CN102531857A - 制备富含新型对薄荷烷化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种制备富含新型对薄荷烷中间体的方法。路易斯酸催化的氧杂螺化合物的重排反应得到包含常规(ii)和新型(iii)对薄荷烷-3-醛的醛混合物：

Description

制备富含新型对薄荷烷化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备富含新型对薄荷烷化合物的方法，其为香精和香料工业中有用的中间体。
背景技术
生理冷却化合物，或冷却剂，是许多消费品中普遍存在的成分，例如口香糖、牙膏、漱口剂、洗发剂、乳液及其他食品和化妆品。用化学方式激发人类的冷感受器，它们引发消费者产生令人愉快的降温和清凉感受，提高产品的整体吸引力。
已知的冷却剂包括醇、二醇、醚、酯、酮酯、缩酮、羧酰胺及其他化合物(参见，例如Erman，Perfumer & Flavorist 32(2007)20，和Leffingwell，“冷却成分和它们的作用机理(Cooling Ingredients and Their Mechanism ofAction)”，化妆品科学和技术手册(Handbook of Cosmetic Science andTechnology)，第3自版.(2009)，pp.661-675。
在羧酰胺冷却剂中，N-取代的对薄荷烷-3-羧酰胺，这里以“WS-3”、“WS-5”和“G-180”为例，由于其在消费品中杰出的冷却力和性能而尤为重要。WS-3和WS-5由Wilkinson Sword Ltd.首先合成(参见，例如美国专利4,150,052)。G-180由Givaudan SA在晚得多的时候合成(美国专利7,414,152)。所有这些典型的冷却剂均为对薄荷烷-3-羧酸的衍生物，即已知的WS-1，该物质是它们合成的起始材料。WS-1首先转化为其的酰氯WS-1-Cl，一般采用亚硫酰氯或三氯化磷，然后通过酰氯与相应胺的反应转化为N-取代酰胺(方案1)。该方案也显示了通过薄荷基氯化镁的羰基化接着水解合成WS-1(英国专利1，392，907，“Rowsell”)。
Figure BSA00000645702600021
方案1
重要的是，Rowsell教导了在格氏试剂制备步骤中，当使用0.5-2M薄荷基氯化物(或其他卤化物)时，得到的WS-1仅含有70％的“常规”平伏型异构体和30％的“不需要的”轴向(新型)异构体。Rowsell还教导了可通过增加薄荷基氯化物的浓度至＞4-5M来改变该比例以利于常规异构体(95-99％的常规相对于1-5％的新型)。接着这个先导的工作，以方案1所示的立体化学，所有对薄荷-3-羧酰胺冷却剂被制备并以实用的常规异构体纯度(通常97+％)出售。市场样品的分析证实了该立体化学。
特别地，该立体化学反映了1-薄荷醇-{CAS索引名：“环己醇，5-甲基-2-(1-甲基乙基)-，(1R，2S，5R)-”}，一般作为薄荷基氯化物的起始材料用于冷却剂的工业合成(方案2)。注意薄荷醇和冷却剂的碳编号顺序在对薄荷烷命名法中与CAS惯例不同，如方案2中官能团“X”结构所示。
方案2
因此，直到最近，所有市售对薄荷烷-3-羧酰胺冷却剂均由1-薄荷醇制备并以1-薄荷醇立体化学异构体出售。对于酯冷却剂也是相同的，包括WS-1酯衍生物WS-4和WS-30(方案3)：
Figure BSA00000645702600032
方案3
