:432 CCCTCGACCAGGTGGCTGAC (Exon1)
역방향 SEQ ID NO:433 CCTCCAGAGATCGCAATGC (Exon2)
정방향 SEQ ID NO:434 GTATCTGACGTGGTACCTG (Exon2)
역방향 SEQ ID NO:435 GGCAAACGCGGAGGTGGCATT C (Exon3)
정방향 SEQ ID NO:436 CGGGGTTTCCATGGAGAATG (Exon3)
역방향 e SEQ ID NO:437 GCGGGCAGGTGGATCCTCC (Exon4)
정방향 SEQ ID NO:438 GCAGGACGTGCAGATGAAGC (Exon4)
역방향 SEQ ID NO:439 CCCGAATCTGTAATGTGCTTG (Exon5)
정방향 SEQ ID NO:440 GTGGGCTGCAGGAAGGAGATC (Exon5)
역방향 SEQ ID NO:441 GAACTGCCCACGATCTCTCAGC (Exon6)
정방향 SEQ ID NO:442 GATCGTGGGCAGTTCCTGG (Exon6)
역방향 SEQ ID NO:443 GATGTCTGCAGGGGGAGAGG (Exon7)
정방향 SEQ ID NO:444 CACCCCGGCATGCTCAGCG (Exon7)
역방향 SEQ ID NO:445 CCGAGATGGTTCTGGAATC (Exon8)
정방향 SEQ ID NO:446 GAGTCCCCGGCTTCGGCGG (Exon8)
역방향 SEQ ID NO:447 CGATCCTCCATGCTCTGACTG (Exon9)
정방향 SEQ ID NO:448 GTG CAG GCG GGC AGC CCG (Exon10)
역방향 SEQ ID NO:449 GTC CTG CTT CCT CTG CGT C (Exon11)
정방향 SEQ ID NO:450 CGAGAGCAGCAGACGCGGCC
역방향 SEQ ID NO:451 GAGGTCAGCGGAGCTGTCG
프라이머의 다른 세트는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
TJP3 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
SEQ ID NO:452
CAGGGACAGTGGCGACAGGACAGCATGCGAACCTATGAACGGGAAGCCCTGAAGAAAAAG
SEQ ID NO:453
GAACAGCACACGGCCACACTGTCCAAGGACCCCCGCCGGGGC
SEQ ID NO:454
ACCAAGATGGCCAACATCACAGTGAAACGTCCCCGGAGGATCCACCTGCCCGCC
SEQ ID NO:455
CAGTGACAGCGACAGCTCGCCATTGGAGGAAGGCGTGACCATGGCTGATGAGAT
SEQ ID NO:456
CGAGTGGTGTTGCGAGAAGCCAGTTTCAAGCGCCCGGTAGTGATCCTGGGACCC
TJP3에 대한 다른 프로브는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
TJP3에 대한 항체로서,서열 SEQ ID NO:457 DEPPAPALARSSEPVQADESQSPRDRGRISAHQGAQVDSRHPQGQWRQDSMRTYEREALKKKFMRVHDAESSDEDGYDWGPATDL (NP_055243, 868 a.a. ~ 953 a.a)을 갖는 부분 재조합 TJP3에 대해 제기된 마우스 폴리클로날 항체인 Abnova Cat# H00027134-A01, 인간 TJP3 (ZO-3) 단백질의 C-말단 유래 합성 단백질에 대한 래빗 폴리크로날, LifeSpanBiosciences Cat# LS-C18593,및 인간 TJP3 (ZO-3) 단백질의 C-말단 유래 합성 단백질에 대한 래빗 폴리크로날 LifeSpanBiosciences Cat#LS-C50518 를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
실시예 23: EFEMP2
FBLN4, MBP1, 및 UPH1로 알려진 EFEMP2는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1차 조직에서 저발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 EFEMP2이 실시예 2에 기술된 바와 같이, 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 저발현됨을 보여주고 있다. 놀랍게도 EFEMP2이 실시예 4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 저발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 EFEMP2가 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
ENSG00000172638: 단하나의 전사물
EFEMP2에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000307998을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00050
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000309953를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00051
EFEMP2 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다
정방향 SEQ ID NO:460 TGCTCTTGGGATCAGCTTCT
역방향 SEQ ID NO:461 CCTCAGGGATGGTCAGACAC
정방향 SEQ ID NO:462 TGCCCACCAGGCTATGAG
역방향 SEQ ID NO:463 CAGGCAAGTTATGGCAGTCC
정방향 SEQ ID NO:464 AACTTGCCTGGCTCCTATCA
역방향 SEQ ID NO:465 GTGCTGGCAGTAGCGGTAG
정방향 SEQ ID NO:466 GGCCTAACAACCGCTCCT
역방향 SEQ ID NO:467 CGACACAGGAAGGTCCCATA
정방향 SEQ ID NO:468 TATGGGACCTTCCTGTGTCG
역방향 SEQ ID NO:469 GATGCAGCGGTACTGACAGA
정방향 SEQ ID NO:470 GTCAGTACCGCTGCATCAAC
역방향 SEQ ID NO:471 CGCACCAGACTCACACTCAT
정방향 SEQ ID NO:472 GTGGAGCCCTACATCCAGGT
역방향 SEQ ID NO:473 TCCGAGGTGATGGTCATGTA
프라이머의 다른 세트는 당분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
EFEMP2 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다:
마이크로어레이에 사용된 프로브는 다음과 같은 서열을 갖는다
SEQ ID NO:474 TTCATCCATTGTGCACCGCTACATGACCATCACCTCGGAGCGGAGCGTGC
SEQ ID NO:475 GAAGAGCCCGACAGCTACAC
SEQ ID NO:476 CAGGCAAGTTATGGCAGTCC
SEQ ID NO:477 CCTGATGGTTACCGCAAGAT
SEQ ID NO:478 GTGAACGAGTGTGACATGGG
SEQ ID NO:479 ATGGCTTCTCCTGCAGTGAT
SEQ ID NO:480 ACGCCTCTGCCAAGACATT
SEQ ID NO:481 ATGTCGAGAGCAGCCTTCAT
EFEMP2에 대한 항체로서, 전장 인간 EFEMP2에 대한 마우스 항-인간 EFEMP2 MaxPab® 폴리클로날 항체(Unconjugated Cat# H00030008-B01); 일부 단백질, 26aa-443aa에 대한 항-EFEMP2 모노클로날 항체(Unconjugated, Clone 2C8 Cat# H00030008-M0); 및 인간 EFEMP2 내부 부위로부터 파생된 합성 단백질에 대한 래빗 항-인간 EFEMP2 폴리클로날 항체(Unconjugated Cat# ab74873)를 포함한다.
실시예 24: SOCS2
CIS2, Cish2, SOCS-2, SSI-2, SSI2, 및 STATI2로 알려진 SOCS2는 실시예 1에서 기술된 마이크로어레이 실험에 의해 정상 자궁내막 조직과 비교하여 자궁내막암 1차 조직에서 저발현됨을 확인하였다. RT-PCR를 사용한 추가 연구에서 SOCS2이 실시예 2에 기술된 바와 같이, 정상 자궁내막 조직과 비교하여 1차 자궁내막암 조직에서 저발현됨을 보여주고 있다. 놀랍게도 SOCS2이 실시예 4에 기술된 방법에 의해 자궁내막암을 가지는 환자로부터 자궁액(예, 흡인물)을 얻은 시료에서 저발현됨을 발견하였다. 실시예 5에서 SOCS2가 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
SOCS2에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000340600을 받고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00052
개시 및 종결 코돈은 굵게 표시하였다.
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000339428를 얻고, 과 같은 서열을 가진다
Figure pct00053
SOCS2 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:484 AGTCACCAAGCCCCTTCC
역방향 SEQ ID NO:485 GCTCTTTCTCCCCAGATCCT
정방향 SEQ ID NO:486 GGGACTGCCTTTACCAACAA
역방향 SEQ ID NO:487 TTTACATAGCTGCATTCGGAGA
프라이머의 다른 세트는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다. (e.g., 올리고Calc 및/또는 프라이머 3 사용)..
SOCS2 검출용 프로브는 목적하는 용도 (예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다.
마이크로어레이에 사용된 프로브는 다음과 같다
SEQ ID NO:488
AGTGTGGTTCATCTGATCGACTACTATGTTCAGATGTGCAAGGATAAGCGGACAGGTCCA
SEQ ID NO:489 GACTTTGTCATCCGTCCTCC
SEQ ID NO:490 ACTTGGAAGAATATAAATTCCAGGT
SOCS2에 대한 항체가 포함되어 있지만 마우스 항인간 SOCS2 폴리클로날 항체, 부분적인 단백질:99aa-198aa 에 대한 언컨쥬게이티드 Cat# H00008835-A01, 마우스 항인간 SOCS2 모노클로날 항체, 부분적인 단백질:99aa-198aa 에 대한 언컨쥬게이티드 클론 3E7 Cat# H00008835-M01 ; 래빗 항인간 SOCS2 폴리클로날 항체, 단백질의 C-말단 부위에 대한 언컨쥬게이티드 Cat# ab74533 ; 에 제한되지 않는다:
실시예 25: DCN
CSCD, DSPG2, PG40, PGII, PGS2 및 SLRR1B로 알려진 DCN은 실시예 1에서 설명한 마이크로어레이 실험에서 정상 자궁 내막 조직에 비해 자궁내막암 1차 조직에 저발현된 것으로 발견되었다. RT-PCR을 사용한 추가 연구는 실시예 2에서 설명한대로 정상 자궁 내막 조직에 비해 DCN은 기본 자궁내막암 조직에서 저발현된 것을 보여주었다. 놀랍게도 DCN은 실시예 4에서 설명하는 방법으로 자궁내막암을 가진 환자에서 자궁액(예: 흡인물)으로부터 얻은 시료에서 저발현된 것을 발견했다. 실시예 5에서 DCN이 자궁내막암의 진단에 대한 우수한 예측도를 주기 위하여 다른 바이오마커에 결합할 수 있음을 보여준다.
유전자 ENSG00000011465로부터 6개의 전사물에서 겨우 4개는 우리의 어레이 프로브로 혼성화한다:
DCN에 상응하는 mRNA 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENST00000052754를 가지며, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00054
정지 코돈은 굵게 표시될 뿐만 아니라 마이크로어레이프로브에 해당하는 위치로 표시된다.
대응하는 아미노산 서열은 ENSEMBL 기탁번호 ENSP00000052754를 얻고, 다음과 같은 서열을 가진다.
Figure pct00055
서열 DCN 증폭용 프라이머는 올리고 Calc 및/또는 프라이머 3과 같은 프라이머 설계 소프트웨어를 사용하여 설계할 수 있다.
DCN 증폭용 프라이머 쌍의 예로는 다음과 같다.
정방향 SEQ ID NO:493 AGCTTTGAGGGCTCCTGTG
역방향 SEQ ID NO:494 GCAAGCAGAAGGAGGATGAT
정방향 SEQ ID NO:495 AATGCCATCTTCGAGTGGTC
역방향 SEQ ID NO:496 TGCAGGTCTAGCAGAGTTGTG
정방향 SEQ ID NO:497 AACCGAAATCAAAGATGGAGA
역방향 SEQ ID NO:498 GTCCAGGTGGGCAGAAGTC
정방향 SEQ ID NO:499 AATGCCATCTTCGAGTGGTC
역방향 SEQ ID NO:500 CTGCTGATTTTGTTGCCATC
정방향 SEQ ID NO:501 TGGCAACAAAATCAGCAGAG
역방향 SEQ ID NO:502 GCCATTGTCAACAGCAGAGA
정방향 SEQ ID NO:503 GGGCTGGCAGAGCATAAGTA
역방향 SEQ ID NO:504 GTCCAGGTGGGCAGAAGTC
정방향 SEQ ID NO:505 AACCGAAATCAAAGATGGAGA
역방향 SEQ ID NO:506 CCAAAGGTGTAAATGCTCCAG
정방향 SEQ ID NO:507 GAGATCACCAAAGTGCGAAA
역방향 SEQ ID NO:508 AAAGCCCCATTTTCAATTCC
정방향 SEQ ID NO:509 AATGCCATCTTCGAGTGGTC
역방향 SEQ ID NO:510 AAAGCCCCATTTTCAATTCC
프라이머의 다른 세트는 당 분야에서 알려지고/알려지거나 당업자에 의해 손쉽게 디자인될 수 있다.
DCN 검출용 프로브는 목적하는 용도(예를 들어, 상기한 프라이머와 적절한 시약을 사용)에 따라 소스의 수로부터 파생될 수 있다. 프로브의 다른 예를 포함한다.
마이크로어레이에 사용된 프로브는 다음과 같다.
SEQ ID NO:511 TTTAACTGTGCTATGGAGTAGAAGCAGGAGGTTTTCAACCTAGTCACAGAGCA
GCACC
SEQ ID NO:512 TTCCCGGATTAAAAGGTTCC
SEQ ID NO:513 AAGTGCCAAAGGATCTTCCC
SEQ ID NO:514 CCTGAAGAACCTTCACGTTG
SEQ ID NO:515 TCCTCCTTCCCTTACGGAAT
SEQ ID NO:516 ATGCAGCTAGCCTGAAAGGA
SEQ ID NO:517 CATCCAGGTTGTCTACCTTCA
SEQ ID NO:518 TGAAGAACCTTCACGCATTG
SEQ ID NO:519 TGTCATAGAACTGGGCACCA
SEQ ID NO:520 GTTCTGATTTGGAACTGGGC
DCN에 대한 항체로서, 마우스 항인간 테코린 모노클로날 항체, 재조합 전장의 단백질에 대한 언컨쥬게이티드 Cat# ab54728, 및 항DCN 모노클로날 항체, 재조합 전장의 단백질에 대한 언컨쥬게이티드 클론 2B5-G5 Cat# H00001634-M02를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 바이오마커용 추가 프라이머:
ACAA1
SEQ ID NO:521 tcacgggagaagcaggatac
SEQ ID NO:522 cttgctctgggctcttgc
SEQ ID NO:523 ccagagattgcctgattcct
SEQ ID NO:524 cctgcttctcccgtgaaat
SEQ ID NO:525 agctgggggacatctgtgt
SEQ ID NO:526 cactcagaaactgggcgatt
AP1M2
SEQ ID NO:527 cacatcgaagaatgccaatg
SEQ ID NO:528 gctccttgaagtattcgcaga
SEQ ID NO:529 tgctcttcgagctcactgg
SEQ ID NO:530 cacgcactggtggaatttt
SEQ ID NO:531 gttcgctacatcacccagagt
SEQ ID NO:532 gtaaggaagccccgtgttc
CGN
SEQ ID NO:533 gagcttacccgaaaagtgga
SEQ ID NO:534 tctagcttctgccgcttctt
SEQ ID NO:535 ggagatactcgccaggttga
SEQ ID NO:536 ccttaagctcctcctgtgtcc
SEQ ID NO:537 cctctgtgaggaggaaggttag
SEQ ID NO:538 ttagtagaaccagaagaaaccatcac
DDR1
SEQ ID NO:539 tagagagccacccccgta
SEQ ID NO:540 ccatatagtccccactgtaggc
SEQ ID NO:541 ccactctgctccctgtgtc
SEQ ID NO:542 ctggcttctcaggctccata
SEQ ID NO:543 tggggactattaccgtgtgc
SEQ ID NO:544 acgtcactcgcagtcgtg
EPS8L2
SEQ ID NO:545 gcagctcttctccctcaaca
SEQ ID NO:546 cccactttgctgcttctcc
SEQ ID NO:547 caagatgagccccaaggac
SEQ ID NO:548 tgatgacgttggagttggaa
SEQ ID NO:549 caaggatgaggtcctagaggtg
SEQ ID NO:550 gatgttgcagggcacgta
FASTKD1
SEQ ID NO:551 tggaaattctggggtatcgt
SEQ ID NO:552 gcatcctttgttgacagtgc
SEQ ID NO:553 cctgggaatcaaatatcgaaatag
SEQ ID NO:554 ccaaaaattccaaagcaatcc
SEQ ID NO:555 aagaattaacttttctgcatttcca
SEQ ID NO:556 cagaacagacacctcagttggt
GMIP
SEQ ID NO:557 aaccctggccatggagac
SEQ ID NO:558 ccgccacttctcaatctcag
SEQ ID NO:559 cccagcaccacagtaccc
SEQ ID NO:560 ctctgtggagttggaatctcg
SEQ ID NO:561 ctggtggcccatctgttc
SEQ ID NO:562 ggttgttggcagacatcttgt
IKBKE
SEQ ID NO:563 acagttcaagaagtctaggatgagg
SEQ ID NO:564 tggctaaatgactgaaattcacc
SEQ ID NO:565 ggacatccctcctctacctca
SEQ ID NO:566 ggatctcaggcgttccag
SEQ ID NO:567 ctgcctgaggatgagttcct
SEQ ID NO:568 gatgcacaatgccgttctc
P2RX4
SEQ ID NO:569 ccgttacgaccaaggtcaag
SEQ ID NO:570 tgacgaagagggagttttcc
SEQ ID NO:571 tctgtcaagacgtgtgaggtg
SEQ ID NO:572 agtgaagttttctgcagccttta
SEQ ID NO:573 tctcctggctacaatttcagg
SEQ ID NO:574 atgccataggccttgatgag
P4HB
SEQ ID NO:575 gcttcccccaaggaatataca
SEQ ID NO:576 tcttcagccagttcacgatg
SEQ ID NO:577 gcaggggatgatgacgat
SEQ ID NO:578 cgtcttcctccatgtctgg
SEQ ID NO:579 ctggagggcaaaatcaagc
SEQ ID NO:580 ttcttcccaacaagcacctt
PHKG2
SEQ ID NO:581 gcagatccgactttcagatttc
SEQ ID NO:582 ggggtcccacacaactctc
SEQ ID NO:583 ttccagcactgtcaaagacct
SEQ ID NO:584 aaagaaggggtgctgtaggg
SEQ ID NO:585 aggctatggcaaggaggtc
SEQ ID NO:586 tgcgtaacatcaggatctgc
PPFIBP2
SEQ ID NO:587 aggggataaggagtccctca
SEQ ID NO:588 ctggtgtccttccagacaca
SEQ ID NO:589 gaatggaagctaaaggccact
SEQ ID NO:590 atctttcagggccacctgtt
SEQ ID NO:591 aatcttcgagggagtggagtc
SEQ ID NO:592 cagggtgtccccagtgaa
PPP1R16A
SEQ ID NO:593 ccctcccagtgttgtcctt
SEQ ID NO:594 ccccactcccaaggaact
SEQ ID NO:595 gagtgctggacgcctctg
SEQ ID NO:596 ttgaccgccaggagattg
SEQ ID NO:597 atgccctatgacctgtgtgat
SEQ ID NO:598 gatgctgtcctgggtgatg
RASSF7
SEQ ID NO:599 cactagcccaagcaataggc
SEQ ID NO:600 cactcttgtggcagcaactg
SEQ ID NO:601 cagcctggctctggtgag
SEQ ID NO:602 ggagctctcggttcagctc
SEQ ID NO:603 tctgcctccagccagaga
SEQ ID NO:604 ctccaggagttctgcgtcat
RNF183
SEQ ID NO:605 tccagagtagtctgcctgacc
SEQ ID NO:606 catcctcagccacacacg
SEQ ID NO:607 tccagagtagtctgcctgacc
SEQ ID NO:608 tgttgttgaaggggttccag
SEQ ID NO:609 tctgccaccgtgtctacg
SEQ ID NO:610cggaaacactccctcaaaga
SIRT6
SEQ ID NO:611 agctgagggacaccatccta
SEQ ID NO:612 atgtacccagcgtgatggac
SEQ ID NO:613 aggatgtcggtgaattacgc
SEQ ID NO:614 agaccagcctcgccagtt
SEQ ID NO:615 ggtcagccagaacgtgga
SEQ ID NO:616 gtggagctctgccagtttgt
TJP3
SEQ ID NO:617 gtgggcatcttcgtgtcc
SEQ ID NO:618 gaatggcacgtcattcacc
SEQ ID NO:619 atctggacggcggaagat
SEQ ID NO:620 ggtgagggaggtctaggttgt
SEQ ID NO:621 tcatcaagcacattacagattcg
SEQ ID NO:622 ggctagacaccccgttgat
EFEMP2
SEQ ID NO:623 actcgcagggggacttttac
SEQ ID NO:624 catgagggaattcatggtga
SEQ ID NO:625 atcgggatggcttctcct
SEQ ID NO:626 tgatgcagcggtactgaca
SEQ ID NO:627 agtaccgctgcatcaacga
SEQ ID NO:628 cgcaccagactcacactcat
SOCS2
SEQ ID NO:629 ggagctcggtcagacagg
SEQ ID NO:630 ctaatcaagaaagttccttctggtg
SEQ ID NO:631 cagtcaccaagccccttc
SEQ ID NO:632 aagggatggggctctttct
SEQ ID NO:633 ggagctcggtcagacagg
SEQ ID NO:634 gttccttctggtgcctctttt
DCN
SEQ ID NO:635 ggagactttaagaacctgaagaacc
SEQ ID NO:636 cgttccaacttcaccaaagg
SEQ ID NO:637 ctgtcaatgccatcttcgag
SEQ ID NO:638 gatcctttggcactttgtcc
SEQ ID NO:639 caatatcaccagcattcctcaag
SEQ ID NO:640 ctgctgattttgttgccatc
명세서에 언급된 모든 간행물과 특허 출원은 본 발명과 관련 당업자 레벨에서 나타낸다. 각각의 간행물 또는 특허 출원이 특별히 그리고 개별적으로 참고문헌이 포함되도록 표시하는 것처럼, 모든 간행물과 특허 출원은 동일한 범위 내 참고문헌에 의해 여기에 포함된다. 간행물 및 특허 출원의 단순한 언급은 반드시 즉각적인 출원에 선행되는 기술임을 인정하는 것은 아니다.
