CN104324316A - 一种中药组合物在制备治疗大肠癌药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗大肠癌药物中的应用，属于中药领域，是由黄芪、女贞子、人参、灵芝、莪术、白术、半枝莲等原料药制成，治疗大肠癌效果好，没有明显副作用。

Description

一种中药组合物在制备治疗大肠癌药物中的应用

技术领域

本发明属于中药应用领域，具体涉及中药组合物在治疗癌症中的应用。 

背景技术

大肠癌（又称结肠癌）是常见的消化道恶性肿瘤，可发生在结肠的任何部位。大肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤。其发病率逐年提高，在世界范围内居于恶性肿瘤的第三位，在北美、西欧发病率有较高，美国结肠癌占全部癌死亡原因的第二位。在中国，居第四位，其发病率随年龄而增长，从40岁开始上升，60～75岁达到峰值。大肠癌具有明显的地理分布性，家族遗传性因素也有所报道。临床表现：1.排便习惯与粪便性状改变常为最早出现的症状，如便次增加，腹泻，便秘，粪便带粘液，脓，血；腹痛为定位不确切之隐痛或腹部不适，胀气等。中晚期有消瘦，贫血以及急，慢性肠梗阻；2.腹部可扪及质硬，表面不光滑，活动度不大之肿块（横，乙结肠癌活动度可较大）；3.梗阻明显者可见肠型及蠕动波。偶见急性结肠梗阻，癌肿穿孔或癌肿破溃大出血者。 

治疗手段有手术治疗、化疗、放疗、免疫治疗、中医中药治疗。手术是目前本病主要和首选的根治方法，但术后还是有50%的患者发生转移和复发。且由于病灶隐匿、症状不明显等因素，一半以上患者在就诊时即属中晚期，失去了根治的机会。包括日渐兴起的分子靶向治疗以及化疗在内的现有的各种治疗，对于中晚期大肠癌，仍缺乏明显、确切和持久的疗效。且以高昂的经济代价和降低患者的生活质量为代价，治疗前景不容乐观。 

发明内容

本发明目的是提供一种中药组合物可以有效治疗大肠癌，且没有明显副作用。 

本发明所述中药均可按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》进行炮制。本发明药物是由如下重量份比例的原料药制成的: 

黄芪145-250    女贞子160-250   人参50-80      灵芝50-85  

莪术85-160     白术50-80     半枝莲90-180   绞股蓝200-300

茯苓60-80      鸡内金25-35     蛇莓85-175     白英85-145 

茵陈95-165  徐长卿95-175  土鳖虫15-20   白花蛇舌草95-145。

超出本发明的药物比例范围，疗效显著降低。 

优选的，该中药组合物由如下重量份的原料药制成: 

黄芪145   女贞子250    人参50    灵芝85   莪术85  白术80  

半枝莲90   绞股蓝300   茯苓60    鸡内金35    蛇莓85   

白英145   茵陈95  徐长卿175   土鳖虫15   白花蛇舌草145。

或 

黄芪250   女贞子160   人参80   灵芝50    莪术160   白术50  

半枝莲180   绞股蓝200   茯苓80  鸡内金25   蛇莓175   

白英85   茵陈165    徐长卿95   土鳖虫20  白花蛇舌草95。

或 

黄芪200   女贞子200   人参65      灵芝65     莪术132  

白术64    半枝莲128   绞股蓝256   茯苓65    鸡内金30 

蛇莓128   白英128     茵陈128     徐长卿128   

白花蛇舌草128   土鳖虫20。 

为实现发明目的，优选地将所述中药组合物制成活性成分，由以下步骤制成: 

 (1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；

 (2)、女贞子、人参加6-10倍量50-90%乙醇提取1-3次，每次1-4小时，合并提取液，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，药渣备用；

(3)、莪术、白术、徐长卿加4-8倍量水提取挥发油，收集挥发油，另器收集，残渣及水溶液备用; 

(4)、土鳖虫、鸡内金、茯苓粉碎成细粉；

(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤(2)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并，加7-10倍量水，加热煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎煮液，加入步骤(2)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成清膏，干燥，粉碎，备用;