然而最近，Yelm等(美国专利申请2010/0076080，下文称为“′080公开”)发现，至少在一些情况下，冷却剂的新型(对薄荷烷-3-轴向)异构体具有卓越的冷却特性。根据Yelm，该新型异构体[G-180]出人意料地具有强烈且持续时间长的冷却作用。其他衍生物的新型异构体，包括薄荷烷羧基酯和其他N-取代的薄荷烷羧酰胺也被制备并发现是有用的冷却剂(参见“′080公开”的[0009]段)。Yelm还教导了([0030]段)混合G-180的两种异构体(常规和新型)调节单独使用常规G-180产生的消极感官作用。新型异构体超越于常规异构体的感官优越性的另一个例子在[0137]段下方的表格中给出：新型-WS-5的起始冷却速率为61.9，相对地常规WS-5为53.9。
已经发现了新型异构体作为冷却剂的价值，Yelm等开发了得到常规和新型两种异构体的合成方案。例如(“′080公开”第[0025]段)，常规G-180可通过WS-1酰氯与氨反应得到无取代的酰胺，接着与4-碘代苯基乙腈进行芳基化来得到(方案4)：
Figure BSA00000645702600041
方案4
在[0027]段中，Yelm建议通过水解相应的腈得到对薄荷烷羧酰胺，根据Adolfsson等(Tetrahedron：Asymmetry 7(1996)1967)所述腈可由薄荷醇通过薄荷基甲苯磺酸酯得到。该方法中，1-薄荷基甲苯磺酸酯在DMSO中用氰化钠处理得到新型-WS-1腈(方案5)。进一步地，该新型-WS-1腈在NaOH的存在下通过在DMSO中与过氧化氢反应转化为新型-WS-1酰胺。最后，该新型-酰胺通过与4-碘代苯基乙腈偶联转化为新型-G-180(“′080公开”，实施例II：A-D)。
方案5
然而，由于使用高毒性氰化钠以及需要由相应溴化物合成4-碘代苯基乙腈，这个合成方案是没有吸引力的。
Yelm还教导了(权利要求8c，ii)一种类似的假定方案，从1-薄荷醇转化为新型-WS-1腈开始，其中，腈随后用HBr水解为新型-WS-1。然后后者通过“080公开”第5页和下方(方案6)所示的特定反应试剂的复杂混合物转化为新型-WS-3或新型-WS-5。
Figure BSA00000645702600051
方案6
有趣的是，“′080公开”未能给出新型-WS-1腈水解为新型-WS-1酸的实验细节，实施例，或文献数据。Dillner的论文(Organic Preparations andProcedures International 41(2009)147)对这个过程的可行性提出了怀疑。根据Dillner(p.148，下方)，“所有进行[新型-WS-1腈]水解的努力都失败了。”因此，Dillner使用DIBAL-H将新型-WS-1腈转化为新型-WS-1醛，然后使用Jones反应试剂(CrO3/H2SO4/丙酮)氧化该醛以得到希望的新型-WS-1(方案7)。
Figure BSA00000645702600052
方案7
主要由于氰化钠的使用，所有上文所示的得到新型-WS-1的方法都没有吸引力。另外，使用自燃性DIBAL-H和高毒性铬(VI)衍生物的实验室方法优选在工业实施中避免使用。
因此，仍然需要存在一种方法，能够不使用氰化物化学品及希望不使用其他有危险的化学试剂来提供新型-WS-1和其冷却剂衍生物。
发明概述
本发明涉及一种制备富含新型的对薄荷烷中间体的方法。该方法包括使式(I)的氧杂螺化合物
Figure BSA00000645702600061
与路易斯酸反应以制备包含常规(II)和新型(III)对薄荷烷-3-醛的醛混合物：
Figure BSA00000645702600062
其中所述新型醛(III)为主要产物。令人吃惊的是，路易斯酸催化的开环提供比常规异构体更多的新型异构体。
所述醛混合物，其中富含新型异构体，容易被氧化以提供相应的羧酸，且该酸易于转化为富含新型对薄荷烷酯或酰胺的主体。每种情况下均保持新型构型。因此本发明提供一种改进的、无氰化物的路线以得到富含新型的对薄荷烷，其具有作为生理冷却剂的价值。
