CN102526536A - 一种药物组合物安儿宁含片及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物安儿宁含片及其制备方法和应用。该组合物安儿宁含片由以下原料药制成：安儿宁提取物20-40份、挥发油β-环糊精包合物0.2-1份、人工牛黄β-环糊精包合物15-30份、薄荷脑无水乙醇溶液1-2份、甘露醇20-30份、预胶化淀粉10-15份、三氯蔗糖1-3份、微粉硅胶0.5-1份、硬脂酸镁1-2份。本发明对处方药材的挥发油成分，进行了提取，并采用β环糊精包合工艺，提高药物的稳定性及生物利用度，促进药物的吸收，改变安儿宁颗粒传统用药方式，采用含片剂型使药物直达咽喉局部，吸收快，由于缓慢的含化，使药物能较长时间停留在咽部，持续发挥药效。
Description
技术领域
本发明涉及一种藏药组合物，特别涉及一种药物组合物安儿宁含片及其制备方法和应用。
背景技术
安儿宁颗粒记载于中成药地方标准上升国家药品标准部分；标准编号：WS-10640(ZD-0640)-2002。处方如下：天竺黄66.7g 红花53.3g 人工牛黄5.3g 岩白菜53.3g 甘草53.3g 高山辣根菜53.3g 短穗兔耳草66.7g 白檀香66.7g 唐古特乌头66.7g蔗糖930g 制成1000g。安儿宁颗粒传统的制备方法为：以上九味药材，除人工牛黄外，取白檀香、红花提取挥发油，另器收集，残渣与其余岩白菜等六味药材，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.35(50℃)的清膏，取清膏加蔗糖与人工牛黄，制成颗粒，干燥，加入上述挥发油，混匀，即得。具有清热祛风，化痰止咳的作用。用于小儿风热感冒，咳嗽有痰，发热咽痛，上呼吸道感染见上述证候者。
安儿宁制剂疗效好，市场前景广阔，药理药效研究结果显示对咳嗽有痰，发热咽痛有较好疗效，目前颗粒剂存在服用量过大，有一定刺激性气味。
现有关于安儿宁药物的制备采用的是传统方法，原料药的有效成分释放缓慢，严重影响到药物有效成分的吸收利用。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种服用方便且能使药物较长时间停留在咽部的药物组合物安儿宁含片。
本发明还提供所述安儿宁含片制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：
一种药物组合物安儿宁含片，由如下重量份的原辅料制成：
所述的安儿宁提取物是按照如下方法制得的：取红花53.3重量份、白檀香66.7重量份混合，加水360-840重量份，用水蒸汽蒸馏法提取2-4小时，收集红花、白檀香挥发油，备用，滤过，所得药渣与甘草53.3重量份、高山辣根菜53.3重量份、岩白菜53.3重量份、天竺黄66.7重量份、短穗兔耳草66.7重量份和唐古特乌头66.7重量份合并，按照药渣及所述药材总重量的6-12倍加水，90℃-95℃煎煮1-4次，合并滤液，浓缩至50℃下ρ＝1.02～1.04的清膏，清膏0～4℃冷藏12-36小时，取上清液离心得离心液，60℃-80℃下离心液继续浓缩至ρ＝1.07～1.09的稠膏，喷雾干燥，即得；
将上述制备方法中水蒸汽蒸馏提取收集的红花和白檀香挥发油，溶于乙醇中，配成含量30-80％体积比的挥发油乙醇溶液，加入到5-20重量份的质量浓度5-20％的β-环糊精水溶液中，搅拌1-6小时，0～4℃冷藏12-36小时，滤过，30-50℃真空干燥，沉淀，粉碎，即得挥发油β-环糊精包合物；
所述的人工牛黄β-环糊精包合物是按照如下方法制得的：取β-环糊精5-20重量份，搅拌溶解于100体积份40℃水中，加入1-3体积份的30-80％质量体积比的人工牛黄乙醇溶液，搅拌1-6小时，冷藏12-36小时，滤过，30-50℃真空干燥沉淀，粉碎，即得。
所述的薄荷脑无水乙醇溶液中薄荷脑和无水乙醇的重量体积份数比为1∶2-3。
以上所述的质量体积比的单位是克/毫升，重量份与体积份的单位是克/毫升。
本发明的辅料中甘露醇、预胶化淀粉、三氯蔗糖、微粉硅胶、硬脂酸镁均为市购产品。
根据本发明优选的，一种药物组合物安儿宁含片，由如下重量份数的原辅料制成：
进一步优选的，一种药物组合物安儿宁含片，由如下原辅料制成：