步骤（4）所得粉碎粉、步骤（3）所得挥发油与步骤（5）所得的干膏粉共同构成该中药组合物的活性成分。

为实现发明目的，将该中药组合物制成胶囊剂、片剂、散剂、口服液、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。 

其中胶囊剂的制备方法，是由以下步骤制成： 

 (1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；

 (2)、人参、女贞子，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参、女贞子残渣备用;

 (3)、莪术、白术、徐长卿，加6倍量水提取挥发油，提油时间不少于8小时，挥发油另器收集，残渣及水溶液备用;

 (4)、土鳖虫、鸡内金两味动物药，水洗，60℃烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉，灭菌后备用;

 (5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤(2)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并，加9倍量水，加热煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，加入步骤(2)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成相对密度1.20-1.25的清膏，干燥，粉碎，备用;

将步骤(5)所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；

(6)、将步骤(3) 中所得挥发油喷入步骤(4)中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混匀，与步骤（5）中所得的颗粒混匀，密闭半小时，装胶囊即得。

本发明药物的其他剂型按比例称取原料药后，采用常规的制备方法制备，例如，范碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第1版）记载的制备工艺，制成药剂学可接受的常规剂型。 

为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料（范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料）。 

本发明配伍合理，简单易行，为纯中药制剂，不良反应小，可供病人长期使用。 

为了验证该中药组合物对于大肠癌的疗效，选用实施例1中的本发明药物胶囊做了如下实验： 

1 资料与方法

1.1一般资料  320例病例均为2009年5月至2013年4月由上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科、外科门诊及住院入组。入组标准：①年龄35－76岁；②生活质量（KPS）评分≥60分；③经病理和/或细胞学检查证实为Ⅲ、Ⅳ期大肠癌；④至少有一个可测量病灶（普通CT或MRI扫描≥20mm,螺旋CT扫描直径≥10mm者）；⑤无主要器官功能障碍，无心、肝、肾及造血系统严重疾病；⑥预计生存期超过3个月；⑦中医辨证属于气虚瘀毒型；⑧签署化疗志愿书；⑨试验前一个月未行抗肿瘤治疗，也未服用影响血象、免疫功能的药物。随机分为治疗组和对照组各160例。治疗组中男性92例，女性68例；年龄35-73岁，中位年龄60.5岁；转移部位：肝69例，肺43例，腹腔37例，骨36例，淋巴结26例，脑11例；单脏器转移116例，多脏器转移44例；结肠癌93例，直肠癌67例；初治32例，复治128例。对照组中男性89例，女性71例；年龄40-76岁，中位年龄62岁；转移部位：肝62例，肺38例，腹腔40例，骨33例，淋巴结21例，脑7例；单脏器转移122例，多脏器转移38例；结肠癌97例，直肠癌63例；初治39例，复治121例。两组一般基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2治疗方法  对照组：①采用FOLFOX化疗方案：奥沙利铂85mg/m²，加入5%的葡萄糖500ml静脉滴注（2h）d1﹢亚叶酸钙200mg/m²+0.9％NS250ml, 静脉滴注,d1、2+5氟尿嘧啶400 mg/m²静推，d1、2+5氟尿嘧啶600 mg/m²，持续泵入22小时，d1、2。奥沙利铂用药前后予5%的葡萄糖100ml 静脉冲管。14天为一周期，共治疗4个周期。 

治疗组：本发明药物胶囊，口服，每次4粒，每日3次，14天为一周期，服用4个周期。 

合并用药：化疗前均常规使用5-羟色胺受体拮抗剂、胃复安等。出现Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制时使用G-CSF、吉巨芬、EPO等；肝功能异常者予谷胱甘肽、利加隆保肝；并对其它Ⅱ度以上毒副反应作相应治疗。无异常者不做其它治疗。 

1.3观察方法

1.3.1实体瘤客观疗效评价标准  按WHO实体瘤近期疗效评定标准评价，评价为为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。以CR+PR评价有效率（RR），以CR+PR+SD评价临床受益率（CBR）并作为评价近期疗效的主要指标。

1.3.2中医临床证候疗效评价标准 按《中药新药临床研究指导原则》计治疗前后积分进行评价。显著改善：治疗后分值比治疗前分值下降>70%；部分改善：治疗后分值比治疗前计分值下降30%-70%；无改善：治疗后分值无改变或上升或比治疗前分值下降<30%。改善率=显著改善+部分改善 