发明详述
该制备富含新型的对薄荷烷中间体的创新方法以氧杂螺化合物(I)开始，其目前不是市售品。然而该氧杂螺化合物可通过任一需要的路线合成。
在优选的方法中，氧杂螺化合物(I)由(-)-薄荷酮或其与(+)-异薄荷酮的混合物合成(方案8)：
Figure BSA00000645702600071
方案8
两种薄荷酮立体异构体存在于许多香精油中。薄荷属的油中发现高浓度(有时＞50％)，该油为薄荷油家族的一部分。该异构体具有很强的互换倾向，且因此难以得到高异构纯度。因此，大部分工业来源是不同组成的混合物(参见Surburg等，Common Fragrance and Flavor Materials，第5版.(2006)，p.63)。本文使用的“薄荷酮”为薄荷酮、异薄荷酮、或其混合物。
因此，尽管制备WS-1常规和新型异构体以及常规和新型-WS-1冷却剂衍生物两者的已知方法是基于薄荷醇作为最初的起始材料的，但该创新方法在一个优选的方面，以薄荷酮起始，独特地提供WS-1衍生物。
在一种优选的方法中(参见Duran等，Tetrahedron：Asymmetry 14(2003)2529)，薄荷酮与二甲基氧化锍甲基内鎓盐(dimethyl sulfoxonium methylide)反应(方案9A)，该物质通过三甲基氧化锍碘化物与氢化钠在二甲亚砜中反应制备。蒸馏便利地得到需要的作为具有新形成C-C键的平伏型构型的单一对映体的氧杂螺化合物(～80％)。有趣的是，相同的结果-单一对映体-可由(-)-薄荷酮和(+)-异薄荷酮的混合物得到(方案9B)。
Figure BSA00000645702600081
方案9A
Figure BSA00000645702600082
方案9B
在该创新方法中，氧杂螺化合物与路易斯酸反应以制备包含常规(II)和新型(III)对薄荷烷-3-醛的醛混合物：
其中所述新型醛(III)为主要产品。优选地，新型对薄荷烷-3-醛与常规对薄荷烷-3-醛的摩尔比大于2。
与路易斯酸反应之前，所述氧杂螺化合物无需纯化(通过精馏或其他)；相反，优选使用来自典型有机工序的粗材料。因为由粗氧杂螺化合物能够得到收率好的醛，因此纯化优选推迟到产生容易纯化的WS-1酸混合物后进行。
该氧杂螺化合物与路易斯酸反应。适宜的路易斯酸为本领域所公知。它们包括，例如氯化锌、溴化锌、三氟化硼(包括其乙醚络合物)、高氯酸锂、氯化铁(III)、四氯化锡等。尤其优选溴化锌和氯化锌。
与路易斯酸的反应通常在溶剂(己烷、甲苯等)的存在下于温和的温度下(如50-150℃)回流进行，直到通过分析技术(如气相色谱)发现反应合理地完成。对于一些路易斯酸，例如三氟化硼醚络合物，可能更需要在室温或低于室温下进行反应。
考虑可能的合成方案时，本领域技术人员预期用路易斯酸处理时氧杂螺中间体的C-C键将保持其平伏型构型且仅制备常规WS-1醛。然而令人吃惊的是，我们发现该氧杂螺化合物与路易斯酸反应得到包含新型及常规WS-1醛两者的产品混合物，且新型异构体占主导(参见下方实施例1-8及表1)。例如采用ZnBr2和ZnCl2，WS-1醛以40-62％的收率制备(方案10)，新型醛与常规醛的比例一般为≥2。
Figure BSA00000645702600091
方案10
所述包含常规(II)和新型(III)对薄荷烷-3-醛的醛混合物无需纯化，尽管本领域技术人员可能选择这样做。
更普遍地，醛混合物在保持粗制状态的情况下转化为常规和新型对薄荷烷-3-羧酸的相应混合物。可使用将醛混合物氧化为羧酸的任意需要方法。对本领域技术人员已知有许多合适的氧化剂。