상기 발명은 명확한 이해를 목적으로 도면과 실시예의 방식으로 일부 상세히 기술되더라도, 특정 변경과 수정이 첨부된 청구의 범위 내에서 수행될 수 있다.
<110> Geadic Biotec, AIE. <120> Markers for endometrial cancer <130> R2321 PCT S3 <150> EP 09 16 6398.9 <151> 2009-07-24 <160> 640 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 1695 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 1 atgtggttct gcgcgtgtgc ggacggctgt ctgttaactc cgcggtcagt tcccggactg 60 gtggctggtc tgcagggttg acctgcgcaa tgcagaggct gcaggtagtg ctgggccacc 120 tgaggggtcc ggccgattcc ggctggatgc cgcaggccgc gccttgcctg agcggtgccc 180 cgcaggcctc ggccgcggac gtggtggtgg tgcacgggcg gcgcacggcc atctgccggg 240 cgggccgcgg cggcttcaag gacaccaccc ccgacgagct tctctcggca gtcatgaccg 300 cggttctcaa ggacgtgaat ctgaggccgg aacagctggg ggacatctgt gtcggaaatg 360 tgctgcagcc tggggccggg gcaatcatgg cccgaatcgc ccagtttctg agtgacatcc 420 cggagactgt gcctttgtcc actgtcaata gacagtgttc gtcggggcta caggcagtgg 480 ccagcatagc aggtggcatc agaaatgggt cttatgacat tggcatggcc tgtggggtgg 540 agtccatgtc cctggctgac agagggaacc ctggaaatat tacttcgcgc ttgatggaga 600 aggagaaggc cagagattgc ctgattccta tggggataac ctctgagaat gtggctgagc 660 ggtttggcat ttcacgggag aagcaggata cctttgccct ggcttcccag cagaaggcag 720 caagagccca gagcaagggc tgtttccaag ctgagattgt gcctgtgacc accacggtcc 780 atgatgacaa gggcaccaag aggagcatca ctgtgaccca ggatgagggt atccgcccca 840 gcaccaccat ggagggcctg gccaaactga agcctgcctt caagaaagat ggttctacca 900 cagctggaaa ctctagccag gtgagtgatg gggcagctgc catcctgctg gcccggaggt 960 ccaaggcaga agagttgggc cttcccatcc ttggggtcct gaggtcttat gcagtggttg 1020 gggtcccacc tgacatcatg ggcattggac ctgcctatgc catcccagta gctttgcaaa 1080 aagcagggct gacagtgagt gacgtggaca tcttcgagat caatgaggcc tttgcaagcc 1140 aggctgccta ctgtgtggag aagctacgac tcccccctga gaaggtgaac cccctggggg 1200 gtgcagtggc cttagggcac ccactgggct gcactggggc acgacaggtc atcacgctgc 1260 tcaatgagct gaagcgccgt gggaagaggg catacggagt ggtgtccatg tgcatcggga 1320 ctggaatggg agccgctgcc gtctttgaat accctgggaa ctgagtgagg tcccaggctg 1380 gaggcgctac gcagacagtc ctgctgctct agcagcaagg cagtaacacc acaaaagcaa 1440 aaccacatgg gaaaactcag cactggtggt ggtggcagtg gacagatcaa ggcacttcaa 1500 ctcatttgga aaatgtgaac actgatgaca tggtatagga gtgggtgggg tgttgagcca 1560 cccatcagac cctctttagc tgtgcaagat aaaagcagcc tgggtcaccc aggccacaag 1620 gccatggtta attcttaagg caaggcaaat ccatggatga gaagtgcaat gggcatagta 1680 aaagtgcatg aattt 1695 <210> 2 <211> 424 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 2 Met Gln Arg Leu Gln Val Val Leu Gly His Leu Arg Gly Pro Ala Asp 1 5 10 15 Ser Gly Trp Met Pro Gln Ala Ala Pro Cys Leu Ser Gly Ala Pro Gln 20 25 30 Ala Ser Ala Ala Asp Val Val Val Val His Gly Arg Arg Thr Ala Ile 35 40 45 Cys Arg Ala Gly Arg Gly Gly Phe Lys Asp Thr Thr Pro Asp Glu Leu 50 55 60 Leu Ser Ala Val Met Thr Ala Val Leu Lys Asp Val Asn Leu Arg Pro 65 70 75 80 Glu Gln Leu Gly Asp Ile Cys Val Gly Asn Val Leu Gln Pro Gly Ala 85 90 95 Gly Ala Ile Met Ala Arg Ile Ala Gln Phe Leu Ser Asp Ile Pro Glu 100 105 110 Thr Val Pro Leu Ser Thr Val Asn Arg Gln Cys Ser Ser Gly Leu Gln 115 120 125 Ala Val Ala Ser Ile Ala Gly Gly Ile Arg Asn Gly Ser Tyr Asp Ile 130 135 140 Gly Met Ala Cys Gly Val Glu Ser Met Ser Leu Ala Asp Arg Gly Asn 145 150 155 160 Pro Gly Asn Ile Thr Ser Arg Leu Met Glu Lys Glu Lys Ala Arg Asp 165 170 175 Cys Leu Ile Pro Met Gly Ile Thr Ser Glu Asn Val Ala Glu Arg Phe 180 185 190 Gly Ile Ser Arg Glu Lys Gln Asp Thr Phe Ala Leu Ala Ser Gln Gln 195 200 205 Lys Ala Ala Arg Ala Gln Ser Lys Gly Cys Phe Gln Ala Glu Ile Val 210 215 220 Pro Val Thr Thr Thr Val His Asp Asp Lys Gly Thr Lys Arg Ser Ile 225 230 235 240 Thr Val Thr Gln Asp Glu Gly Ile Arg Pro Ser Thr Thr Met Glu Gly 245 250 255 Leu Ala Lys Leu Lys Pro Ala Phe Lys Lys Asp Gly Ser Thr Thr Ala 260 265 270 Gly Asn Ser Ser Gln Val Ser Asp Gly Ala Ala Ala Ile Leu Leu Ala 275 280 285 Arg Arg Ser Lys Ala Glu Glu Leu Gly Leu Pro Ile Leu Gly Val Leu 290 295 300 Arg Ser Tyr Ala Val Val Gly Val Pro Pro Asp Ile Met Gly Ile Gly 305 310 315 320 Pro Ala Tyr Ala Ile Pro Val Ala Leu Gln Lys Ala Gly Leu Thr Val 325 330 335 Ser Asp Val Asp Ile Phe Glu Ile Asn Glu Ala Phe Ala Ser Gln Ala 340 345 350 Ala Tyr Cys Val Glu Lys Leu Arg Leu Pro Pro Glu Lys Val Asn Pro 355 360 365 Leu Gly Gly Ala Val Ala Leu Gly His Pro Leu Gly Cys Thr Gly Ala 370 375 380 Arg Gln Val Ile Thr Leu Leu Asn Glu Leu Lys Arg Arg Gly Lys Arg 385 390 395 400 Ala Tyr Gly Val Val Ser Met Cys Ile Gly Thr Gly Met Gly Ala Ala 405 410 415 Ala Val Phe Glu Tyr Pro Gly Asn 420 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 3 gagcttctct cggcagtcat 20 <210> 4 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 4 ctcagaaact gggcgattc 19 <210> 5 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 5 gcaatcatgg cccgaatc 18 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 6 ccccgacgaa cactgtctat 20 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 7 gtgcctttgt ccactgtcaa 20 <210> 8 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 8 acaggccatg ccaatgtc 18 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 9 tcacgggaga agcaggatac 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 10 ctcttggtgc ccttgtcatc 20 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 11 ggctgacagt gagtgacgtg 20 <210> 12 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 12 agggggttca ccttctcag 19 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 13 gtggcatcag aaatgggtct 20 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 14 ctctggcctt ctccttctcc 20 <210> 15 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 15 attacttcgc gcttgatgga 20 <210> 16 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 16 agggcaaagg tatcctgctt 20 <210> 17 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 17 gcctgccttc aagaaagatg 20 <210> 18 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 18 taagacctca ggaccccaag 20 <210> 19 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 19 tggggtcctg aggtcttatg 20 <210> 20 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 20 tctcgaagat gtccacgtca 20 <210> 21 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 21 gtggcatcag aaatgggtct 20 <210> 22 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 22 agggcaaagg tatcctgctt 20 <210> 23 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 23 tgacccagga tgagggtatc 20 <210> 24 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 24 tctcgaagat gtccacgtca 20 <210> 25 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 25 ggagactgtg cctttgtcca 20 <210> 26 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1 protein" <400> 26 ctctgtcagc cagggacat 19 <210> 27 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding ACAA1 protein" <400> 27 cggttctcaa ggacgtgaat 20 <210> 28 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding ACAA1 protein" <400> 28 agtgacatcc cggagactgt 20 <210> 29 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding ACAA1 protein" <400> 29 gtggcatcag aaatgggtct 20 <210> 30 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding ACAA1 protein" <400> 30 agctgagatt gtgcctgtga 20 <210> 31 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding ACAA1 protein" <400> 31 atcaatgagg cctttgcaag 20 <210> 32 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding ACAA1 protein" <400> 32 acagagggaa ccctggaaat 20 <210> 33 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding ACAA1 protein" <400> 33 gattgcctga ttcctatggg 20 <210> 34 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding ACAA1 protein" <400> 34 gtccaaggca gaagagttgg 20 <210> 35 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding ACAA1 protein" <400> 35 atgccatccc agtagctttg 20 <210> 36 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding ACAA1 protein" <400> 36 gcctgtggga taacctctga 20 <210> 37 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding ACAA1 protein" <400> 37 aaactgaagc ctgccttcaa 20 <210> 38 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding ACAA1 protein" <400> 38 atagacagtg ttcgtcgggg 20 <210> 39 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding ACAA1 protein" <400> 39 gctacgcaga cagtcctgct gctctagcag caaggcagta acaccacaaa agcaaaacca 60 <210> 40 <211> 1749 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 40 ggcgcttccg caggaagaag gaagcggcgc cgccatcgcc tcccggcgct ccctccccga 60 ctcctaagtc cttcggccgc caccatgtcc gcctcggctg tcttcattct ggacgttaag 120 ggcaagccat tgatcagccg caactacaag ggcgatgtgg ccatgagcaa gattgagcac 180 ttcatgcctt tgctggtaca gcgggaggag gaaggcgccc tggccccgct gctgagccac 240 ggccaggtcc acttcctatg gatcaaacac agcaacctct acttggtggc caccacatcg 300 aagaatgcca atgcctccct ggtgtactcc ttcctgtata agacaataga ggtattctgc 360 gaatacttca aggagctgga ggaggagagc atccgggaca actttgtcat cgtctacgag 420 ttgctggacg agctcatgga ctttggcttc ccgcagacca ccgacagcaa gatcctgcag 480 gagtacatca ctcagcagag caacaagctg gagacgggca agtcacgggt gccacccact 540 gtcaccaacg ctgtgtcctg gcgctccgag ggtatcaagt ataagaagaa cgaggtcttc 600 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of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 44 caggtccact tcctatggat c 21 <210> 45 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 45 caaagttgtc ccggatgctc 20 <210> 46 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 46 cgctccgagg gtatcaag 18 <210> 47 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 47 cttgctgcgg ccagtgagc 19 <210> 48 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 48 gactttgagc tcatgtcata cc 22 <210> 49 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 49 cttaatactc caaatcacga cg 22 <210> 50 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 50 gtttgagatc ccctacttc 19 <210> 51 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 51 gcctggtaac cacttttctc aatg 24 <210> 52 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 52 ctgggttcgc tacatcacc 19 <210> 53 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 53 gccccgtgtt caagc 15 <210> 54 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 54 catgcctttg ctggtacag 19 <210> 55 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 55 gagtacacca gggaggcatt g 21 <210> 56 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 56 ctccctggtg tactccttc 19 <210> 57 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 57 gctgtcggtg gtctgcggga ag 22 <210> 58 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 58 cagcaagatc ctgcaggag 19 <210> 59 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2 protein" <400> 59 caggttgaca gactctatg 19 <210> 60 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding AP1M2 protein" <400> 60 atgaagaaat agaagagggg cttgaagtcc tcctcgcgag tgccttcttg caattacctg 60 <210> 61 <211> 58 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding AP1M2 protein" <400> 61 ccaggtccac ttcctatgga tcaaacacag caacctctac ttggtggcca ccacatcg 58 <210> 62 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding AP1M2 protein" <400> 62 gacaatagag gtattctgcg aatacttcaa ggagctggag gag 43 <210> 63 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding AP1M2 protein" <400> 63 caatgaccgc gtgctcttcg agctcactgg ccgcagcaag aacaaatcag taga 54 <210> 64 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding AP1M2 protein" <400> 64 tttcccgggg ggcaaggagt acttgatgcg agcccacttt ggcctcccca gtgtgg 56 <210> 65 <211> 5132 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 65 gagggagctc cgaggacgag ggggagggcc ggagctgcgc gtgctgcttt gcccgagccc 60 gagcccgagc ccgagcccga gcccgagccc gagcccgaac gcaagcctgg gagcgcggag 120 cccggctagg gactcctcct atttatggag caggcaccca acatggctga gccccggggc 180 cccgtagacc atggagtcca gattcgcttc atcacagagc cagtgagtgg tgcagagatg 240 ggcactctac gtcgaggtgg acgacgccca gctaaggatg caagagccag tacctacggg 300 gttgctgtgc gtgtgcaggg aatcgctggg cagccctttg tggtgctcaa cagtggggag 360 aaaggcggtg actcctttgg ggtccaaatc aagggggcca atgaccaagg ggcctcagga 420 gctctgagct cagatttgga actccctgag aacccctact ctcaggtcaa gggatttcct 480 gccccctcgc agagcagcac atctgatgag gagcctgggg cctactggaa tggaaagcta 540 ctccgttccc actcccaggc ctcactggca ggccctggcc cagtggatcc tagtaacaga 600 agcaacagca tgctggagct agccccgaaa gtggcttccc caggtagcac cattgacact 660 gctcccctgt cttcagtgga ctcactcatc aacaagtttg acagtcaact 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cggttggcca gctcagaagg cttccagaag cctagtgcca gcctctctca gcttgagtcc 3300 cagaatcagt tgttgcagga gcggctacag gctgaagaga gggagaagac agttctgcag 3360 tctaccaatc gaaaactgga gcggaaagtt aaagaactat ccatccagat tgaagacgag 3420 cggcagcatg tcaatgacca gaaagaccag ctaagcctga gggtgaaggc tttgaagcgt 3480 caggtggatg aagcagaaga ggaaattgag cgactggacg gcctgaggaa gaaggcccag 3540 cgtgaggtgg aggagcagca tgaggtcaat gaacagctcc aggcccggat caagtctctg 3600 gagaaggact cctggcgcaa agcttcccgc tcagctgctg agtcagctct caaaaacgaa 3660 gggctgagct cagatgagga attcgacagt gtctacgatc cctcgtccat tgcatcactg 3720 cttacggaga gcaacctaca gaccagctcc tgttagctcg tggtcctcaa ggactcagaa 3780 accaggctcg aggcctatcc cagcaagtgc tgctctgctc tgcccaccct gggttctgca 3840 ttcctatggg tgacccaatt attcagacct aagacaggga ggggtcagag tgatggtgat 3900 aaaaaaaaaa aatcatcagc aataagctga tagatggact ttccactgta ggagtggaca 3960 tttcaagcca actgagcctt ttcctcaagt gccgacacct ccctcatctc tcttatagtg 4020 gaaggatggt cagcattagg ctgatgggga ctgagaagga taggaaggga tagaaattgc 4080 catgtgtata aagctttatt ctttagccct taaccctaag gctcagggaa ataccctatg 4140 ttattgtgct ccctggattc ctgcaactca ttttccttcc actctggagc agggtgaggg 4200 gaatgttatg ggtaacagac atgcaggcat ggctctaccc atttctttgc acaagtatgg 4260 ggcccatgtg gtagtcccca tacccctcca gttcctatat ttttgtcttc ttcctttccc 4320 ctctttgcca ttcctacctt gcatttttcc tgtcagtgcc ttagccaagg caaggagata 4380 aggatgctct tcttgctttt tatatctgca cattcatacc tctccaaaga ccagcttttc 4440 cccagccagg gccctcagcc ttccctgctg ccccagtgat tgattgagag agctgttggg 4500 gtttctctgc caatgacccc tgggagaggg actttggtag ggtcatgata aagtggcggg 4560 ggtctggtcc tgctcagggt tttcatcctt cctcctctcc ctcctctgtg actgtggata 4620 tggttataag gtggttgcac ctgggagccc tgacaactgg ctgcacaaat tccaaaagta 4680 aaggtgtcag tccctgtggc cttccttggg gcttctctga ccacatgtgc ccaacttcaa 4740 taagagaacc aagggaccct cattttctga ggtgcttggc tctgattcag ggctttgcaa 4800 ggggttagaa gctgactgta aaaatgggaa gaggcaacgg aagacattta tttctccttt 4860 ggattttggg gagaaccaag ccctggtagg gaagaggtaa gggggatgat tcacctccat 4920 atttcctaag caggttgtat agggagccgg tggcaggagg aaggctgttt tcacaaatga 4980 cttgtaatgt cgtgattaaa aaaattccta tattcttctg caaatcaaac gttctttccc 5040 aatccaatcc agccttggtt ttattttaaa ttaaatatta aaattacaca tttatattga 5100 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa 5132 <210> 66 <211> 1203 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 66 Met Glu Gln Ala Pro Asn Met Ala Glu Pro Arg Gly Pro Val Asp His 1 5 10 15 Gly Val Gln Ile Arg Phe Ile Thr Glu Pro Val Ser Gly Ala Glu Met 20 25 30 Gly Thr Leu Arg Arg Gly Gly Arg Arg Pro Ala Lys Asp Ala Arg Ala 35 40 45 Ser Thr Tyr Gly Val Ala Val Arg Val Gln Gly Ile Ala Gly Gln Pro 50 55 60 Phe Val Val Leu Asn Ser Gly Glu Lys Gly Gly Asp Ser Phe Gly Val 65 70 75 80 Gln Ile Lys Gly Ala Asn Asp Gln Gly Ala Ser Gly Ala Leu Ser Ser 85 90 95 Asp Leu Glu Leu Pro Glu Asn Pro Tyr Ser Gln Val Lys Gly Phe Pro 100 105 110 Ala Pro Ser Gln Ser Ser Thr Ser Asp Glu Glu Pro Gly Ala Tyr Trp 115 120 125 Asn Gly Lys Leu Leu Arg Ser His Ser Gln Ala Ser Leu Ala Gly Pro 130 135 140 Gly Pro Val Asp 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protein" <400> 70 ttcctcctca cagaggtttc a 21 <210> 71 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding CGN protein" <400> 71 tacagcgaaa gctggatgaa 20 <210> 72 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding CGN protein" <400> 72 agtcggctgc actcttctgt 20 <210> 73 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding CGN protein" <400> 73 tgcagaacaa gctgaaacat 20 <210> 74 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding CGN protein" <400> 74 gctgctcctc tactcgctgt 20 <210> 75 <211> 20 <212> DNA 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Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding CGN protein" <400> 79 ctgagctgga ggagcagaag 20 <210> 80 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding CGN protein" <400> 80 tgcagggctt gcttagagtc 20 <210> 81 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding CGN protein" <400> 81 tggagcaaga ggcagagaac 20 <210> 82 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding CGN protein" <400> 