1.3.3生活质量评价  按Kamofsky标准于治疗前后对生活质量评分（KPS评分）进行评定。疗效分为，提高：治疗后积分值提高10分或以上；降低：治疗后积分值减少10分或以上；稳定：治疗后积分值增加或减少小于10分。

1.3.4免疫指标  治疗前后各检测一次NK细胞、T细胞亚群。 

1.3.5细胞因子  治疗前后各检测一次IL-8及VEGF 

1.3.6不良反应  按WHO制定的抗癌药物急性或亚急性毒性反应分度标准进行评定，分为0-Ⅳ度。

1.4统计学处理  全部数据均采用SPSS 10.0统计软件处理，计量资料采用配对或组间t检验处理，计数资料采用x ²检验（卡方检验）处理，等级资料采用Radit分析处理（用简明统计软件Concise Statistics,CS10.32进行统计处理）。 

2结果

2.1实体瘤客观疗效比较 两组临床总有效率（RR=CR+PR）以及临床受益率（CBP=CR+PR+SD）见表1，组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2中医临床证候疗效比较  两组中医临床证候改善率（显著改善+部分改善）分别为83.134%和44.38%；治疗组优于对照组，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。 

表2  两组中医临床证候疗效的比较（例） 

注：*经Radit分析，P<0.05

2.3生活质量评分（KPS）变化比较  两组治疗前后生活质量评分（KPS）变化比较，治疗组优于对照组，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）(表3)。

免疫指标变化比较  两组治疗前各免疫指标比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗前后组内各免疫指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后各免疫指标比较，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。（表4）。 

毒副反应比较　两组在骨髓抑制、呕心呕吐、粘膜炎、腹泻、肝肾、心率失常功能异常及神经毒性等的毒副反应发生方面，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。在便秘方面，组间差异无统计学意义（P＞0.05）。（表5）。 

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步详细说明： 

实施例1

组方：

黄芪145g   女贞子250 g   人参50 g    灵芝85 g   莪术85 g  白术80 g  

半枝莲90 g   绞股蓝300 g   茯苓60 g    鸡内金35 g   蛇莓85 g  

白英145 g  茵陈95 g  徐长卿175 g  土鳖虫15 g   白花蛇舌草145 g。

制备方法： 

(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；

  (2)、人参、女贞子，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参、女贞子残渣备用;

  (3)、莪术、白术、徐长卿，加6倍量水提取挥发油，提油时间不少于8小时，挥发油另器收集，残渣及水溶液备用;

  (4)、土鳖虫、鸡内金两味动物药，水洗，60℃烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉，灭菌后备用;

  (5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤(2)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并，加9倍量水，加热煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，加入步骤(2)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成相对密度1.20-1.25的清膏，干燥，粉碎，备用；

将所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；

(6)、将步骤(3) 中所得挥发油喷入步骤(4)中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混匀，与步骤（5）中所得的颗粒混匀，密闭半小时，装胶囊即得。

实施例2 

组方：

黄芪250 g   女贞子160 g  人参80 g   灵芝50 g    莪术160 g  白术50 g  

半枝莲180 g   绞股蓝200 g  茯苓80 g  鸡内金25 g  蛇莓175 g  

白英85 g   茵陈165 g   徐长卿95 g  土鳖虫20 g  白花蛇舌草95 g。

制备方法： 

(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；

  (2)、女贞子、人参加6倍量50%乙醇提取1次，提取1小时，提取液过滤，滤液回收乙醇至无醇味，药渣备用；

(3)、莪术、白术、徐长卿加4倍量水提取挥发油，收集挥发油，另器收集，残渣及水溶液备用; 

(4)、土鳖虫、鸡内金、茯苓粉碎成细粉；

(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤(2)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并，加7倍量水，加热煎煮1次，1小时，加入步骤(2)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成清膏，干燥，粉碎，备用;