取红花53.3g、白檀香66.7g，加水600g，用水蒸汽蒸馏法提取3小时，收集红花、白檀香挥发油，备用，滤过，所得药渣与甘草53.3g、高山辣根菜53.3g、岩白菜53.3g、天竺黄66.7g、短穗兔耳草66.7g和唐古特乌头66.7g合并，90℃下加水提取2次，第一次加药渣和所述6味药材总重量的10倍的水，煎煮3小时，第二次加药渣和所述6味药材总重量8倍的水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，浓缩至50℃下ρ＝1.02的清膏，清膏4℃冷藏24小时，取上清液8000转/分高速离心得离心液，60℃下将离心液继续浓缩至ρ＝1.07的稠膏，喷雾干燥，即得安儿宁提取物；
将上述制备方法中水蒸汽蒸馏提取收集的红花和白檀香挥发油，溶于乙醇中，配成含量60％体积比的挥发油乙醇溶液，加入到10gβ-环糊精与100ml、40℃水配成的溶液中，搅拌3小时，3℃冷藏24小时，滤过，50℃真空干燥，沉淀，粉碎，即得挥发油β-环糊精包合物；
取β-环糊精10g，搅拌溶解于100ml、40℃水中，加入2ml人工牛黄的乙醇溶液，溶液中人工牛黄含量为0.5g/ml，搅拌3小时，冷藏24小时，滤过，40℃真空干燥沉淀，粉碎，即得人工牛黄β-环糊精包合物。
所述的薄荷脑无水乙醇溶液中薄荷脑与无水乙醇的质量体积比为1∶2，g/ml。
本发明的药物组合物安儿宁含片的原料中可加入常规辅料，按照常规工艺制备成药学上可接受的任何一种剂型。
一种药物组合物安儿宁含片的制备方法，步骤如下：
(1)取红花53.3重量份、白檀香66.7重量份混合，加水360-840重量份，用水蒸汽蒸馏法提取2-4小时，收集红花、白檀香挥发油，备用，滤过，所得药渣与甘草53.3重量份、高山辣根菜53.3重量份、岩白菜53.3重量份、天竺黄66.7重量份、短穗兔耳草66.7重量份和唐古特乌头66.7重量份合并，按照药渣及所述药材总重量的6-12倍加水，90℃-95℃煎煮1-4次，合并滤液，浓缩至50℃下ρ＝1.02～1.04的清膏，清膏0～4℃冷藏12-36小时，取上清液离心得离心液，60℃-80℃下离心液继续浓缩至ρ＝1.07～1.09的稠膏，喷雾干燥，即得安儿宁提取物；
(2)将步骤(1)中水蒸汽蒸馏提取收集的红花和白檀香挥发油，溶于乙醇中，配成含量30-80％体积比的挥发油乙醇溶液，加入到5-20重量份的质量浓度5-20％的β-环糊精水溶液中，搅拌1-6小时，0～4℃冷藏12-36小时，滤过，30-50℃真空干燥，沉淀，粉碎，即得挥发油β-环糊精包合物；
(3)取β-环糊精5-20重量份，搅拌溶解于100体积份40℃水中，加入1-3体积份的30-80％质量体积比的人工牛黄乙醇溶液，搅拌1-6小时，冷藏12-36小时，滤过，30-50℃真空干燥沉淀，粉碎，即得人工牛黄β-环糊精包合物；
(4)将步骤(1)制得的安儿宁提取物，步骤(2)制备的挥发油β-环糊精包合物、步骤(3)制备的人工牛黄β-环糊精包合物，与甘露醇、三氯蔗糖和预胶化淀粉，混合均匀后，用体积百分比80-90％的乙醇制软材，20-30目制粒，45-50℃干燥，整粒，喷入重量体积份数比为1∶2-1∶3，g/ml的薄荷脑无水乙醇溶液，闷润，混合均匀后，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，充分混合均匀后压片即得。
根据本发明优选的，一种药物组合物安儿宁含片的制备方法，步骤如下：
(1)按原料药组成配比取红花53.3g、白檀香66.7g，加水600g，用水蒸汽蒸馏法提取3小时，收集红花、白檀香挥发油，备用，滤过，所得药渣与甘草53.3g、高山辣根菜53.3g、岩白菜53.3g、天竺黄66.7g、短穗兔耳草66.7g和唐古特乌头66.7g合并，90℃下加水提取2次，第一次加药渣和所述6味药材总重量的10倍的水，煎煮3小时，第二次加药渣和所述6味药材总重量8倍的水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，浓缩至50℃下ρ＝1.02的清膏，清膏4℃冷藏24小时，取上清液8000转/分高速离心得离心液，60℃下将离心液继续浓缩至ρ＝1.07的稠膏，喷雾干燥，即得安儿宁提取物；
(2)将步骤(1)中水蒸汽蒸馏提取收集的红花和白檀香挥发油，溶于乙醇中，配成含量60％体积比的挥发油乙醇溶液，加入到10gβ-环糊精与100ml、40℃水配成的溶液中，搅拌3小时，3℃冷藏24小时，滤过， 50℃真空干燥，沉淀，粉碎，即得挥发油β-环糊精包合物；
(3)取β-环糊精10g，搅拌溶解于100ml、40℃水中，加入2ml人工牛黄的乙醇溶液，溶液中人工牛黄含量为0.5g/ml，搅拌3小时，冷藏24小时，滤过，40℃真空干燥沉淀，粉碎，即得人工牛黄β-环糊精包合物；