优选的方法包括需氧氧化，由于氧化剂为存在于空气中的氧气故其为“绿色”方法。需氧氧化可使用或不使用催化剂进行。对未纯化的醛混合物使用无催化的需氧氧化时(参见下文实施例9)，我们得到WS-1酸的混合物(～70％收率)，与起始的醛大约相同的异构体比例，例如，新型：常规≥2(方案11)。
Figure BSA00000645702600101
方案11
所述WS-1酸混合物易于纯化。一般地，来自氧化的含有粗酸混合物的溶液用稀释的含水碱(氢氧化钠、碳酸氢钾等)萃取。相的分离得到可以丢弃的含有中性和/或碱性有机杂质的有机相，和含有溶解的WS-1酸盐的水相。在酸化该水相之后，使用有机溶剂萃取得到的WS-1酸。干燥并浓缩该有机相得到纯化的WS-1酸混合物。
该富含新型WS-1酸混合物为有多种用途的中间体。其通过使用公知的方法易于转化为各种羧酸衍生物，主要为酯和酰胺，其为有价值的生理冷却剂。例如，通过所述创新方法制备的WS-1混合物与氯化剂(亚硫酰氯、三氯化磷等)反应，接着得到的酰氯与甘氨酸乙基酯反应得到WS-5异构体的富含新型混合物。因为用于将WS-1酸转化为酯或酰胺衍生物的化学品保留了立体构型，所述衍生物也富含新型异构体。参见下文实施例10-12。方案12说明了得到商业上重要的对薄荷烷酰胺冷却剂WS-3、WS-5、和G-180的一般合成方案。富含新型异构体的酯冷却剂可相似地得到，如方案3，通过新型和常规WS-1氯酐的混合物与相应的醇反应。
方案12
在本发明一个优选的方面，所述酯或酰胺混合物包含常规(IV)和新型(V)异构体：
Figure BSA00000645702600112
其中X为OR或NHR1；R为烷基、羟烷基、或烷氧基烷基；且R1为烷基、羟烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、氰基甲基芳基、芳烷基、或杂芳基。R优选为2-羟基乙基或2，3-二羟基丙基。R1优选为乙基、乙氧基羰基甲基、或4-氰基甲基苯基。
由本发明方法得到的富含新型的对薄荷烷酯和酰胺衍生物是有价值的生理冷却剂。所述冷却剂用于多种类型的消费品中，包括食品如口香糖、口嚼烟、香烟、冰激凌、糖果和饮料，以及厕所用品和药物或化妆品如牙粉、漱口剂、香水、涂粉、乳液、软膏、油、面霜、防晒霜、剃须膏、须后水、沐浴露或香波。
下列实施例仅用于举例说明本发明。本领域技术人员能够认识到本发明主旨和权利要求范围内的多种变化。
实施例A
氧杂螺(I)化合物的制备
大体上按照Duran等(Tetrahedron：Asymmetry 14(2003)2529)的步骤。因此，向一个带N2吹洗和机械搅拌器的5000ml三颈烧瓶中装入氢化钠(60％，在矿物油中，50.5g)和无水二甲亚砜(800ml)。加入三甲基氧化锍碘化物(231g，1.05mol)并在室温下搅拌该混合物3h。然后将烧瓶置于冰浴，冷却烧瓶至6℃。用加料漏斗在19min内加入83.5％1-薄荷酮/16.5％d-异薄荷酮的混合物(192mL，17lg，Symrise的产品)。加料后，烧瓶温度为8℃。移除冰浴且使烧瓶升温至室温。用箔纸包裹烧瓶使反应不见光。搅拌20h后，分析的样品显示剩余13.8％薄荷酮且形成82.4％氧杂螺产品。冷却烧瓶至5℃，且烧瓶中的物质用去离子水(2.6L)小心地骤冷。向骤冷物质中加入庚烷(450g)，并将整个混合物转移至12L的分液漏斗。加入去离子水(5L)至漏斗中并混合。反应混合物分层过夜。排出水层，并用盐水清洗有机层。重复整个过程大于4次，混合所有5个有机层。用8”维格罗分馏柱(20mm Hg)快速蒸馏混合产品。在4′×1”柱(10mm Hg)中部分再蒸馏选择的部分得到556g的99％纯氧杂螺中间体。收率：基于薄荷酮/异薄荷酮为59％。