（6）按照常规方法制成片剂。

实施例3 

组方：

黄芪200 g   女贞子200 g  人参65 g   灵芝65 g   莪术132 g 白术64 g  

半枝莲128 g  绞股蓝256 g   茯苓65 g   鸡内金30 g     蛇莓128 g  

白英128  g 茵陈128 g   徐长卿128 g   白花蛇舌草128 g   土鳖虫20 g。

制备方法： 

(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；

  (2)、女贞子、人参加10倍量90%乙醇提取3次，每次4小时，合并提取液，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，药渣备用；

(3)、莪术、白术、徐长卿加8倍量水提取挥发油，收集挥发油，另器收集，残渣及水溶液备用; 

(4)、土鳖虫、鸡内金、茯苓粉碎成细粉；

(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤(2)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并，加10倍量水，加热煎煮3次，每次3小时，合并煎煮液，加入步骤(2)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成清膏，干燥，粉碎，备用；

（6）按照常规方法制成丸剂。

Claims (7)

1.一种中药组合物在制备治疗大肠癌药物中的应用，其特征在于所述中药组合物是如下重量份比例的原料药制成的：   

黄芪145-250    女贞子160-250   人参50-80      灵芝50-85  

莪术85-160     白术50-80     半枝莲90-180   绞股蓝200-300

茯苓60-80      鸡内金25-35     蛇莓85-175     白英85-145 

茵陈95-165  徐长卿95-175  土鳖虫15-20   白花蛇舌草95-145。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由下列重量份的原料药制成:

黄芪145   女贞子250    人参50    灵芝85   莪术85  白术80  

半枝莲90   绞股蓝300   茯苓60    鸡内金35    蛇莓85   

白英145   茵陈95  徐长卿175   土鳖虫15   白花蛇舌草145。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由下列重量份的原料药制成:

黄芪250   女贞子160   人参80   灵芝50    莪术160   白术50  

半枝莲180   绞股蓝200   茯苓80  鸡内金25   蛇莓175   

白英85   茵陈165    徐长卿95   土鳖虫20  白花蛇舌草95。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由下列重量份的原料药制成:

黄芪200   女贞子200   人参65    灵芝65   莪术132  白术64  

半枝莲128   绞股蓝256   茯苓65    鸡内金30     蛇莓128   

白英128   茵陈128   徐长卿128   白花蛇舌草128   土鳖虫20。

5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物的活性成分由以下步骤制成:

(1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；

  (2)、女贞子、人参加6-10倍量50-90%乙醇提取1-3次，每次1-4小时，合并提取液，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，药渣备用；

(3)、莪术、白术、徐长卿加4-8倍量水提取挥发油，收集挥发油，另器收集，残渣及水溶液备用; 

(4)、土鳖虫、鸡内金、茯苓粉碎成细粉；

(5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤(2)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并，加7-10倍量水，加热煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎煮液，加入步骤(2)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成清膏，干燥，粉碎，备用;

步骤（4）所得粉碎粉、步骤（3）所得挥发油与步骤（5）所得的干膏粉共同构成该中药组合物的活性成分。

6.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述治疗大肠癌药物的剂型为胶囊剂、片剂、散剂、口服液、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。

7.根据权利要求6所述应用，其特征在于所述胶囊剂由以下步骤制成：

  (1)、按照原料药重量比例称取中药材，净选；

  (2)、人参、女贞子，加8倍量70%乙醇回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参、女贞子残渣备用;

  (3)、莪术、白术、徐长卿，加6倍量水提取挥发油，提油时间不少于8小时，挥发油另器收集，残渣及水溶液备用;

  (4)、土鳖虫、鸡内金两味动物药，水洗，60℃烘干，与茯苓合并，粉碎成100目粉，灭菌后备用;

  (5)、黄芪、灵芝、白花蛇舌草、半枝莲、绞股蓝、蛇莓、白英、茵陈，与步骤(2)中所得人参、女贞子的醇提后残渣，及步骤(3)中所得莪术、白术、徐长卿提油后残渣及水溶液合并，加9倍量水，加热煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，加入步骤(2)中所得人参、女贞子醇提液，浓缩成相对密度1.20-1.25的清膏，干燥，粉碎，备用;

将所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；

(6)、将步骤(3) 中所得挥发油喷入步骤(4)中所得茯苓、土鳖虫、鸡内金的细粉中，混匀，与步骤（5）中所得的颗粒混匀，密闭半小时，装胶囊即得。