(4)将步骤(1)制得的安儿宁提取物，加入步骤(2)制备的挥发油β-环糊精包合物、步骤(3)制备的人工牛黄β-环糊精包合物，加入甘露醇、三氯蔗糖和预胶化淀粉，混合均匀后，用体积百分比80％的乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，整粒，喷入重量体积份数比为1∶2，g/ml的薄荷脑无水乙醇溶液，闷润，混合均匀后，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，充分混合均匀后压片即得。
本发明的药物组合物安儿宁含片的应用，用于制备治疗风热感冒的药物。
术语解释
闷润：在中药炮制中，润，又称伏或闷，属水制法范畴。其目的是：在不损失或少损失药物有效成份的前提下，使清水或液体辅料徐徐渗入药材组织内部，此法借鉴，使薄荷脑无水乙醇溶液在不损失或少损失药物有效成份前提下渗入到颗粒中，起到矫味作用。
本发明中重量份和体积份的关系为g/ml或kg/l。
本发明的技术特点：
1、本发明药物组合物安儿宁含片将原安儿宁颗粒剂中的部分原料药材进行了有效成分提取，并进行β-环糊精包合，提高药物的稳定性及生物利用度，促进药物的吸收，降低药物的刺激性、减少药物的不良反应，掩盖不良的气味，利于患者的服用。
2、本发明选择甘露醇、预胶化淀粉作填充剂，三氯蔗糖和薄荷脑无水乙醇溶液作矫味剂，微粉硅胶作助流剂和硬脂酸镁作润滑剂，并且筛选了最优的配比，改善裂片现象，使得片剂成型较好，口感良好。特别的，本发明喷入薄荷脑无水乙醇溶液作矫味剂，并且优选了用量，可以改善口感，使口腔中有清凉感，从而混淆味蕾对苦味的敏感度，降低苦味。
3、本发明采用环糊精包合技术，提高药物的稳定性，提高药物的生物利用度，促进药物的吸收，降低药物的刺激性、减少药物的不良反应，掩盖不良的气味，利于患者的服用。
本发明与现有技术相比，有益效果如下：
1、本发明的药物组合物安儿宁含片，改变安儿宁颗粒传统用药方式，采用含片剂型使药物直达咽喉局部，吸收快，由于缓慢的含化，使药物能较长时间停留在咽部，持续发挥药效。
2、服用方便，易携带，易保存，且口感较好。安儿宁口含片因其优良的口感及方便的服用方法而受患者的欢迎。
3、本发明的方法制备的药物制剂在保留原传统颗粒制剂优点的前提下，可实现吸收快，有效成分集中到达病灶部位，起效快，生物利用度高。详细的实验数据将在具体实施方式中加以对比说明。
具体实施方式
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1、处方筛选实验
1、填充剂的筛选实验：
(1)将安儿宁提取物，加入人工牛黄β-环糊精包合物、挥发油β-环糊精包合物，加入甘露醇作填充剂，加入阿斯帕坦作矫味剂，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，混匀，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，压片即得。结果，有裂片现象。
(2)在(1)的处方上加入预胶化淀粉，改善裂片现象。
组合物中单独加入甘露醇，会出现裂片现象，为了改善裂片现象，在加入甘露醇的同时加入了预胶化淀粉作填充剂压片，并考察质量配比关系。实验结果见表1.
表1填充剂的筛选结果表
实验结果表明，甘露醇∶预胶化淀粉质量比2∶1时，片剂成型较好。
2、矫味剂的筛选实验：
(1)将安儿宁提取物，加入人工牛黄β-环糊精包合物、挥发油β-环糊精包合物，加入甘露醇、预胶化淀粉作填充剂，加入阿斯帕坦作矫味剂，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，混匀，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，压片即得。结果，入口太甜，后期很苦。
(2)在(1)的基础上用山梨糖醇替代甘露醇，口感太苦。
(3)在(1)的基础上用三氯蔗糖替代阿斯帕坦，口感稍有改善，但仍有苦味。
(4)在(3)处方中加入薄荷脑无水乙醇溶液，压片。结果：口味得到改善，口腔中有清凉感。
因此，用三氯蔗糖、薄荷脑无水乙醇溶液作矫味剂，口感良好。
实验结果见表2，表3.
表2矫味剂筛选结果
| 矫味剂 | 口感 |
| 阿斯帕坦 | 入口先甜，后期很苦 |
| 三氯蔗糖 | 口感较好 |
| 山梨糖醇 | 口感太苦 |
| 三氯蔗糖+薄荷脑无水乙醇溶液 | 口感最好 |
表3矫味剂用量筛选结果
结果显示，三氯蔗糖、薄荷脑作矫味剂，口感良好，因此处方中用三氯蔗糖+薄荷脑无水乙醇溶液。并且，三氯蔗糖用量质量百分比2％时口味合适。
3、粘合剂的筛选实验：
组合物分别用体积浓度95％、85％、80％、75％、70％乙醇溶液适量制备软材，结果表明用80％乙醇制粒，颗粒良好。结果见表4.