实施例1-8
路易斯酸催化的氧杂螺化合物(I)重排为WS-1醛
将路易斯酸(5.0mmol)加入氧杂螺中间体(0.2mol)在庚烷(100mL)的溶液中，除了实施例2中以甲基叔丁基醚为溶剂。在表1所示温度下搅拌混合物一段时间直至氧杂螺中间体的完全或基本完全(≤2％)消失。路易斯酸、WS-1醛的GC收率、以及新型：常规异构体的比例显示于表1中。
Figure BSA00000645702600131
实施例9
富含新型异构体的WS-1和WS-1酰氯
粗制WS-1醛：将氧杂螺化合物(I)(40.0g，0.238mol)在15min内滴加入ZnBr2(1.0g，0.004mol)在庚烷(230mL)的搅拌回流(102℃)溶液中，且该混合物回流并用GC定期分析直至氧杂螺中间体的浓度降至低于1％(大约6h)。重复该反应4次，并将5个反应的产品混合物得到粗制混合物(总共1005g)，GC分析显示含有12.46％(124.2g，0.74mol)的WS-1醛异构体，及新型：常规比例～2.3。根据(I)的收率为：62.2％。
氧化为粗制WS-1酸：用陶瓷釉料起泡器使空气在环境温度下通过搅拌的粗制醛溶液(在前述的步骤中获得)33小时。反应期间，使用冷冻水的常规冷凝器上附加干冰冷凝器以使溶剂（庚烷)保留在溶液中。经GC分析得到的产物(1020g)含有总计10.0％(102g，0.55mol)WS-1异构体，及新型：常规比例～2.1。基于起始醛的理论收率：74.3％。
WS-1酸异构体混合物的纯化：前述部分得到的粗制WS-1酸溶液与NaOH(5％的水溶液2300g)搅拌2h。静置该混合物并分层。有机层基本不含有WS-1酸(GC)。水层用硫酸(10％H2SO4水溶液1300g)酸化和然后用庚烷(600mL)萃取。分离所述层并用庚烷(480mL)萃取水层。混合庚烷萃取液，通过无水Na2SO4的薄层过滤并旋转蒸发至干燥。剩余物(95.9g)实际上为纯(97％)的新型和常规WS-1酸以比例～2.1的混合物。
富含新型异构体的WS-1酰氯：在80℃下55min内，将三氯化磷(35.9g，0.261mol)加入到搅拌下的上文提到的新型-WS-1和常规WS-1酸的混合物(92.9g)的庚烷(130mL)溶液中。在75℃搅拌该混合物3.6h，在该温度下转移至分液漏斗，并使其冷却至环境温度。彻底排出厚的黄色底层(聚磷酸)，无需纯化，在下列实施例10-12中使用剩余的新型和常规WS-1酰氯的庚烷溶液(191.0g，GC分析新型：常规比例～2.1)。
实施例10
富含新型异构体的WS-3
在20-21℃下45min内向搅拌下的单乙胺(11.55g)和碳酸钠(12g)在水(180mL)中的溶液中加入WS-1酰氯的庚烷溶液(60g，来自实施例9)。搅拌该混合物3.5h，并加入庚烷(175mL)。用过滤分离形成的固体产物并干燥得到新型和常规WS-3的混合物(14.2g)，整体纯度99.0％，新型：常规～3.1。滤液包含两层。分离有机层，用水清洗并旋转蒸发得到另外的新型和常规WS-3混合物(12.9g)，整体纯度95.7％，新型：常规比例～0.8。混合这两部分并考虑到纯度得到总共27.0g的WS-3异构体混合物，具有新型：常规比例～2.1。
实施例11
富含新型异构体的WS-5