82 actctgtttc cagccgtgag 20 <210> 83 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding CGN protein" <400> 83 caggactggg tccttcagag 20 <210> 84 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding CGN protein" <400> 84 caggcagtgt ggaccatatg 20 <210> 85 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding CGN protein" <400> 85 gctagagcca tcccaagttg 20 <210> 86 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding CGN protein" <400> 86 tgagcctgct aaggaggtgt 20 <210> 87 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding CGN protein" <400> 87 tagagccacc aagcaggaac 20 <210> 88 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding CGN protein" <400> 88 ttccaaggct aagatggtgg 20 <210> 89 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding CGN protein" <400> 89 gacaggactg tggaccgact 20 <210> 90 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding CGN protein" <400> 90 tgaagggtct cgaggaaaaa 20 <210> 91 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding CGN protein" <400> 91 gggaagaggt aagggggatg attcacctcc atatttccta agcaggttgt atagggagcc 60 <210> 92 <211> 4838 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 92 gtcttcccct cgtgggccct gagcgggact gcagccagcc ccctggggcg ccagctttga 60 ggcccccgac agctgctctc gggagccgcc tcccgacacc cgagccccgc cggcgcctcc 120 cgctcccggc tcccggctcc tggctccctc cgcctccccc gcccctcgcc ccgccgccaa 180 gaggccccgc tcccgggtcg gacgcctggg tctgccggga agagcgatga gaggtgtctg 240 aaggtggcta ttcactgagc gatggggttg gacttgaagg aatgccaaga gatgctgccc 300 ccaccccctt aggcccgagg gatcaggagc tatgggacca gaggccctgt catctttact 360 gctgctgctc ttggtggcaa gtggagatgc tgacatgaag ggacattttg atcctgccaa 420 gtgccgctat gccctgggca tgcaggaccg gaccatccca gacagtgaca tctctgcttc 480 cagctcctgg tcagattcca ctgccgcccg ccacagcagg ttggagagca gtgacgggga 540 tggggcctgg tgccccgcag ggtcggtgtt tcccaaggag gaggagtact tgcaggtgga 600 tctacaacga ctgcacctgg tggctctggt gggcacccag ggacggcatg ccgggggcct 660 gggcaaggag ttctcccgga gctaccggct gcgttactcc cgggatggtc gccgctggat 720 gggctggaag gaccgctggg gtcaggaggt gatctcaggc aatgaggacc ctgagggagt 780 ggtgctgaag gaccttgggc cccccatggt tgcccgactg gttcgcttct acccccgggc 840 tgaccgggtc atgagcgtct gtctgcgggt agagctctat ggctgcctct ggagggatgg 900 actcctgtct tacaccgccc ctgtggggca gacaatgtat ttatctgagg ccgtgtacct 960 caacgactcc acctatgacg gacataccgt gggcggactg cagtatgggg gtctgggcca 1020 gctggcagat ggtgtggtgg ggctggatga ctttaggaag agtcaggagc tgcgggtctg 1080 gccaggctat gactatgtgg gatggagcaa ccacagcttc tccagtggct atgtggagat 1140 ggagtttgag tttgaccggc tgagggcctt ccaggctatg caggtccact gtaacaacat 1200 gcacacgctg ggagcccgtc tgcctggcgg ggtggaatgt cgcttccggc gtggccctgc 1260 catggcctgg gagggggagc ccatgcgcca caacctaggg ggcaacctgg gggaccccag 1320 agcccgggct gtctcagtgc cccttggcgg ccgtgtggct cgctttctgc agtgccgctt 1380 cctctttgcg gggccctggt tactcttcag cgaaatctcc ttcatctctg atgtggtgaa 1440 caattcctct ccggcactgg gaggcacctt cccgccagcc ccctggtggc cgcctggccc 1500 acctcccacc aacttcagca gcttggagct ggagcccaga ggccagcagc ccgtggccaa 1560 ggccgagggg agcccgaccg ccatcctcat cggctgcctg gtggccatca tcctgctcct 1620 gctgctcatc attgccctca tgctctggcg gctgcactgg cgcaggctcc tcagcaaggc 1680 tgaacggagg gtgttggaag aggagctgac ggttcacctc tctgtccctg gggacactat 1740 cctcatcaac aaccgcccag gtcctagaga gccacccccg taccaggagc cccggcctcg 1800 tgggaatccg ccccactccg ctccctgtgt ccccaatggc tctgcctaca gtggggacta 1860 tatggagcct gagaagccag gcgccccgct tctgccccca cctccccaga acagcgtccc 1920 ccattatgcc gaggctgaca ttgttaccct gcagggcgtc accgggggca acacctatcc 1980 ccattatgcc gaggctgaca ttgttaccct gcagggcgtc accgggggca acacctatgc 2040 tgtgcctgca ctgcccccag gggcagtcgg ggatgggccc cccagagtgg atttccctgc 2100 tgtgcctgca ctgcccccag gggcagtcgg ggatgggccc cccagagtgg atttccctcg 2160 atctcgactc cgcttcaagg agaagcttgg cgagggccag tttggggagg tgcacctgcg 2220 atctcgactc cgcttcaagg agaagcttgg cgagggccag tttggggagg tgcacctgtg 2280 tgaggtcgac agccctcaag atctggttag tcttgatttc ccccttaatg tgcgtaagtg 2340 tgaggtcgac agccctcaag atctggttag tcttgatttc 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primer for amplifying the nucleotide sequence encoding DDR1 protein" <400> 97 cttcagcacc actccctcag 20 <210> 98 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding DDR1 protein" <400> 98 cgtctgtctg cgggtagag 19 <210> 99 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding DDR1 protein" <400> 99 ccgtcatagg tggagtcgtt 20 <210> 100 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding DDR1 protein" <400> 100 caacgactcc acctatgacg 20 <210> 101 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding DDR1 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a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DDR1 protein" <400> 114 acagcaggtt ggagagcagt 20 <210> 115 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DDR1 protein" <400> 115 gtcaggaggt gatctcaggc 20 <210> 116 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DDR1 protein" <400> 116 ctctatggct gcctctggag 20 <210> 117 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DDR1 protein" <400> 117 gtggggctgg atgactttag 20 <210> 118 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DDR1 protein" <400> 118 agtttgagtt tgaccggctg 20 <210> 119 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DDR1 protein" <400> 119 ccctggttac tcttcagcga 20 <210> 120 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DDR1 protein" <400> 120 cttggagctg gagcccag 18 <210> 121 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DDR1 protein" <400> 121 agggtgttgg aagaggagct 20 <210> 122 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DDR1 protein" <400> 122 actctgctcc ctgtgtccc 19 <210> 123 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DDR1 protein" <400> 123 gccaggaatg atttcctgaa 20 <210> 124 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DDR1 protein" <400> 124 attgggattg gggggaaaga gggagcaacg gcccatagcc ttggggttgg acatctctag 60 <210> 125 <211> 3156 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 125 actccgcaac ctgtcgctca ggttcctcct ctcccggccc cgccccggcc cggccccgcc 60 gagcgtccca cccgcccgcg ggagacctgg cgccccggcc gaggcgcgaa cagacggacg 120 caccggcgag cgccgagggg acaggccgag cgcggggcgc cggaggcagg tgtgggacag 180 gcactggcct cagaccgggg ccacactgag gtctgccctt ctcccgctgg ccgccaccca 240 agacaccatg agccagtccg gggccgtgag ctgctgcccg ggtgccacca atggcagcct 300 gggccggtcc gacggtgtgg ccaagatgag ccccaaggac ctgtttgagc agaggaagaa 360 gtattccaac tccaacgtca tcatgcacga gacctcgcag taccacgtcc agcacctggc 420 cacattcatc atggacaaga gcgaagccat cacgtctgtg gacgacgcca tccggaagct 480 ggtgcagctg agctccaagg agaagatctg gacccaggag atgctgctgc aggtgaacga 540 ccagtcgctg cggctgctgg acatcgagtc acaggaggag ctggaagact tcccgctgcc 600 cacggtgcag cgcagccaga cggtcctcaa ccagctgcgc tacccgtctg tgctgctgct 660 cgtgtgccag gactcggagc agagcaagcc ggatgtccac ttcttccact gcgatgaggt 720 ggaggcagag ctggtgcacg aggacatcga gagcgcgttg gccgactgcc ggctgggcaa 780 gaagatgcgg ccgcagaccc tgaagggaca ccaggagaag attcggcagc ggcagtccat 840 cctgcctcct ccccagggcc cggcgcccat ccccttccag caccgcggcg gggattcccc 900 ggaggccaag aatcgcgtgg gcccgcaggt gccactcagc gagccaggtt tccgccgtcg 960 ggagtcgcag gaggagccgc gggccgtgct ggctcagaag atagagaagg agacgcaaat 1020 cctcaactgc gccctggacg acatcgagtg 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<212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 127 gagacctggc gccccggc 18 <210> 128 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 128 gtggccccgg tctgaggc 18 <210> 129 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 129 gagccagtcc ggggccgtg 19 <210> 130 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 130 cttggggctc atcttggc 18 <210> 131 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source 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Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 135 cagtcgctgc ggctgctgg 19 <210> 136 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 136 ggaccgtctg gctgcgctg 19 <210> 137 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 137 gatgtccact tcttccactg c 21 <210> 138 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 138 ccgaatcttc tcctggtgtc 20 <210> 139 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 139 gaggccaaga atcgcgtggg c 21 <210> 140 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 140 gtccagggcg cagttgagg 19 <210> 141 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 141 cgactgcttc cagaaaatc 19 <210> 142 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 142 cgaagaggaa gtgcacgag 19 <210> 143 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 143 gatgtcgctg tgggagtcac 20 <210> 144 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 144 gaggggcacc tgtggctc 18 <210> 145 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 145 ggtggagggg ctggcgtc 18 <210> 146 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 146 ggctctgaag tggggctgtg 20 <210> 147 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 147 gcttcccggg gaacaaagac gagctcatgc 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Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding EPS8L2 protein" <400> 151 gtacagccag ctcaccatgc agaaggcctt cctggagaag cagcaaag 48 <210> 152 <211> 2767 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 152 ataaaccctg agatatgagg gttgggcgag acatccgagc ctgtttcgtt ccgtgttggg 60 accaggaata accctgactt ctgagctttc ataaccccag gatcctccag aaaatttgcg 120 gcgcgctgag ggaaaacctt gctgaagctg tacattggaa tgcgtttaca gtcattgtaa 180 tggaagcaaa atacatgaag gaaaaactgt tatttgtatc cctgcttatt gcacctgacg 240 actagttgca gatggttttg tttacctaag aaaacttgtg atataaatga aaaaaacacc 300 tgttttccta gagtcattgg ttacaaatat gcttcgtcta agagctattt gtccattctc 360 ctggagagtg tttcaatttc gacccatcag ttgtgaacca ctaattattc agatgaataa 420 gtgtacagat gaggagcaaa tgtttggttt tattgaaaga aacaaagcca tactttcaga 480 aaagcaagtg ggatgtgcat ttgatatgct ttggaagctt caaaagcaga agaccagcct 540 gttaaaaaat gctgagtatg tcagagacca tcctcaattt cttactcttc ataatttagc 600 tacaaataaa ttcaaattaa tgaatgacga taccctggtg aatgtgttat 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1500 ttatttgaaa aatagtttca taccaactga ggtgtctgtt ctggtccgtg ctatttccct 1560 gctcccttct cctcacttgg acgaagtggg gatatcccga attgaagccg ttttaccaca 1620 gtgtgaccta aataacctga gtagttttgc cacatctgtt ttaagatgga ttcagcatga 1680 tcacatgtat ttggataata tgactgcgaa acaactgaaa ctacttcaaa aattagatca 1740 ctatggtcgt cagagactac aacacagcaa cagtttggat ctgttacgga aggaacttaa 1800 atctctcaaa ggaaacacgt ttcctgagtc acttcttgaa gaaatgattg ctactttaca 1860 gcatttcatg gatgatatta attacataaa tgttggggag attgcatctt ttatttctag 1920 tactgattac ctcagtactt tgctactaga taggatagcc tcagtggctg ttcagcagat 1980 tgaaaagatc catcctttta caatccctgc tattattcgt ccattcagcg tattgaacta 2040 tgatccacct caaagggatg aatttttggg aacttgcgtg caacatctta attcttactt 2100 aggtatattg gatcctttta tattagtgtt tcttggtttc tctttggcca cacttgaata 2160 ttttccagaa gatctgctaa aggcaatttt taacatcaaa ttcttagcta gattggattc 2220 tcaacttgaa agtattggtg gcatggatgg aacacaacag cagattttta aaatgttagc 2280 agaggtacta ggaggaatca attgtgtaaa agcctcggtt cttacgcctt attaccacaa 2340 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Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 156 ccatgacccg ctagttgaag 20 <210> 157 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 157 tgatctgcta ggcaagagga a 21 <210> 158 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 158 ttcctcttgc ctagcagatc a 21 <210> 159 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 159 tgttgaccat caagacagac a 21 <210> 160 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 160 tcctctgtgt aatcatcctg ct 22 <210> 161 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 161 ctcgccagtt aggtcctctg 20 <210> 162 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 162 ggagcaatgg gagatatgga 20 <210> 163 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 163 ttcctttgga aatgcagaaa a 21 <210> 164 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 164 tgcatttcca aaggaaggag 20 <210> 165 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 165 caagtgagga gaagggagca 20 <210> 166 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 166 aaatgttggg gagattgcat 20 <210> 167 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 167 tcaatacgct gaatggacga 20 <210> 168 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 168 gatccacctc aaagggatga 20 <210> 169 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 169 ggccaaagag aaaccaagaa 20 <210> 170 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 170 gtgtttcttg gtttctcttt gg 22 <210> 171 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 171 ctgttgtgtt ccatccatgc 20 <210> 172 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 172 gcattgggac aactaccaga a 21 <210> 173 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 173 gtatgggagc gcaaaagaag 20 <210> 174 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 174 tgtgttgctt catatttgta ccc 23 <210> 175 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 175 catagcagat tttcctttca tgtg 24 <210> 176 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 176 tgaccgcttc tgtcaacaat 20 <210> 177 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 177 tgaatccaaa aattccaaag c 21 <210> 178 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 178 gacccgctag ttgaagcact 20 <210> 179 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 179 acagaagcat ggagaaggct 20 <210> 180 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 180 gaacttggaa accacacagg a 21 <210> 181 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 181 ttgtagcatt gggacccatt 20 <210> 182 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 182 tgcataaaca tttggatggc 20 <210> 183 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 183 ttctggtccg tgctatttcc 20 <210> 184 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 184 gtggctgttc agcagattga 20 <210> 185 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 185 gaacttgcgt gcaacatctt 20 <210> 186 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 186 ccagaagatc tgctaaaggc a 21 <210> 187 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 187 tgccctggga atcaaatatc 20 <210> 188 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 188 ggattgcttt ggaatttttg g 21 <210> 189 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 189 atggatggaa cacaacagca 20 <210> 190 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding FASTKD1 protein" <400> 190 tgaatggaac tctatggcac tgtcaacaaa ggatgctcgg atggactacc tgagaga 57 <210> 191 <211> 3263 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 191 gagagagctg agagccagga ctcagtgctg agcttggtgt cccaccgcca caaggaggca 60 gggaagaaac ccactagtcc cagctcctgg ggtggcacag acattgcaac tggccctgcc 120 tgtgggtcct aggggccctt ggctaccagg aggctaagaa cactgctcat gaatgacagt 180 gagccctgaa agctctgggg gtgtcaccca gtcccacaag cctgcatccc ctgcagtgga 240 gatgggctca gctcctggac gtgccacaga cagaaagcat aacatacact cgccaggaag 300 agcctttgcc tgactcaggg cagctcagag 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/note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 197 gaggtcctgc ggaagctgaa c 21 <210> 198 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 198 cactcagcag gctcccactg 20 <210> 199 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 199 cctgaggatg agttcctggt g 21 <210> 200 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 200 gtcgcgatgc acaatgccgt tc 22 <210> 201 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 201 ggatgatgat gagaagttcg tctc 24 <210> 202 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 202 gaacgctttt tgctggggc 19 <210> 203 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 203 catccccttt ggtgggccac 20 <210> 204 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 204 ccgttctccc gcctctgg 18 <210> 205 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 205 cctggagtgg agctacacc 19 <210> 206 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 206 cacttggcct gctccacctc 20 <210> 207 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 207 gtcccaggca gtcctgcac 19 <210> 208 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 208 gacgctgggc tcgaggacac 20 <210> 209 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 209 gaccctcttc agcacagcca tc 22 <210> 210 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 