表4粘合剂筛选结果表
综上，经过处方筛选，填充剂用质量比2∶1的甘露醇∶预胶化淀粉；矫味剂用三氯蔗糖、粘合剂用体积浓度80％乙醇制备颗粒。
实验例2、提取工艺筛选实验
1、加水量及提取时间
安儿宁颗粒原工艺只体现出提取挥发油，具体的提取方式、提取温度、提取时间以及挥发油的提取率均未写明，为此，在本发明的工艺优化过程中对上述因素进行了考察。
按处方比例，准确称取红花53.3g、白檀香66.7g置2000ml圆底烧瓶中，分别加药材量的3、5、8、10倍量水，浸泡3h，提取挥发油5小时，结果见表5。
表5加水量考察试验结果
结论：结果表明，加3倍量水时，其收油量为0.38ml，加5倍、8倍、10倍量时，其收油量基本相同，为节约成本，选择加5倍的水提取挥发油。
按处方比例，准确称取红花53.3g、白檀香66.7g，置2000ml圆底烧瓶中，分别加饮片量的5倍量水，浸泡3h，提取挥发油，记录不同提取时间的收油量，结果见表6。
表6不同提取时间考察试验结果
结论：结果表明，加5倍量水，提油3小时，其累计收油量占11小时收油量的90％以上，从经济角度出发，故选择提油时间为3小时。
2、提取工艺考察
在预试验的基础上，确定以浸膏得率和甘草酸提取总量为考察指标，采用正交试验对提取时间、加水量和提取温度作为考察的三个因素，各取三个水平，设计见表7。
表7水煎煮正交试验表头设计
按处方量准确称取饮片9份，每份共计72g，分别将9份中的红花、白檀香按已定的挥发油提取工艺提取挥发油后，药渣沥干，分别和9份天竺黄、甘草、唐古特乌头、短管兔儿草、岩白菜、高山辣根菜6味饮片合并，用L9(34)正交表安排试验进行回流提取，提取液滤净，过滤，将提取液合并后，浓缩并定容至100mL，精密量取10ml，测定浸膏得率和甘草酸含量。
筛选指标：甘草酸为衡量提取效果的重要指标，甘草酸含量越高，提取效果越好，作为提取工艺筛选的主要指标，权重系数定为0.7；浸膏得率也是评价提取效率的一个指标，在本次考察中作为次要筛选指标，权重系数定为0.3，即：
综合评分＝(甘草酸含量/最大含量)×0.7×100+(浸膏得率/最大得率)×0.3×100，结果见表8。
表8正交试验设计表及结果
将正交试验结果进行方差分析，结果见表9。
表9正交试验方差分析表
F0.05(2，2)＝19.00 F0.01(2，2)＝99.00
根据甘草酸含量和浸膏得率综合评价分析，由表9中极差R值大小显示，各因素作用主次为B＞A＞C；方差分析结果表明：A因素、B因素和C因素的影响差异性不大(P＞0.05)，以A2B2C2为佳，加煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮3小时；第二次加8倍量水，煎煮2小时，煎煮温度为90℃。
3、离心过滤工艺的考察
目前市场上所销售的很多中药颗粒融化后澄清度很差，有些会产生不溶性灰屑，取3批50ml浓缩液，分别采用直接取浓缩液测定甘草酸含量；高速离心8000转/分，离心4分钟，离心液测定甘草酸含量；高速离心12000转/分，离心4分钟，离心液测定甘草酸含量。
实验结果表明，离心前后甘草酸含量没有明显变化，这说明离心转速的高低对甘草酸的含量没有影响，为保证液体的澄清度，所以选择高速离心。
取红花159.9g、白檀香200.1g，加5倍量水，回流提取3小时，收集挥发油，提取液滤过，滤渣与甘草159.9g、岩白菜159.9g、高山辣根菜159.9g、天竺黄200.1g、短管兔儿草200.1g、唐古特乌头200.1g合并，加水煎煮2次，第一次加10倍量水，煎煮3小时，第二次加8倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，减压浓缩至每2ml相当于约1g药材的浓缩液，做如下工艺：
工艺一：直接取浓缩液，滤纸过滤，测定甘草酸含量和浸膏得率。
工艺二：精密量取50ml浓缩液，离心8000转/分，离心4分钟，离心液测定甘草酸含量和浸膏得率。
工艺三：精密量取50ml浓缩液，离心12000转/分，离心4分钟，离心液测定甘草酸含量和浸膏得率。结果见表10。
表10不同处理方式对浸膏得率和甘草酸含量的影响
结论：实验结果表明，普通过滤和离心处理滤液浸膏得率没有明显差异，而离心前后甘草酸含量变化却没有明显差异，说明离心转速的高低对甘草酸的含量没有影响，但采用管式离心机高速离心过滤后滤液较为澄清，因此选择使用高速离心过滤的的方式对提取液进行处理。
下述实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实施例1、
一种安儿宁含片由如下重量份的原辅料制成：