在20-21℃下90min内向搅拌中的甘氨酸乙基酯盐酸盐(35.7g，0.256mol)和碳酸钠(24.7g)在水(180mL)中的溶液加入WS-1酰氯的庚烷溶液(60g，来自实施例9)。搅拌该混合物3h。加入庚烷(140mL)，加热该混合物至55℃并在该温度下转移至分液漏斗。排出水层。用盐酸(95g的2％HCl水溶液)清洗有机层，并用水(2×190mL)洗涤，维持温度55℃。在装备迪安-斯塔克分水器的设备中回流有机层以脱除剩余水分。将产品转移至结晶器，在其中冷却至环境温度。通过过滤分离WS-5异构体的结晶混合物并在过滤器中干燥得到98.7％纯度的异构体混合物(28.0g)，具有新型：常规比例～2.6。旋转蒸发母液得到另外的WS-5异构体混合物(5.7g)，整体纯度97.5％，新型：常规比例～0.8。混合这两部分并考虑到纯度得到总共32.9g的WS-5异构体混合物，具有新型：常规比例～2.14。
实施例12
富含新型异构体的GG-180
在20-31℃下30min内向搅拌中的4-氨基苯乙腈(23.3g，0.176mol)在乙酸乙酯(160mL)溶液中加入WS-1酰氯的庚烷溶液(57.4g，来自实施例9)。搅拌该混合物1h并用乙酸乙酯(180mL)稀释。加入饱和碳酸氢钠溶液(310mL)后，搅拌该混合物2.5h并移至分液漏斗。排出水层。通过玻璃釉料过滤有机层并用庚烷(1500mL)稀释，引起产品沉淀。通过过滤分离结晶产品并在过滤器中干燥得到97.9％纯度的异构体混合物(29.5g)，具有新型：常规比例～1.4。蒸发母液得到另外的G-180异构体混合物(15.4g)，整体纯度96％，新型：常规比例～3.0。混合这两部分并考虑到纯度得到总共43.7g的G-180异构体混合物，具有新型：常规比例～1.8。
前述实施例仅用于举例说明。下列权利要求定义本发明。

Claims (14)

1.一种制备富含新型对薄荷烷中间体的方法，包括使式(I)的氧杂螺化合物：
Figure FSA00000645702500011
与路易斯酸反应以制备包含常规(II)和新型(III)对薄荷烷-3-醛的醛混合物：
Figure FSA00000645702500012
其中新型醛(III)为主要产物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述路易斯酸选自氯化锌、溴化锌、三氟化硼、高氯酸锂、三氯化铁和四氯化锡。
3.如权利要求1所述的方法，其中新型对薄荷烷-3-醛与常规对薄荷烷-3-醛的摩尔比大于2。
4.如权利要求1所述的方法，其中氧化所述醛混合物以得到相应常规对薄荷烷-3-羧酸和新型对薄荷烷-3-羧酸的混合物。
5.如权要求4所述的方法，其中所述氧化在需氧条件下进行。
6.如权利要求4所述的方法，其中将所述对薄荷烷-3-羧酸的混合物转化为酯或酰胺的混合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述酯或酰胺的混合物包含常规(IV)和新型(V)异构体：
Figure FSA00000645702500021
其中X为OR或NHR1；R为烷基、羟烷基、或烷氧基烷基；且R1为烷基、羟烷基、烷氧基羰基烷基、芳基、氰基甲基芳基、芳烷基、或杂芳基。
8.如权利要求7所述的方法，其中R为2-羟基乙基或2，3-二羟基丙基。
9.如权利要求7所述的方法，其中R1为乙基、乙氧基羰基甲基或4-氰基甲基苯基。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在溶剂存在下进行。
11.由权利要求1所述方法制备的醛混合物。
12.由权利要求4的方法制备的富含新型羧酸的混合物。
13.由权利要求6的方法制备的富含新型酯或酰胺混合物。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述氧杂螺化合物(I)通过硫内鎓盐(sulfur ylide)与(-)-薄荷酮、(+)-异薄荷酮或其混合物的反应制备。
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