210 gccgcagggc ctggtagc 18 <210> 211 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 211 gatccaggaa ctgaaggcgg c 21 <210> 212 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE protein" <400> 212 cctgatcccg gctcttcac 19 <210> 213 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding IKBKE protein" <400> 213 ctcctgttct ttctatgctt ggtctgactg agcctaaagt tgagaaaatg ggtggccaag 60 <210> 214 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding IKBKE protein" <400> 214 catcacctgc cagctgtcac tggggctgca gagcc 35 <210> 215 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding IKBKE protein" <400> 215 ctatatccat gcccacaaca cgatagccat tttcc 35 <210> 216 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding IKBKE protein" <400> 216 ggacgtcccc aagttcgtcc ccaaagtgga cctgcaggcg 40 <210> 217 <211> 43 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding IKBKE protein" <400> 217 ggtccaggag agtctcagca agctcctgga agagctatct cac 43 <210> 218 <211> 1578 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 218 aaggtgagcg actgcaggca aacccggcga cagcgcagct cgcgtcgacc ctggctcctc 60 tgcctgcccc ctcaggcccc cgcctccttc aggatgacgc tggacgtggg gccggaggat 120 gagctgcccg actgggccgc cgccaaagag ttttaccaga agtacgaccc taaggacgtc 180 atcggcagag gagtgagctc tgtggtccgc cgttgtgttc atcgagctac tggccacgag 240 tttgcggtga agattatgga agtgacagct gagcggctga gtcctgagca gctggaggag 300 gtgcgggaag ccacacggcg agagacacac atccttcgcc aggtcgccgg ccacccccac 360 atcatcaccc tcatcgattc ctacgagtct tctagcttca tgttcctggt gtttgacctg 420 atgcggaagg gagagctgtt tgactatctc acagagaagg tggccctctc tgaaaaggaa 480 accaggtcca tcatgcggtc tctgctggaa gcagtgagct ttctccatgc caacaacatt 540 gtgcatcgag atctgaagcc cgagaatatt ctcctagatg acaatatgca gatccgactt 600 tcagatttcg ggttctcctg ccacttggaa cctggcgaga agcttcgaga gttgtgtggg 660 accccagggt atctagcgcc agagatcctt aaatgctcca tggatgaaac ccacccaggc 720 tatggcaagg aggtcgacct ctgggcctgt ggggtgatct tgttcacact cctggctggc 780 tcgccaccct tctggcaccg gcggcagatc ctgatgttac gcatgatcat ggagggccag 840 taccagttca gttcccccga gtgggatgac cgttccagca ctgtcaaaga cctgatctcc 900 aggctgctgc aggtggatcc tgaggcacgc ctgacagctg agcaggccct acagcacccc 960 ttctttgagc gttgtgaagg cagccaaccc tggaacctca ccccccgcca gcggttccgg 1020 gtggcagtgt ggacagtgct ggctgctgga cgagtggccc taagcaccca tcgtgtacgg 1080 ccactgacca agaatgcact gttgagggac ccttatgcgc tgcggtcagt gcggcacctc 1140 atcgacaact gtgccttccg gctctacggg cactgggtaa agaaagggga gcagcagaac 1200 cgggcggctc tctttcagca ccggccccct gggccttttc ccatcatggg ccctgaagag 1260 gagggagact ctgctgctat aactgaggat gaggccgtgc ttgtgctggg ctaggacctc 1320 aaccccaggg attcccagga agcagaactc tccagaagaa gggttttgat cattccagct 1380 cctctgggct ctggcctctg gcctcaggcc cactaatgat cctgctaccc tcttgaagac 1440 cagcccggta cctctctccc cactggccag gactctgaga tcagagctgg ggtggaaggg 1500 agccattctg aacgccacgc ctggcccggt cagtgctgca tgcactgcat atgaaataaa 1560 atctgctaca cgccaggg 1578 <210> 219 <211> 406 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 219 Met Thr Leu Asp Val Gly Pro Glu Asp Glu Leu Pro Asp Trp Ala Ala 1 5 10 15 Ala Lys Glu Phe Tyr Gln Lys Tyr Asp Pro Lys Asp Val Ile Gly Arg 20 25 30 Gly Val Ser Ser Val Val Arg Arg Cys Val His Arg Ala Thr Gly His 35 40 45 Glu Phe Ala Val Lys Ile Met Glu Val Thr Ala Glu Arg Leu Ser Pro 50 55 60 Glu Gln Leu Glu Glu Val Arg Glu Ala Thr Arg Arg Glu Thr His Ile 65 70 75 80 Leu Arg Gln Val Ala Gly His Pro His Ile Ile Thr Leu Ile Asp Ser 85 90 95 Tyr Glu Ser Ser Ser Phe Met Phe Leu Val Phe Asp Leu Met Arg Lys 100 105 110 Gly Glu Leu Phe Asp Tyr Leu Thr Glu Lys Val Ala Leu Ser Glu Lys 115 120 125 Glu Thr Arg Ser Ile Met Arg Ser Leu Leu Glu Ala Val Ser Phe Leu 130 135 140 His Ala Asn Asn Ile Val His Arg Asp Leu Lys Pro Glu Asn Ile Leu 145 150 155 160 Leu Asp Asp Asn Met Gln Ile Arg Leu Ser Asp Phe Gly Phe Ser Cys 165 170 175 His Leu Glu Pro Gly Glu Lys Leu Arg Glu Leu Cys Gly Thr Pro Gly 180 185 190 Tyr Leu Ala Pro Glu Ile Leu Lys Cys Ser Met Asp Glu Thr His Pro 195 200 205 Gly Tyr Gly Lys Glu Val Asp Leu Trp Ala Cys Gly Val Ile Leu Phe 210 215 220 Thr Leu Leu Ala Gly Ser Pro Pro Phe Trp His Arg Arg Gln Ile Leu 225 230 235 240 Met Leu Arg Met Ile Met Glu Gly Gln Tyr Gln Phe Ser Ser Pro Glu 245 250 255 Trp Asp Asp Arg Ser Ser Thr Val Lys Asp Leu Ile Ser Arg Leu Leu 260 265 270 Gln Val Asp Pro Glu Ala Arg Leu Thr Ala Glu Gln Ala Leu Gln His 275 280 285 Pro Phe Phe Glu Arg Cys Glu Gly Ser Gln Pro Trp Asn Leu Thr Pro 290 295 300 Arg Gln Arg Phe Arg Val Ala Val Trp Thr Val Leu Ala Ala Gly Arg 305 310 315 320 Val Ala Leu Ser Thr His Arg Val Arg Pro Leu Thr Lys Asn Ala Leu 325 330 335 Leu Arg Asp Pro Tyr Ala Leu Arg Ser Val Arg His Leu Ile Asp Asn 340 345 350 Cys Ala Phe Arg Leu Tyr Gly His Trp Val Lys Lys Gly Glu Gln Gln 355 360 365 Asn Arg Ala Ala Leu Phe Gln His Arg Pro Pro Gly Pro Phe Pro Ile 370 375 380 Met Gly Pro Glu Glu Glu Gly Asp Ser Ala Ala Ile Thr Glu Asp Glu 385 390 395 400 Ala Val Leu Val Leu Gly 405 <210> 220 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 220 ccgccaaaga gttttaccag 20 <210> 221 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 221 tccataatct tcaccgcaaa 20 <210> 222 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 222 ggcgagagac acacatcctt 20 <210> 223 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 223 caaacaccag gaacatgaag c 21 <210> 224 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 224 gcttcatgtt cctggtgttt g 21 <210> 225 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 225 ttttcagaga gggccacctt 20 <210> 226 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 226 ggaagggaga gctgtttgac t 21 <210> 227 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 227 tgttgttggc atggagaaag 20 <210> 228 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 228 tcagatttcg ggttctcctg 20 <210> 229 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 229 atagcctggg tgggtttcat 20 <210> 230 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 230 atgaaaccca cccaggctat 20 <210> 231 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 231 tgcgtaacat caggatctgc 20 <210> 232 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 232 cgttccagca ctgtcaaaga 20 <210> 233 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 233 ccttcacaac gctcaaagaa 20 <210> 234 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 234 accccttctt tgagcgttgt 20 <210> 235 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2 protein" <400> 235 cgtacacgat gggtgcttag 20 <210> 236 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PHKG2 protein" <400> 236 ccgttgtgtt catcgagcta 20 <210> 237 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PHKG2 protein" <400> 237 catcaccctc atcgattcct 20 <210> 238 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PHKG2 protein" <400> 238 ggaagggaga gctgtttgac t 21 <210> 239 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PHKG2 protein" <400> 239 aggaaaccag gtccatcatg 20 <210> 240 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PHKG2 protein" <400> 240 cagggtatct agcgccagag 20 <210> 241 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PHKG2 protein" <400> 241 cctgtggggt gatcttgttc 20 <210> 242 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PHKG2 protein" <400> 242 acagctgagc aggccctac 19 <210> 243 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PHKG2 protein" <400> 243 gttgtggcag tgtggacagt 20 <210> 244 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PHKG2 protein" <400> 244 ctcaacccca gggattccca ggaagcagaa ctctccagaa gaagggtttt gatcattcca 60 <210> 245 <211> 2578 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 245 gagcctcgaa gtccgccggc caatcgaagg cgggccccag cggcgcgtgc gcgccgcggc 60 cagcgcgcgc gggcgggggg gcaggcgcgc cccggaccca ggatttataa aggcgaggcc 120 gggaccggcg cgcgctctcg tcgcccccgc tgtcccggcg gcgccaaccg aagcgccccg 180 cctgatccgt gtccgacatg ctgcgccgcg ctctgctgtg cctggccgtg gccgccctgg 240 tgcgcgccga cgcccccgag gaggaggacc acgtcctggt gctgcggaaa agcaacttcg 300 cggaggcgct ggcggcccac aagtacctgc tggtggagtt ctatgcccct tggtgtggcc 360 actgcaaggc tctggcccct gagtatgcca aagccgctgg gaagctgaag gcagaaggtt 420 ccgagatcag gttggccaag gtggacgcca cggaggagtc tgacctggcc cagcagtacg 480 gcgtgcgcgg ctatcccacc atcaagttct tcaggaatgg agacacggct tcccccaagg 540 aatatacagc tggcagagag gctgatgaca tcgtgaactg gctgaagaag cgcacgggcc 600 cggctgccac caccctgcct gacggcgcag ctgcagagtc cttggtggag tccagcgagg 660 tggctgtcat 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acactcaagt tctttcctgc cagtgccgac aggacggtca 1560 ttgattacaa cggggaacgc acgctggatg gttttaagaa attcctggag agcggtggcc 1620 aggatggggc aggggatgat gacgatctcg aggacctgga agaagcagag gagccagaca 1680 tggaggaaga cgatgatcag aaagctgtga aagatgaact gtaatacgca aagccagacc 1740 cgggcgctgc cgagacccct cgggggctgc acacccagca gcagcgcacg cctccgaagc 1800 ctgcggcctc gcttgaagga gggcgtcgcc ggaaacccag ggaacctctc tgaagtgaca 1860 cctcacccct acacaccgtc cgttcacccc cgtctcttcc ttctgctttt cggtttttgg 1920 aaagggatcc atctccaggc agcccaccct ggtggggctt gtttcctgaa accatgatgt 1980 actttttcat acatgagtct gtccagagtg cttgctaccg tgttcggagt ctcgctgcct 2040 ccctcccgcg ggaggtttct cctctttttg aaaattccgt ctgtgggatt tttagacatt 2100 tttcgacatc agggtatttg ttccaccttg gccaggcctc ctcggagaag cttgtccccc 2160 gtgtgggagg gacggagccg gactggacat ggtcactcag taccgcctgc agtgtcgcca 2220 tgactgatca tggctcttgc atttttgggt aaatggagac ttccggatcc tgtcagggtg 2280 tcccccatgc ctggaagagg agctggtggc tgccagccct ggggcccggc acaggcctgg 2340 gccttcccct tccctcaagc 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<213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 248 ctgatctcgg aaccttctgc 20 <210> 249 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 249 ggctatccca ccatcaagtt 20 <210> 250 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 250 tcttcagcca gttcacgatg 20 <210> 251 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 251 gcagagtcct tggtggagtc 20 <210> 252 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 252 tggaagtgat cccaaatggt 20 <210> 253 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 253 accatttggg atcacttcca 20 <210> 254 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 254 ggtgacctcc ccttcaaagt 20 <210> 255 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 255 ccccttgtca tcgagttcac 20 <210> 256 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 256 tgctcagttt gccgtcatag 20 <210> 257 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 257 tcacatcctg ctgttcttgc 20 <210> 258 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 258 gtcgctgtcg atgaagatga 20 <210> 259 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 259 gacggcagag aggatcacag 20 <210> 260 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 260 ttcttcccaa caagcacctt 20 <210> 261 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 261 agcctgtcaa ggtgcttgtt 20 <210> 262 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 262 caaatgggag ccaactgttt 20 <210> 263 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 263 acagcttccc cacactcaag 20 <210> 264 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 264 caccgctctc caggaattt 19 <210> 265 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 265 gcacgctgga tggttttaag 20 <210> 266 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB protein" <400> 266 tcatcgtctt cctccatgtc t 21 <210> 267 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P4HB protein" <400> 267 cacaagtacc tgctggtgga 20 <210> 268 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P4HB protein" <400> 268 ggcttccccc aaggaatata 20 <210> 269 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P4HB protein" <400> 269 gcttcttcaa ggacgtggag 20 <210> 270 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P4HB protein" <400> 270 ctcgacaaag atggggttgt 20 <210> 271 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P4HB protein" <400> 271 tcacatcctg ctgttcttgc 20 <210> 272 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P4HB protein" <400> 272 ctatgacggc aaactgagca 20 <210> 273 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P4HB protein" <400> 273 aaaatcaagc cccacctgat 20 <210> 274 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P4HB protein" <400> 274 tgaagacgtg gcttttgatg 20 <210> 275 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P4HB protein" <400> 275 ggtcattgat tacaacgggg 20 <210> 276 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P4HB protein" <400> 276 atgacgatct cgaggacctg 20 <210> 277 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P4HB protein" <400> 277 ggcatttcta tttcacaatc gaattgaaca cattggccaa ataaagttga aattttcccc 60 <210> 278 <211> 2026 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 278 aagtgctggg atgacaggtg tgagccaccg cccccggccc ctcgcccgcc ttttgaagga 60 gcctttcgtc ctcaagggcg aggccactcc ccccccgcga gttccatgcc ccctagaggg 120 tcatcgttcc cgacggggag gtggcgccct cccccgggcc ccgggccccg accgcccgtg 180 ctgcctcctt ccgggccctc ctccgcgatg acggcgccgc cagcaggcca ggcggactgg 240 gcggggctcc gagcggggac tgggacccag accgactagg ggactgggag cgggcggcgc 300 ggccatggcg ggctgctgcg ccgcgctggc ggccttcctg ttcgagtacg acacgccgcg 360 catcgtgctc atccgcagcc gcaaagtggg gctcatgaac cgcgccgtgc aactgctcat 420 cctggcctac gtcatcgggt gggtgtttgt gtgggaaaag ggctaccagg aaactgactc 480 cgtggtcagc tccgttacga ccaaggtcaa gggcgtggct gtgaccaaca cttctaaact 540 tggattccgg atctgggatg tggcggatta tgtgatacca gctcaggagg aaaactccct 600 cttcgtcatg accaacgtga tcctcaccat gaaccagaca cagggcctgt gccccgagat 660 tccagatgcg accactgtgt gtaaatcaga tgccagctgt actgccggct ctgccggcac 720 ccacagcaac ggagtctcaa caggcaggtg cgtagctttc aacgggtctg tcaagacgtg 780 tgaggtggcg gcctggtgcc cggtggagga tgacacacac gtgccacaac ctgctttttt 840 aaaggctgca gaaaacttca ctcttttggt taagaacaac atctggtatc ccaaatttaa 900 tttcagcaag aggaatatcc ttcccaacat caccactact tacctcaagt cgtgcattta 960 tgatgctaaa acagatccct tctgccccat attccgtctt ggcaaaatag tggagaacgc 1020 aggacacagt ttccaggaca tggccgtgga gggaggcatc atgggcatcc aggtcaactg 1080 ggactgcaac ctggacagag ccgcctccct ctgcttgccc aggtactcct tccgccgcct 1140 cgatacacgg gacgttgagc acaacgtatc tcctggctac aatttcaggt ttgccaagta 1200 ctacagagac ctggctggca acgagcagcg cacgctcatc aaggcctatg gcatccgctt 1260 cgacatcatt gtgtttggga aggcagggaa atttgacatc atccccacta tgatcaacat 1320 cggctctggc ctggcactgc taggcatggc gaccgtgctg tgtgacatca tagtcctcta 1380 ctgcatgaag aaaagactct actatcggga gaagaaatat aaatatgtgg aagattacga 1440 gcagggtctt gctagtgagc tggaccagtg aggcctaccc cacacctggg ctctccacag 1500 ccccatcaaa gaacagagag gaggaggagg gagaaatggc caccacatca ccccagagaa 1560 atttctggaa tctgattgag tctccactcc acaagcactc agggttcccc agcagctcct 1620 gtgtgttgtg tgcaggatct gtttgcccac tcggcccagg aggtcagcag tctgttcttg 1680 gctgggtcaa ctctgctttt cccgcaacct ggggttgtcg ggggagcgct ggcccgacgc 1740 agtggcactg ctgtggcttt cagggctgga gctggctttg ctcagaagcc tcctgtctcc 1800 agctctctcc aggacaggcc cagtcctctg aggcacggcg gctctgttca agcactttat 1860 gcggcagggg aggccgcctg gctgcagtca ctagacttgt agcaggcctg ggctgcaggc 1920 ttccccccga ccattccctg cagccatgcg gcagagctgg catttctcct cagagaagcg 1980 ctgtgctaag gtgatcgagg accagacatt aaagcgtgat tttctt 2026 <210> 279 <211> 388 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 279 Met Ala Gly Cys Cys Ala Ala Leu Ala Ala Phe Leu Phe Glu Tyr Asp 1 5 10 15 Thr Pro Arg Ile Val Leu Ile Arg Ser Arg Lys Val Gly Leu Met Asn 20 25 30 Arg Ala Val Gln Leu Leu Ile Leu Ala Tyr Val Ile 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Asp Leu Ala Gly Asn Glu Gln Arg Thr Leu Ile Lys Ala Tyr 275 280 285 Gly Ile Arg Phe Asp Ile Ile Val Phe Gly Lys Ala Gly Lys Phe Asp 290 295 300 Ile Ile Pro Thr Met Ile Asn Ile Gly Ser Gly Leu Ala Leu Leu Gly 305 310 315 320 Met Ala Thr Val Leu Cys Asp Ile Ile Val Leu Tyr Cys Met Lys Lys 325 330 335 Arg Leu Tyr Tyr Arg Glu Lys Lys Tyr Lys Tyr Val Glu Asp Tyr Glu 340 345 350 Gln Gly Leu Ala Ser Glu Leu Asp Gln 355 360 <210> 281 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 281 aactgctcat cctggcctac 20 <210> 282 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 282 gtcgtaacgg agctgaccac 20 <210> 283 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 283 ggatgtggcg gattatgtg 19 <210> 284 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 284 cctgtgtctg gttcatggtg 20 <210> 285 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 285 agattccaga tgcgaccact 20 <210> 286 