按照如下方法制备而成：
(1)安儿宁提取物的制备：取红花53.3g、白檀香66.7g，加水600g，用水蒸汽蒸馏法提取3小时，收集红花、白檀香挥发油，备用，滤过，所得药渣与甘草53.3g、高山辣根菜53.3g、岩白菜53.3g、天竺黄66.7g、短穗兔耳草66.7g和唐古特乌头66.7g合并，90℃下加水提取2次，第一次加药渣和所述6味药材总重量的10倍的水，煎煮3小时，第二次加药渣和所述6味药材总重量8倍的水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，浓缩至50℃下ρ＝1.02的清膏，清膏4℃冷藏24小时，取上清液8000转/分高速离心得离心液，60℃下将离心液继续浓缩至ρ＝1.07的稠膏，喷雾干燥，即得安儿宁提取物；
(2)挥发油β-环糊精包合物的制备：将步骤(1)中水蒸汽蒸馏提取收集的红花和白檀香挥发油，溶于乙醇中，配成含量60％体积比的挥发油乙醇溶液，加入到10gβ-环糊精与100ml、40℃水配成的溶液中，搅拌3小时，3℃冷藏24小时，滤过，50℃真空干燥，沉淀，粉碎，即得挥发油β-环糊精包合物；
(3)人工牛黄β-环糊精包合物的制备：取β-环糊精10g，搅拌溶解于100ml、40℃水中，加入2ml人工牛黄的乙醇溶液，溶液中人工牛黄含量为0.5g/ml，搅拌3小时，冷藏24小时，滤过，40℃真空干燥沉淀，粉碎，即得人工牛黄β-环糊精包合物。
(4)将步骤(1)制得的安儿宁提取物，加入步骤(2)制备的挥发油β-环糊精包合物、步骤(3)制备的人工牛黄β-环糊精包合物，加入甘露醇、三氯蔗糖和预胶化淀粉，混合均匀后，用体积百分比80％的乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，整粒，喷入重量体积份数比为1∶2，g/ml的薄荷脑无水乙醇溶液，闷润，混合均匀后，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，充分混合均匀后压片即得。
实施例2、
一种安儿宁含片由如下重量份的原料制成：
按照如下方法制备而成：
(1)安儿宁提取物的制备：取红花53.3g、白檀香66.7g，加水600g，用水蒸汽蒸馏法提取3小时，收集红花、白檀香挥发油，备用，滤过，所得药渣与甘草53.3g、高山辣根菜53.3g、岩白菜53.3g、天竺黄66.7g、短穗兔耳草66.7g和唐古特乌头66.7g合并，90℃下加水提取2次，第一次加药渣和所述6味药材总重量的10倍的水，煎煮3小时，第二次加药渣和所述6味药材总重量8倍的水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，浓缩至50℃下ρ＝1.02的清膏，清膏4℃冷藏24小时，取上清液8000转/分高速离心得离心液，60℃下将离心液继续浓缩至ρ＝1.07的稠膏，喷雾干燥，即得安儿宁提取物；
(2)挥发油β-环糊精包合物的制备将步骤(1)中水蒸汽蒸馏提取收集的红花和白檀香挥发油，溶于乙醇中，配成含量60％体积比的挥发油乙醇溶液，加入到10gβ-环糊精与100ml、40℃水配成的溶液中，搅拌3小时，3℃冷藏24小时，滤过，50℃真空干燥，沉淀，粉碎，即得挥发油β-环糊精包合物；
(3)人工牛黄β-环糊精包合物的制备：取β-环糊精10g，搅拌溶解于100ml、40℃水中，加入2ml人工牛黄的乙醇溶液，溶液中人工牛黄含量为0.5g/ml，搅拌3小时，冷藏24小时，滤过，40℃真空干燥沉淀，粉碎，即得人工牛黄β-环糊精包合物；
(4)将步骤(1)制得的安儿宁提取物，加入步骤(2)制备的挥发油β-环糊精包合物、步骤(3)制备的人工牛黄β-环糊精包合物，加入甘露醇、三氯蔗糖和预胶化淀粉，混合均匀后，用体积百分比80％的乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，整粒，喷入重量体积份数比为1∶3，g/ml的薄荷脑无水乙醇溶液，闷润，混合均匀后，，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，充分混合均匀后压片即得。
实验例3、镇痛实验
1试验材料
1.1试验动物
SPF级昆明种小鼠，雌雄兼用，体重18-22g，山东大学实验动物中心提供，合格证号：scxk(鲁)20090001。
1.2试验药物
阳性药：吲哚美辛。
受试药：本发明实施例1制备的安儿宁含片。
对比：作为对比用的安儿宁颗粒为青海金诃藏药药业股份有限公司产品，批号：20100210。
2.试验内容
