CN102532096A - 一种氯吡格雷中间体的精制方法 - Google Patents

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刘存领
范兴山
王飞龙
苏贵勇
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Abstract

本发明涉及一种氯吡格雷中间体(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐的精制方法，属于化学制药领域。将氯吡格雷中间体(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐溶解到其易溶的有机溶剂中，然后滴加该中间体难溶的有机溶剂，析出结晶，过滤，用难溶的有机溶剂洗涤，70℃干燥，得白色结晶(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐。本发明精制的产品质量好，操作简便，宜于工业化生产。

Description

一种氯吡格雷中间体的精制方法
技术领域
本发明涉及一种氯吡格雷中间体的精制方法，属于化学制药领域。
背景技术
氯吡格雷即S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPII b/III a复合物，从而抑制血小板的聚集其剂型主要是氯吡格雷硫酸氢盐的片剂。目前，硫酸氢氯吡格雷的精制方法用到甲醇，容易导致甲醇的残留，甲醇的毒性较大。由于其本身的理化性质，至今没有较好的精制方法，若成品中杂质含量过高，选用的精制方法或者使溶剂毒性较大(如选用甲醇)，或者使成品损失较多，成本增高，不利于工业推广。
发明内容
本发明的目的在于克服精制氯吡格雷硫酸氢盐的成品引起的不足之处，发明一种精制其关键中间体(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐的方法，能够保证氯吡格雷成品的质量，操作简便，相对精制成品成本较低，是一种利于工业化生产的新方法。
本发明的方法是将(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐在1～5倍量的小分子烷基醇中，加热至回流0.5～2小时，得中间体的溶液。撤去加热装置，用中间体7～15倍量的难溶性有机溶剂滴加，滴加完毕后，20～30℃搅拌4小时的中间体析晶的浊液，过滤，难溶性有机溶剂洗涤，70℃干燥，得(+)-α-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐白色中间体。
上述方法的小分子烷基醇可以是甲醇、乙醇，丙醇或丁醇及相关异构体等；难溶性有机溶剂可以是丙酮、乙酸乙酯，二氯乙烷或苯及甲苯等。
具体实施方式
实例1、精制(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐
在500ml四口烧瓶中加入(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐20克，乙醇50ml，搅拌，加热至回流0.5小时，得澄清溶液，停止加热，取丙酮250ml，用常压漏斗滴加，约1小时滴加完毕，继续降温，在20～30℃之间保温搅拌4小时，过滤，用40ml丙酮洗涤，70℃干燥，得白色(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐结晶16.5克(82.5％)。
实例2、精制(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐
在500ml四口烧瓶中加入(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐20克，甲醇30ml，搅拌，加热至回流0.5小时，得澄清溶液，停止加热，取乙酸乙酯250ml，用常压漏斗滴加，约1小时滴加完毕，继续降温，在20～30℃之间保温搅拌4小时，过滤，用40ml乙酸乙酯洗涤，70℃干燥，得白色(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐结晶15克(75％)。
实例3、精制(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐
在50L搪瓷反应罐中加入(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐5千克，乙醇15L，搅拌，加热至回流0.5小时，得澄清溶液，停止加热，取乙酸乙酯50L，用常压漏斗滴加，约2.5小时滴加完毕，继续降温，在20～30℃之间保温搅拌4小时，过滤，用2L乙酸乙酯洗涤，70℃干燥，得白色(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐结晶4.1千克(82％)。

Claims (3)

1.一种氯吡格雷中间体(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐的精制方法，其特征在于将中间体溶解于小分子烷基醇中，若室温不能溶解，加热0.5-2小时使其溶解，得到该中间体的醇溶液，再往该溶液中滴加中间体不溶性有机溶剂，同时撤去加热装置，自然降温。滴加完毕后，20～30℃之间搅拌4小时，过滤，用难溶性有机溶剂洗涤，70℃干燥，得(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐白色结晶。所述的保温范围为20～30℃。
2.根据权利要求1所述的精制中间体的方法，其特征在于其中所述的小分子烷基醇可以是甲醇、乙醇，丙醇或丁醇及相关异构体。
3.根据权利要求1所述的精制中间体的方法，其特征在于其中所述的难溶性有机溶剂可以是丙酮、乙酸乙酯、二氯乙烷、苯或甲苯。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007032023A2 (en) * 2005-07-12 2007-03-22 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
CN101333223A (zh) * 2008-07-28 2008-12-31 台州市知青化工有限公司 氯吡格雷及其盐的制备方法
CN101857586A (zh) * 2010-06-13 2010-10-13 启东东岳药业有限公司 D-(＋)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的防消旋制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007032023A2 (en) * 2005-07-12 2007-03-22 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
CN101333223A (zh) * 2008-07-28 2008-12-31 台州市知青化工有限公司 氯吡格雷及其盐的制备方法
CN101857586A (zh) * 2010-06-13 2010-10-13 启东东岳药业有限公司 D-(＋)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的防消旋制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
季华等: "反溶剂重结晶法制备多晶型比卡鲁胺", 《北京化工大学学报》 *

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