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 286 cagacccgtt gaaagctacg 20 <210> 287 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 287 tctgtcaaga cgtgtgaggt g 21 <210> 288 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 288 ccaaaagagt gaagttttct gc 22 <210> 289 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 289 ttttggttaa gaacaacatc tgg 23 <210> 290 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 290 atatggggca gaagggatct 20 <210> 291 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 291 cgcttcgaca tcattgtgtt 20 <210> 292 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 292 tagcagtgcc aggccagag 19 <210> 293 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 293 gaaaagactc tactatcggg agaa 24 <210> 294 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4 protein" <400> 294 ctgttctttg atggggctgt 20 <210> 295 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P2RX4 protein" <400> 295 ttgtgtggga aaagggctac 20 <210> 296 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P2RX4 protein" <400> 296 ttcgtcatga ccaacgtgat 20 <210> 297 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P2RX4 protein" <400> 297 tcagatgcca gctgtactgc 20 <210> 298 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P2RX4 protein" <400> 298 gtggaggatg acacacacgt 20 <210> 299 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P2RX4 protein" <400> 299 tccttcccaa catcaccact 20 <210> 300 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P2RX4 protein" <400> 300 gaaggcaggg aaatttgaca 20 <210> 301 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P2RX4 protein" <400> 301 gggtcttgct agtgagctgg 20 <210> 302 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding P2RX4 protein" <400> 302 ctcctcagag aagcgctgtg ctaaggtgat cgaggaccag acattaaagc gtgattttct 60 <210> 303 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide representing the C Terminus of the sequence according to NP_002551.2" <400> 303 Tyr Arg Glu Lys Lys Tyr Lys Tyr Val Glu Asp Tyr Glu Gln 1 5 10 <210> 304 <211> 3502 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 304 gcaggcttct tcggtgcccg agagggagcg ggtgcccaag ggggtggtcc ctgtggcagg 60 tcccggggtg ggggcgcggc gctccgggaa gagccttccg caggtccccg ccccgtcacg 120 tgggcgccgg ccccggccgc tgcggtcggt ccgctggttg gtcgggcgct tggtccggca 180 gttggtcggt gggccagtgg cccgtcgctc gcttctgggc tctcatgttt gaaggtggga 240 gggacacggg agcggcccgc acacctgagc cgcccggaga ggagcctcgg ccccgtaccc 300 agtaagaaga ggaggaggcc aggcaggcaa aaggagtcat ggcttctgat gctagtcatg 360 cgctggaagc tgccctggag caaatggacg ggatcattgc aggcactaaa acaggtgcag 420 atcttagtga tggtacttgt gagcctggac tggcttcccc ggcctcctac atgaacccct 480 tcccggtgct ccatctcatc gaggacttga ggctggcctt ggagatgctg gagcttcctc 540 aggagagagc agccctcctg agccagatcc ctggcccaac agctgcctac ataaaggaat 600 ggtttgaaga gagcttgtcc caggtaaacc accacagtgc tgctagtaat gaaacctacc 660 aggaacgctt ggcacgtcta gaaggggata aggagtccct catattgcag gtgagtgtcc 720 tcacagacca agtagaagcc cagggagaaa agattcgaga cctggaagtg tgtctggaag 780 gacaccaggt gaaactcaat gctgctgaag agatgcttca acaggagctg ctaagccgca 840 catctcttga gacccagaag ctcgatctga tgactgaagt gtctgagctg aagctcaagc 900 tggttggcat ggagaaggag cagagagagc aggaggagaa gcagagaaaa gcagaggagt 960 tactgcaaga gctcaggcac ctcaaaatca aagtggaaga gttggaaaat gaaaggaatc 1020 agtatgaatg gaagctaaag gccactaagg ctgaagtcgc ccagctgcaa gaacaggtgg 1080 ccctgaaaga tgcagaaatt gagcgtctgc acagccagct ctcccggaca gcagctctcc 1140 acagtgagag tcacacagag agagaccaag aaattcaacg tctgaaaatg gggatggaaa 1200 ctttgctgct tgccaatgaa gataaggacc gtcggataga ggagcttacg gggctgttaa 1260 accagtaccg gaaggtaaag gagattgtga tggtcactca agggccttcg gagagaactc 1320 tctcaatcaa tgaagaagaa ccggagggag gtttcagcaa gtggaacgct acaaataagg 1380 accctgaaga attatttaaa caagagatgc ctccaagatg tagctctcct acagtggggc 1440 cacctccatt gccacagaaa tcactggaaa ccagggctca gaaaaagctc tcttgtagtc 1500 tagaagactt gagaagtgaa tctgtggata agtgtatgga tgggaaccag cccttcccgg 1560 tgttagaacc caaggacagc cctttcttgg cggagcacaa atatcccact ttacctggga 1620 agctttcagg agccacgccc aatggagagg ctgccaaatc tcctcccacc atctgccagc 1680 ctgacgccac ggggagcagc ctgctgaggc tgagagacac agaaagtggc tgggacgaca 1740 ctgctgtggt caatgacctc tcatccacat catcgggcac tgaatcaggt cctcagtctc 1800 ctctgacacc agatggtaaa cggaatccca aaggcattaa gaagttctgg ggaaaaatcc 1860 gaagaactca gtcaggaaat ttctacactg acacgctggg gatggcagag tttcgacgag 1920 gtgggctccg ggcaaccgca gggccaagac tctctaggac cagggactcc aagggacaga 1980 aaagtgacgc caatgccccc tttgcccagt ggagcacaga gcgtgtgtgt gcatggctgg 2040 aggactttgg cctggctcag tatgtgatct ttgccaggca gtgggtatct tctggccaca 2100 ccttattgac agccacccct caggacatgg aaaaggagct aggaattaag cacccactcc 2160 acaggaagaa gcttgtttta gcagtgaaag ccatcaacac caaacaggag gagaagtctg 2220 cactgctaga ccacatttgg gtgacaaggt ggcttgatga tattggctta ccccagtaca 2280 aagaccagtt tcatgaatct agagttgaca gacgaatgct gcaataccta actgtgaacg 2340 atttactctt cttaaaagtc accagccaac tacatcatct cagcatcaaa 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aattcttgat 3240 gttcatcttc agcaccagtg gaaacacatg aacttcgatg caggtccaga gaccatggac 3300 actcccacga ggctcagctc tcaggcaccc cctacacttc agttgaggga aaagctcaag 3360 tgccttaggc ccgtggacca cagtcttggc tgagatcaaa gggatgagca acagggactt 3420 ctgccacagt gacaatggaa ttgtgttgtg ccttacttca gaggtggtct cttctttctt 3480 gtaataaaag caatatttat gc 3502 <210> 305 <211> 876 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 305 Met Ala Ser Asp Ala Ser His Ala Leu Glu Ala Ala Leu Glu Gln Met 1 5 10 15 Asp Gly Ile Ile Ala Gly Thr Lys Thr Gly Ala Asp Leu Ser Asp Gly 20 25 30 Thr Cys Glu Pro Gly Leu Ala Ser Pro Ala Ser Tyr Met Asn Pro Phe 35 40 45 Pro Val Leu His Leu Ile Glu Asp Leu Arg Leu Ala Leu Glu Met Leu 50 55 60 Glu Leu Pro Gln Glu Arg Ala Ala Leu Leu Ser Gln Ile Pro Gly Pro 65 70 75 80 Thr Ala Ala Tyr Ile Lys Glu Trp Phe Glu Glu Ser Leu Ser Gln Val 85 90 95 Asn His His Ser Ala Ala Ser Asn Glu Thr Tyr Gln Glu Arg Leu Ala 100 105 110 Arg Leu Glu Gly Asp Lys Glu Ser Leu Ile Leu Gln Val Ser Val Leu 115 120 125 Thr Asp Gln Val 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Asp Ala Asn Ala Pro Phe Ala Gln Trp Ser Thr 545 550 555 560 Glu Arg Val Cys Ala Trp Leu Glu Asp Phe Gly Leu Ala Gln Tyr Val 565 570 575 Ile Phe Ala Arg Gln Trp Val Ser Ser Gly His Thr Leu Leu Thr Ala 580 585 590 Thr Pro Gln Asp Met Glu Lys Glu Leu Gly Ile Lys His Pro Leu His 595 600 605 Arg Lys Lys Leu Val Leu Ala Val Lys Ala Ile Asn Thr Lys Gln Glu 610 615 620 Glu Lys Ser Ala Leu Leu Asp His Ile Trp Val Thr Arg Trp Leu Asp 625 630 635 640 Asp Ile Gly Leu Pro Gln Tyr Lys Asp Gln Phe His Glu Ser Arg Val 645 650 655 Asp Arg Arg Met Leu Gln Tyr Leu Thr Val Asn Asp Leu Leu Phe Leu 660 665 670 Lys Val Thr Ser Gln Leu His His Leu Ser Ile Lys Cys Ala Ile His 675 680 685 Val Leu His Val Asn Lys Phe Asn Pro His Cys Leu His Arg Arg Pro 690 695 700 Ala Asp Glu Ser Asn Leu Ser Pro Ser Glu Val Val Gln Trp Ser Asn 705 710 715 720 His Arg Val Met Glu Trp Leu Arg Ser Val Asp Leu Ala Glu Tyr Ala 725 730 735 Pro Asn Leu Arg Gly Ser Gly Val His Gly Gly Leu Ile Ile Leu Glu 740 745 750 Pro Arg Phe Thr Gly Asp Thr Leu Ala Met Leu Leu Asn Ile Pro Pro 755 760 765 Gln Lys Thr Leu Leu Arg Arg His Leu Thr Thr Lys Phe Asn Ala Leu 770 775 780 Ile Gly Pro Glu Ala Glu Gln Glu Lys Arg Glu Lys Met Ala Ser Pro 785 790 795 800 Ala Tyr Thr Pro Leu Thr Thr Thr Ala Lys Val Arg Pro Arg Lys Leu 805 810 815 Gly Phe Ser His Phe Gly Asn Ile Arg Lys Lys Lys Phe Asp Glu Ser 820 825 830 Thr Asp Tyr Ile Cys Pro Met Glu Pro Ser Asp Gly Val Ser Asp Ser 835 840 845 His Arg Val Tyr Ser Gly Tyr Arg Gly Leu Ser Pro Leu Asp Ala Pro 850 855 860 Glu Leu Asp Gly Leu Asp Gln Val Gly Gln Ile Ser 865 870 875 <210> 306 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 306 gctagtcatg cgctggaag 19 <210> 307 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 307 gaagctccag catctccaag 20 <210> 308 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: orward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 308 cccaggtaaa ccaccacagt 20 <210> 309 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 309 ctggtgtcct tccagacaca 20 <210> 310 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 310 tgtgtctgga aggacaccag 20 <210> 311 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 311 tcctcctgct ctctctgctc 20 <210> 312 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 312 aagagctcag gcacctcaaa 20 <210> 313 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 313 ctcactgtgg agagctgctg 20 <210> 314 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 314 aaactttgct gcttgccaat 20 <210> 315 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 315 ttgagtgacc atcacaatct cc 22 <210> 316 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 316 tctctcaatc aatgaagaag aacc 24 <210> 317 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 317 tccagtgatt tctgtggcaa t 21 <210> 318 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 318 gcctccaaga tgtagctctc c 21 <210> 319 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 319 tccacagatt cacttctcaa gtc 23 <210> 320 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 320 cggagcacaa atatcccact 20 <210> 321 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 321 ctttgggatt ccgtttacca 20 <210> 322 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 322 tggtaaacgg aatcccaaag 20 <210> 323 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 323 ttggagtccc tggtcctaga 20 <210> 324 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 324 tctaggacca gggactccaa 20 <210> 325 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 325 gggtggctgt caataaggtg 20 <210> 326 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 326 caggcactaa aacaggtgca 20 <210> 327 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 327 aggggataag gagtccctca 20 <210> 328 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 328 ttgagaccca gaagctcgat 20 <210> 329 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 329 gaaattgagc gtctgcacag 20 <210> 330 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 330 ttacggggct gttaaaccag 20 <210> 331 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 331 cagcaagtgg aacgctacaa 20 <210> 332 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 332 tgccacagaa atcactggaa 20 <210> 333 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 333 acacagaaag tggctgggac 20 <210> 334 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 334 ttctacactg acacgctggg 20 <210> 335 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 335 ggcctggctc agtatgtgat 20 <210> 336 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPFIBP2 protein" <400> 336 agatcaaagg gatgagcaac agggacttct gccacagtga caatggaatt gtgttgtgcc 60 <210> 337 <211> 2326 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 337 gtgaaaagag gactctcagg ggctcacagg ggctctcact gctggttggc cctgccctcc 60 cttccccctc agcagggtgc ccggaagctg gaaccttgtt atctgggtaa ttagtttcag 120 accctgcact gaggccggcc aggtctcggg gctgcctccc ataggttgtg caccctgacc 180 ccgagaggga ggcgaggcgc tgcttgtcga cagctagagg ctggcctggg gagcaggttt 240 ggggtgccct cccacactgc cctccctgcc ccggcccatg ccccccaggg ctgcctgggc 300 ctggttattg tgtggggcct cctgacccag ccaagggcac gaagctctgg gaaggggatg 360 cccccgaggg tgccagtcca gctagctgcc ccacccctca ggcccagcct ggcccccaag 420 ctccccactc tggtgccccg agcagccctg tgggcaagca gccgccgcca tggccgagca 480 cctggagctg ctggcagaga tgcccatggt gggcaggatg agcacacagg agcggctgaa 540 gcatgcccag aagcggcgcg cccagcaggt gaagatgtgg gcccaggctg agaaggaggc 600 ccagggcaag aagggtcctg gggagcgtcc ccggaaggag gcagccagcc aagggctcct 660 gaagcaggtc ctcttccctc ccagtgttgt ccttctggag gccgctgccc gaaatgacct 720 ggaagaagtc cgccagttcc ttgggagtgg ggtcagccct gacttggcca acgaggacgg 780 cctgacggcc ctgcaccagt gctgcattga tgatttccga gagatggtgc agcagctcct 840 ggaggctggg gccaacatca atgcctgtga cagtgagtgc tggacgcctc tgcatgctgc 900 ggccacctgc ggccacctgc acctggtgga gctgctcatc gccagtggcg ccaatctcct 960 ggcggtcaac accgacggga acatgcccta tgacctgtgt gatgatgagc agacgctgga 1020 ctgcctggag actgccatgg ccgaccgtgg catcacccag gacagcatcg aggccgcccg 1080 ggccgtgcca gaactgcgca tgctggacga catccggagc cggctgcagg ccggggcaga 1140 cctccatgcc cccctggacc acggggccac gctgctgcac gtcgcagccg ccaacgggtt 1200 cagcgaggcg gctgccctgc tgctggaaca ccgagccagc ctgagcgcta aggaccaaga 1260 cggctgggag ccgctgcacg ccgcggccta ctggggccag gtgcccctgg tggagctgct 1320 cgtggcgcac ggggccgacc tgaacgcaaa gtccctgatg gacgagacgc cccttgatgt 1380 gtgcggggac gaggaggtgc gggccaagct gctggagctg aagcacaagc acgacgccct 1440 cctgcgcgcc cagagccgcc agcgctcctt gctgcgccgc cgcacctcca gcgccggcag 1500 ccgcgggaag gtggtgaggc gggtgagcct aacccagcgc accgacctgt accgcaagca 1560 gcacgcccag gaggccatcg tgtggcaaca gccgccgccc accagcccgg agccgcccga 1620 ggacaacgat gaccgccaga caggcgcaga gctcaggccg ccgcccccgg aggaggacaa 1680 ccccgaagtg gtcaggccgc acaatggccg agtagggggc tccccagtgc ggcatctata 1740 ctccaagcga ctagaccgga gtgtctccta ccagctgagc cccctggaca gcaccacccc 1800 ccacaccctg gtccacgaca aggcccacca caccctggct gacctgaagc gccagcgagc 1860 tgctgccaag ctgcagcgac ccccacctga ggggcccgag agccctgaga cagctgagcc 1920 tggcctgcct ggtgacacgg tgacccccca gcctgactgt ggcttcaggg caggcgggga 1980 cccacccctg ctcaagctca cagccccggc ggtggaggct cccgtggaga ggaggccgtg 2040 ctgcctgctc atgtgaggct gttgctcagc atgcaggggc cctgtcgcgg gcacagccca 2100 aggctgcctc cccacggtgc gtgccctggt gctgcgggtg cagcacggaa accccggctt 2160 ctactgtaca ggacactggc ccctctcagg tcagaagaca tgcctggagg gatgtctggc 2220 tgcaaagact atttttatcc tgcaactctt gataaagggc tgttttgcca tggaaaaaaa 2280 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 2326 <210> 338 <211> 528 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 338 Met Ala Glu His Leu Glu Leu Leu Ala Glu Met Pro Met Val Gly Arg 1 5 10 15 Met Ser Thr Gln Glu Arg Leu Lys His Ala Gln Lys Arg Arg Ala Gln 20 25 30 Gln Val Lys Met Trp Ala Gln Ala Glu Lys Glu Ala Gln Gly Lys Lys 35 40 45 Gly Pro Gly Glu Arg Pro Arg Lys Glu Ala Ala Ser Gln Gly Leu Leu 50 55 60 Lys Gln Val Leu Phe Pro Pro Ser Val Val Leu Leu Glu Ala Ala Ala 65 70 75 80 Arg Asn Asp Leu Glu Glu Val Arg Gln Phe Leu Gly Ser Gly Val Ser 85 90 95 Pro Asp Leu Ala Asn Glu Asp Gly Leu Thr Ala Leu His Gln Cys Cys 100 105 110 Ile Asp Asp Phe Arg Glu Met Val Gln Gln Leu Leu Glu Ala Gly Ala 115 120 125 Asn Ile Asn Ala Cys Asp Ser Glu Cys Trp Thr Pro Leu His Ala Ala 130 135 140 Ala Thr Cys Gly His Leu His Leu Val Glu Leu Leu Ile Ala Ser Gly 145 150 155 160 Ala Asn Leu Leu Ala Val Asn Thr Asp Gly Asn Met Pro Tyr Asp Leu 165 170 175 Cys Asp Asp Glu Gln Thr Leu Asp Cys Leu Glu Thr Ala Met Ala 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primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 340 gccgtcaggc cgtcctcgtt g 21 <210> 341 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 341 gctgcccgaa atgacctgg 19 <210> 342 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 342 cggaaatcat caatgcagc 19 <210> 343 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 343 gacgcctctg catgctgcgg 20 <210> 344 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> R/note="Description of Artificial Sequence: everse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 344 cacaggtcat agggcatgtt c 21 <210> 345 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 345 gatgagcaga cgctggactg 20 <210> 346 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 346 ctccggatgt cgtccagc 18 <210> 347 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 347 caggccgggg cagacctc 18 <210> 348 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 348 ggctcggtgt tccagcagca g 21 <210> 349 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 349 gggagccgct gcacgcc 17 <210> 350 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 350 cccgcacctc ctcgtccc 18 <210> 351 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 351 ctgcgcgccc agagccgc 18 <210> 352 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 352 gcgtgctgct tgcggtac 18 <210> 353 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 353 gccagacagg cgcagagctc 20 <210> 354 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 354 ctactcggcc attgtgcg 18 <210> 355 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 355 tctactgtac aggacactgg cccctctcag gtcagaagac atgcctggag ggatgtctgg 60 ctgcaaagac tatttttatc c 81 <210> 356 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 356 