2.1对小鼠热板致痛的影响
2.1.1试验器材
YLS-6B智能热板仪(山东省医学科学院设备站)。
2.1.2试验方法
取体重20±2g雌性小鼠，以小鼠舔足为痛阈指标，采用55±0.5℃热板对小鼠痛阈值进行筛选，痛阈值小于5s或大于30s者弃之不用。将痛阈值在5-30s内小鼠随机分为6组，每组10只，共60只，分别为空白对照组、阳性药组(吲哚美辛组)、安儿宁含片低剂量组、安儿宁含片中剂量组、安儿宁含片高剂量组和安儿宁颗粒组。低剂量组口腔滴入给药0.30g/kg，中剂量口腔滴入给药0.60g/kg(临床成人的等效剂量)，高剂量口腔滴入给药1.20g/kg，安儿宁颗粒组给予3g/kg(临床成人的等效剂量)(剂量见表1)，空白对照组给予等量常水。连续给药3天，末次给药30min后测定小鼠的痛阈值。
数据结果以
表示，采用SPSS13.0软件对数据进行单因素方差分析及LSD多组两两比较分析。
2.1.3试验结果
表11受试药品对小鼠热板致痛的影响(
n＝10)
注：*，与空白对照组相比，P＜0.05；**，与空白对照组相比，P＜0.01
表15结果显示：与空白对照组相比，安儿宁含片中、高剂量组小鼠舔后足潜伏期显著延长，P＜0.05；与空白对照组相比，阳性药组小鼠舔右后足反应潜伏期显著延长，P＜0.05。与阳性药相比，安儿宁含片各剂量无显著性差异。与原安儿宁颗粒相比，安儿宁含片效果更佳，提示安儿宁含片中、高剂量对热板致痛小鼠有明显的镇痛作用。
2.2对醋酸致小鼠扭体反应的影响
2.2.1试验试剂与器材
冰乙酸，天津市广成化学试剂有限公司，批号：20110715。
秒表
2.2.2试验方法
取体重20±2g雄性小鼠，按体重随机分组，分为6组，每组10只，共60只，分别为空白对照组、阳性药组(吲哚美辛组)、安儿宁含片低剂量组、安儿宁含片中剂量组、安儿宁含片高剂量组和安儿宁颗粒组。低剂量组口腔滴入给药0.30g/kg，中剂量口腔滴入给药0.60g/kg(临床成人的等效剂量)，高剂量口腔滴入给药1.20g/kg，安儿宁颗粒组给予3g/kg(临床成人的等效剂量)，空白对照组给予等量常水。连续给药3天，末次给药30min后腹腔注射0.6％醋酸溶液，每只0.2ml，即可测定小鼠扭体反应的潜伏期和15min内扭体次数。
数据结果以
表示，采用SPSS17.0软件对数据进行单因素方差分析及LSD多组两两比较分析。
2.2.3试验结果
表12对醋酸致小鼠扭体反应的影响(
n＝10)
注：*，与空白对照组相比，P＜0.05；**，与空白对照组相比，P＜0.01
表12结果显示：与空白对照组相比，安儿宁口含片低剂量、高剂量组和安儿宁颗粒组小鼠扭体次数显著降低，P＜0.05；安儿宁口含片中剂量、高剂量组和安儿宁颗粒组小鼠扭体反应潜伏期显著延长，P＜0.01。与阳性药相比，安儿宁口含片高剂量组小鼠潜伏期显著延长，P＜0.05。等剂量与原安儿宁颗粒相比，安儿宁口含片扭体潜伏期更长，提示安儿宁口含片对醋酸致痛小鼠有明显的镇痛作用。
2.3安儿宁口含片对小鼠二甲苯耳廓肿胀的影响
2.3.1试验试剂与器材
二甲苯，天津市广成化学试剂有限公司批号：20110502。
岛津AUW220D电子分析天平，0.25mL注射器，直径9mm打孔器。
2.3.2试验方法
取雄性小鼠50只，体重20±2g，随机分为6组，每组10只，共60只，分别为空白对照组、阳性药组(吲哚美辛组)、安儿宁含片低剂量组、安儿宁含片中剂量组、安儿宁含片高剂量组和安儿宁颗粒组。低剂量组口腔滴入给药0.30g/kg，中剂量口腔滴入给药0.60g/kg(临床成人的等效剂量)，高剂量口腔滴入给药1.20g/kg，安儿宁颗粒组给予3g/kg(临床成人的等效剂量)，空白对照组给予等量常水。连续给药3天，末次给药后30分钟，小鼠右耳前后两面涂抹纯二甲苯，0.02ml/只。4小时后将小鼠脱颈椎处死，剪下双耳用9mm直径打孔器分别在同一部位打下圆耳片，称重。计算肿胀率。
肿胀率＝(右耳片重量-左耳片重量)/右耳重量。
肿胀抑制率＝(空白对照组平均耳肿胀率-给药组平均耳肿胀率)/空白对照组平均耳肿胀率×100％
数据结果以
表示，采用SPSS17.0软件对数据进行单因素方差分析及LSD多组两两比较分析。
表13对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(
n＝10)
注：*，与空白对照组相比，P＜0.05；**，与空白对照组相比，P＜0.01
表13结果显示：与空白对照组相比，阳性药组小鼠耳肿胀率显著降低，P＜0.05；安儿宁口含片高剂量组小鼠耳肿胀率显著降低，P＜0.05。与阳性药相比，安儿宁口含片各剂量无显著性差异。提示安儿宁口含片高剂量对二甲苯致小鼠耳廓肿胀有明显的抑制作用。