ctgacggccc tgcaccagtg ctgcattgat gatttcc 37 <210> 357 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 357 gactgccatg gccgaccgtg gcatcaccca g 31 <210> 358 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 358 gctcgtggcg cacggggccg acctgaacgc 30 <210> 359 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding PPP1R16A protein" <400> 359 gcgccggcag ccgcgggaag gtggtgagg 29 <210> 360 <211> 1539 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 360 gaattcgggg ggagggggca gtgtcctccg agccaggaca ggcatgttgt tgggactggc 60 ggccatggag ctgaaggtgt gggtggatgg catccagcgt gtggtctgtg gggtctcaga 120 gcagaccacc tgccaggaag tggtcatcgc actagcccaa gcaataggcc agactggccg 180 ctttgtgctt gtgcagcggc ttcgggagaa ggagcggcag ttgctgccac aagagtgtcc 240 agtgggcgcc caggccacct gcggacagtt tgccagcgat gtccagtttg tcctgaggcg 300 cacagggccc agcctagctg ggaggccctc ctcagacagc tgtccacccc cggaacgctg 360 cctaattcgt gccagcctcc ctgtaaagcc acgggctgcg ctgggctgtg agccccgcaa 420 aacactgacc cccgagccag cccccagcct ctcacgccct gggcctgcgg cccctgtgac 480 acccacacca ggctgctgca cagacctgcg gggcctggag ctcagggtgc agaggaatgc 540 tgaggagctg ggccatgagg ccttctggga gcaagagctg cgccgggagc aggcccggga 600 gcgagaggga caggcacgcc tgcaggcact aagtgcggcc actgctgagc atgccgcccg 660 gctgcaggcc ctggacgctc aggcccgtgc cctggaggct gagctgcagc tggcagcgga 720 ggcccctggg cccccctcac ctatggcatc tgccactgag cgcctgcacc aggacctggc 780 tgttcaggag cggcagagtg cggaggtgca gggcagcctg gctctggtga gccgggccct 840 ggaggcagca gagcgagcct tgcaggctca ggctcaggag ctggaggagc tgaaccgaga 900 gctccgtcag tgcaacctgc agcagttcat ccagcagacc ggggctgcgc tgccaccgcc 960 cccacggcct gacaggggcc ctcctggcac tcagggccct ctgcctccag ccagagagga 1020 gtccctcctg ggcgctccct ctgagtccca tgctggtgcc cagcctaggc cccgaggtgg 1080 cccccatgac gcagaactcc tggaggtagc agcagctcct gccccagagt ggtgtcctct 1140 ggcagcccag ccccaggctc tgtgacagcc tagtgagggc tgcaagacca tcctgcccgg 1200 accacagaag gagagttggc ggtcacagag ggctcctctg ccaggcagtg ggaagccctg 1260 ggtttggcct caggagctgg gggtgcagtg ggggactgcc ctagtccttg ccaggtcgcc 1320 cagcaccctg gagaagcatg gggcgtagcc agctcggaac ttgccaggcc ccaaaggcca 1380 cgactgcctg ttggggacag gagatgcatg gacagtgtgc tcaagctgtg ggcatgtgct 1440 tgcctgcggg agaggtcctt cactgtgtgt acacagcaag agcatgtgtg tgccacttcc 1500 cctaccccaa cgtgaaaacc tcaataaact gcccgaagc 1539 <210> 361 <211> 373 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 361 Met Leu Leu Gly Leu Ala Ala Met Glu Leu Lys Val Trp Val Asp Gly 1 5 10 15 Ile Gln Arg Val Val Cys Gly Val Ser Glu Gln Thr Thr Cys Gln Glu 20 25 30 Val Val Ile Ala Leu Ala Gln Ala Ile Gly Gln Thr 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RASSF7 protein" <400> 363 gccgctgcac aagcaca 17 <210> 364 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7 protein" <400> 364 catggagctg aaggtg 16 <210> 365 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7 protein" <400> 365 ctcaggacaa actggac 17 <210> 366 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7 protein" <400> 366 gccactgagc gcctgc 16 <210> 367 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7 protein" <400> 367 gtctgctgga tgaactg 17 <210> 368 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7 protein" <400> 368 cagcagagcg agccttgcag 20 <210> 369 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7 protein" <400> 369 ctgagtgcca ggagggc 17 <210> 370 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7 protein" <400> 370 cacggcctga caggggcc 18 <210> 371 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7 protein" <400> 371 gcctaggctg ggcac 15 <210> 372 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7 protein" <400> 372 ctctgagtcc catgctgg 18 <210> 373 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7 protein" <400> 373 gacaccactc tggggc 16 <210> 374 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7 protein" <400> 374 tgcccagcct aggccc 16 <210> 375 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7 protein" <400> 375 gccagaggac accactc 17 <210> 376 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding RASSF7 protein" <400> 376 gagaggtcct tcactgtgtg tacacagcaa gagcatgtgt gtgccacttc 50 <210> 377 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding RASSF7 protein" <400> 377 agtgtcctcc gagccaggac aggcatgttg ttgggactgg cggccatgga g 51 <210> 378 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding RASSF7 protein" <400> 378 gagccgggcc ctggaggcag cagagcgagc cttgcaggct caggctcagg agctg 55 <210> 379 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding RASSF7 protein" <400> 379 cggcctgaca ggggccctcc tggcactcag ggccctctgc ctccagccag agaggag 57 <210> 380 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding RASSF7 protein" <400> 380 gaggagctgg gccatgaggc cttctgggag caagagctgc gccgggagca ggcccgggag 60 <210> 381 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Epitope of RASSF7" <400> 381 Cys Thr Asp Leu Arg Gly Leu Glu Leu Arg Val Gln Arg Asn 1 5 10 <210> 382 <211> 1237 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 382 cgattcaggg gagggagcaa ctggagcctc aggccctcca gagtagtctg cctgaccacc 60 ctggagccca cagaagccca ggacgtctcc cgcgaagcct ccccgtgtgt ggctgaggat 120 ggctgagcag cagggccggg agcttgaggc tgagtgcccc gtctgctgga accccttcaa 180 caacacgttc cataccccca aaatgctgga ttgctgccac tccttctgcg tggaatgtct 240 ggcccacctc agccttgtga ctccagcccg gcgccgcctg ctgtgcccac tctgtcgcca 300 gcccacagtg ctggcctcag ggcagcctgt cactgacttg cccacggaca ctgccatgct 360 cgccctgctc cgcctggagc cccaccatgt catcctggaa ggccatcagc tgtgcctcaa 420 ggaccagccc aagagccgct acttcctgcg ccagcctcaa gtctacacgc tggaccttgg 480 cccccagcct gggggccaga ctgggccgcc cccagacacg gcctctgcca ccgtgtctac 540 gcccatcctc atccccagcc accactcttt gagggagtgt ttccgcaacc ctcagttccg 600 catctttgcc tacctgatgg ccgtcatcct cagtgtcact ctgttgctca tattctccat 660 cttttggacc aagcagttcc tttggggtgt ggggtgagtg ctgttcccag acaagaaacc 720 aaaccttttt cggttgctgc tgggtatggt gactacggag cctcatttgg tattgtcttc 780 ctttgtagtg ttgtttattt tacaatccag ggattgttca ggccatgtgt ttgcttctgg 840 gaacaatttt aaaaaaaaac aaaaaaacga aaagcttgaa ggactgggag atgtggagcg 900 acctccgggt gtgagtgtgg cgtcatggaa gggcagagaa gcggttctga ccacagagct 960 ccacagcaag ttgtgccaaa gggctgcaca gtggtatcca ggaacctgac tagcccaaat 1020 agcaagttgc atttctcact ggagctgctt caaaatcagt gcatattttt ttgagttgct 1080 cttttactat gggttgctaa aaaaaaaaaa aaaattggga agtgagcttc aattctgtgg 1140 gtaaatgtgt gtttgtttct ctttgaatgt cttgccactg gttgcagtaa aagtgttctg 1200 tattcattaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaa 1237 <210> 383 <211> 192 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 383 Met Ala Glu Gln Gln Gly Arg Glu Leu Glu Ala Glu Cys Pro Val Cys 1 5 10 15 Trp Asn Pro Phe Asn Asn Thr Phe His Thr Pro Lys Met Leu Asp Cys 20 25 30 Cys His Ser Phe Cys Val Glu Cys Leu Ala His Leu Ser Leu Val Thr 35 40 45 Pro Ala Arg Arg Arg Leu Leu Cys Pro Leu Cys Arg Gln Pro Thr Val 50 55 60 Leu Ala Ser Gly Gln Pro Val Thr Asp Leu Pro Thr Asp Thr Ala Met 65 70 75 80 Leu Ala Leu Leu Arg Leu Glu Pro His His Val Ile Leu Glu Gly His 85 90 95 Gln Leu Cys Leu Lys Asp Gln Pro Lys Ser Arg Tyr Phe Leu Arg Gln 100 105 110 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Asp Leu Gly Pro Gln Pro Gly Gly Gln Thr 115 120 125 Gly Pro Pro Pro Asp Thr Ala Ser Ala Thr Val Ser Thr Pro Ile Leu 130 135 140 Ile Pro Ser His His Ser Leu Arg Glu Cys Phe Arg Asn Pro Gln Phe 145 150 155 160 Arg Ile Phe Ala Tyr Leu Met Ala Val Ile Leu Ser Val Thr Leu Leu 165 170 175 Leu Ile Phe Ser Ile Phe Trp Thr Lys Gln Phe Leu Trp Gly Val Gly 180 185 190 <210> 384 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 384 gagaagctgg gctggag 17 <210> 385 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 385 cagccacaca cgggga 16 <210> 386 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 386 cagctgtgtg ctaagaacaa ag 22 <210> 387 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 387 gccctgctgc tcagccatc 19 <210> 388 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 388 gcagaaggca gcgaggac 18 <210> 389 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 389 ggcagcaatc cagcattttg 20 <210> 390 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 390 ctgcgtggaa tgtctggcc 19 <210> 391 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 391 caagtcagtg acaggctgc 19 <210> 392 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 392 gtctacacgc tggaccttg 19 <210> 393 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 393 gatgcggaac tgagggttg 19 <210> 394 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 394 ctacctgatg gccgtcatc 19 <210> 395 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 395 ccagcagcaa ccgaaaaag 19 <210> 396 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 396 catgcgtgca gggctgca 18 <210> 397 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein <400> 397 gtgctgctct cccaggg 17 <210> 398 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 398 ccgtggaatc gattcccag 19 <210> 399 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding RNF183 protein" <400> 399 ctgtttctca tatgggtcat tcg 23 <210> 400 <211> 41 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding RNF183 protein" <400> 400 atggctgagc agcagggccg ggagcttgag gctgagtgcc c 41 <210> 401 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding RNF183 protein" <400> 401 gcccacggac actgccatgc tcgccctgct cc 32 <210> 402 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding RNF183 protein" <400> 402 ggaccagccc aagagccgct acttcctgcg ccagcct 37 <210> 403 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding RNF183 protein" <400> 403 cgctggacct tggcccccag cctgggggcc ag 32 <210> 404 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding RNF183 protein" <400> 404 gttcctttgg ggtgtggggt gagtgctg 28 <210> 405 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding RNF183 protein" <400> 405 cagtggtatc caggaacctg actagcccaa atagcaagtt gcatttctca ctggagctgc 60 <210> 406 <211> 1413 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 406 gcttccggcg gaagcggcct caacaaggga aactttattg ttcccgtggg gcagtcgagg 60 atgtcggtga attacgcggc ggggctgtcg ccgtacgcgg acaagggcaa gtgcggcctc 120 ccggagatct tcgacccccc ggaggagctg gagcggaagg tgtgggaact ggcgaggctg 180 gtctggcagt cttccagtgt ggtgttccac acgggtgccg gcatcagcac tgcctctggc 240 atccccgact tcagggacaa actggcagag ctccacggga acatgtttgt ggaagaatgt 300 gccaagtgta agacgcagta cgtccgagac acagtcgtgg gcaccatggg cctgaaggcc 360 acgggccggc tctgcaccgt ggctaaggca agggggctgc gagcctgcag gggagagctg 420 agggacacca tcctagactg ggaggactcc ctgcccgacc gggacctggc actcgccgat 480 gaggccagca gatccggccc agcgggaacc tgccgctggc taccaagcgc cggggaggcc 540 gcctggtcat cgtcaacctg cagcccacca agcacgaccg ccatgctgac ctccgcatcc 600 atggctacgt tgacgaggtc atgacccggc tcatgaagca cctggggctg gagatccccg 660 cctgggacgg cccccgtgtg ctggagaggg cgctgccacc cctgccccgc ccgcccaccc 720 ccaagctgga gcccaaggag gaatctccca cccggatcaa cggctctatc cccgccggcc 780 ccaagcagga gccctgcgcc cagcacaacg gctcagagcc cgccagcccc aaacgggagc 840 ggcccaccag ccctgccccc cacagacccc ccaaaagggt gaaggccaag gcggtcccca 900 gctgaccagg gtgcttgggg agggtggggc tttttgtaga aactgtggat tctttttctc 960 tcgtggtctc actttgttac ttgtttctgt ccccgggagc ctcagggctc tgagagctgt 1020 gctccaggcc aggggttaca cctgccctcc gtggtccctc cctgggctcc aggggcctct 1080 ggtgcggttc cgggaagaag ccacacccca gaggtgacag gtgagcccct gccacacccc 1140 agcctctgac ttgctgtgtt gtccagaggt gaggctgggc cctccctggt ctccagctta 1200 aacaggagtg aactccctct gtccccaggg cctcccttct gggcccccta cagcccaccc 1260 tacccctcct ccatgggccc tgcaggaggg gagacccacc ttgaagtggg ggatcagtag 1320 aggcttgcac tgcctttggg gctggaggga gacgtgggtc caccaggctt ctggaaaagt 1380 cctcaatgca ataaaaacaa tttctttctt gca 1413 <210> 407 <211> 187 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 407 Met Ser Val Asn Tyr Ala Ala Gly Leu Ser Pro Tyr Ala Asp Lys Gly 1 5 10 15 Lys Cys Gly Leu Pro Glu Ile Phe Asp Pro Pro Glu Glu Leu Glu Arg 20 25 30 Lys Val Trp Glu Leu Ala Arg Leu Val Trp Gln Ser Ser Ser Val Val 35 40 45 Phe His Thr Gly Ala Gly Ile Ser Thr Ala Ser Gly Ile Pro Asp Phe 50 55 60 Arg Asp Lys Leu Ala Glu Leu His Gly Asn Met Phe Val Glu Glu Cys 65 70 75 80 Ala Lys Cys Lys Thr Gln Tyr Val Arg Asp Thr Val Val Gly Thr Met 85 90 95 Gly Leu Lys Ala Thr Gly Arg Leu Cys Thr Val Ala Lys Ala Arg Gly 100 105 110 Leu Arg Ala Cys Arg Gly Glu Leu Arg Asp Thr Ile Leu Asp Trp Glu 115 120 125 Asp Ser Leu Pro Asp Arg Asp Leu Ala Leu Ala Asp Glu Ala Ser Arg 130 135 140 Ser Gly Pro Ala Gly Thr Cys Arg Trp Leu Pro Ser Ala Gly Glu Ala 145 150 155 160 Ala Trp Ser Ser Ser Thr Cys Ser Pro Pro Ser Thr Thr Ala Met Leu 165 170 175 Thr Ser Ala Ser Met Ala Thr Leu Thr Arg Ser 180 185 <210> 408 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein <400> 408 ttgtggaaga atgtgccaag 20 <210> 409 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein" <400> 409 ccttagccac ggtgcagag 19 <210> 410 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein" <400> 410 tcttccagtg tggtgttcca 20 <210> 411 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein" <400> 411 ttggcacatt cttccacaaa 20 <210> 412 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein" <400> 412 agctgaggga caccatccta 20 <210> 413 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein" <400> 413 gcaggttgac gatgaccag 19 <210> 414 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein" <400> 414 gcttcctggt cagccaga 18 <210> 415 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein" <400> 415 atgtacccag cgtgatggac 20 <210> 416 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein" <400> 416 gcttcctggt cagccaga 18 <210> 417 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein" <400> 417 ctaggatggt gtccctcagc 20 <210> 418 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein" <400> 418 gagagctgag ggacaccatc 20 <210> 419 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein" <400> 419 gtacccagcg tgatggacag 20 <210> 420 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein" <400> 420 aggatgtcgg tgaattacgc 20 <210> 421 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SIRT6 protein" <400> 421 aaaggtggtg tcgaacttgg 20 <210> 422 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding SIRT6 protein" <400> 422 tgtaagacgc agtacgtccg 20 <210> 423 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding SIRT6 protein" <400> 423 gacttcaggg acaaactggc 20 <210> 424 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding SIRT6 protein" <400> 424 actgggagga ctccctgc 18 <210> 425 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding SIRT6 protein" <400> 425 tgtaagacgc agtacgtccg 20 <210> 426 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding SIRT6 protein" <400> 426 tgtaagacgc agtacgtccg 20 <210> 427 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding SIRT6 protein" <400> 427 tagactggga ggactccctg 20 <210> 428 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding SIRT6 protein" <400> 428 gagtctggac catggaggag 20 <210> 429 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding SIRT6 protein" <400> 429 gaagtggggg atcagtagag gcttgcactg cctttggggc tggagggaga 50 <210> 430 <211> 2859 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 430 atgaacctgt gtggcctcat gcccatcttc cccgctcccc tcgaccaggt ggctgacatg 60 gaggagctga ccatctggga acagcacacg gccacactgt ccaaggaccc ccgccggggc 120 tttggcattg cgatctctgg aggccgagac cggcccggtg gatccatggt tgtatctgac 180 gtggtacctg gagggccggc ggagggcagg ctacagacag gcgaccacat cgtcatggtg 240 aacggggttt ccatggagaa tgccacctcc gcgtttgcca ttcagatact caagacctgc 300 accaagatgg ccaacatcac agtgaaacgt ccccggagga tccacctgcc cgccaccaaa 360 gccagcccct ccagcccagg gcgccaggac tcggatgaag acgatgggcc ccagcgggtg 420 gaggaggtgg accagggccg gggctatgac ggcgactcat ccagtggctc cggccgctcc 480 tgggacgagc gctcccgccg gccgaggcct ggtcgccggg gccgggccgg cagccatggg 540 cgtaggagcc caggtggtgg ctctgaggcc aacgggctgg ccctggtgtc cggctttaag 600 cggctgccac ggcaggacgt gcagatgaag cctgtgaagt cagtgctggt gaagaggaga 660 gacagcgaag agtttggcgt caagctgggc agtcagatct tcatcaagca cattacagat 720 tcgggcctgg ctgcccggca ccgtgggctg caggaaggag atctcattct acagatcaac 780 ggggtgtcta gccagaacct gtcactgaac gacacccggc gactgattga gaagtcagaa 840 gggaagctaa gcctgctggt gctgagagat cgtgggcagt tcctggtgaa cattccgcct 900 gctgtcagtg acagcgacag ctcgccattg gaggaaggcg tgaccatggc tgatgagatg 960 tcctctcccc ctgcagacat ctcggacctc gcctcggagc tatcgcaggc accaccatcc 1020 cacatcccac caccaccccg gcatgctcag cggagccccg aggccagcca gaccgactct 1080 cccgtggaga gtccccggct tcggcgggaa agttcagtag attccagaac catctcggaa 1140 ccagatgagc aacggtcaga gttgcccagg gaaagcagct atgacatcta cagagtgccc 1200 agcagtcaga gcatggagga tcgtgggtac agccccgaca cgcgtgtggt ccgcttcctc 1260 aagggcaaga gcatcgggct gcggctggca gggggcaatg acgtgggcat cttcgtgtcc 1320 ggggtgcagg cgggcagccc ggccgacggg cagggcatcc aggagggaga tcagattctg 1380 caggtgaatg acgtgccatt ccagaacctg acacgggagg aggcagtgca gttcctgctg 1440 gggctgccac caggcgagga gatggagctg gtgacgcaga ggaagcagga cattttctgg 1500 aaaatggtgc agtcccgcgt gggtgactcc ttctacatcc gcactcactt tgagctggag 1560 cccagtccac cgtctggcct gggcttcacc cgtggcgacg tcttccacgt gctggacacg 1620 ctgcaccccg gccccgggca gagccacgca cgaggaggcc actggctggc ggtgcgcatg 1680 ggtcgtgacc tgcgggagca agagcggggc atcattccca accagagcag ggcggagcag 1740 ctggccagcc tggaagctgc ccagagggcc gtgggagtcg ggcccggctc ctccgcgggc 1800 tccaatgctc gggccgagtt ctggcggctg cggggtcttc gtcgaggagc caagaagacc 1860 actcagcgga gccgtgagga cctctcagct ctgacccgac agggccgcta cccgccctac 1920 gaacgagtgg tgttgcgaga agccagtttc aagcgcccgg tagtgatcct gggacccgtg 1980 gccgacattg ctatgcagaa gttgactgct gagatgcctg accagtttga aatcgcagag 2040 actgtgtcca ggaccgacag cccctccaag atcatcaaac tagacaccgt gcgggtgatt 2100 gcagaaaaag acaagcatgc gctcctggat gtgaccccct ccgccatcga gcgcctcaac 2160 tatgtgcagt actaccccat tgtggtcttc ttcatccccg agagccggcc ggccctcaag 2220 gcactgcgcc agtggctggc gcctgcctcc cgccgcagca cccgtcgcct ctacgcacaa 2280 gcccagaagc tgcgaaaaca cagcagccac ctcttcacag ccaccatccc tctgaatggc 2340 acgagtgaca cctggtacca ggagctcaag gccatcattc gagagcagca gacgcggccc 2400 atctggacgg cggaagatca gctggatggc tccttggagg acaacctaga cctccctcac 2460 cacggcctgg ccgacagctc cgctgacctc agctgcgaca gccgcgttaa cagcgactac 2520 gagacggacg gcgagggcgg cgcgtacacg gatggcgagg gctacacaga cggcgagggg 2580 gggccctaca cggatgtgga tgatgagccc ccggctccag ccctggcccg gtcctcggag 2640 cccgtgcagg cagatgagtc ccagagcccg agggatcgtg ggagaatctc ggctcatcag 2700 ggggcccagg tggacagccg ccacccccag ggacagtggc gacaggacag catgcgaacc 2760 tatgaacggg aagccctgaa gaaaaagttt atgcgagtac atgatgcgga gtcctccgat 2820 gaagacggct atgactgggg tccggccact gacctgtga 2859 <210> 431 <211> 952 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 431 Met Asn Leu Cys Gly Leu Met Pro Ile Phe Pro Ala Pro Leu Asp Gln 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/note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding TJP3 protein" <400> 438 gcaggacgtg cagatgaagc 20 <210> 439 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding TJP3 protein" <400> 439 cccgaatctg taatgtgctt g 21 <210> 440 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding TJP3 protein" <400> 440 gtgggctgca ggaaggagat c 21 <210> 441 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding TJP3 protein" <400> 441 gaactgccca cgatctctca gc 22 <210> 442 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding TJP3 protein" <400> 442 gatcgtgggc agttcctgg 19 <210> 443 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding TJP3 protein" <400> 443 gatgtctgca gggggagagg 20 <210> 444 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding TJP3 protein" <400> 444 caccccggca tgctcagcg 19 <210> 445 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding TJP3 protein" <400> 445 ccgagatggt tctggaatc 19 <210> 446 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding TJP3 protein" <400> 446 gagtccccgg cttcggcgg 19 <210> 447 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding TJP3 protein" <400> 447 cgatcctcca tgctctgact g 21 <210> 448 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding TJP3 protein" <400> 448 gtgcaggcgg gcagcccg 18 <210> 449 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding TJP3 protein" <400> 449 gtcctgcttc ctctgcgtc 19 <210> 450 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding TJP3 protein" <400> 450 cgagagcagc agacgcggcc 20 <210> 451 <211> 19 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TJP3 protein" <400> 454 accaagatgg ccaacatcac agtgaaacgt ccccggagga tccacctgcc cgcc 54 <210> 455 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding TJP3 protein" <400> 455 cagtgacagc gacagctcgc cattggagga aggcgtgacc atggctgatg agat 54 <210> 456 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding TJP3 protein" <400> 456 cgagtggtgt tgcgagaagc cagtttcaag cgcccggtag tgatcctggg accc 54 <210> 457 <211> 85 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Partial recombinant amino acid sequence of TJP3" <400> 457 Asp Glu Pro Pro Ala Pro Ala Leu Ala Arg Ser Ser Glu Pro Val Gln 1 5 10 15 Ala Asp Glu Ser Gln Ser Pro Arg Asp Arg Gly Arg Ile Ser Ala His 20 25 30 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<221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 465 gtgctggcag tagcggtag 19 <210> 466 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 466 ggcctaacaa ccgctcct 18 <210> 467 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 467 cgacacagga aggtcccata 20 <210> 468 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 468 tatgggacct tcctgtgtcg 20 <210> 469 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 469 gatgcagcgg tactgacaga 20 <210> 470 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 470 gtcagtaccg ctgcatcaac 20 <210> 471 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 471 cgcaccagac tcacactcat 20 <210> 472 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 472 gtggagccct acatccaggt 20 <210> 473 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 473 tccgaggtga tggtcatgta 20 <210> 474 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 474 ttcatccatt gtgcaccgct acatgaccat cacctcggag cggagcgtgc 50 <210> 475 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 475 gaagagcccg acagctacac 20 <210> 476 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 476 caggcaagtt atggcagtcc 20 <210> 477 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 477 cctgatggtt accgcaagat 20 <210> 478 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 478 gtgaacgagt gtgacatggg 20 <210> 479 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 479 atggcttctc ctgcagtgat 20 <210> 480 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 480 acgcctctgc caagacatt 19 <210> 481 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding EFEMP2 protein" <400> 481 atgtcgagag cagccttcat 20 <210> 482 <211> 2210 <212> DNA <213> Homo Sapiens <400> 482 agccgcggcc tcaactaaaa gtggccattg acctttcaag ctttcgagca gtgatgcaat 60 agaatagtat ttcaaagaaa aatgcttatc gaaattttgg atccggtttt cccgtgattg 120 ttaagggttt cttttaaaaa gtaggtcaca tttcaagtag gtcatatttc gggggcgggt 180 gcgcagacaa ggagatgagt ttccactaag gccagggggc ctccaacggg gttggaggtg 240 agaatcccag gtagggtaga ggtgccgaga tccttccgaa tcccagccct ggggcgtcag 300 ccctgcaggg aatggcagag acactctccg gactgaggga accgaggcca gtcaccaagc 360 cccttccggg cgcgcaggcg atcagtgggt gaccgcggct gcgagggact ttgtcatccg 420 tcctccagga tctggggaga aagagcccca tcccttctct ctctgccacc atttcggaca 480 ccccgcaggg actcgttttg ggattcgcac tgacttcaag gaaggacgcg aacccttctc 540 tgaccccagc tcgggcggcc acctgtcttt gccgcggtga cccttctctc atgaccctgc 600 ggtgccttga gccctccggg aatggcgggg aagggacgcg gagccagtgg gggaccgcgg 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sequence encoding SOCS2 protein" <400> 484 agtcaccaag ccccttcc 18 <210> 485 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SOCS2 protein" <400> 485 gctctttctc cccagatcct 20 <210> 486 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SOCS2 protein" <400> 486 gggactgcct ttaccaacaa 20 <210> 487 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding SOCS2 protein" <400> 487 tttacatagc tgcattcgga ga 22 <210> 488 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding SOCS2 protein" 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<221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding DCN protein" <400> 505 aaccgaaatc aaagatggag a 21 <210> 506 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding DCN protein" <400> 506 ccaaaggtgt aaatgctcca g 21 <210> 507 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding DCN protein" <400> 507 gagatcacca aagtgcgaaa 20 <210> 508 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding DCN protein" <400> 508 aaagccccat tttcaattcc 20 <210> 509 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Forward primer for amplifying the nucleotide sequence encoding DCN protein" <400> 509 aatgccatct tcgagtggtc 20 <210> 510 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Reverse primer for amplifying the nucleotide sequence encoding DCN protein" <400> 510 aaagccccat tttcaattcc 20 <210> 511 <211> 58 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DCN protein" <400> 511 tttaactgtg ctatggagta gaagcaggag gttttcaacc tagtcacaga gcagcacc 58 <210> 512 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DCN protein" <400> 512 ttcccggatt aaaaggttcc 20 <210> 513 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DCN protein" <400> 513 aagtgccaaa ggatcttccc 20 <210> 514 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DCN protein" <400> 514 cctgaagaac cttcacgttg 20 <210> 515 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DCN protein" <400> 515 tcctccttcc cttacggaat 20 <210> 516 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DCN protein" <400> 516 atgcagctag cctgaaagga 20 <210> 517 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DCN protein" <400> 517 catccaggtt gtctaccttc a 21 <210> 518 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DCN protein" <400> 518 tgaagaacct tcacgcattg 20 <210> 519 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DCN protein" <400> 519 tgtcatagaa ctgggcacca 20 <210> 520 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Probe for detecting a nucleotide molecule having a nucleic acid sequence encoding DCN protein" <400> 520 gttctgattt ggaactgggc 20 <210> 521 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1" <400> 521 tcacgggaga agcaggatac 20 <210> 522 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1" <400> 522 cttgctctgg gctcttgc 18 <210> 523 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1" <400> 523 ccagagattg cctgattcct 20 <210> 524 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1" <400> 524 cctgcttctc ccgtgaaat 19 <210> 525 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1" <400> 525 agctggggga catctgtgt 19 <210> 526 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding ACAA1" <400> 526 cactcagaaa ctgggcgatt 20 <210> 527 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2" <400> 527 cacatcgaag aatgccaatg 20 <210> 528 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2" <400> 528 gctccttgaa gtattcgcag a 21 <210> 529 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2" <400> 529 tgctcttcga gctcactgg 19 <210> 530 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2" <400> 530 cacgcactgg tggaatttt 19 <210> 531 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2" <400> 531 gttcgctaca tcacccagag t 21 <210> 532 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding AP1M2" <400> 532 gtaaggaagc cccgtgttc 19 <210> 533 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding CGN" <400> 533 gagcttaccc gaaaagtgga 20 <210> 534 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding CGN" <400> 534 tctagcttct gccgcttctt 20 <210> 535 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding CGN" <400> 535 ggagatactc gccaggttga 20 <210> 536 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding CGN" <400> 536 ccttaagctc ctcctgtgtc c 21 <210> 537 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding CGN" <400> 537 cctctgtgag gaggaaggtt ag 22 <210> 538 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding CGN" <400> 538 ttagtagaac cagaagaaac catcac 26 <210> 539 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding DDR1" <400> 539 tagagagcca cccccgta 18 <210> 540 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding DDR1" <400> 540 ccatatagtc cccactgtag gc 22 <210> 541 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding DDR1" <400> 541 ccactctgct ccctgtgtc 19 <210> 542 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding DDR1" <400> 542 ctggcttctc aggctccata 20 <210> 543 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding DDR1" <400> 543 tggggactat taccgtgtgc 20 <210> 544 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding DDR1" <400> 544 acgtcactcg cagtcgtg 18 <210> 545 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2" <400> 545 gcagctcttc tccctcaaca 20 <210> 546 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2" <400> 546 cccactttgc tgcttctcc 19 <210> 547 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2" <400> 547 caagatgagc cccaaggac 19 <210> 548 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2" <400> 548 tgatgacgtt ggagttggaa 20 <210> 549 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2" <400> 549 caaggatgag gtcctagagg tg 22 <210> 550 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding EPS8L2" <400> 550 gatgttgcag ggcacgta 18 <210> 551 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1" <400> 551 tggaaattct ggggtatcgt 20 <210> 552 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1" <400> 552 gcatcctttg ttgacagtgc 20 <210> 553 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1" <400> 553 cctgggaatc aaatatcgaa atag 24 <210> 554 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1" <400> 554 ccaaaaattc caaagcaatc c 21 <210> 555 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1" <400> 555 aagaattaac ttttctgcat ttcca 25 <210> 556 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding FASTKD1" <400> 556 cagaacagac acctcagttg gt 22 <210> 557 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding GMIP" <400> 557 aaccctggcc atggagac 18 <210> 558 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding GMIP" <400> 558 ccgccacttc tcaatctcag 20 <210> 559 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding GMIP" <400> 559 cccagcacca cagtaccc 18 <210> 560 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding GMIP" <400> 560 ctctgtggag ttggaatctc g 21 <210> 561 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding GMIP" <400> 561 ctggtggccc atctgttc 18 <210> 562 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding GMIP" <400> 562 ggttgttggc agacatcttg t 21 <210> 563 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE" <400> 563 acagttcaag aagtctagga tgagg 25 <210> 564 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE" <400> 564 tggctaaatg actgaaattc acc 23 <210> 565 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE" <400> 565 ggacatccct cctctacctc a 21 <210> 566 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE" <400> 566 ggatctcagg cgttccag 18 <210> 567 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE" <400> 567 ctgcctgagg atgagttcct 20 <210> 568 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding IKBKE" <400> 568 gatgcacaat gccgttctc 19 <210> 569 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4" <400> 569 ccgttacgac caaggtcaag 20 <210> 570 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4" <400> 570 tgacgaagag ggagttttcc 20 <210> 571 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4" <400> 571 tctgtcaaga cgtgtgaggt g 21 <210> 572 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4" <400> 572 agtgaagttt tctgcagcct tta 23 <210> 573 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4" <400> 573 tctcctggct acaatttcag g 21 <210> 574 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding P2RX4" <400> 574 atgccatagg ccttgatgag 20 <210> 575 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB" <400> 575 gcttccccca aggaatatac a 21 <210> 576 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB" <400> 576 tcttcagcca gttcacgatg 20 <210> 577 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB" <400> 577 gcaggggatg atgacgat 18 <210> 578 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB" <400> 578 cgtcttcctc catgtctgg 19 <210> 579 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB" <400> 579 ctggagggca aaatcaagc 19 <210> 580 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding P4HB" <400> 580 ttcttcccaa caagcacctt 20 <210> 581 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2" <400> 581 gcagatccga ctttcagatt tc 22 <210> 582 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2" <400> 582 ggggtcccac acaactctc 19 <210> 583 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2" <400> 583 ttccagcact gtcaaagacc t 21 <210> 584 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2" <400> 584 aaagaagggg tgctgtaggg 20 <210> 585 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2" <400> 585 aggctatggc aaggaggtc 19 <210> 586 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PHKG2" <400> 586 tgcgtaacat caggatctgc 20 <210> 587 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2" <400> 587 aggggataag gagtccctca 20 <210> 588 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2" <400> 588 ctggtgtcct tccagacaca 20 <210> 589 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2" <400> 589 gaatggaagc taaaggccac t 21 <210> 590 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2" <400> 590 atctttcagg gccacctgtt 20 <210> 591 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2" <400> 591 aatcttcgag ggagtggagt c 21 <210> 592 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PPFIBP2" <400> 592 cagggtgtcc ccagtgaa 18 <210> 593 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PPPIR16A" <400> 593 ccctcccagt gttgtcctt 19 <210> 594 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding PPPIR16A" <400> 594 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Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7" <400> 599 cactagccca agcaataggc 20 <210> 600 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7" <400> 600 cactcttgtg gcagcaactg 20 <210> 601 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7" <400> 601 cagcctggct ctggtgag 18 <210> 602 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7" <400> 602 ggagctctcg gttcagctc 19 <210> 603 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> Source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Primer amplifying the nucleotide sequence encoding RASSF7" <400> 603 tctgcctcca gccagaga 18 <210> 604 <211> 20 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Claims (76)