实验例4安儿宁含片产品临床疗效实验
1.病例选择标准
1.1诊断标准
症状：咽喉干燥、疼痛，声音嘶哑、甚或失音，喉痒、干咳少痰、吞咽不利，咽喉部有异物感。
1.2诊断标准
①符合上述诊断标准
②年龄18-65岁(儿童1-14岁)
1.3排除标准
1.3.1不符合上述诊断标准
1.3.2符合上述诊断标准，但同时具有以下情况之一者
①小于18岁或大于65岁(儿童小于1岁或大于14岁)
②有食物或药物过敏者
③妊娠及意向妊娠或哺乳期妇女
④因麻疹，猩红热，流感及粒细胞缺乏症，传染性单核细胞增多症，白血病等引起的咽部症状或炎症
⑤合并有心、肝、肾和造血系统严重原发性疾病、精神病患者
⑥凡不符合纳入标准、未按规定服药、无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性判断者。
2.疗效评价标准
①临床痊愈 用药3天以内症状减轻，1周以内临床症状、体征消失或基本消失
②显效 用药1周以内症状减轻，2周以内临床症状、体征消失或基本消失
③有效 用药1周以内症状减轻，2周以内临床症状减轻，大部分体征消失
④无效 用药后症状稍有减轻或无减轻、体征无明显改善。
3.服药方法
本发明实施例1的含片含服，一次一片，一日6片，0.6g/片。对比例：原安儿宁颗粒，一次6克，一日3次。
4.产品疗效调查表
表14疗效调查表
实验结果说明，安儿宁含片总有效率为89.0％，具有很好的镇痛抗炎作用，临床上对咽喉干燥、疼痛，声音嘶哑疗效较好。且实施例1的安儿宁含片临床疗效优于原制剂安儿宁颗粒。
Claims (6)
1.一种药物组合物安儿宁含片，其特征在于，由如下重量份的原料制成：
所述的安儿宁提取物是按照如下方法制得的：取红花53.3重量份、白檀香66.7重量份混合，加水360-840重量份，用水蒸汽蒸馏法提取2-4小时，收集红花、白檀香挥发油，备用，滤过，所得药渣与甘草53.3重量份、高山辣根菜53.3重量份、岩白菜53.3重量份、天竺黄66.7重量份、短穗兔耳草66.7重量份和唐古特乌头66.7重量份合并，按照药渣及所述药材总重量的6-12倍加水，90℃-95℃煎煮1-4次，合并滤液，浓缩至50℃下ρ＝1.02～1.04的清膏，清膏0～4℃冷藏12-36小时，取上清液离心得离心液，60℃-80℃下离心液继续浓缩至ρ＝1.07～1.09的稠膏，喷雾干燥，即得；
将上述制备方法中水蒸汽蒸馏提取收集的红花和白檀香挥发油，溶于乙醇中，配成含量30-80％体积比的挥发油乙醇溶液，加入到5-20重量份的质量浓度5-20％的β-环糊精水溶液中，搅拌1-6小时，0～4℃冷藏12-36小时，滤过，30-50℃真空干燥沉淀，粉碎，即得挥发油β-环糊精包合物；
所述的人工牛黄β-环糊精包合物是按照如下方法制得的：取β-环糊精5-20重量份，搅拌溶解于100体积份40℃水中，加入1-3体积份的30-80％质量体积比的人工牛黄乙醇溶液，搅拌1-6小时，冷藏12-36小时，滤过，30-50℃真空干燥沉淀，粉碎，即得；
所述的薄荷脑无水乙醇溶液中薄荷脑和无水乙醇的重量体积份数比为1∶2-1∶3。
2.如权利要求1所述的一种药物组合物安儿宁含片，其特征在于，由如下重量份数的原料制成：
3.如权利要求1或2所述的一种药物组合物安儿宁含片，其特征在于，由如下重量份数的原料制成：
取红花53.3g、白檀香66.7g，加水600g，用水蒸汽蒸馏法提取3小时，收集红花、白檀香挥发油，备用，滤过，所得药渣与甘草53.3g、高山辣根菜53.3g、岩白菜53.3g、天竺黄66.7g、短穗兔耳草66.7g和唐古特乌头66.7g合并，90℃下加水提取2次，第一次加药渣和所述6味药材总重量的10倍的水，煎煮3小时，第二次加药渣和所述6味药材总重量8倍的水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，浓缩至50℃下ρ＝1.02的清膏，清膏4℃冷藏24小时，取上清液8000转/分高速离心得离心液，60℃下将离心液继续浓缩至ρ＝1.07的稠膏，喷雾干燥，即得安儿宁提取物；
将上述制备方法中水蒸汽蒸馏提取收集的红花和白檀香挥发油，溶于乙醇中，配成含量60％体积比的挥发油乙醇溶液，加入到10gβ-环糊精与100ml、40℃水配成的溶液中，搅拌3小时，3℃冷藏24小时，滤过，50℃真空干燥，沉淀，粉碎，即得挥发油β-环糊精包合物；