  1. (1) 환자의 시료 내에서 P4HB, GMIP, IKBKE, FASTKD1, DDR1, SIRT6, PHKG2, ACAA1, AP1M2, EPS8L2, P2RX4, PPFIBP2, PPP1R16A, CGN, RASSF7, RNF183, 및 TJP3로부터 선택된 1 내지 17개의 바이오마커의 레벨을 검출하고/거나,
    (2) EFEMP2, SOCS2, 및 DCN로부터 선택되는 1 내지 3개의 바이오마커의 레벨을 검출하는 것을 포함하며,
    여기에서, 대조군 수치와 비교하여 상기 1 내지 17개의 바이오마커의 증가된 레벨은 자궁내막암의 존재를 나타내고, 대조군 수치와 비교하여 EFEMP2, SOCS2, 및/또는 DCN의 감소된 레벨은 자궁내막암의 존재를 나타내는 것인
    자궁내막암의 진단을 위한 인 비트로 진단 방법:
  2. 제1항에 있어서,
    상기 방법은 P4HB의 레벨을 검출하는 것을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 방법은 EFEMP2의 레벨을 검출하는 것을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 방법은 IKBKE의 레벨을 검출하는 것을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 방법은 GMIP의 레벨을 검출하는 것을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 방법은 GMIP, IKBKE 및 EFEMP2 중 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하는 것을 추가로 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 방법은 P4HB, IKBKE 및 GMIP 중 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하는 것을 추가로 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 방법은 GMIP, EFEMP2 및 P4HB 중 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 검출하는 것을 추가로 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 FASTKD1의 레벨을 검출하는 것을 추가로 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 DDR1의 레벨을 검출하는 것을 추가로 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 SIRT6의 레벨을 검출하는 것을 추가로 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 PHKG2의 레벨을 검출하는 것을 추가로 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  13. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 ACAA1, AP1M2, EPS8L2, P2RX4, PPFIBP2, PPP1R16A, CGN, RASSF7, RNF183, TJP3, SOCS2, 및 DCN으로부터 선택된 1 내지 12개의 바이오마커의 레벨을 검출하는 것을 추가로 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자는 자궁내막암에 대한 위험 인자를 갖거나 자궁내막암에 대해 선별된 환자인 인 비트로 진단 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자의 시료가 비정상자궁출혈을 갖는 환자로부터 얻은 것이거나 상기 환자가 비정상자궁출혈로 인해 고통받고 있는 환자인 인 비트로 진단 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자의 시료가 증가된 두께의 자궁내막을 갖는 환자로부터 얻은 것이거나 상기 환자가 증가된 두께의 자궁내막을 갖는 환자인 인 비트로 진단 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환자의 시료가 폐경전, 폐경기, 또는 폐경후 환자로부터 얻은 것이거나 상기 환자가 폐경전, 폐경기, 또는 폐경후 환자인 인 비트로 진단 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 환자는 폐경전인 인 비트로 진단 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 환자는 폐경기인 인 비트로 진단 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 환자는 폐경후인 인 비트로 진단 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시료는 조직 시료, 혈액 및/또는 혈청, 및 자궁액으로부터 선택되는 것인 인 비트로 진단 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 시료는 자궁액 시료인 인 비트로 진단 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 자궁액 시료는 흡인에 의해 얻은 것인 인 비트로 진단 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 바이오마커의 레벨은 항체로 측정되는 것인 인 비트로 진단 방법.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 바이오마커의 레벨은 RT-PCR에 의해 측정되는 것인 인 비트로 진단 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 마커는 P4HB, IKBKE, EFEMP2, SOCS2, FASTKD1, GMIP, DDR1, SIRT6, PHKG2, EPS8L2, 및 PPP1R16A, P2RX4, RASSF7, 및 TJP3로부터 선택되는 것인 인 비트로 진단 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 마커는 P2RX4, P4HB, PHKG2, PPFIBP2, 및 SOCS2로부터 선택되는 것인 인 비트로 진단 방법.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 마커는 P4HB, RASSF7, RNF183 및 IKBKE로부터 선택되는 것인 인 비트로 진단 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    2 내지 20개의 마커가 검출되는 인 비트로 진단 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 마커의 조합이 검출되는 인 비트로 진단 방법:
    P4HB, EFEMP2, SIRT6, GMIP, FASTKD1 및 DDR1.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 마커의 조합이 검출되는 인 비트로 진단 방법:
    P4HB, EFEMP2, SIRT6, GMIP, FASTKD1 및 PHKG2.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 마커의 조합이 검출되는 인 비트로 진단 방법:
    P4HB, EFEMP2, SIRT6, ACAA1, AP1M2, EPS8L2, IKBKE, P2RX4, PPFIBP2 및 PPP1R16A.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가적인 바이오마커가 검출되는 인 비트로 진단 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가적인 바이오마커가 감별 진단 바이오마커, 예후성 바이오마커, 자궁내막암의 검출에 유용한 바이오마커, 자궁내막암을 분류하기 위한 바이오마커 및 자궁내막암을 검출하기 위한 보조 바이오마커로부터 선택되는 것인 인 비트로 진단 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    상기 하나 이상의 추가적인 바이오마커가 감별 진단 바이오마커로부터 선택되는 것인 인 비트로 진단 방법.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    상기 하나 이상의 보조 바이오마커가 예후성 마커로부터 선택되는 것인 인 비트로 진단 방법.
  37. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    상기 하나 이상의 보조 바이오마커가 자궁내막암 분류 마커로부터 선택되는 것인 인 비트로 진단 방법.
  38. 자궁내막암을 진단하는데 사용하기 위한
    IKBKE mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    P4HB mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    SOCS2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    GMIP mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    DDR1 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    EPS8L2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; 및
    PPP1R16A mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물로부터 선택되는 핵산.
  39. 자궁내막암을 진단하는데 사용하기 위한
    IKBKE에 대한 프라이머;
    P4HB에 대한 프라이머;
    SOCS2에 대한 프라이머;
    GMIP에 대한 프라이머;
    DDR1에 대한 프라이머;
    EPS8L2에 대한 프라이머; 및
    PPP1R16A에 대한 프라이머로부터 선택되는 핵산.
  40. 자궁내막암을 진단하는데 사용하기 위한
    IKBKE에 대한 프로브;
    P4HB에 대한 프로브;
    SOCS2에 대한 프로브;
    GMIP에 대한 프로브;
    DDR1에 대한 프로브;
    EPS8L2에 대한 프로브; 및
    PPP1R16A에 대한 프로브로부터 선택되는 핵산.
  41. 자궁내막암의 진단을 진단하는데 사용하기 위한 제40항에 따른 2 이상의 프로브를 포함하는 키트.
  42. 자궁내막암을 진단하는데 사용하기 위한 제39항에 따른 2 이상의 프라이머 쌍에 대한 프라이머를 포함하는 키트.
  43. 자궁내막암을 진단하는데 사용하기 위한
    IKBKE에 대한 항체;
    P4HB에 대한 항체;
    SOCS2에 대한 항체;
    GMIP에 대한 항체;
    DDR1에 대한 항체;
    EPS8L2에 대한 항체; 및
    PPP1R16A에 대한 항체로부터 선택되는 항체.
  44. 자궁내막암을 진단하는데 사용하기 위한 제43항에 따른 2 이상의 항체에 대한 항체를 포함하는 키트.
  45. 제1항에 정의된 1 내지 20개의 바이오마커의 레벨을 평가함으로써 자궁내막암을 진단하는데 사용하기 위한 자궁액을 얻기 위한 키트.
  46. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    2개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  47. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    3개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  48. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    4개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  49. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    5개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  50. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    7개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  51. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    10개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  52. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    15개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  53. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    20개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  54. 자궁내막암에 대한 징후 또는 위험 인자를 갖고 있는 환자의 자궁액 흡인 시료를 얻고, 자궁내막암 미발병 개체를 대표하는 대조군 수치와 비교할 때 자궁내막암에서 차등적으로 발현되는 1 내지 100개의 바이오마커의 레벨을 측정하는 것을 포함하며,
    여기에서, (1) 1 내지 100개의 바이오마커의 레벨이 환자의 자궁내막 흡인 시료와 대조군 수치에서 상향조절된 경우 환자는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 가지며, (2) 1 내지 100개의 바이오마커의 레벨이 흡인 시료에서 하향조절되는 경우 환자는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 나타내는 것인
    자궁내막암을 진단하기 위한 인 비트로 진단 방법.
  55. 자궁내막암을 진단하는데 사용하기 위한
    ACAA1 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    AP1M2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    CGN mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    FASTKD1 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    P2RX4 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    RASSF7 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    RNF183 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    PHKG2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    PPFIBP2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물,
    SIRT6 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물,
    TJP3 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물;
    EFEMP2 mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물; 및
    DCN mRNA, cDNA, 또는 그의 상보물로부터 선택되는 핵산.
  56. 자궁내막암을 진단하는데 사용하기 위한
    ACAA1에 대한 프라이머;
    AP1M2에 대한 프라이머;
    CGN에 대한 프라이머;
    FASTKD1에 대한 프라이머;
    P2RX4에 대한 프라이머;
    RASSSF7에 대한 프라이머;
    RNF183에 대한 프라이머;
    SIRT6에 대한 프라이머;
    PPFIBP2에 대한 프라이머;
    PHKG2에 대한 프라이머;
    TJP3에 대한 프라이머;
    EFEMP2에 대한 프라이머; 및
    DCN에 대한 프라이머로부터 선택되는 핵산.
  57. 자궁내막암을 진단하는데 사용하기 위한
    ACAA1에 대한 프로브;
    AP1M2에 대한 프로브;
    CGN에 대한 프로브;
    FASTKD1에 대한 프로브;
    P2RX4에 대한 프로브;
    RASSF7에 대한 프로브;
    RNF183에 대한 프로브;
    SIRT6에 대한 프로브;
    PPFIBP2에 대한 프로브;
    PKHG2에 대한 프로브;
    TJP3에 대한 프로브;
    EFEMP2에 대한 프로브; 및
    DCN에 대한 프로브로부터 선택되는 핵산.
  58. 자궁내막암을 진단하는데 사용하기 위한
    ACAA1에 대한 항체;
    AP1M2에 대한 항체;
    CGN에 대한 항체;
    FASTKD1에 대한 항체;
    P2RX4에 대한 항체;
    RASSF7에 대한 항체;
    RNF183에 대한 항체;
    SIRT6에 대한 항체;
    PPFIBP2에 대한 항체;
    PKHG2에 대한 항체;
    TJP3에 대한 항체;
    EFEMP2에 대한 항체; 및
    DCN에 대한 항체로부터 선택되는 항체.
  59. 부인과 암에 대한 징후 또는 위험 인자를 갖는 인간으로부터 자궁액 시료를 제공하거나 얻고, P4HB, EFEMP2, GMIP, IKBKE, DDR1, FASTKD1, SIRT6, PKHG2, 및 SOCS2으로부터 선택된 2 내지 9개의 바이오마커의 RNA 발현의 레벨을 정량적 PCR에 의해 측정하는 것을 포함하며,
    여기에서, 대조군과 비교하여 P4HB, GMIP, IKBKE, DDR1, FASTKD1, SIRT6, 및 PKHG2로부터 선택되는 1 내지 7개의 바이오마커의 증가된 레벨 및/또는 EFEMP2 또는 SOCS2의 감소된 레벨은 자궁내막암의 존재를 나타내는 것인
    자궁내막암의 진단을 위한 인 비트로 진단 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 부인과 암은 자궁내막암인 인 비트로 진단 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서,
    상기 마커는 P4HB, EFEMP2, GMIP, IKBKE, DDR1, FASTKD1, SIRT6, 및 PKHG2로부터 선택되는 2 내지 8개의 바이오마커인 인 비트로 진단 방법.
  62. 제59항 또는 제60항에 있어서,
    상기 마커는 P4HB, GMIP, IKBKE, DDR1, FASTKD1, SIRT6, PKHG2, 및 SOCS2로부터 선택되는 2 내지 8개의 바이오마커인 인 비트로 진단 방법.
  63. 제1항 내지 제37항, 제46항 내지 제54항 및 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레벨의 검출은 상기 하나 이상의 바이오마커를 프라이머 및 상기 하나 이상의 바이오마커를 특이적으로 증폭시킬 수 있는 시약과 접촉시키고, 상기 증폭된 하나 이상의 바이오마커의 레벨을 상기 증폭된 바이오마커와 혼성화되는 프로브 또는 프로브들로 검출하는 것을 포함하는 것인 인 비트로 진단 방법.
  64. 제63항에 있어서,
    상기 프로브는 상기 증폭된 바이오마커에 대해 특이적으로 혼성화하는 것인 인 비트로 진단 방법.
  65. 제1항 내지 제37항, 제46항 내지 제54항 및 제59항 내지 제64항 중 어느 한항에 있어서,
    P4HB 및 EFEMP2가 검출되는 인 비트로 진단 방법.
  66. 제1항 내지 제37항, 제46항 내지 제54항 및 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    P4HB 및 IKBKE가 검출되는 인 비트로 진단 방법.
  67. 제1항 내지 제37항, 제46항 내지 제54항 및 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    P4HB 및 GMIP가 검출되는 인 비트로 진단 방법.
  68. 제1항 내지 제37항, 제46항 내지 제54항 및 제59항 내지 제64항 중 어느 한항에 있어서,
    EFEMP2 및 IKBKE가 검출되는 인 비트로 진단 방법.
  69. 제1항 내지 제37항, 제46항 내지 제54항 및 제59항 내지 제64항 중 어느 한항에 있어서,
    EFEMP2 및 P4HB가 검출되는 인 비트로 진단 방법.
  70. 제1항 내지 제37항, 제46항 내지 제54항 및 제59항 내지 제64항 중 어느 한항에 있어서,
    P4HB, GMIP, 및 IKBKE가 검출되는 인 비트로 진단 방법.
  71. 제1항 내지 제37항, 제46항 내지 제54항 및 제59항 내지 제64항 중 어느 한항에 있어서,
    P4HB, GMIP, 및 IKBKE가 검출되는 인 비트로 진단 방법.
  72. 제1항 내지 제37항, 제46항 내지 제54항 및 제59항 내지 제64항 중 어느 한항에 있어서,
    마커의 조합이 검출되며,
    상기 조합은 IKBKE 및 P4HB; IKBKE 및 SOCS2; P4HB 및 SOCS2; GMIP 및 IKBKE; GMIP 및 P4HB; GMIP 및 SOCS2; GMIP, SOCS2, 및 IKBKE; GMIP, SOCS2, 및 P4HB; GMIP, IKBKE, 및 P4HB; IKBKE,P4HB, 및 SOCS2; GMIP, IKBKE, P4HB, 및 SOCS2; GMIP, SOCS2, IKBKE, 및 EPS8L2; GMIP, SOCS2, P4HB, 및 EPS8L2; GMIP, IKBKE, P4HB, 및 EPS8L2; IKBKE, P4HB, SOCS2, 및 EPS8L2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, 및 DDR1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EPS8L2, 및 PPP1R16A; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, PHKG2, 및 RASSF7; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EPS8L2, 및 DDR1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, EPS8L2, PPP1R16A, 및 DDR1; DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, RASSF7, SIRT6, TJP3, 및 SOCS2; 또는 DDR1, EPS8L2, GMIP, IKBKE, P2RX4, P4HB, PHKG2, PPP1R16A, RASSF7, SIRT6, TJP3, RNF183 및 SOCS2을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  73. 제1항 내지 제37항, 제46항 내지 제54항 및 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    마커의 조합이 검출되며,
    상기 조합은 GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 DDR1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 PHKG2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 SIRT6; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 ACAA1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 EFEMP2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 EPS8L2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 P2RX4; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 PPFIBP2; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 PPP1R16A; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, ACAA1 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, PHKG2 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2, SIRT6 및 FASTKD1; ACAA1, AP1M2, EPS8L2, IKBKE, P2RX4, P4HB, PPFIBP2, PPP1R16A, SIRT6, 및 EFEMP2; GMIP, IKBKE, P4HB, 및 EFEMP2; DDR1, FASTKD1, PHKG2, SIRT6, SOCS2, GMIP, IKBKE, P4HB, 및 EFEMP2; DDR1, FASTKD1, PHKG2, SIRT6, GMIP, IKBKE, P4HB, 및 EFEMP2; 또는 P4HB, EFEMP2, IKBKE, GMIP, 및 FASTKD1을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  74. 제1항 내지 제37항, 제46항 내지 제54항 및 제59항 내지 제64항 중 어느 한항에 있어서,
    마커의 조합이 검출되며,
    상기 조합은 GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 DDR1; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 PHKG2; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 SIRT6; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 ACAA1; GMIP, IKBKE, P4HB, SOCS2 및 EFEMP2; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 EPS8L2; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 P2RX4; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 PPFIBP2; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2 및 PPP1R16A; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2, ACAA1 및 FASTKD1; GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2, PHKG2 및 FASTKD1; 또는 GMIP, IKBKE, P4HB, EFEMP2, SIRT6 및 FASTKD1을 포함하는 인 비트로 진단 방법.
  75. 제1항 내지 제37항, 제46항 내지 제54항 및 제59항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    피펠 장치 또는 시린지에 의해 자궁내막암의 위험 인자 또는 징후을 갖는 환자로부터 얻은 자궁액 시료를 제공하고;
    상기 시료를 상기 자궁액 시료 내의 RNA의 분해를 보존, 예방 또는 감소시킬 수 있는 시약과 접촉시키며;
    상기 시료 내의 상기 1 내지 20개의 마커 및 하나 이상의 내재성 유전자에 상응하는 mRNA의 발현 레벨를 정량적 PCR을 이용하여 측정하고;
    상기 1 내지 20개의 마커의 발현 레벨을 하나 이상의 내재성 유전자로 노말라이징하며;
    상기 1 내지 20개의 마커의 노말라이징된 레벨을 대조군 수치와 비교하는 것을 포함하며,
    여기에서 상기 1 내지 20개의 마커의 상이한 발현은 자궁내막암 또는 자궁내막암의 증가된 발병 가능성을 나타내는 것인 인 비트로 진단 방법.
  76. 제75항에 있어서,
    상기 하나 이상의 내재성 유전자는 POLR2A, B2M, PFN1, HMBS, G6PD, 및 PABPN1로부터 선택되는 것인 인 비트로 진단 방법.
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