取β-环糊精10g，搅拌溶解于100ml、40℃水中，加入2ml人工牛黄的乙醇溶液，溶液中人工牛黄含量为0.5g/ml，搅拌3小时，冷藏24小时，滤过，40℃真空干燥沉淀，粉碎，即得人工牛黄β-环糊精包合物；
所述的薄荷脑无水乙醇溶液中薄荷脑与无水乙醇的质量体积比为1∶2，g/ml。
4.如权利要求1或2所述的一种药物组合物安儿宁含片的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)取红花53.3重量份、白檀香66.7重量份混合，加水360-840重量份，用水蒸汽蒸馏法提取2-4小时，收集红花、白檀香挥发油，备用，滤过，所得药渣与甘草53.3重量份、高山辣根菜53.3重量份、岩白菜53.3重量份、天竺黄66.7重量份、短穗兔耳草66.7重量份和唐古特乌头66.7重量份合并，按照药渣及所述药材总重量的6-12倍加水，90℃-95℃煎煮1-4次，合并滤液，浓缩至50℃下ρ＝1.02～1.04的清膏，清膏0～4℃冷藏12-36小时，取上清液离心得离心液，60℃-80℃下离心液继续浓缩至ρ＝1.07～1.09的稠膏，喷雾干燥，即得安儿宁提取物；
(2)将步骤(1)中水蒸汽蒸馏提取收集的红花和白檀香挥发油，溶于乙醇中，配成含量30-80％体积比的挥发油乙醇溶液，加入到5-20重量份的质量浓度5-20％的β-环糊精水溶液中，搅拌1-6小时，0～4℃冷藏12-36小时，滤过，30-50℃真空干燥，沉淀，粉碎，即得挥发油β-环糊精包合物；
(3)取β-环糊精5-20重量份，搅拌溶解于100体积份40℃水中，加入1-3体积份的30-80％质量体积比的人工牛黄乙醇溶液，搅拌1-6小时，冷藏12-36小时，滤过，30-50℃真空干燥沉淀，粉碎，即得人工牛黄β-环糊精包合物；
(4)将步骤(1)制得的安儿宁提取物，步骤(2)制备的挥发油β-环糊精包合物、步骤(3)制备的人工牛黄β-环糊精包合物，与甘露醇、三氯蔗糖和预胶化淀粉，混合均匀后，用体积百分比80-90％的乙醇制软材，20-30目制粒，45-50℃干燥，整粒，喷入重量体积份数比为1∶2-1∶3，g/ml的薄荷脑无水乙醇溶液，闷润，混合均匀后，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，充分混合均匀后压片即得。
5.如权利要求4所述的一种药物组合物安儿宁含片的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)按原料药组成配比取红花53.3g、白檀香66.7g，加水600g，用水蒸汽蒸馏法提取3小时，收集红花、白檀香挥发油，备用，滤过，所得药渣与甘草53.3g、高山辣根菜53.3g、岩白菜53.3g、天竺黄66.7g、短穗兔耳草66.7g和唐古特乌头66.7g合并，90℃下加水提取2次，第一次加药渣和所述6味药材总重量的10倍的水，煎煮3小时，第二次加药渣和所述6味药材总重量8倍的水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，浓缩至50℃下ρ＝1.02的清膏，清膏4℃冷藏24小时，取上清液8000转/分高速离心得离心液，60℃下将离心液继续浓缩至ρ＝1.07的稠膏，喷雾干燥，即得安儿宁提取物；
(2)将步骤(1)中水蒸汽蒸馏提取收集的红花和白檀香挥发油，溶于乙醇中，配成含量60％体积比的挥发油乙醇溶液，加入到10gβ-环糊精与100ml、40℃水配成的溶液中，搅拌3小时，3℃冷藏24小时，滤过，50℃真空干燥，沉淀，粉碎，即得挥发油β-环糊精包合物；
(3)取β-环糊精10g，搅拌溶解于100ml、40℃水中，加入2ml人工牛黄的乙醇溶液，溶液中人工牛黄含量为0.5g/ml，搅拌3小时，冷藏24小时，滤过，40℃真空干燥沉淀，粉碎，即得人工牛黄β-环糊精包合物；
(4)将步骤(1)制得的安儿宁提取物，加入步骤(2)制备的挥发油β-环糊精包合物、步骤(3)制备的人工牛黄β-环糊精包合物，加入甘露醇、三氯蔗糖和预胶化淀粉，混合均匀后，用体积百分比80％的乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，整粒，喷入重量体积份数比为1∶2，g/ml的薄荷脑无水乙醇溶液，闷润，混合均匀后，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，充分混合均匀后压片即得。
6.如权利要求1或2所述的一种药物组合物安儿宁含片在制备治疗风热感冒的药物中的应用。
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